ES2543980T3

ES2543980T3 - Procedimiento de fabricación de compuestos derivados de la cumarina

Info

Publication number: ES2543980T3
Application number: ES05715365.2T
Authority: ES
Inventors: Bijan Harichian; Jose Guillermo Rosa; Michael James Barratt; Carol Annette Bosko; John Steven Bajor
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 2004-02-27
Filing date: 2005-02-16
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2025-02-16
Also published as: US7300646B2; EP1718594A1; WO2005085169A1; US7723537B2; TW200531706A; JP2007523932A; BRPI0507222A; US20080039636A1; JP4855382B2; ZA200607017B; AU2005219510A1; NZ549358A; TWI391145B; US20050191250A1; BRPI0507222B1; EP1718594B1; AU2005219510B2

Abstract

procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula general C**Fórmula** comprendiendo el procedimiento las etapas de: (i) fabricar un compuesto de la fórmula B**Fórmula** (ii) mediante un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general A;**Fórmula** con hidrógeno en presencia de un catalizador; en la que R3 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroalquilo C1 - C12, saturado o insaturado, cíclico o acíclico, lineal o ramificado; y a continuación (ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula B con un ion equivalente de hidróxido; y a continuación (iii) acidificar con un ion equivalente de hidrógeno.

Description

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DESCRIPCIÓN

Procedimiento de fabricación de compuestos derivados de la cumarina

Campo de la invención

La invención se refiere a un procedimiento de fabricación de compuestos derivados de la cumarina y, más específicamente, a un procedimiento de fabricación de compuestos derivados de la 7-hidroxi cumarina 4-sustituida. Los productos se pueden usar en composiciones cosméticas, por ejemplo, como agentes aclaradores de la piel.

Antecedentes de la invención

Muchas personas están preocupadas por el grado de pigmentación de su piel. Por ejemplo, personas con manchas de la edad o con pecas pueden desear que tales manchas pigmentadas sean menos pronunciadas. Otras pueden desear reducir el oscurecimiento de la piel causado por la exposición a la luz solar o aclarar su color natural de piel. Para satisfacer estas necesidades, se han realizado muchos intentos por desarrollar productos que reduzcan la producción de pigmento en los melanocitos. Sin embargo, las sustancias identificadas hasta ahora tienden a tener o una baja eficacia o efectos secundarios indeseables, tales como, por ejemplo, toxicidad o irritación de la piel. Así pues, existe la necesidad continua de nuevos agentes aclaradores de la piel, con eficacia global mejorada, así como agentes que se prestan a facilitar el procesamiento en su fabricación.

Los derivados del resorcinol proporcionan beneficios cosméticos para la piel y el pelo. Determinados derivados del resorcinol, particularmente los derivados 4-sustituidos del resorcinol, son útiles en composiciones cosméticas para proporcionar beneficios de aclarado de la piel. Los derivados del resorcinol se describen en muchas publicaciones, que incluyen las de Torihara y col., patente de Estados Unidos Nº 4.959.393; Hu y col., patente de Estados Unidos Nº 6.132.740; Bradley, y col., patente de Estados Unidos Nº 6.504.037; y las solicitudes de patentes japonesas publicadas JP 2001-010925 y JP 2000-327557. Los derivados del resorcinol son compuestos conocidos y se pueden obtener fácilmente mediante diversos medios, incluyendo mediante un procedimiento en el que se condensan un ácido carboxílico saturado y resorcinol en presencia de cloruro de zinc y el condensado resultante se reduce con amalgama de zinc/ácido clorhídrico (Lille, y col., Tr. Nauch-Issled. Inst. Slantsev 1969, No. 18:127-134), o mediante un procedimiento en el que el resorcinol y el correspondiente alcohol alquílico se hacen reaccionar en presencia de un catalizador de alúmina a alta temperatura de 200 a 400 grados centígrados (Patente británica Nº 1.581.428). Se divulgan compuestos aclaradores de la piel que se pueden derivar de la cumarina en la publicación de patente estadounidense Nº 2004/0042983. Algunos de estos compuestos pueden ser irritantes para la piel.

El documento EP 0 623 339 A divulga derivados de resorcina para su uso como agentes aclaradores de la piel. Los solicitantes han descubierto ahora que el uso de los compuestos que pueden derivarse de derivados de la cumarina (si bien no se limitan a ser derivados de los mismos), proporcionan beneficios en cuanto al aclarado de la piel. Las estructuras y fórmulas químicas generales de estos compuestos se discuten más detalladamente en el presente documento a continuación. Los compuestos derivados de la hidroxi cumarina y, especialmente, los compuestos derivados de la 7-hidroxi cumarina 4-sustituida que se parecen a los derivados del resorcinol, se ha descubierto que son eficaces y posiblemente menos irritantes para la piel y son relativamente sencillos de fabricar. Estos compuestos se denominan en el presente documento "derivados del resorcinol derivados de la cumarina." Los derivados del resorcinol derivados de la cumarina divulgados en el presente documento no se han usado previamente para el cuidado personal o, en particular, para el aclarado de la piel.

Sumario de la invención

Por tanto, la invención proporciona un procedimiento de fabricación de compuestos que tienen una fórmula general seleccionada de entre el grupo que consiste en B, C, D, y mezclas de los mismos, que comprende:

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en la que

R3 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroalquilo C1 -C12, saturado o insaturado, cíclico o acíclico, lineal o ramificado;

5 R4 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo C1 -C22, que contiene o no un heteroátomo, saturado o insaturado, cíclico o acíclico, lineal o ramificado.

