JP2007518727A - 配位子としてビタミンb12を有する金属錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は配位子としてビタミンB12を含む金属錯体に関する。本発明は更に、放射線診断、放射性核種療法、化学療法において、または触媒としてのこれらの錯体の使用に関する。
シスプラチン等の現在の抗癌剤は、また、正常で、健康な細胞に対し毒性を示す。患者に投与する必要がある比較的高用量では、重篤な副作用の原因となる。癌細胞を標的とすることにより選択性を高められれば、治療係数及び患者の生活の質に対し利益となり得る。
本発明によれば、ある種の金属錯体はビタミンB12のシアニド基(cyanide group)に直接配位できることが見出された。この型の結合は、特に錯体[Tc(N∩O)(OH2)(CO)3] (N∩O = 二座配位子)に対して起こり、ここで、シアニドの窒素原子は直接Tc金属中心に結合し、[Co]-CN-Tc部分を形成する。これは、ビタミンB12が金属(この場合はTc)に対する配位子として作用する錯体の典型例である。しかしながら、ビタミンB12がそのシアニドを介して金属と結合する配位子である、他の金属錯体は、また、本発明の一部である。これら全ての金属錯体において、ビタミンB12は配位子として作用する。
よって、本発明は、ビタミンB12、及びその誘導体の1つを配位子として含む、金属錯体に関する。一実施態様として、該金属は、例えば、癌の診断及び放射性核種治療での放射性医薬適用の為の、99mTcまたは188Re等の、放射性核種であり得る。他の実施態様として、シアニドを介したビタミンB12と他の金属フラグメント(例えば、Rh、Pt、Pd)の結合により得られる金属錯体は、化学療法または立体特異的及び/またはエナンチオマー選択的な触媒の為に使用され得る。
全ての化学物質は、Merck、Dietikon (CH)、Aldrich、FlukaまたはBuchs (CH)から、販売されている最高品質のもので購入し、他に言及しない限り、更なる精製なしで使用した。
ゴムストッパー付きの10mlガラスバイアルを二窒素でフラッシュした。50mlの10-3Mコバラミン誘導体または配位子含有水溶液及び450mlの0.1M [99mTc (OH2)3 (CO)3]+リン酸緩衝液(pH7.4)を添加し、反応混合物を75℃で、30-45分間保持した。
(NEt4)2 [ReBr3 (CO)3] (488 mg, 0.63 mmol)を水(5ml)に溶解し、水(3ml)中の4-イミダゾールカルボン酸(imc) (71 mg, 0.63 mmol)の溶液に添加した。2時間後、還流下で、生成物が室温で、白色粉末として沈殿した。濾過、ジエチルエーテルでの洗浄及び高圧吸引での乾燥により1を186mg得た(73%)。
IR (KBr, cm-1): 2039, 1936 νc=o(st)
MS (ESI+, MeOH) m/z: 764 (2M-2H2O), 382 (M-H2O)+
分析計算値 C7H5N2O6Re : C, 21.05; H, 1.26 ; N, 7.02 実測値: C, 21.15 ; H, 1.41 ; N, 6.97
(NEt4)2[ReBr3(CO)3] (101 mg, 0.13 mmol)を水(10 ml)に溶解した。AgNO3 (70 mg, 0.4 mmol)を添加し、室温で3時間攪拌した後、AgBrを濾過により取り除き、そして、ピリジン-2,4-ジカルボン酸(2,4-ジピク)(24 mg, 0.13 mmol)を無色溶液に添加し、続いて、50℃で2時間攪拌した。次に黄色溶液を冷却し、生成物を4℃で、12時間結晶化させた。濾過、水での洗浄及び高圧吸引での乾燥により、黄色結晶を収集し、収量38mg(65%)の生成物を得た。
MS (ESI+, MeOH) m/z: 438 (M-H2O)+
分析計算値 : C10H6NO8Re: C, 26.45; H, 1.33 ; N, 3.07 実測値: C, 26.15 ; H, 1.67 ; N, 3.07
