JP5152821B2 - 放射線治療用化学毒性剤としての金属トリカルボニル錯体の使用 - Google Patents
放射線治療用化学毒性剤としての金属トリカルボニル錯体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5152821B2 JP5152821B2 JP2006534727A JP2006534727A JP5152821B2 JP 5152821 B2 JP5152821 B2 JP 5152821B2 JP 2006534727 A JP2006534727 A JP 2006534727A JP 2006534727 A JP2006534727 A JP 2006534727A JP 5152821 B2 JP5152821 B2 JP 5152821B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- complex
- composition
- chemical toxicity
- chemical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 24
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 18
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims description 10
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 4
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 4
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 4
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 claims description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 62
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 38
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 27
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 24
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical group [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002604 chemotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical group [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 4
- 150000003281 rhenium Chemical class 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 231100000196 chemotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBAYXSCLNPPERC-UHFFFAOYSA-N n-ethylimidazol-1-amine Chemical compound CCNN1C=CN=C1 QBAYXSCLNPPERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 0 CC1C2C(C(*CCC=*)=O)=CCCC2CC2=CC=CCC12 Chemical compound CC1C2C(C(*CCC=*)=O)=CCCC2CC2=CC=CCC12 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- KGXGIPRRDQWVET-CBJMTSFPSA-N [(2r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC(C(N=C(N)N2)=O)=C2N1[C@H](O[C@@H]1CO)CC1OP(O)(=O)OC[C@@H](O1)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O KGXGIPRRDQWVET-CBJMTSFPSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- UUWJNBOCAPUTBK-UHFFFAOYSA-N 9-methylguanine Chemical compound N1=C(N)N=C2N(C)C=NC2=C1O UUWJNBOCAPUTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFACDVSRZZUJIA-UHFFFAOYSA-N C=[O]C(C1c2nc(cccc3)c3cc2C=CC1)=O Chemical compound C=[O]C(C1c2nc(cccc3)c3cc2C=CC1)=O VFACDVSRZZUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000004294 cyclic thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- HCGVHZGSMKEALA-LSUSWQKBSA-N dApdG Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@H](O[C@@H]1CO)C[C@@H]1OP(O)(=O)OC[C@@H](O1)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O HCGVHZGSMKEALA-LSUSWQKBSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本発明は、癌治療用の薬剤の製造のための金属トリカルボニル錯体の使用に関する。さらに、本発明は、新規な化学毒性的で場合により放射線治療的化合物の癌治療での使用、およびこれらの化合物の体内での存在をモニターする方法での使用に関する。
主要な抗癌剤シスプラチンの細胞毒性は、DNA中の近接する２つのグアニン残基の各N7原子間での1,2-鎖内（intrastrand）付加物の形成によるものであることが、現在一般的に受け入れられている。この相互作用の産物は、d (GpG)クロスリンクであり、d(ApG)であることはより頻度が少ない。これらの付加物は、インビトロおよびインビボの両方で観察されるだけでなく、臨床的に不活性な化合物はこのようなクロスリンクを形成しない。
初期の構造活性相関研究は、いずれかのシスプラチンのcis-PtA2X2類縁体（A2は２つのアミン、または二座アミン配位子であり、Xはアニオン性離脱基）に対して、キャリアーアミン配位子はその薬剤が抗癌活性を保持するために、少なくともプロトン１つを有しなければならないことを示した。この所見は、d(GpG)が金属中心の周辺で異なる立体構造をとることができるという認識と共にして、結合されたG配位子とその薬剤のキャリアーアミン間の水素結合相互作用が、鎖内損傷によって惹起されたDNAの歪みの安定化に重要であるという仮説を導いた。また、キャリアーアミン配位子の水素へのグアニンO6 H-結合は塩基が金属中心の周辺で特定の配置をとることに重要でないことが示され、そして、その水素の結合能力よりもむしろNH基が小さいサイズであることがその薬剤の抗癌活性に重要であることが仮説とされた。
シスプラチンの主な不利益の一つは、薬剤の非特異性および比較的高用量の投与による、その重篤な毒性のある副作用である。かかる薬剤は、DNAとの相互作用においておよび実質的にどの塩基もプラチナ化され得ることにおいて非特異的である。さらには、多くの悪性腫瘍が本薬剤に対して抵抗性を示す。また、金属イオンの配位圏は、このようにして得られた分子が活性を損なうので、標的薬剤で誘導化されることができない。したがって、シスプラチンと同じ様式でDNA塩基に結合することができ、上記に記載された不利益を呈さない金属錯体の合成が大いなる興味の対象として残っている。
更なる癌治療は、とりわけ、お互いを補完するいくつかの薬剤またはいくつかの効果の組合せから構成されるであろう。本発明者は、かかる組合せがまた、放射線治療法および化学療法を構成し、癌治療に重要な治療上の利益をもたらすことを意図する。もし、放射性および化学毒性が単一の化合物に基づいているのであれば、かかる治療戦略は特に用途が広いであろう。したがって、本発明者は、金属中心の固有の放射活性と組み合わして、金属中心を２つのプリン塩基へ配位することによりDNAの鎖内結合を生じる、シスプラチン誘導体として機能的に作用する化合物を用いることが望ましいと考えた。かかるクラスの化合物は、標的腫瘍組織に高度に局所的な放射線量を送達する間に、DNA転写を阻害するために作用するであろう。かかる分子は、またよく確立されたイメージング技術により生体内で正確に局所化され、標的組織での薬剤量の正確な定量化が可能となる。