El procedimiento puede comprender, además, la sustitución de las posiciones 1,3-hidroxi del anillo de fenilo para dar un compuesto de la fórmula general I:

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10 en la que cada uno de Ri y/o R2, o ambos, representa hidrógeno (H); grupos alquilo, alquenilo, acilo o heteroalquilo Ci -C12, saturados o insaturados, lineales o ramificados.

Descripción detallada de la invención

El uso de los compuestos, que pueden derivarse de derivados de la cumarina (si bien no se limitan a ser derivados de los mismos) proporciona beneficios en cuanto al aclarado de la piel. Las estructuras y fórmulas químicas

15 generales de estos compuestos se discuten más detalladamente en el presente documento a continuación. Los compuestos derivados de la 7-hidroxi cumarina 4-sustituida se ha descubierto que son agentes cosméticos, particularmente, agentes aclaradores de la piel, eficaces y son relativamente sencillos de producir.

Tal y como se usa en el presente documento, la expresión "composición cosmética" pretende describir composiciones para aplicación tópica a la piel humana.

20 El término "piel" tal y como se usa en el presente documento incluye la piel de la cara, el cuello, el pecho, la espalda, los brazos, las axilas, las manos, las piernas, y el cuero cabelludo.

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Excepto en los ejemplos, o a menos que se indique explícitamente lo contrario, todos los números en esta descripción que indican cantidades de material o condiciones de reacción, propiedades físicas de los materiales y/o el uso, se ha de entender que están modificados por la palabra "aproximadamente". Todas las cantidades son en peso de la composición, a menos que se indique otra cosa.

Es necesario señalar que cuando se especifica cualquier intervalo de concentración, cualquier concentración particular superior se puede asociar con cualquier concentración particular inferior. Para evitar cualquier duda la palabra "que comprende" pretende significar que incluye pero no necesariamente “que consiste en” o que “está compuesto por”. En otras palabras, el listado de opciones o etapas no ha de ser exhaustivo.

Agentes aclaradores de la piel

El presente documento divulga compuestos de fórmula general I, composiciones que incluyen a los mismos, y su uso cosmético, particularmente como agentes aclaradores de la piel. Una ventaja particular de las composiciones y procedimientos es que los compuestos de fórmula general I pueden ser menos irritantes para la piel que otros compuestos aclaradores de la piel, incluso que aquellos con estructura similar, y son relativamente sencillos de fabricar.

Uno de los compuestos de mayor preferencia está representado por la fórmula II:

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Este compuesto de mayor preferencia, denominado en el presente documento compuesto derivado de la 4-metil 7hidroxi cumarina, o derivado del resorcinol derivado de la cumarina, se puede preparar mediante hidrogenación catalítica (catalizador de níquel o paladio, preferiblemente Pd sobre un sustrato de carbono, es decir, Pd/C) de la 4metil 7-hidroxi cumarina seguida de hidrólisis. Los grupos hidroxi se pueden sustituir adicionalmente mediante procedimientos conocidos en el estado de la técnica, tal como mediante esterificación. Pueden estar disponibles también otros procedimientos de derivación de compuestos.

Las composiciones generalmente contienen de un 0,000001 a un 50 % en peso de la composición de los compuestos derivados de la cumarina de fórmula general I. Se prefieren los compuestos de la fórmula II. La cantidad de los compuestos derivados de la cumarina está preferiblemente en el intervalo del 0,00001 % al 10 % en peso, más preferiblemente del 0,001 al 7 % en peso, siendo lo más preferible del 0,01 al 5 % en peso, de la cantidad total de una composición cosmética.

Se pueden incluir otros agentes beneficiosos para la piel en las composiciones útiles para el procedimiento. Se pueden incluir también protectores solares orgánicos e inorgánicos.

Procesos

Procedimientos sintéticos

I. Hidrogenación de 7-hidroxi cumarinas 4-sustituidas

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Procedimiento general

Se carga un recipiente de reacción de alta presión con el compuesto de la fórmula general A, una 7-hidroxi cumarina 4-sustituida (preferiblemente, una 4-alquil-7-hidroxi cumarina), en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético, alcohol, disolventes orgánicos y mezclas de los mismos) y se añade un catalizador (por ejemplo,

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catalizadores homogéneos o heterogéneos tales como Pd y/o Ni unidos a una matriz adecuada y mezclas de los mismos). El reactor se presuriza con hidrógeno (por ejemplo, de 690 kPa a 5,5 MPa [de 100 a 800 psi]) y se agita a una temperatura superior a 25 °C (por ejemplo, de 25 °C a 60 °C) hasta que se observa el consumo completo de la 7-hidroxi cumarina 4-sustituida (preferiblemente, la 4-alquil-7-hidroxi cumarina) según se controla usando un procedimiento analítico adecuado (por ejemplo, TLC (cromatografía de capa fina), GC (cromatografía de gases), LC (cromatografía líquida), consumo de hidrógeno, y combinaciones de los mismos). La mezcla de reacción se filtra a través de un soporte insoluble (por ejemplo, Celite®, gel de sílice, y combinaciones de los mismos), los disolventes se eliminan a presión reducida y el producto se purifica usando procedimientos de purificación tales como, por ejemplo, recristalización, destilación, y combinaciones de los mismos.