複合体3を材料及び方法の章で記載した標準的な標識化方法に従って製造した。セリンをr.m.で10-3Mの濃度で標識化した。99mTcを90℃で、40分後完全に変換した。
(Et4N) 2 [ReBr3 (CO)3] (100 mg, 0.13 mmol)を、メタノール/水混合物(4:1, 10ml)に溶解した。N,N-ジメチルグリシン(70mg, 0.7mmol)を添加し、混合物を12時間、50℃で攪拌した。溶液を室温にまで平衡化し、短いC18フィルター上で濃縮化し、精製した。収量:20mg(40%)。
1H NMR (500, DMSO-D6) δ 4.18 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)
分析計算値 C21H24N3O15Re3(三量体): C, 22.58 ; H, 2.17 ; N, 3.76 実測値: C, 23.19 ; H, 2.78 ; N, 3.84
IR (KBr, cm-1): 2022, 1911, 1890, 1866
MS (ESI+, MeOH) m/z: 1117.0 ([M]+) (三量体)
ビタミンB12(100 mg, 73.8 mmol)及び1(50 mg, 0.125 mmol)の10mlメタノール溶液を室温で一晩攪拌した。反応をHPLC測定(溶媒系1、グラジエント2)により制御した。もはやビタミンB12を検出しなくなったとき、溶媒を蒸発させ、粗生成物を水に再溶解し、0.2μmフィルター上で濾過し、過剰な1を取り除いた。濾液を分取HPLC精製(溶媒系1、グラジエント2、30ml/分流速)に供した。2つの異性体を互いから分離した。異性体は、赤色粉末として等量〜(1:1)で得られた。全収量:96%。完全なキャラクタリゼーションは結晶データを参照。b1(b)の結晶を、b1(b)の水溶液中へのアセトンの蒸気拡散により得た。
31P NMR (81, CD3OD) δ0.68
IR (KBr, cm-1): 3400, 2926, 2179, 2023, 1900, 1667, 1627, 1572, 1401, 1366, 1213, 1056
MS (ESI+, MeOH) m/z: 1737 (M + 1)+, 869 (M + 2)2+
CV: E1/2= -652mV vs. Ag+/AgCl, 約 90% 可逆的
3mlメタノール中のビタミンB12 (50 mg, 36.9 mmol)及び 2 (19.8 mg, 0.074 mmol)を室温で48時間攪拌した。反応をHPLC測定(溶媒系1、グラジエント2)で制御した。ビタミンB12がもはや検出されなくなったとき、溶媒を蒸発させ、そして、粗生成物を分取HPLC精製(溶媒系1、グラジエント2、30ml/分流速)に供した。異性体を別々に赤色粉末として、等量〜(1:1)得た。全収率:76%。
MS (ESI+, MeOH) m/z: 1793 (M + 1)+, 1116 (フラグメント) IR (KBr, cm-1) : 3411, 2972, 2179, 2027, 1918, 1903, 1665, 1611, 1572, 1498, 1402, 1214, 1154, 1061, 571
3の10-4MPBS溶液、pH7.4、500mlをビタミンB12の0.01M水溶液500mlと混合し、40℃で1.5時間攪拌した。反応の後、HPLC(溶媒系1、グラジエント2)を行った。60%のターンオーバーの後、反応は平衡に達した。
ビタミンB12 (50 mg, 0.04 mmol)をメタノール(10ml)に溶解した。[Re(dmg)(CO)3]3 4 (45 mg, 0.04 mmol)を添加し、反応を室温で12時間攪拌した。2個の付加化合物(HPLCにより明らかに区別される)を形成した(収率25%及び36%)。これらを、分取HPLC(溶媒系3、グラジエント7)により単離、精製した。収率:10mg、14%(付加化合物1)、12mg、17%(付加化合物2)。x-線解析に好適なb4(b)の結晶を、錯体の水溶液中でのアセトンの蒸気拡散により得た。完全なキャラクタリゼーションは、結晶データを参照。