このような考察に基づき、本発明の目的は両方の性質を兼ね備えた新規遷移金属錯体の提供にある。
本発明によると、[M(CO)3]+コア(M=Re, Tc)は、GGモチーフを含むオリゴヌクレオチドを良い安定性で結合することができ、シスプラチンと同様のDNA内の構造変化を導くことが見出された。このことは、このコアとDNA塩基の連携が立体的に込み入りすぎて良い安定性が得られないだろうと当業者は予測したであろうから予想外であった。さらに、適切な配位子群に囲まれている[M(CO)3]+コアは化学毒性であり、Mが放射性同位体であれば放射能毒性をも有することが見出された。
したがって、本発明は、化学毒性であり場合によっては放射能毒性を有する癌治療薬の製造のための金属トリカルボニル化合物[M(CO)3L3]+（式中、Mは、レニウムまたはテクネチウムまたはその同位体であり、Lは配位子である。）の使用に関する。コールドレニウムまたは巨視的量の長寿命Tc-99を使う場合、本発明の薬剤は化学毒性薬である。放射活性金属を使う場合は、本発明の化合物はまた放射線治療性でもある。
本発明は、特にDNAの鎖内結合による化学毒性および放射能毒性の両方を有する癌治療薬の製造のための、一般式[M(CO)3L3]+（式中、Mはレニウム（特にRe（I)）またはテクネチウム（特にTc(I)) の同位体およびLは配位子である。）のトリカルボニル化合物の使用に関する。特定の実施態様において、Lの少なくとも１つはOH2ではない。
本発明の使用の特定の実施態様において、本発明のトリカルボニル化合物は、一般式：
ここで、Mはレニウム（Re(I))またはテクネチウム（Tc（I))またはそれらの同位体であり；X1、X2およびX3の少なくとも１つは単座配位子であるか；またはX1、X2およびX3のうち２つは二座配位子の部分であり、他の１つは場合によっては単座配位子である、を有するものである。
本発明はまた、式Iの新規化合物それ自体に関する。したがって、当該化合物に関する以下の明細書は、当該化合物それ自体、および当該化合物について特許請求されているそれらの使用に関する。
本発明の配位子群には２の特性がある。第一に、それらはDNAとの結合速度および安定性を改善する。これは特に単座配位子に関係する。したがって、本発明の化合物は、１つの単座配位子（例えば錯体16）、２つの単座配位子（例えば錯体18）または３つの単座配位子（例えば錯体２）を有し得る。少なくとも２つの単座配位子の存在は、また[M(CO)3]+コアが血清蛋白と結合するのをも防ぐ。したがって、かかる化合物はプロドラッグである。細胞内空間で、これらの配位子が放出され、本発明の薬剤を形成する。二座配位子は排他的な保護をする。6、10-13の様な錯体は新規であり、かつプロドラッグである。これらの二座配位子を放出すると、当該化合物はDNAのクロスリンク化において活性となる。単座または二座配位子だけを含む化合物は（シスプラチンのように）非特異性であるが、それらのいずれかへの標的生体分子の結合はそれらを標的特異性とする。
本発明の単座配位子は、同じものでも異なるものでもよく、ハロゲン、CO、芳香族ヘテロ環、チオエーテル類およびイソシアン化物からなる群から選択され得る。芳香族ヘテロ環は、環のメンバーの１またはそれ以上がC以外の元素、例えば、N、S、O、Pおよびそれらの組合せである5-または6-員芳香環である。
この群の中でハロゲンは臭素、ヨウ素、フッ素、塩素からなる群から選択される。適切な芳香族ヘテロ環の例はピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾールからなる群および不可欠な部分としてこのグループのうちの１つを有する有機分子から選択される。チオエーテル類の適切な例は、直鎖の置換ジアルキル-チオエーテルまたはテトラヒドロチオフェンのような環状チオエーテル類からなる群およびその不可欠部分としてチオエーテル官能基を含む他の有機分子から選択され、適切なイソシアン化物の例は、アルキル鎖に結合した末端-NC基を含み、場合によって-COOH,-NH2,-X,-SH,-OHのような末端官能基を含む有機分子から選択される。ハロゲンのそれぞれ１つは、同種の１または２つのハロゲンと、または芳香族ヘテロ環のそれぞれ１つと、および／またはチオエーテル類のそれぞれ１つと、および／またはイソシアン化物のそれぞれ１つと結合され得る。
単座配位子のそれぞれ１つは大きな分子の一部であり得る。例えば、イミダゾールはペプチドにおいてヒスチジンの側鎖であり得る。言い換えると、そのペプチドは標的とするペプチドであり得る。
本発明の化合物が二座配位子を含む場合、それはアミノ酸およびジカルボン酸塩から選択され得る。
特定の態様において、二座配位子はアミノ酸である。その有利な点は、アミノ酸が接触されると、例えば癌細胞およびリソソーム内において、低pHでRe(I)-またはTc(I)-中心から切り離される、それ故に、錯体の活性部分が薬として放出されることである。好適には、アミノ酸は非天然のα-またはβ-アミノ酸である。特に有用な実施態様では、非天然アミノ酸はN,N-ジメチルグリシンである。理論に縛られることを望まないが、２つのメチル基は立体的に要求性が強く、配位子がメチル化されてないグリシンに比較してRe(I)またはTc(I)と弱く結合することから、これは低ｐHでの容易な放出を引き起こす。
特定の実施態様において、本発明の化合物は図１６で表されたような錯体６、１０、１１、１２、１３および１８から選択される。
上記一般式Iの化合物は、それらが以下の基準を満たすのであれば、必要な化学毒性活性を有すると考えられる。式Iに示される化合物中の配位子の少なくとも２つが、グアニンまたはグアノシンがレニウム、テクネチウムよりも僅かに過剰に存在している場合に、３７℃、３日間の後、グアニンまたはグアノシンによって交換されるのであれば、出発錯体は癌治療に対して必要な要求性を有すると考えられる。
本発明の化合物はX1および／またはX2および／またはX3が標的部分に結合されているという意味で誘導体化され得る。標的部分は当分野で知られており、当業者は要求を満たす標的部分を選択することができる大変優れた能力を有する。標的部分の適切な例は、ボンベシン、ニューロテンシン、ソマトスタチン、グルコサミン、ヌクレオシド、核内局在配列ペプチド（NLS-ペプチド）、オリゴヌクレオチド、アントラサイクリン、アクリジンおよび他のインターカレーターのような核標的分子、およびそれらの誘導体または類縁体である。
本明細書に記載された化合物および本発明に合致して使用される化合物は、金属中心の固有の放射活性をシスプラチンの機能的性質と組み合わせた、金属イオンの単一核の８面体錯体に基づく。これは、８面体錯体が一般的に立体的に込み入りすぎてある程度でDNAと相互作用することができないと信じられているので、予想外である。それにもかかわらず、本発明者は２つの核-プリンがシス配列でRe(I)中心に結合し、プラチナ化合物と同程度で結合して、シスプラチンと同等の化学毒性活性を導くということを示した。
N7原子を介して２つのグアニンに特異的に結合したテクネチウムおよびレニウム錯体のX線構造（実施例４参照）は、[M(CO)3(H20)3]+(式中、MはRe、Tcおよびそれらの同位体)とGおよび2dGとの相互作用の速度論的および熱力学的データと共に、実験的に意図した構造特性を証明する。同様に、これらのデータと[Pt(NH3)2(H20)2] 2+のデータとの比較により、１および２がシスプラチンと同様にDNAに作用する潜在力のある化学毒性剤であることが示される。Re-186/188の放射能毒性作用様式はよく確立されている。Ptの場合のように、２つのグアニン配位子は８面体[(CO)3Re(I)(プリン)2X]錯体(X=H20、Br)において、いくつかの立体的構造をとり得る。
本発明者はまた、開環のおよびスーパーコイル形態のプラスミドDNAの電気泳動の移動度が変化することにより、少なくとも２つの利用可能な配位部位を有するレニウム錯体がΦX174DNAの三次元構造に影響を及ぼすことを示した。[Re(1)(CO)3]+部分は主として例えばシスプラチンと同様のプラスミドDNAに対する反応性パターンを示す。それは、２つの遊離なグアニンと特異的に結合し、DNA中で近接するグアニンとの相互作用の可能性も示唆する。惹起された変化は単なる静電的総合作用よりも２塩基への共有結合を必要とする。
さらにここで、200μMの濃度でレニウム錯体がある種のヒト癌細胞株の増殖を阻害する能力があることが示された。
上述の化合物の当分野の現状に対する改善は以下のようである。単一核８面体186Re(I)または188Re(I)錯体は金属中心の放射活性をDNAの鎖内または鎖間の結合と組み合わせることができる。かかるクラスの化合物は、標的癌細胞に高度に限局して放射線量を供給している間、DNAの転写を阻害することができる。したがって、この種の錯体は癌治療に適した化学毒性放射性医薬品として作用できる。単一核８面体99mTc(I)錯体は上記186Re(I)または188Re(I)化合物の診断用アナログとして用いられ得る。