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Procedimiento específico / Realización preferida: 7-hidroxi-3,4-dihidro-4-metil cumarina (B1)

Se cargó un hidrogenador Parr (1 l) con 7-hidroxi-4-metil cumarina, es decir, el compuesto de la fórmula A1, (60 g, 0,34 mol) y ácido acético (350 ml). Se añadió una suspensión de Pd/C al 10% (6,0 g) en ácido acético (150 ml) y el reactor se selló, se evacuó y se purgó con nitrógeno (4 X). El reactor se presurizó hasta 2,2 MPa (320 psi) con hidrógeno y se agitó a 30 °C durante 16 h, punto en el que no se consumió hidrógeno y la TLC (metanol al 4 %:cloroformo) mostró la formación clara de producto a expensas del material de partida. El reactor se evacuó, se purgó con nitrógeno y la mezcla se filtró a través de Celite®. El disolvente se eliminó para dar un sólido blanco (60,5 g, 100 %). La recristalización en acetato de etilo:hexano proporcionó un producto puro en forma de un sólido blanco:

p.e. 109-110 °C; 1H RMN (DMSO-d6) d 1,19 (d, JJ = 6,7, 3H), 2,52 (dd, JJ = 15,9, 7,3, 1H), 2,84 (dd, JJ = 15,9, 5,5, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 6,46 (d, JJ = 2,4, 1 H), 6,58 (dd, JJ = 8,2, 2,4, 1 H), 7,10 (d, JJ = 8,2, 1H), 9,66 (s, 1H); 13C (DMSO-d6) d 19,84, 27,87, 36,45, 103,17, 111,38, 118,29, 127,17, 151,45, 157,17, 168,11; m/z (EI; TMS derivatizado; M+) 250; IR (puro; cm-1) 3379,6, 2969,2, 2930,2, 2871,5, 1748,0, 1630,7, 1601,4, 1518,4, 1454,89, 1352,3, 1283,9, 1249,7, 1239,9, 1152,0, 1117,8, 1078,7, 1020,1, 995,7, 942,0, 854,0, 814,9.

II. Hidrólisis de 3,4-dihidro-7-hidroxi cumarinas 4-sustituidas

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Procedimiento general

Se suspende en agua un compuesto de la fórmula general B, es decir, una 3,4-dihidro-7-hidroxicumarina 4sustituida, y se añade un reactivo con un ion equivalente de hidróxido (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato unido a un polímero, y combinaciones de los mismos). La reacción se controla usando un procedimiento analítico adecuado (por ejemplo, TLC, GC, LC, y combinaciones de los mismos) hasta el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría (por ejemplo, a temperaturas entre 0 y 10 °C) y se acidifica con un reactivo con un ion equivalente de hidrógeno (por ejemplo, ácido clorhídrico) hasta que el pH de la solución alcanza 1 o menos. La solución se extrae con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, dietil éter), la capa orgánica se seca usando un agente de secado insoluble (por ejemplo, sulfato sódico), se filtra y el disolvente se elimina. El producto se purifica usando procedimientos de purificación tales como, por ejemplo, recristalización, destilación, cromatografía, o combinaciones de los mismos.

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Procedimiento específico / Realización preferida: ácido 3-(2,4-dihidroxifenil)-butírico (compuesto de la fórmula general II)

Se añadió hidróxido sódico (5,0 M, 27 ml, 135 mmol) a una suspensión de 7-hidroxi-3,4-dihidro-4-metil cumarina (el

5 compuesto de la fórmula B1) (8,0 g, 45 mmol) en agua (40 ml) a temperatura ambiente (20 °C) y la solución resultante se agitó durante 20 min. En este momento, la TLC (metanol al 4 %:cloroformo) mostró la formación clara de producto a expensas del material de partida. La solución se enfrió hasta 5 °C y se acidificó cuidadosamente con HCl concentrado hasta un pH inferior a 1, manteniendo la temperatura a menos de 15 °C durante la adición. La solución se extrajo con dietil éter (4 X 100 ml), las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado (4 X 50 ml), se

10 combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó para dar un aceite naranja pálido. La purificación adicional mediante filtración a través de un lecho corto de gel de sílice y elución con acetato de etilo proporcionó un producto puro en forma de un sólido blanco (8,3 g, 94 %): p.e. 92-94 °C; 1H RMN (DMSO-d6) d 1,13 (d, JJ = 7,0,3H), 2,33 (dd, JJ = 15,0, 8,9, 1H), 2,52 (dd, JJ = 15,5, 7,3, 1 H), 3,32 (m, 1H), 6,16 (dd, JJ = 8,2, 2,4, 1 H), 6,28 (d, JJ = 2,4, 1 H), 6,84 (d, JJ = 8,2, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 11,87 (s, 1 H); 13C RMN (DMSO-d6) d

15 20,39, 28,97, 41,0, 102,58, 106,01, 122,55, 127,27, 155,19, 156,18, 173,74; m/z (EI; TMS derivatizado; M+) 412; IR (puro; cm-1) 3360,1, 2974,1, 2935,1, 2876,4, 1748,0, 1713,8, 1625,9, 1606,3, 1518,4, 1459,8, 1381,6, 1347,4, 1283,9, 1254,6, 1239,9, 1156,9, 1117,8, 1025,0, 981,0, 937,1, 849,1, 810,1.