実測値: C, 48.42 ; H, 5.01 ; N, 12.04 (b4 (b))
IR (KBr, cm-1) : 2033, 1928, 1904
MS (ESI+, MeOH) m/z : 1728.7 (M + 1)+
水(6ml)中で、シス-ジアミンジクロロ白金(II) (5) (66.4 mg, 0.221 mmol)及び硝酸銀(37.6 mg, 0.221 mmol)の混合物を35℃、2時間攪拌した。沈殿物を遠心により除去し、水(4ml)で洗浄した。溶液にシアノコバラミン(300 mg, 0.221 mmol)を添加し、得られた溶液を50℃で16時間攪拌した。HPLC解析によりコバラミンの全変換が示された。減圧により溶媒を除去し、粗生成物を分取HPLC(溶媒系3、グラジエント4)で精製した。生成物画分の凍結乾燥によりb5を赤色粉末として得た。収率:259.8mg、72.6%。b5の結晶を、b5の飽和水溶液中にアセトン蒸気を拡散させることにより得た。
UV/Vis: λ/nm (log ε/mol 1-1cm-1)=279.9 (4.1), 361.9 (4.4), 519.9 (3.8), 550.9 (3.8).
IR (KBr, cm-1) : νCN (st) 2199
195Pt NMR (107, CD3OD) δ-2340
MALDI-ToF MS m/z : 1607 [M-Cl + Na]+, 1591 [M-Cl-NH3+Na]+, 1571 [M-Cl-2NH3+Na]+
CV: E1/2 = -515 mV vs. Ag+/AgCl, 約50% 可逆的
水(2ml)中のb5 (37.4 mg, 23.1μmol)及び9-メチルグアニン(6) (4.2 mg, 25μmol)の溶液を50℃で攪拌した。4日後、HPLC解析により出発原料のほぼ完全な変換が示された。溶媒を減圧により除去し、そして、粗生成物を分取HPLC(溶媒系3、グラジエント5)により精製した。生成物画分の凍結乾燥により、赤色粉末としてb6を得た。収率:32.0mg、79%。b6の結晶を、b6の飽和水溶液へのアセトン蒸気の拡散により得た。
31P NMR (202, CD3OD):δ0.73
MALDI-ToF MS: 1736 [M-CH3]+, 1715 [M-NH3-CH3]+
水(5ml)中のb5(58.5 mg, 36.1μmol)及び2'-デオキシグアノシン(7) (11.6 mg, 43.3μmol)の溶液を30℃で攪拌した。4日後、HPLC解析は、出発原料のほとんど完全な変換を示した。溶媒を減圧により除去し、粗生成物を分取HPLC(溶媒系3、グラジエント6)により精製した。生成物画分の凍結乾燥により、b7を赤色粉末として得た。収率:45.3mg、67.7%。
31P NMR (202, CD3OD) : δ0.71 (94%), 0.21(6%)
195Pt NMR (107, CD3OD) : δ-2475 (ライン 約1.5 kHz)
MALDI-ToF MS: 1723 [M-リボース-2NH3+Na]+
99mTc (H2O)3 (CO)3 +を1ml(50mCi、しかし、放射活性の濃度は50mCi/mlである必要はなく、それより低濃度であっても、高濃度であっても機能する)の99mTc-過テクネチウム酸をIsoLink(商標)バイアルに添加し、得られた溶液を20分間煮沸することにより、製造した。該トリカルボニル反応混合物を冷却し、1N HClでpH3に酸性化した。
予め酸性化した(pH2.5)Re-186-過レニウム酸の溶液を、NH3BH3及びアスコルビン酸の混合物を含む、窒素雰囲気下で密封したバイアルに添加した。反応を室温で10分後に終了した。これを前還元段階と呼ぶ。
化合物b1(b)のX-線テーブル
実験式 C70 H106 Co N16 028 P Re
式量 1895.81
温度 183 (2) K
波長 0.71073Å
結晶系 斜方晶系
空間群 P212121