本発明の化合物は細胞質内での標的、能動的取り込みおよび分解を可能にするベクター（すなわちポリペプチド）と容易に結合させることができる。標的生体分子はX1またはX2またはX3に結合され得るか、X2/X3は例えばペプチド中のヒスチジンのイミダゾール側鎖、またはオリゴヌクレオチド中のGGモチーフのような大きい構造の一部であり得る。後者の場合、GGモチーフはRe(I)活性中心を保護するが、細胞質内でのオリゴヌクレオチド分解の後で放出される。
さらに、放射活性物と同一の構造を有する非放射活性物質を治療効率を改善するために添加（トレーサ添加）することができ、一方、類似する放射活性化合物は生体分布のモニターリングを可能にする。これは、臨床で使用される現在の、どの金属基盤のまたは有機化学毒性剤を用いても可能なことではない。
放射線治療法と化学療法を組み合わせることによって、癌治療のための重要な治療利益が得られることは良く知られているものの、上述の分子は１分子内に両方の性質（すなわち、放射活性および化学毒性）を含む分子種の最初の例である。
金属のコアが標的部位で更なる相互作用をすること防止する、放射線治療法の目的に専ら適しているRe(I)基盤の化合物の設計をもたらす他のほとんどの戦略と反対に、本発明の化合物は、送達され、望まれる標的の腫瘍部位で積極的に生化学に関与する。
本発明はさらに系統的な創薬を可能にする。置換基X1、X2 およびX3を異なる部位で変化させることにより、多様な種類の化合物が過度の負担無くして得られる。結果として、分子はDNA塩基との相互作用に向けて微調整され得る。もちろん、決定的な試験はかかる化合物が活性基準を満たすか否かである。
それらの更なる態様によれば、本発明はプロドラッグに関する。かかる化合物において、配位子はプロドラッグから放出され、例えば、癌細胞内でpHが低下した場合、活性型の薬剤を生成する。本発明の好適なプロドラッグの例は、X1、X2 およびX3の少なくとも２つが上記に定義した単座配位子、または二座配位子の一部である、式Iの化合物である。さらに、プロドラッグは治療指数を増加する標的薬剤または代謝活性物質に結合され得る。プロドラッグの配位子は[M(CO)3]+コアを保護することができ、癌細胞内で活性型の薬剤を乖離し、放出することができる。
プロドラッグの場合、式Iの化合物において、X1は例えば単座配位子を表し、一方、X2およびX3は単座配位子、または共に二座キレーターを形成する。X1、X2 およびX3は上記のように定義される。X2、X3は保護基配位子を表し、プロドラッグを形成し、放出されて薬剤を形成する。X1はDNAの結合効率およびプロドラッグの放出に影響を及ぼす。
本発明の異なる態様は図１で説明される。この図において、化合物Iは分離されたGまたはDNAと反応し、鎖内または鎖間のクロスリンクを形成し（実施例４、５および７）、化合物IIはGまたはDNAと反応し、鎖内または鎖間のクロスリンクを形成する（実施例３および１３）。化合物IおよびIIは、それらがまた血清蛋白と結合し、したがって、直ぐには細胞内に取り込まれることができず、よって、不活性であるので薬剤として考えられ、化合物IIIは中間物である。それは細胞に取り込まれた後DNA（薬剤）と直接反応する。血清タンパク質と強く相互作用しないので、それはプロドラッグとして考えられ（実施例１３、錯体８）、またはそれは１つの配位子を放出し、化合物IIとなり、薬剤として作用できる。実際のプロドラッグはIVおよびVである。両者とも血清タンパク質とは反応しないが（したがって、それらはプロドラッグである）、原理上DNAと直接反応できる。より可能性があり、実施例８で示されているのは、化合物IIを形成し、よって薬剤となる、配位子X2およびX3の欠損である。経路1-5は薬剤であり、経路6-8はプロドラッグである。
本出願で用語「化学毒性の」および「細胞毒性の」は同義的に使用される。例えば、化合物はそれ自体化学毒性であるが、細胞において細胞毒性の効果を有する。したがって、細胞毒性試験は化合物が細胞に及ぼす影響に関するが、化学毒性は化合物固有の特徴である。さらに、用語「化合物」と「錯体」は同義的に使用される。
本発明は本発明を制限する意図の全くない以下の実施例でさらに説明される。説明は以下の図に対してなされる：
図１は化合物および特許請求する化合物の反応経路の一般スキームを示す。
図２はグアニンの金属トリカルボニルとの結合の平衡反応を説明する図である。
図３は実施例３の化合物のHPLC-MSクロマトグラフを示す。
図４は[Re(9-MeG)2(H20)(CO)3](Cl04)および [99Tc(9-MeG)2(CH30H)(CO)3](Cl04)のX線結晶構造を示す。
図５Aは１とd(CpGpG)との反応終了時での芳香族領域（7.0-9.0ppm）を示す。
図５Bはbis[Re(CO)3d(CpGpG)(H20)]-がグアニン残基のN7原子に付加結合することを確認するpH依存性試験を示す。
図６AはΦX174プラスミドDNAに対するシスプラチンの作用を示す。レーン4-8はシスプラチンのシス-GG結合の結果としてスクランブル(scrambling）の量が増加することを示す。
図６Bは上述の条件下でのΦX174プラスミドDNAに対する錯体１の相互作用を示す。結果は図６Aでのシスプラチンで認められた結果と同様である。
図６Cはカチオン性錯体２とΦX174プラスミドDNAの相互作用を示す。DNAのスクランブルは認められない。
図７、レーン2-7は２つの不安定なシス-配位子を有する錯体がΦX174プラスミドDNAのスクランブルを誘導することを示し、一方、レーン8-14では構造変化が認められない。
図８AはΦX174プラスミドDNAと錯体１および６の相互作用を示す。明らかに、錯体６は、シスプラチンに比較して、GGクロスリンクの指標となるDNAスクランブルを引き起こす。
図８Bはプロドラッグ６および結果として生じる薬剤１の構造およびプロドラッグのX線構造を示す。
図８Cはプロドラッグ６の活性薬剤への図式化された変換を示す。
図１は化合物および特許請求する化合物の反応経路の一般スキームを示す。
図２はグアニンの金属トリカルボニルとの結合の平衡反応を説明する図である。
図３は実施例３の化合物のHPLC-MSクロマトグラフを示す。
図４は[Re(9-MeG)2(H20)(CO)3](Cl04)および [99Tc(9-MeG)2(CH30H)(CO)3](Cl04)のX線結晶構造を示す。
図５Aは１とd(CpGpG)との反応終了時での芳香族領域（7.0-9.0ppm）を示す。
図５Bはbis[Re(CO)3d(CpGpG)(H20)]-がグアニン残基のN7原子に付加結合することを確認するpH依存性試験を示す。
図６AはΦX174プラスミドDNAに対するシスプラチンの作用を示す。レーン4-8はシスプラチンのシス-GG結合の結果としてスクランブル(scrambling）の量が増加することを示す。
図６Bは上述の条件下でのΦX174プラスミドDNAに対する錯体１の相互作用を示す。結果は図６Aでのシスプラチンで認められた結果と同様である。
図６Cはカチオン性錯体２とΦX174プラスミドDNAの相互作用を示す。DNAのスクランブルは認められない。
図７、レーン2-7は２つの不安定なシス-配位子を有する錯体がΦX174プラスミドDNAのスクランブルを誘導することを示し、一方、レーン8-14では構造変化が認められない。
図８AはΦX174プラスミドDNAと錯体１および６の相互作用を示す。明らかに、錯体６は、シスプラチンに比較して、GGクロスリンクの指標となるDNAスクランブルを引き起こす。
図８Bはプロドラッグ６および結果として生じる薬剤１の構造およびプロドラッグのX線構造を示す。
図８Cはプロドラッグ６の活性薬剤への図式化された変換を示す。
図９Aは実施例６に記載された方法によるΦX174プラスミドDNAと錯体１および７のインキュベーションを示す。
図９Bは金属錯体を放出するための、およびΦX174プラスミドDNAの原型を再構成するためのヒスチジンとのインキュベーションの後の同じサンプルを示す。
図１０は実施例10-13で使用されているレニウム錯体の細胞毒性を決定するための典型的なXTT細胞増殖試験を示す。
図１１は錯体１、３、４および５がMDA-MB-4355乳癌細胞（ATCC＃TB129)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１２は錯体１、３、４および５がOVMZ-6-WT卵巣癌細胞（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinie DSMZ GmbHから入手可能)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１３は錯体１、３、４および５がHSC45-M2胃癌細胞（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinie DSMZ GmbH)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１４Aは錯体１乃至１３がB16F1マウスメラノーマ細胞（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinie DSMZ GmbH)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１４Bは錯体１、２および１４乃至２１がB16F1マウスメラノーマ細胞（ATCC）に対して示した細胞毒性（細胞生存％）をシスプラチンに比較して表したグラフである。