III. Esterificación de 3,4-dihidro-7-hidroxi cumarinas 4-sustituidas

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20 Procedimiento general

Se disuelve un compuesto de la fórmula general B, es decir, una 3,4-dihidro-7-hidroxi cumarina 4-sustituida, en el alcohol seleccionado o, de modo alternativo, la cumarina y el alcohol se disuelven en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano). Se añade un catalizador ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico, una resina ácida, o combinaciones de los mismos) y la reacción se controla usando un procedimiento analítico adecuado (por ejemplo, 25 TLC, GC, LC, o combinaciones de los mismos) hasta el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se neutraliza parcialmente (hasta un pH de 4 a 7) con una base suave (por ejemplo, bicarbonato sódico acuoso) y se repartió entre un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, dietil éter) y agua. La capa orgánica se seca usando un agente de secado insoluble (por ejemplo, sulfato sódico), se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida. El producto se purifica usando procedimientos de purificación tales como, por ejemplo, recristalización,

30 destilación, cromatografía, y/o combinaciones de los mismos.

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Procedimiento específico / Realización preferida: 3-(2,4-dihidroxifenil)-butirato de metilo (D1)

Se añadió ácido sulfúrico concentrado (12 ml, 43 mmol) a una solución de 7-hidroxi-3,4-dihidro-4-metil cumarina (B1) (75,8 g, 430 mmol) en metanol (1 l) a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 16 horas. En este momento, la TLC (metanol al 8 %:cloroformo) mostró la formación clara de producto a expensas del material de partida. La solución se neutralizó con una solución de NaHCO3 al 7 % (50 ml) y la mayor parte del disolvente (750 ml) se eliminó a presión reducida. La solución se diluyó con acetato de etilo (1 l), se lavó sucesivamente con NaHCO3 saturado: NaCl saturado (1:1, 200 ml), NaCl saturado (2 X 200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se eliminó para dar un aceite naranja. La purificación adicional mediante filtración a través de un lecho corto de gel de sílice y elución con metanol al 5 % en cloroformo proporcionó un producto puro en forma de un gel naranja pálido (87 g, 98 %): 1H RMN (DMSO-d6) d 1,13 (d, JJ = 7,0, 3H), 2,42 (dd, JJ = 15,0, 8,9, 1H), 2,58 (dd, JJ = 15,0, 5,8, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,55 (s, 3H), 6,15 (dd, JJ = 8,6, 2,4, 1 H), 6,28 (d, JJ = 2,4, 1H), 6,84 (d, JJ = 8,2, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,11 (s, 1H); 13C RMN (DMSO-d6) d 20,16, 29,09, 40,77, 51,00, 102,55, 106,02, 122,09, 127,04, 155,18, 156,27, 172,55; m/z (EI; TMS derivatizado; M+) 354; IR (puro; cm-1) 3384,5, 2969,3, 1708,9, 1621,0, 1606,3, 1518,4, 1454,9, 1367,0, 1303,5, 1220,4, 1166,7, 1108,1, 976,2, 839,4, 810,1.

Agentes beneficiosos para la piel opcionales

Las composiciones cosméticas preferidas son las adecuadas para la aplicación a la piel humana que, opcionalmente, si bien preferiblemente, incluyen un agente beneficioso para la piel además de los compuestos derivados de la cumarina.

Otros agentes beneficiosos para la piel adecuados incluyen agentes antiedad, reductores de arrugas, agentes para el blanqueamiento de la piel, anti-acné y reductores del sebo. Los ejemplos de estos incluyen alfa-hidroxi ácidos, beta-hidroxi ácidos, ácidos polihidroxílicos, hidroquinona, t-butil hidroquinona, derivados de la vitamina C, ácidos dioicos, retinoides; ácido betulínico; alantoína, un extracto de placenta; y otros derivados del resorcinol.

Vehículo cosméticamente aceptable

El vehículo cosméticamente aceptable puede actuar como un diluyente, un dispersante o un vehículo para los ingredientes beneficiosos para la piel en la composición, de modo que faciliten su distribución cuando la composición se aplica a la piel.

El vehículo puede ser acuoso, anhidro o una emulsión. Preferiblemente, las composiciones son acuosas o una emulsión, especialmente una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua, preferentemente una emulsión de aceite en agua. Cuando está presente el agua lo estará en cantidades que pueden variar desde el 5 hasta el 99 %, preferiblemente desde el 20 hasta el 70 %, óptimamente entre el 40 y el 70 % en peso de la composición cosmética.

Además del agua, disolventes relativamente volátiles pueden servir también como vehículos en las composiciones divulgadas en el presente documento. Los de mayor preferencia son los alcanoles C1-C3 monohídricos. Estos incluyen alcohol etílico, alcohol metílico y alcohol isopropílico. La cantidad de alcanol monohídrico puede variar desde el 1 hasta el 70 %, preferiblemente desde el 10 hasta el 50 %, óptimamente entre el 15 y el 40 % en peso de la composición cosmética.

Los materiales emolientes pueden servir también como vehículos cosméticamente aceptables. Estos pueden estar en forma de aceites de silicona y ésteres sintéticos. Las cantidades de los emolientes pueden tener cualquier valor del intervalo entre el 0,1 hasta el 50 %, preferiblemente entre el 1 y el 20 % en peso de la composición cosmética.