単位格子寸法 a = 15.9578 (10) Å α=90°
b = 21.2328 (12) Å β=90°
c = 27.9776 (13) Å γ=90°
容積 9479.6(9) Å3
Z 4
密度(計算上) 1.328Mg/m3
吸収係数 1.545mm-1
F(000) 3916
結晶サイズ 0.57 x 0.15 x 0.04 mm3
結晶種類 赤色板状
データ収集のためのシータ範囲 2.16乃至25.00°
インデックス範囲 -18<=h<=18, 0<=k<=25, 0<=1<=32
収集した反射 16557
独立した反射 16557 [R (int) = 0.0000]
観察された反射 10604
観察のための基準 >2sigma (I)
シータ完全性=25.00° 98.8 %
吸収補正 数値
最大及び最小透過率 0.9331及び0.5508
精密化方法 F2のフルマトリックス最小二乗
データ/制限/パラメーター 16557/40/1026
F2の適合度 0.954
最終Rインデックス[I>2sigma (I)] R1= 0.0990, wR2 = 0.2370
Rインデックス(全データ) R1 = 0.1297, wR2 = 0.2549
絶対構造パラメーター -0.007 (11)
最大ディフ ピーク及びホール 1.975 及び-0.854 e.Å-3
実験式 C73 H112.60 Co N15 O27.30 P Re
式量 1913.28
温度 183 (2) K
波長 0.71073Å
結晶系 斜方晶系
空間群 P212121
単位格子寸法 a = 15.8758 (7) Å α=90°
b = 21.8451 (10) Å β=90°
c = 26.3673 (14) Å γ=90°
容積 9144.4(8) Å3
Z 4
密度(計算上) 1.390Mg/m3
吸収係数 1.601mm-1
F(000) 3964
結晶サイズ 0.46 x 0.08 x 0.07 mm3
データ収集のためのシータ範囲 1.86乃至26.00°
インデックス範囲 -19<=h<=19, -26<=k<=26, -32<=1<=32
収集した反射 68628
独立した反射 17853 [R (int) = 0.1048]
シータ完全性=26.00° 99.5 %
吸収補正 数値
最大及び最小透過率 0.9257及び0.7060
精密化方法 F2のフルマトリックス最小二乗
データ/制限/パラメーター 17853/2/1071
F2の適合度 0.900
最終Rインデックス[I>2sigma (I)] R1= 0.0662, wR2 = 0.1588
Rインデックス(全データ) R1 = 0.1159, wR2 = 0.1742
絶対構造パラメーター -0.014 (8)
最大ディフ ピーク及びホール 2.044 及び-1.063 e.Å-3
実験式 C137H184C12Co2F3N32O56P2Pt2
式量 3873.04
温度 183 (2) K
波長 0.71073Å
結晶系 P1
空間群 三斜晶系
単位格子寸法 a = 16.9434 (17) Å, α= 111.999(10)°
b = 17.3115 (15) Å, β=99.721(11)°
c = 18.0814 (17) Å, γ=90.580(11)°
容積 4831.2(8) Å3
Z 1
密度(計算上) 1.331Mg/m3
吸収係数 1.741mm-1
F(000) 1979
結晶サイズ 0.34 x 0.14 x 0.10 mm3
データ収集のためのシータ範囲 2.31乃至28.05°
インデックス範囲 -22<=h<=22, -22<=k<=22, -23<=1<=23
収集した反射 46915
独立した反射 38480 [R (int) = 0.0685]
シータ完全性=28.05° 92.0 %
最大及び最小透過率 0.8545及び0.7101
精密化方法 F2のフルマトリックス最小二乗
データ/制限/パラメーター 38480/61/1937
F2の適合度 0.914