図１５は標的部分アクリジンのN-エチルアミノ−イミダゾールへの結合を示す。
図１６は本発明の化合物のまとめである。
図９Bは金属錯体を放出するための、およびΦX174プラスミドDNAの原型を再構成するためのヒスチジンとのインキュベーションの後の同じサンプルを示す。
図１０は実施例10-13で使用されているレニウム錯体の細胞毒性を決定するための典型的なXTT細胞増殖試験を示す。
図１１は錯体１、３、４および５がMDA-MB-4355乳癌細胞（ATCC＃TB129)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１２は錯体１、３、４および５がOVMZ-6-WT卵巣癌細胞（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinie DSMZ GmbHから入手可能)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１３は錯体１、３、４および５がHSC45-M2胃癌細胞（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinie DSMZ GmbH)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１４Aは錯体１乃至１３がB16F1マウスメラノーマ細胞（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellinie DSMZ GmbH)に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。
図１４Bは錯体１、２および１４乃至２１がB16F1マウスメラノーマ細胞（ATCC）に対して示した細胞毒性（細胞生存％）をシスプラチンに比較して表したグラフである。
図１５は標的部分アクリジンのN-エチルアミノ−イミダゾールへの結合を示す。
図１６は本発明の化合物のまとめである。
実施例１
単座配位子を有する本発明の化合物の合成
１．一般的な方法
単座配位子を有する本発明の化合物は一般的に１の溶液に１当量の配位子を加えることにより合成できる。
２．特定例（[Et4N][ReBr2(Im)(CO)3](16)）
例として１６の合成手順を以下に示す：(Et4N)2[ReBr3(CO)3]（１、96mg、0.12mmol）をCH2Cl2（5ml）に溶解した。イミダゾール（Im、8mg、0.12mmol）を加え、混合物を室温で攪拌した。30分後白色固体が出現した。これを濾過し減圧下乾燥した。収率：45mg、60%。
元素分析が１６に対してC14H24N3O3Br2Re (628,38)：C, 26.75; H, 3.82 ; N, 6.68、と算出され、C, 26.83 ; H, 3.71 ; N, 6.62と見出された。
単座配位子を有する本発明の化合物の合成
１．一般的な方法
単座配位子を有する本発明の化合物は一般的に１の溶液に１当量の配位子を加えることにより合成できる。
２．特定例（[Et4N][ReBr2(Im)(CO)3](16)）
例として１６の合成手順を以下に示す：(Et4N)2[ReBr3(CO)3]（１、96mg、0.12mmol）をCH2Cl2（5ml）に溶解した。イミダゾール（Im、8mg、0.12mmol）を加え、混合物を室温で攪拌した。30分後白色固体が出現した。これを濾過し減圧下乾燥した。収率：45mg、60%。
元素分析が１６に対してC14H24N3O3Br2Re (628,38)：C, 26.75; H, 3.82 ; N, 6.68、と算出され、C, 26.83 ; H, 3.71 ; N, 6.62と見出された。
実施例２
二座配位子を有する本化合物の合成
１．一般的な方法
二座配位子を有する本発明の化合物は一般的に１の溶液に１またはそれ以上の当量の配位子を加えることにより合成できる。
２．特定例（[Re(L-Ser)2(CO)3](10)）
例として１０の合成手順を以下に示す：(Et4N)2[ReBr3(CO)3](100mg、0.13mmol)をメタノール／水混合物（9:1、5ml）に溶解した。L-セリン（48mg、0.46mmol）を添加し、混合物を僅かなN2圧力下、3時間、50℃で攪拌した。反応をHPLCでモニターし、更なる変化が観察されなければ（3h）停止した。溶液を室温に平衡化し、HPLCで精製した。白色固体を得る。収率：23mg、37%。X線解析に適した結晶はH2Oをゆっくりと蒸発させることにより得られる。
元素分析が１０に対してC9H13N2O9Re (479,41)：C, 22.55; H, 2.73 ; N, 5.84と算出され、 C, 23.17 ; H, 3.20 ; N, 5.47と見出された。
二座配位子を有する本化合物の合成
１．一般的な方法
二座配位子を有する本発明の化合物は一般的に１の溶液に１またはそれ以上の当量の配位子を加えることにより合成できる。
２．特定例（[Re(L-Ser)2(CO)3](10)）
例として１０の合成手順を以下に示す：(Et4N)2[ReBr3(CO)3](100mg、0.13mmol)をメタノール／水混合物（9:1、5ml）に溶解した。L-セリン（48mg、0.46mmol）を添加し、混合物を僅かなN2圧力下、3時間、50℃で攪拌した。反応をHPLCでモニターし、更なる変化が観察されなければ（3h）停止した。溶液を室温に平衡化し、HPLCで精製した。白色固体を得る。収率：23mg、37%。X線解析に適した結晶はH2Oをゆっくりと蒸発させることにより得られる。
元素分析が１０に対してC9H13N2O9Re (479,41)：C, 22.55; H, 2.73 ; N, 5.84と算出され、 C, 23.17 ; H, 3.20 ; N, 5.47と見出された。
実施例３
グアニンへの[M(CO) 3 ] + の結合
金属トリカルボニルがプリン塩基に結合できるか否かを試験するために、以下の試験を実施した。37℃、3日間、6倍過剰量のグアニンとインキュベーションした一般式Iの化合物1mMの水溶液（またはH2O/CH3OH混合物）は、50%以上の金属中心に対する１または２つのグアニンの結合を示す（図２）。
グアニンへの[M(CO) 3 ] + の結合
金属トリカルボニルがプリン塩基に結合できるか否かを試験するために、以下の試験を実施した。37℃、3日間、6倍過剰量のグアニンとインキュベーションした一般式Iの化合物1mMの水溶液（またはH2O/CH3OH混合物）は、50%以上の金属中心に対する１または２つのグアニンの結合を示す（図２）。
水中で、（37℃）１６は9-MeGと段階的に反応する。我々のHPLCでは、錯体１６は13.9分の保持時間（室温）である。1時間後、第2のピークを室温17.4分に観察する。HPLC-MSクロマトグラフィーはこの種が[Re(Im)(9-MeG)(H2O)(CO)3](16a)であることを示す。さらに12時間後、第3および4のピークが17.0および16.2分に出現し、それはHPLC-MSクロマトグラフィーにより、それぞれ[Re(9-MeG)2(H2O)(CO)3]+(3)および[Re(9-MeG)(H2O)2(CO)3]+(3a)と同定する。そのピークの相対的な高さは、種3および3aの濃度の増加に伴い、更なる12時間のインキュベーションの後で観察された他方の変化のみを与える（図３）。
この例はグアニンが一般式Iの化合物中にある保護配位子としてイミダゾールを置換することができることを示す。化合物３はDNA中グアニンにクロスリンクした後の[M(CO)3]+部分の構造的特徴に対するモデルである。
実施例４
[M(CO) 3 ] + (M= 99 Tc(I),Re(I))ビスグアニン付加物[Re(9-MeG) 2 (H 2 O)(CO) 3 ](ClO 4 )(3)の生成
(Et4N)2[ReBr3(CO)3](30mg, 0.04mmol)を高温（〜40℃）水（3ml）に溶解した。AgClO4(28mg、 0.14mmol)を添加し、混合物をAgBrを濾過し取り除いた後、3時間攪拌した。9-メチルグアニン(16.5mg, 0.1mmol)を添加し、混合物を僅かなN2圧力下で50℃に加熱した。無色溶液が数分以内に明るい黄色に変化した。反応をHPLCでモニターし、3.5時間後、更なる変化が観察できない時に停止した。混合溶液を室温に平衡化し、濃縮し、その後短いC18カラムで精製した。