Los aceites de silicona se pueden dividir en volátiles y no volátiles. El término "volátil" tal y como se usa en el presente documento se refiere a aquellos materiales que tienen una presión de vapor medible a temperatura ambiente. Los aceites de silicona volátiles se seleccionan preferiblemente de entre polidimetilsiloxanos lineales o cíclicos que contienen de 3 a 9, preferiblemente de 4 a 5, átomos de silicio. Los materiales de silicona volátiles lineales tienen generalmente viscosidades inferiores a 5 x 10-6 m2 s-1 (5 centistokes) a 25 °C mientras que los materiales cíclicos tienen típicamente viscosidades inferiores a 1 x 10-5 m2 s-1 (10 centistokes). Los aceites de silicona no volátiles útiles como material emoliente incluyen polialquil siloxanos, polialquilaril siloxanos y copolímeros de poliéter siloxano. Los polialquil siloxanos esencialmente no volátiles útiles en el presente documento incluyen, por ejemplo, polidimetil siloxanos con viscosidades de 5 x 10-6 m2 s-1 a 25 m2 s-1 (de 5 centistokes a 25 millones de centistokes) a 25 °C. Entre los emolientes no volátiles preferidos útiles en las presentes composiciones están los polidimetil siloxanos que tienen viscosidades de 1 x 10-5 m2 s-1 a 4 x 10-4 m2 s-1 (de 10 a 400 centistokes) a 25 °C.

Entre los emolientes éster están los siguientes:

(1): Ésteres alquílicos o alquenílicos de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen neopentanoato de isoaraquidilo, isonanonoato de isononilo, miristato de oleílo, estearato de oleílo, y oleato de oleílo.

(2): Éteres-ésteres tales como ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados.

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(3): Ésteres de alcoholes polihídricos. Los ésteres de mono-y di-ácidos grasos de etilén glicol , ésteres de monoy di-ácidos grasos de dietilén glicol, ésteres de mono-y di-ácidos grasos de polietilén glicol (200-6000), ésteres de mono-y di-ácidos grasos de propilén glicol, monooleato de propilén glicol 2000, monoestearato de propilén glicol 2000, monoestearato de propilén glicol etoxilado, ésteres de mono-y di-ácidos grasos de glicerilo, ésteres de poliácidos grasos de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1,3-butilén glicol, diestearato de 1,3-butilén glicol, ésteres de ácidos poliol grasos polioxietilenados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenados son ésteres de alcoholes polihídricos satisfactorios.

(4): Ésteres de ceras tales como cera de abeja, espermaceti, miristato de miristilo, estearato de estearilo y behenato de araquidilo.

(5): Ésteres de esterol, de los cuales los ésteres de ácidos grasos de colesterol son un ejemplo.

Se pueden incluir también ácidos grasos que tienen de 10 a 30 átomos de carbono como vehículos cosméticamente aceptables para las composiciones divulgadas en el presente documento. Ilustrativos de esta categoría son los ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, araquídico, behénico y erúcico.

Se pueden emplear también humectantes del tipo alcohol polihídrico como vehículos cosméticamente aceptables en las composiciones divulgadas en el presente documento. El humectante contribuye al aumento de la eficacia del emoliente, reduce el desescamado, estimula la eliminación de las escamas formadas y mejora el tacto de la piel. Los alcohol polihídricos típicos incluyen glicerol, polialquilén glicoles y más preferiblemente alquilén polioles y derivados de los mismos, que incluyen propilén glicol, dipropilén glicol, polipropilén glicol, polietilén glicol y derivados de los mismos, sorbitol, hidroxipropil sorbitol, hexilén glicol, 1,3-butilén glicol, 1,2,6-hexanotriol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado y mezclas de los mismos. Para obtener los mejores resultados el humectante es preferiblemente propilén glicol o hialuronato de sodio. La cantidad de humectante puede tener cualquier valor del intervalo entre el 0,5 y el 30 %, preferiblemente entre el 1 y el 15 % en peso de la composición cosmética.

Se pueden usar también espesantes como parte del vehículo cosméticamente aceptable de las composiciones divulgadas en el presente documento. Los espesantes típicos incluyen acrilatos reticulados (por ejemplo Carbopol 982), acrilatos hidrófobicamente modificados (por ejemplo Carbopol 1382), derivados celulósicos y gomas naturales. Entre los derivados celulósicos útiles están la carboximetilcelulosa, la hidroxipropil metilcelulosa, la hidroxipropil celulosa, la hidroxietil celulosa, la etil celulosa y la hidroximetil celulosa de sodio. Las gomas naturales adecuadas incluyen las gomas guar, xantana, Sclerotium, carragenano, pectina y combinaciones de estas gomas. Las cantidades del espesante pueden variar desde el 0,0001 hasta el 5 %, normalmente desde el 0,001 hasta el 1 %, óptimamente desde el 0,01 hasta el 0,5 % en peso de la composición cosmética.

En conjunto el agua, los disolventes, las siliconas, los ésteres, los ácidos grasos, los humectantes y/o los espesantes constituirán el vehículo cosméticamente aceptable en cantidades desde el 1 hasta el 99,9 %, preferiblemente desde el 80 hasta el 99 % en peso de la composición cosmética.

Un aceite o un material oleoso puede estar presente, junto con un emulsionante, para proporcionar bien una emulsión de agua en aceite o bien una emulsión de aceite en agua, dependiendo en gran parte del equilibrio hidrófilo-lipófilo (EHL) medio del emulsionante empleado.