最終Rインデックス[I>2sigma (I)] R1= 0.0720, wR2 = 0.1731
Rインデックス(全データ) R1 = 0.1138, wR2 = 0.1925
絶対構造パラメーター -0.015 (5)
最大ディフ.ピーク及びホール 1.144 及び-1.967 e.Å-3
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Claims (16)
- 一般式M(L)n
{式中、Lはそれぞれ独立して選択され、配位子を意味し、かつ、少なくとも1個のLは、そのシアニド基の窒素原子を介してM(遷移金属から選択される元素である)に結合し、それによって、M-NC-[Co](式中、[Co]はシアニドを有しないビタミンB12を意味する)部分を形成しているビタミンB12(シアノコバラミン)またはその誘導体であり、nは1、2、3、4、5または6である}
の金属錯体。 - 遷移金属が、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、レニウム、パラジウム、白金、イリジウム及び銅から選択される、請求項1に記載の金属錯体。
- 金属が、99mTc、188Re、186Re等のReまたはTc元素の放射性同位体である、請求項1または2に記載の金属錯体。
- Mがテクネチウムまたはレニウムのとき、他の配位子が3個のカルボニル基(CO's)及び、場合によっては二座配位子(場合によっては更に1個の金属錯体、または生物活性分子または蛍光物質のような他の分子と結合している)を含む、請求項1−3のいずれか一項に記載の金属錯体。
- 二座配位子が、2個の脂肪族及び/または芳香族アミン部分、または1個の脂肪族及び/または芳香族アミン部分、及びカルボキシレート、チオレートまたはヒドロキシレートのような陰性基から選択される、請求項4に記載の金属錯体。
- 二座配位子が、α−アミノ酸またはピコリン酸誘導体から選択される、請求項5に記載の金属錯体。
- Mが白金のとき、Lは、金属への配位に利用される、金属結合原子または、1対の非結合電子対の他のドナーとして、独立してN、S、P、O、Cを含む配位子から選択され、場合によっては更なる金属錯体または、生物活性分子または蛍光分子等の更なる分子と結合している、請求項1−3のいずれか一項に記載の金属錯体。
- 他の分子が、蛍光物質、細胞毒性もしくは細胞増殖抑制もしくは他の薬理活性を有するファーマコフォア、光学色素、NIR色素、またはリン光色素から選択される、請求項4または7のいずれか一項に記載の金属錯体。
- 蛍光物質が、フルオレセイン、ピレン、アクリジンまたはダンシルから選択される、請求項8に記載の金属錯体。
- 細胞毒性剤が、タモキシフェン、メトトレキサート、またはシクロホスファミドである、請求項8に記載の金属錯体。
- 図2で示される構造式を有する、請求項1−10のいずれか一項に記載の金属錯体。
- ビタミンB12と一般式M(L)n-1L'(式中、Mは遷移金属であり、nは2、3、4、5または6であり、L'はビタミンB12またはその誘導体により置換される配位子であり、それぞれのLは独立して選択され、安定な[Co]-CN-M架橋を有する金属錯体を得る為の配位子である)の前駆錯体を混合することを含む、請求項1−11のいずれか一項に記載の金属錯体の製造法。
- 一般式M(L)n-1L'(式中、Mは遷移金属であり、nは2、3、4、5または6であり、L'は置換される配位子であり、それぞれのLは独立して選択され、請求項1−11のいずれか一項に記載の金属錯体の製造に使用される配位子である)を有する、前駆錯体。
- 図1で示される構造式を有する、請求項13に記載の前駆錯体。
- 放射線診断、化学療法または放射性核種療法に使用される、請求項1−11のいずれか一項に記載の金属錯体。
- Mが触媒反応に使用する、触媒活性を有する金属である、請求項1−11のいずれか一項に記載の金属錯体。
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