[M(CO) 3 ] + (M= 99 Tc(I),Re(I))ビスグアニン付加物[Re(9-MeG) 2 (H 2 O)(CO) 3 ](ClO 4 )(3)の生成
(Et4N)2[ReBr3(CO)3](30mg, 0.04mmol)を高温（〜40℃）水（3ml）に溶解した。AgClO4(28mg、 0.14mmol)を添加し、混合物をAgBrを濾過し取り除いた後、3時間攪拌した。9-メチルグアニン(16.5mg, 0.1mmol)を添加し、混合物を僅かなN2圧力下で50℃に加熱した。無色溶液が数分以内に明るい黄色に変化した。反応をHPLCでモニターし、3.5時間後、更なる変化が観察できない時に停止した。混合溶液を室温に平衡化し、濃縮し、その後短いC18カラムで精製した。
精製された錯体を含むメタノール画分に3%H2O（v/v）を添加した。ペンタンを溶液内に拡散し、X線用の品質の結晶を沈殿させた。
収率：定量的
元素分析が３に対してC15H16ClN10O10Re(718.01): C, 25.09 ; H, 2.25 ; N, 19.51、と算出され、C, 25.34 ; H, 2.70 ; N, 19.45と見出された。
X線結晶構造を図４に示す。
収率：定量的
元素分析が３に対してC15H16ClN10O10Re(718.01): C, 25.09 ; H, 2.25 ; N, 19.51、と算出され、C, 25.34 ; H, 2.70 ; N, 19.45と見出された。
X線結晶構造を図４に示す。
実施例５
[M(CO) 3 ] + とオリゴヌクレオチドの相互作用
図５Aは[Re(H20)3(CO)3]+(1)と１当量のd(CpGpG)の反応のD2O中での1H NMRスペクトルを示す。d(CpGpG)溶液に１を37℃で添加することにより、遊離のd(CpGpG)のH8シグナルによる共鳴スペクトルが消失し、H8プロトンと非等価である新しい一連のシャープな良く分離されたピークが出現する。
[M(CO) 3 ] + とオリゴヌクレオチドの相互作用
図５Aは[Re(H20)3(CO)3]+(1)と１当量のd(CpGpG)の反応のD2O中での1H NMRスペクトルを示す。d(CpGpG)溶液に１を37℃で添加することにより、遊離のd(CpGpG)のH8シグナルによる共鳴スペクトルが消失し、H8プロトンと非等価である新しい一連のシャープな良く分離されたピークが出現する。
図５Aは１とd(CpGpG)の反応終了時（１時間インキュベーション）の芳香族領域（7.0-9.0ppm）を示す。
２つのグアニン塩基はN7を介してRe(I)に結合し、この事実はpH２近傍でH8共鳴がpH非依存的であることにより裏付けられている（図５B)。実際、遊離のグアニンN7に対して予想されるのと反対に、H8の全ての化学シフトは４以下のpHの低下によって影響を受けない。
２つのグアニン塩基はN7を介してRe(I)に結合し、この事実はpH２近傍でH8共鳴がpH非依存的であることにより裏付けられている（図５B)。実際、遊離のグアニンN7に対して予想されるのと反対に、H8の全ての化学シフトは４以下のpHの低下によって影響を受けない。
実施例６
ΦX174プラスミドDNAと錯体１および２の相互作用
ΦX174プラスミドはPromegaから購入し、更なる精製をせずに用いた。ΦX174RFプラスミドDNA（0.1mg）をH2O中、［錯体］／［bp］0.018-1.8／1で対応するレニウム錯体と混合した。混合物をゲル電気泳動による解析の前に、暗所で22時間、37℃、水中でインキュベートした。全ての場合で、混合物のpHは約７で一定に保たれた。1mMまたは10mM NaClO4で実施された実験は１とΦX174RFプラスミドDNAの結合に有意な差異を示さなかった。
ΦX174プラスミドDNAと錯体１および２の相互作用
ΦX174プラスミドはPromegaから購入し、更なる精製をせずに用いた。ΦX174RFプラスミドDNA（0.1mg）をH2O中、［錯体］／［bp］0.018-1.8／1で対応するレニウム錯体と混合した。混合物をゲル電気泳動による解析の前に、暗所で22時間、37℃、水中でインキュベートした。全ての場合で、混合物のpHは約７で一定に保たれた。1mMまたは10mM NaClO4で実施された実験は１とΦX174RFプラスミドDNAの結合に有意な差異を示さなかった。
DNA結合をゲル電気泳動移動シフトアッセイにより、9cm、0.75%アガローススラブゲルでTAE泳動緩衝液を用いて試験する。ゲルを室温で電圧50および75Vの間で泳動した。泳動時間は電圧により変わり、通常1.5-2時間であった。得られたゲルはバッファー緩衝液中エチジウムブロマイド約0.3μg/mlの濃度で染色した。バンドはデジタルカメラを装着したソフトウェアUVトランスイルミネイターで可視化した。
図６AはΦX174プラスミドDNAに対するシスプラチンの作用を示す。レーン4-8はシスプラチンのシス-GG結合の結果としてスクランブル(scrambling）の量が増加することを示す。
図６Bは上述の条件下でのΦX174プラスミドDNAに対する錯体１の相互作用を示す。結果は図６Aでのシスプラチンで認められた結果と同様である。
図６Cはカチオン性錯体２とΦX174プラスミドDNAの相互作用を示す。DNAのスクランブルは認められない。
[M(CO)3]+がΦXプラスミドDNAとシスプラチンと同様の様式で相互作用することが理解された。また、相互作用が静電効果に因らないことが示された。
図６Bは上述の条件下でのΦX174プラスミドDNAに対する錯体１の相互作用を示す。結果は図６Aでのシスプラチンで認められた結果と同様である。
図６Cはカチオン性錯体２とΦX174プラスミドDNAの相互作用を示す。DNAのスクランブルは認められない。
[M(CO)3]+がΦXプラスミドDNAとシスプラチンと同様の様式で相互作用することが理解された。また、相互作用が静電効果に因らないことが示された。
実施例７
２つの不安定なシス配位子がΦX174プラスミドDNAの構造変化の惹起に必要である。
この実施例で、ΦX174プラスミドDNAを単座または二座の配位子を含む異なる錯体とインキュベートする。錯体１および３は不安定なシス-配位子を含み、一方錯体４および５は２つのGとの置換に対し安定である。
図７、レーン2-7は２つの不安定なシス-配位子を有する錯体がΦX174プラスミドDNAのスクランブルを誘導することを示し、一方、レーン8-14では構造変化が認められない。２つの不安定なシス配位子がゆっくりと放出されるだけである場合、前駆体の錯体はプロドラッグと考えられる。この様式を実施例８に記載する。
２つの不安定なシス配位子がΦX174プラスミドDNAの構造変化の惹起に必要である。
この実施例で、ΦX174プラスミドDNAを単座または二座の配位子を含む異なる錯体とインキュベートする。錯体１および３は不安定なシス-配位子を含み、一方錯体４および５は２つのGとの置換に対し安定である。
図７、レーン2-7は２つの不安定なシス-配位子を有する錯体がΦX174プラスミドDNAのスクランブルを誘導することを示し、一方、レーン8-14では構造変化が認められない。２つの不安定なシス配位子がゆっくりと放出されるだけである場合、前駆体の錯体はプロドラッグと考えられる。この様式を実施例８に記載する。
実施例８
プロドラッグの調製
有効な薬剤として錯体１を含むプロドラッグはシス配列中にRe(I)中心からゆっくりと放出される２つの不安定な配位子を含有する。不安定な配位子を切り離した後、活性な薬剤に相当する組成[M(X1)(OH2)2(CO)3]の錯体が形成される。我々は本明細書で、N,N-ジメチル-グリシンを不安定なシス-配位子として含むかかるプロドラッグの合成を記載する。
プロドラッグの調製
有効な薬剤として錯体１を含むプロドラッグはシス配列中にRe(I)中心からゆっくりと放出される２つの不安定な配位子を含有する。不安定な配位子を切り離した後、活性な薬剤に相当する組成[M(X1)(OH2)2(CO)3]の錯体が形成される。我々は本明細書で、N,N-ジメチル-グリシンを不安定なシス-配位子として含むかかるプロドラッグの合成を記載する。
(Et4N)2[ReBr3(CO)3](100mg, 0.13mmol)をメタノール／水混合物（4:1、10ml）に溶解した。N,N-ジメチルグリシン(70mg, 0.7mmol)を加え、僅かなN2圧力下で12時間、50℃で攪拌した。溶液を室温に平衡化し、短いC18カラムで濃縮し、精製する。白色結晶の固体を得た。収率：20mg、40%。
X線回折に適した結晶を、錯体のCH3NC溶液中のエーテルをゆっくり拡散することにより得た。元素分析は６に対して、C2lH24N3Ol5Re3 (1117.05) : C, 22.58 ; H, 2.17 ; N, 3.76と算出され、C, 23.19 ; H,2.78 ; N, 3.84と見出された。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,d/ppm): 4.18(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.15(s, 3H)。