También pueden estar presentes tensioactivos en las composiciones cosméticas divulgadas en el presente documento. La concentración total del tensioactivo variará desde el 0,1 hasta el 40 %, preferiblemente desde el 1 hasta el 20 %, óptimamente desde el 1 hasta el 5 % en peso de la composición. El tensioactivo se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en activos aniónicos, no iónicos, catiónicos y anfóteros. Los tensioactivos no iónicos particularmente preferidos son aquellos con un ácido o un alcohol graso C10-C20 hidrófobo condensado con de 2 a 100 moles de óxido de etileno o de óxido de propileno por mol de hidrófobo; alquil fenoles C2-C10 condensados con de 2 a 20 moles de óxido de alquileno; ésteres de mono-y di-ácidos grasos de etilén glicol; monoglicéridos de ácidos grasos; sorbitán, mono-y di-ácidos grasos C8-C20; copolímeros de bloque (óxido de etileno/óxido de propileno); y sorbitán polioxietilenado así como combinaciones de los mismos. Los poliglucósidos de alquilo y las amidas grasas de sacáridos (por ejemplo metil gluconamidas) son también tensioactivos no iónicos adecuados.

Los tensioactivos aniónicos preferidos incluyen jabones, alquil éter sulfatos y sulfonatos, alquil sulfatos y sulfonatos, alquilbenceno sulfonatos, alquil y dialquil sulfosuccinatos, isotienatos de acilo C8-C20, glutamatos de acilo C8-C20, alquil C8-C20 éter fosfatos y combinaciones de los mismos.

Componentes opcionales

En las composiciones cosméticas divulgadas en el presente documento, se pueden añadir opcionalmente plastificantes; calamina; antioxidantes; agentes quelantes; así como protectores solares.

Se pueden incorporar también otros componentes secundarios auxiliares en las composiciones cosméticas. Estos ingredientes pueden incluir agentes colorantes, pigmentos, opacificantes, y perfumes. Las cantidades de estos otros 8

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componentes secundarios auxiliares pueden tener cualquier valor del intervalo entre el 0,001 % hasta el 20 % en peso de la composición.

Protectores solares. Para su uso como protectores solares, se pueden usar óxidos metálicos solos o mezclados y/o en combinación con protectores solares orgánicos. Los ejemplos de protectores solares orgánicos incluyen, si bien no se limitan a los mismos, los expuestos en la tabla siguiente.

TABLA 3

Nombre CTFA Nombre comercial Proveedor

Benzofenona-3 UVINUL M-40 BASF Chemical Co. Benzofenona-4 UVINUL MS-40 BASF Chemical Co. Benzofenona-8 SPECRA-SORB UV-24 American Cyanamida Metoxicinamato de DEA BERNEL HYDRO Bemel Chemical Etil dihidroxipropil PABA AMERSCREEN P Amerchol Corp. Gliceril PABA PABA NIPA G.P.E.A. Nipa Labs. Homosalato KEMESTER HMS Hunko Chemical Antranilato de metilo SUNAROME UVA Felton Worldwide Octocrileno UVINUL N-539 BASF Chemical Co. Octil dimetil PABA AMERSCOL Amerchol Corp. Metoxicinamato de octilo PARSOL MCX Bemel Chemical Salicilato de octilo SUNAROME WMO Felton Worldwide PABA PABA National Starch Ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico EUSOLEX 232 EM Industries Salicilato de TEA SUNAROME W Felton Worldwide 3-(4-Metilbenciliden)-alcanfor EUSOLEX 6300 EM Industries Benzofenona-1 UVINUL 400 BASF Chemical Co. Benzofenona-2 UVINUL D-50 BASF Chemical Co. Benzofenona-6 UVINUL D-49 BASF Chemical Co. Benzofenona-12 UVINUL 408 BASF Chemical Co. 4-Isopropil dibenzoíl metano EUSOLEX 8020 EM Industries Butil metoxidibenzoíl metano PARSOL 1789. Givaudan Corp Etocrileno UVINUL N-35 BASF Chemical Co.

La cantidad de los protectores solares orgánicos en la composición cosmética está preferiblemente en el intervalo del 0,1 % en peso al 10 % en peso, más preferiblemente del 1 % en peso al 5 % en peso. Los protectores solares 10 orgánicos preferidos son PARSOL® MCX y PARSOL® 1789, debido a su eficacia y disponibilidad en el mercado.

Ejemplo 1

Los siguientes compuestos, preparados de acuerdo con los procedimientos expuestos en este ejemplo, se usaron a lo largo de los ejemplos que siguen.

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imagen10

El compuesto de la fórmula A1, denominado en el presente documento 4-metil 7-hidroxi cumarina, se usó como material de partida para preparar los compuestos de resorcinol derivados de la cumarina de acuerdo con la presente invención, tal como sigue:

imagen11

Ejemplo 2

Se prepararon composiciones cosméticas.

10 Las formulaciones base mostradas en la tabla siguiente se prepararon calentando los ingredientes de la fase A a una temperatura de 70 a 85 °C con agitación. Los ingredientes de la fase B se calentaron en un recipiente separado a una temperatura de 70 a 85 °C con agitación. A continuación, la fase A se añadió a la fase B manteniendo ambas fases a una temperatura de 70 a 85 °C. La mezcla se agitó durante al menos 15 minutos a una temperatura de 70 a 85 °C, y a continuación se enfrió.