６に対するFT-IR(KBr,v/cm-l):(C=O)2022(s), (C=O)1911(b), (C=O)1890(s), (C=O)1866(s)。６に対するESI-MS(ESI+,40V,m/z):1117.0([M]+)。６に対する室温HPLC(HPLC,グラジエント1分):15.7。
６に対するFT-IR(KBr,v/cm-l):(C=O)2022(s), (C=O)1911(b), (C=O)1890(s), (C=O)1866(s)。６に対するESI-MS(ESI+,40V,m/z):1117.0([M]+)。６に対する室温HPLC(HPLC,グラジエント1分):15.7。
図８AはΦX174プラスミドDNAと錯体１および６の相互作用を示す。明らかに、錯体６は、シスプラチンに比較して、GGクロスリンクの指標となるDNAスクランブルを引き起こす。
図８Bはプロドラッグ６および結果として生じる薬剤１の構造およびプロドラッグのX線構造を示す。
錯体６とグアニンの相互作用を実施例４に概説された試験によって検討した。NMRとHPLC実験は、ΦXプラスミドDNAで起きていることと同じように、二座配位子N,N-ジメチル−グリシンが切り離され、２つのグアニンに置き換えられることを明確に示す。図８Cはプロドラッグ６の活性薬剤への図式化された変換を示す。
図８Bはプロドラッグ６および結果として生じる薬剤１の構造およびプロドラッグのX線構造を示す。
錯体６とグアニンの相互作用を実施例４に概説された試験によって検討した。NMRとHPLC実験は、ΦXプラスミドDNAで起きていることと同じように、二座配位子N,N-ジメチル−グリシンが切り離され、２つのグアニンに置き換えられることを明確に示す。図８Cはプロドラッグ６の活性薬剤への図式化された変換を示す。
実施例９
[M(CO 3 )] + ΦX174プラスミドDNA付加物の安定性
実施例６に概説されているように、不安定なシス-配位子を有する錯体はおそらくGG鎖間または鎖内クロスリンクを介してΦX174プラスミドDNAに結合できる。シスプラチンがDNAに結合する場合、この相互作用は不可逆的である。本出願で請求している２例の化合物の安定性を調べるために、錯体１および７のインビトロ研究を実施した。
[M(CO 3 )] + ΦX174プラスミドDNA付加物の安定性
実施例６に概説されているように、不安定なシス-配位子を有する錯体はおそらくGG鎖間または鎖内クロスリンクを介してΦX174プラスミドDNAに結合できる。シスプラチンがDNAに結合する場合、この相互作用は不可逆的である。本出願で請求している２例の化合物の安定性を調べるために、錯体１および７のインビトロ研究を実施した。
実施例６に記載したように、錯体１および７をΦX174プラスミドDNAとインキュベートした。その後、ΦX174プラスミドDNAから錯体を切り離すためにプラスミドにヒスチジンを添加した。100倍過剰量のヒスチジンを使用したが、放出を全く観察できなかった。つまり、ΦX174プラスミドDNAの構造変化は元に戻せなかった。22時間後のゲル電気泳動の結果を図９Aに示す。
図９Aは実施例６に記載された方法によるΦX174プラスミドDNAと錯体１および７のインキュベーションを示す。図９Bは金属錯体を放出するための、およびΦX174プラスミドDNAの原型を再構成するためのヒスチジンとのインキュベーションの後の同じサンプルを示す。
図９Aは実施例６に記載された方法によるΦX174プラスミドDNAと錯体１および７のインキュベーションを示す。図９Bは金属錯体を放出するための、およびΦX174プラスミドDNAの原型を再構成するためのヒスチジンとのインキュベーションの後の同じサンプルを示す。
実施例１０
細胞毒性手順
典型的な実験では（図１０参照）、平均2000個の細胞を最終ウェル当たり100μlの培養液の量で、マイクロタイタープレート（組織培養グレード、96穴、平底）で、湿気のある環境（37℃、＞6.5%CO2）において培養した。24時間後、レニウム錯体をウェルに添加し（Reを基準として最終濃度200μM）、細胞をさらに24時間湿気のある環境下において培養した。インキュベーション期間経過後、XTTラベリング混合物50μlをそれぞれのウェルに添加した。プレートをさらに4時間インキュベーションした。この最終インキュベーションの後、それぞれのウェルの分光学的吸収（吸光度OD）を450nmで測定した。
細胞毒性手順
典型的な実験では（図１０参照）、平均2000個の細胞を最終ウェル当たり100μlの培養液の量で、マイクロタイタープレート（組織培養グレード、96穴、平底）で、湿気のある環境（37℃、＞6.5%CO2）において培養した。24時間後、レニウム錯体をウェルに添加し（Reを基準として最終濃度200μM）、細胞をさらに24時間湿気のある環境下において培養した。インキュベーション期間経過後、XTTラベリング混合物50μlをそれぞれのウェルに添加した。プレートをさらに4時間インキュベーションした。この最終インキュベーションの後、それぞれのウェルの分光学的吸収（吸光度OD）を450nmで測定した。
コントロール実験をレニウム錯体を添加をしないで、上記の通りに実施した。ブランクはXTTラベリング混合物の代わりに50μlのH2Oを添加することにより得た。実験は各２点で実施し、結果を平均値で表す。
細胞生存％をサンプルの相対ODに基づいて算出した。最大のコントロールODを細胞生存100％とした。
細胞生存％をサンプルの相対ODに基づいて算出した。最大のコントロールODを細胞生存100％とした。
実施例１１
MDA-MB-4355乳癌細胞株に対する[Re(I)(Co) 3 ] + 錯体(200μM)の細胞毒性
図１１は錯体１、３、４および５がMDA-MB-4355乳癌細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物１、３および４が細胞増殖を阻害することを示す。錯体５は実施例３に示された条件下で安定であり、この乳癌細胞株に対して細胞毒性を示さない。
MDA-MB-4355乳癌細胞株に対する[Re(I)(Co) 3 ] + 錯体(200μM)の細胞毒性
図１１は錯体１、３、４および５がMDA-MB-4355乳癌細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物１、３および４が細胞増殖を阻害することを示す。錯体５は実施例３に示された条件下で安定であり、この乳癌細胞株に対して細胞毒性を示さない。
実施例１２
OVMZ-6-WT卵巣癌細胞株に対する[Re(I)(Co) 3 ] + 錯体(200μM)の細胞毒性
手順は実施例１０および図１０に記載した通りである。癌細胞株のみ相違する。
図１２は錯体１、３、４および５がOVMZ-6-WT卵巣癌細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに、化合物１がこの癌細胞株において細胞増殖を阻害することを示す。
OVMZ-6-WT卵巣癌細胞株に対する[Re(I)(Co) 3 ] + 錯体(200μM)の細胞毒性
手順は実施例１０および図１０に記載した通りである。癌細胞株のみ相違する。
図１２は錯体１、３、４および５がOVMZ-6-WT卵巣癌細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに、化合物１がこの癌細胞株において細胞増殖を阻害することを示す。
実施例１３
HSC45-M2胃癌細胞株に対する[Re(I)(Co) 3 ] + 錯体(200μM)の細胞毒性
手順は実施例１０および図１０に記載した通りである。癌細胞株のみ相違する。
図１３は錯体１、３、４および５がHSC45-M2胃癌細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物５がこの癌細胞株において細胞増殖を阻害することを示す。
HSC45-M2胃癌細胞株に対する[Re(I)(Co) 3 ] + 錯体(200μM)の細胞毒性
手順は実施例１０および図１０に記載した通りである。癌細胞株のみ相違する。
図１３は錯体１、３、４および５がHSC45-M2胃癌細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物５がこの癌細胞株において細胞増殖を阻害することを示す。
実施例１４
B16F1マウスメラノーマ細胞に対する異なるレニウム錯体の細胞毒性
手順は実施例１０および図１０に記載した通りである。癌細胞株のみ相違する。
図１４Aは錯体１乃至１３がB16F1マウスメラノーマ細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物１および２が細胞増殖を強力に阻害することを示す。水溶性が悪いため、化合物４、５、６および１１乃至１３の濃度は200μM以下である。それ故に、上記の化合物は200μMでより強い細胞毒性を示すであろう。
B16F1マウスメラノーマ細胞に対する異なるレニウム錯体の細胞毒性
手順は実施例１０および図１０に記載した通りである。癌細胞株のみ相違する。
図１４Aは錯体１乃至１３がB16F1マウスメラノーマ細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物１および２が細胞増殖を強力に阻害することを示す。水溶性が悪いため、化合物４、５、６および１１乃至１３の濃度は200μM以下である。それ故に、上記の化合物は200μMでより強い細胞毒性を示すであろう。
図１４Bは錯体１、２および１４乃至２１がB16F1マウスメラノーマ細胞に対して示した細胞毒性（細胞生存％）を表したグラフである。結果は明らかに化合物１、２および１４乃至１８がシスプラチンと比較できる程度で細胞増殖を阻害することを示す。
実施例１５
本発明の化合物の標的部分への結合
本実施例では、標的部分は、受容体に結合せず核を標的とする有機分子である、アクリジン（A）を意味する。アクリジンを[M(CO)3]+部分へ結合する目的で、イソシアニドおよびイミダゾールで誘導体化する。基本の活性構造は錯体１６および１８の構造であり、両方ともΦX174プラスミドDNAにクロスリンクすることが示されている。核標的薬剤の製造のための一般的な反応スキームは図１５で与えられる。
本発明の化合物の標的部分への結合
本実施例では、標的部分は、受容体に結合せず核を標的とする有機分子である、アクリジン（A）を意味する。アクリジンを[M(CO)3]+部分へ結合する目的で、イソシアニドおよびイミダゾールで誘導体化する。基本の活性構造は錯体１６および１８の構造であり、両方ともΦX174プラスミドDNAにクロスリンクすることが示されている。核標的薬剤の製造のための一般的な反応スキームは図１５で与えられる。
化合物Aを標準的な結合技術によりN-エチルアミノ-イミダゾールと結合させる。AをTHFに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC)およびN-ヒドロキシスクシンイミドを用いて活性化する。活性化が完了した後、0.9当量のイミダゾール誘導体を添加し、混合物を12時間室温で攪拌する。HPLCによりA→Bの定量的な変換が示された。化合物を更なる精製をせずに用いた。
化合物Aを上記のように活性化し、THF中で50倍過剰量の1,2-ジアミノエタンと混合した。溶液を一晩攪拌した。溶媒を吸引により取り除き、残渣を飽和NaHCO3で数回洗浄した。残渣をメタノールに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、MeOH/CH2Cl2 1/3 v/v）により精製した。その後、化合物Cをイソシアノ−酢酸−エチルエステルと混合し、48時間反応させた。この時間の後、Cは定量的にDに変換した。反応混合物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2/ヘキサン 2/1）により精製した。
1当量の化合物Dを１と反応させ、式Iの組成物である化合物[Re(D)Br2(CO)3]-を得る。
1当量の化合物Dを１と反応させ、式Iの組成物である化合物[Re(D)Br2(CO)3]-を得る。
実施例１６
本発明の化合物の生体分布のモニターリング
一般式Iの錯体を、99mTc(I)を用いてレニウムについて概説したのと同様の手順に従って合成する。出発錯体１（99mTc(I)）をIsolinkキットから、または刊行された手順（Alberto et al. J. Am. Chem. Soc. 1999,121 (25), 6076-6077）に従って調製する。「コールド」の細胞毒性レニウム錯体を「ホット」の放射能毒性99mTc(I)または188/186Re(I)錯体と混合する。Tc(I)またはRe(I)のどちらかの同位体を有するこれらの錯体は互いに類似体であるので、標準的な技術であるSPECTカメラによってイメージングすることで、化合物がどこに蓄積するのかを追跡することができる。
本発明の化合物の生体分布のモニターリング
一般式Iの錯体を、99mTc(I)を用いてレニウムについて概説したのと同様の手順に従って合成する。出発錯体１（99mTc(I)）をIsolinkキットから、または刊行された手順（Alberto et al. J. Am. Chem. Soc. 1999,121 (25), 6076-6077）に従って調製する。「コールド」の細胞毒性レニウム錯体を「ホット」の放射能毒性99mTc(I)または188/186Re(I)錯体と混合する。Tc(I)またはRe(I)のどちらかの同位体を有するこれらの錯体は互いに類似体であるので、標準的な技術であるSPECTカメラによってイメージングすることで、化合物がどこに蓄積するのかを追跡することができる。
Claims (15)
- 乳癌治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の薬剤を製造するための、錯体３および４：
- 卵巣癌治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の薬剤を製造するための、錯体３および４：
- 胃癌治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の薬剤を製造するための、錯体３および４：
- メラノーマ治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の薬剤を製造するための、錯体２および１４〜１８：
- 該薬剤が、DNA内の鎖内結合を生じさせることにより化学毒性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
- 該化合物が標的部分に結合されており、ここで、該標的部分が、ボンベシン、ニューロテンシン、ソマトスタチン、グルコサミン、ヌクレオシド、核内局在配列ペプチド（NLS-ペプチド）、オリゴヌクレオチド、ならびにアントラサイクリンおよびアクリジンからなる群より選択される核標的分子からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
- 以下：
- 前記化合物は錯体１８である、請求項７に記載の金属トリカルボニル化合物。
- 標的部分に結合されている、請求項７または８のいずれかに記載の金属トリカルボニル化合物であって、ここで、該標的部分が、ボンベシン、ニューロテンシン、ソマトスタチン、グルコサミン、ヌクレオシド、核内局在配列ペプチド（NLS-ペプチド）、オリゴヌクレオチド、ならびにアントラサイクリンおよびアクリジンからなる群より選択される核標的分子からなる群から選択される、金属トリカルボニル化合物。
- 乳癌治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の組成物であって、該組成物は、錯体３および４：
- 卵巣癌治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の組成物であって、該組成物は、錯体３および４：
- 胃癌治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の組成物であって、該組成物は、錯体３および４：
- メラノーマ治療用の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の組成物であって、該組成物は、錯体２および１４〜１８：
- 該組成物が、DNA内の鎖内結合を生じさせることにより化学毒性である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の組成物。
- 該化合物が標的部分に結合されており、ここで、該標的部分が、ボンベシン、ニューロテンシン、ソマトスタチン、グルコサミン、ヌクレオシド、核内局在配列ペプチド（NLS-ペプチド）、オリゴヌクレオチド、ならびにアントラサイクリンおよびアクリジンからなる群より選択される核標的分子からなる群から選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の、化学毒性、または化学毒性かつ放射線治療性の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03078086 | 2003-10-20 | ||
| EP03078086.0 | 2003-10-20 | ||
| PCT/EP2004/011953 WO2005039648A2 (en) | 2003-10-20 | 2004-10-20 | Use of metal tricarbonyl complexes as radiotherapeutic chemotoxic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007509047A JP2007509047A (ja) | 2007-04-12 |
| JP5152821B2 true JP5152821B2 (ja) | 2013-02-27 |
Family
ID=34486288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006534727A Expired - Fee Related JP5152821B2 (ja) | 2003-10-20 | 2004-10-20 | 放射線治療用化学毒性剤としての金属トリカルボニル錯体の使用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070071672A1 (ja) |