15 TABLA 4

ab Ingredientes % (p/p) % (p/p) Fase Palmitato de isoestearilo 6,00 6,00 A Octanoato de alquilo C12-C15 3,00 3,00 A Estearato de PEG-100 2,00 2,00 A

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(continuación)

a: b

Hidroxiestearato de glicerilo Alcohol estearílico Ácido esteárico TEA, 99 % Dimeticona Monoestearato de sorbitán Silicato de aluminio y magnesio Acetato de Vitamina E Colesterol Simeticona Goma xantana Hidroxietilcelulosa Propil parabeno EDTA disódico Hidroxitolueno butilado Compuesto de la fórmula II Niacinamida Óxido metálico Metil parabeno Agua Total: 1,50 1,50 3,00 1,20 1,00 1,00 0,60 0,10 0,50 0,01 0,20 0,50 0,10 0,05 0,05 0,05 1,00 2,50 0,15 EQ* 100,00 1,50 1,50 4,00 1,20 1,00 1,00 0,60 0,10 0,50 0,01 0,20 0,50 0,10 0,05 0,05 2,00 1,00 5,00 0,15 EQ* 100,00 A A A B A A B A A B B B B B B B B B B B

*EQ significa Equilibrio

Ejemplo 3

Se prepararon composiciones cosméticas adicionales. TABLA 5

Componente: % (p/p) Fase

Agua, DI: EQUILIBRIO A

EDTA disódico: 0,05 A

Silicato de aluminio y magnesio: 0,6 A

Metil parabeno: 0,15 A

Dimeticona: 0,01 A

Butilen glicol 1,3: 3,0 A

Hidroxietilcelulosa: 0,5 A

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(continuación)

Componente: % (p/p) Fase

Glicerina, USP: 2,0 A

Goma xantana: 0,2 A

Trietanolamina: 1,2 B

Ácido esteárico: 3,0 B

Propil parabeno NF: 0,1 B

Hidroxiestearato de glicerilo: 1,5 B

Alcohol estearílico: 1,5 B

Palmitato de isoestearilo: 6,0 B

Octanoato de alcoholes C12-15: 3,0 B

Dimeticona: 1,0 B

Colesterol NF: 0,5 B

Estearato de sorbitán: 1,0 B

Dióxido de titanio micronizado: 5,0 C

Acetato de tocoferilo: 0,1 B

Estearato de PEG-100: 2,0 B

Estearoíl lactilato de sodio: 0,5 B

Ácido hidroxicaprílico: 0,1 C

Compuesto de la fórmula II: 10,0 C

Parsol® MCX: 2,4 C

Alfa-bisabolol: 0,2 C

La composición del Ejemplo 3 se preparó tal como sigue:

1.: Se calentó la fase A a 80 °C

2.: Se calentó la fase B a 75 °C en un recipiente separado

5 3. Se añadió B a A y se mezcló con desprendimiento de calor durante 30 min.

4. Se añadió la Fase C a 50 °C y se mezcló durante 10 min.

Ejemplos 4 -11

Se prepararon una serie de composiciones adicionales útiles en los procedimientos divulgados en el presente documento y se listan en la tabla siguiente. Las composiciones se prepararon usando el procedimiento descrito en el 10 Ejemplo 3.

TABLA 6

Ingredientes: Fase Ejemplos (% en peso)

4 bases jabones ácidos: 5 6 7 8 9 10 11

Ácido esteárico: A 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9

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(continuación)

Ingredientes: Fase Ejemplos (% en peso)

4 bases jabones ácidos: 5 6 7 8 9 10 11

Cetearil sulfato sódico (emulsionante): A 2,2 1 1,5 2 3 2

Myrj 59 (emulsionante): A 2 2 2 2 2 1

Span 60 (emulsionantes): A 2 2 2 2 2 1

Compuesto de la fórmula II: B 0,05 0,05 2,0 2,0 3,5 3,5 5,0 10,0

Óxido de zinc micronizado: B 2,50 5,00 5,00 2,50 2,50 5,00 2,50 5,00

KOH, 22 % (forma in situ jabones con el ácido esteárico): 2,20

Metoxicinamato de octilo: C 2,50 2,50 2,50 2,50

Agua: B EQ EQ EQ EQ EQ EQ EQ EQ

Glicerina: B 1 1 1 1 1 1 1 1

Ejemplo 12. Ensayo basado en células

Este ejemplo muestra el efecto de aclarado de la piel mediante el uso de compuestos de resorcinol derivados de la 4-metil 7-hidroxi cumarina como agentes aclaradores de la piel de acuerdo con el procedimiento. Este experimento 5 se llevó a cabo usando un ensayo basado en células.

Se usaron células de melanoma de ratón B16 en los siguientes experimentos para evaluar la eficacia de los agentes aclaradores de la piel. Las células B16 se dispusieron en placas de microtitulación de 96 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo y se cultivaron durante la noche en medio Eagle modificado por Dulbecco (sin rojo de fenol) que contenía suero fetal bovino al 10 % y un 1 % de penicilina/estreptomicina a 37 °C en presencia de un 5 % de

10 CO2. Transcurridas 24 horas, el medio se reemplazó con medio de crecimiento fresco que contenía los tratamientos. Todos los cultivos se incubaron durante 72 horas, momento en el cual la melanina fue visible en el tratamiento control. El medio que contenía melanina se transfirió a una placa de 96 pocillos limpia y se cuantificó mediante lectura de la absorbancia a 530 nm. Se evaluó la viabilidad de las células midiendo los niveles de lactato deshidrogenasa para asegurar que la disminución de la melanina no era debida a la tonicidad celular.

15 TABLA 7

Compuesto (Agente aclarador de la piel): Concentración % de control (Síntesis de melanina)

7-hidroxi-3,4-dihidro-4-metilcumarina (B1): 6,25 micromolar 75,8 %

4-Etil resorcinol: 6,25 micromolar 34,0 %

3-(2,4-dihidroxifenil)-ácido butírico (II): 6,25 micromolar 32,8 %

3-(2,4-dihidroxifenil)-butirato de metilo (D1): 6,25 micromolar 36,4 %

De los resultados tabulados anteriormente se ve que los compuestos de resorcinol derivados de la cumarina divulgados en el presente documento reducen la síntesis de melanina a aproximadamente el mismo grado que el 4etil resorcinol.

20 Ejemplo 13. Ensayo de la tirosinasa del champiñón

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La inhibición de la tirosinasa del champiñón es indicativa de la reducción de la síntesis de melanina, mostrando de este modo un efecto de aclarado de la piel. Este experimento muestra la eficacia de los derivados del resorcinol derivados de la cumarina divulgados en el presente documento.

En cada pocillo de una placa de 96 pocillos, se añadieron 150 microlitros de tampón fosfato (100 mM, pH 7,0), 10

5 microlitros de L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina, 10 mM), y 20 microlitros del agente aclarador de la piel (disuelto en etanol, que es el control). Tras la medida inicial de la absorbancia de fondo a 475 nm, se añadieron 20 microlitros de tirosinasa del champiñón (Sigma T-7755; 6050 unidades/ml) y se incubó a temperatura ambiente.

Se leyó la absorbancia a 475 nm en los siguientes puntos de tiempo: 0, 2, 4, y 6,5 minutos. Los datos se representaron como la absorbancia a 475 nm frente al tiempo (minutos) y se calculó la pendiente de la línea (ΔAbs

10 475 nm/ min). Los valores se expresan como el porcentaje de la respectiva reacción de control en etanol sin tratar.

imagen12

TABLA 8

Compuesto: Concentración % de control (Síntesis de melanina)

4-Etil resorcinol: 0,1 micro-M 1 micro-M 10 micro-M 100 micro-M 72,7 46,3 30,8 20,7

7-Hidroxi cumarina: 0,1 micro-M 1 micro-M 10 micro-M 100 micro-M 104 100 108 117

7-hidroxi-3,4-dihidro-4-metil cumarina (B1): 1 micro-M 1,56 micro-M 12,5 micro-M 100 micro-M 94,2 90,4 70,4 75,3

ácido 3-(2,4-dihidroxifenil)-butírico (II): 1 micro-M 1,56 micro-M 12,5 micro-M 100 micro-M 73,3 41,6 28,0 20,6

3-(2,4-dihidroxifenil)-butirato de metilo (D1): 1 micro-M 1,56 micro-M 12,5 micro-M 100 micro-M 73,1 39,3 35,8 41,0

Los datos muestran que los compuestos derivados de la cumarina de las fórmulas II y D1 son sustancialmente tan

15 efectivos como el 4-etil resorcinol, teniendo ambos compuestos buenos efecto de aclarado de la piel. El compuesto 7-hidroxi-3,4-dihidro-4-metil cumarina (B1) del que se pueden derivar los compuestos de la presente invención no es muy eficaz en el aclarado de la piel, tal y como se midió mediante el ensayo de la tirosinasa del champiñón.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula general C

imagen1

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(i) fabricar un compuesto de la fórmula B

mediante un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general A

imagen2

imagen3

10 con hidrógeno en presencia de un catalizador;

en la que R3 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroalquilo C1 -C12, saturado o insaturado, cíclico o acíclico, lineal o ramificado; y a continuación

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula B con un ion equivalente de hidróxido; y a continuación

(iii) acidificar con un ion equivalente de hidrógeno.

15 2. Un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula general D

imagen4

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(i) preparar un compuesto de la fórmula B

15

imagen5

mediante un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general A

imagen6

con hidrógeno en presencia de un catalizador;

5 en la que R3 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroalquilo C1 -C12, saturado o insaturado, cíclico o acíclico, lineal o ramificado; y a continuación

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula B con un compuesto que tiene la fórmula R4OH;

en la que R4 representa un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo C1 -C22, que contiene o no un heteroátomo, saturado o insaturado, cíclico o acíclico, lineal o ramificado.

10 3. Un procedimiento de fabricación de un compuesto de la fórmula general I

imagen7

en la que R5 representa un átomo de hidrógeno (H), o R4;

comprendiendo el procedimiento las etapas de:

(i) fabricar un compuesto que tiene la fórmula general C mediante un procedimiento de acuerdo con la

15 reivindicación 1, o preparar un compuesto que tiene la fórmula general D mediante un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2; y a continuación

(ii) sustituir la posición 1-hidroxi, la posición 3-hidroxi o ambas posiciones 1-hidroxi y 3-hidroxi del anillo de fenilo del compuesto que tiene la fórmula general C o D;

en la que ambos R1 y R2 representan grupos alquilo, alquenilo, acilo o heteroalquilo C1 -C12, saturados o 20 insaturados, lineales o ramificados; o uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno (H) y el otro de R1 y R2 representa grupos alquilo, alquenilo, acilo o heteroalquilo C1 -C12, saturados o insaturados, lineales o ramificados.

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