| EP (2) | EP1675626A2 (ja) |
| JP (1) | JP5152821B2 (ja) |
| KR (1) | KR20060095566A (ja) |
| CN (1) | CN1882365A (ja) |
| AU (1) | AU2004283026A1 (ja) |
| CA (1) | CA2542898C (ja) |
| ES (1) | ES2503735T3 (ja) |
| IL (1) | IL174972A0 (ja) |
| WO (1) | WO2005039648A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007306927B2 (en) * | 2006-10-11 | 2013-10-03 | Aushealth Corporate Pty Ltd | The use of a DNA damaging agent and a ligand for the treatment of cancer |
| JP5481673B2 (ja) * | 2007-10-29 | 2014-04-23 | 国立大学法人 千葉大学 | 放射性標識薬剤 |
| US20120065367A1 (en) * | 2009-04-28 | 2012-03-15 | National University Corporation Chiba University | Radioactively Labeled Substance |
| JP5919202B2 (ja) * | 2010-03-08 | 2016-05-18 | ユニバーシティー オブ チューリッヒ | 医療用一酸化炭素放出レニウム化合物 |
| EP2392324A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-07 | Societe De Coordination De Recherches Therapeutiques | Rhenium complexes and their pharmaceutical use |
| AU2016301115A1 (en) * | 2015-07-30 | 2018-03-01 | Curtin University | Complexes for intracellular imaging |
| WO2017223428A1 (en) * | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Cornell University | Rhenium complexes and methods of use for treating cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6844425B1 (en) * | 1999-02-24 | 2005-01-18 | Mallinckrodt Inc. | Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy |
| CN1136921C (zh) * | 2001-04-27 | 2004-02-04 | 北京师范大学 | 一种心肌显像剂及其制备方法 |
| CA2497548A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | University Of Zurich | Preparation of m(co)3-complexes by solid phase techniques via metal assisted cleavage from the solid support |
| CN100507563C (zh) * | 2003-04-29 | 2009-07-01 | 苏黎世大学 | 借助通过fac配位作用高效标记[M(OH2)3(CO)3]+而用于偶联生物分子的Nε和/或Nα衍生化的、金属和有机保护的L-组氨酸 |
-
2004
- 2004-10-20 AU AU2004283026A patent/AU2004283026A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-20 EP EP04790748A patent/EP1675626A2/en not_active Ceased
- 2004-10-20 CN CNA2004800310252A patent/CN1882365A/zh active Pending
- 2004-10-20 JP JP2006534727A patent/JP5152821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-20 ES ES10154938.4T patent/ES2503735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-10-20 KR KR1020067007510A patent/KR20060095566A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-20 WO PCT/EP2004/011953 patent/WO2005039648A2/en active Search and Examination
- 2004-10-20 US US10/576,839 patent/US20070071672A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-20 CA CA2542898A patent/CA2542898C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-20 EP EP10154938.4A patent/EP2196222B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174972A patent/IL174972A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL174972A0 (en) | 2006-08-20 |
| EP2196222B1 (en) | 2014-04-23 |
| CN1882365A (zh) | 2006-12-20 |
| JP2007509047A (ja) | 2007-04-12 |
| WO2005039648A2 (en) | 2005-05-06 |
| WO2005039648A3 (en) | 2005-11-24 |
| ES2503735T3 (es) | 2014-10-07 |
| CA2542898A1 (en) | 2005-05-06 |
| EP2196222A1 (en) | 2010-06-16 |
| EP1675626A2 (en) | 2006-07-05 |
| KR20060095566A (ko) | 2006-08-31 |
| CA2542898C (en) | 2013-10-08 |
| US20070071672A1 (en) | 2007-03-29 |
| AU2004283026A1 (en) | 2005-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5183653A (en) | Boronic acid adducts of metal dioxime complexes useful in labelling proteins and other amine-containing compounds | |
| HU201333B (en) | Process for the production of rhodium-complexes of polyamino chelates and process for the production of pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| ES2334923T3 (es) | Complejos metalicos que utilizan la vitamina b12 como ligando. | |
| JP5152821B2 (ja) | 放射線治療用化学毒性剤としての金属トリカルボニル錯体の使用 | |
| US8753641B2 (en) | Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy | |
| van Staveren et al. | Conjugates of vitamin B12 with Nε-functionalized histidine for labeling with [99mTc (OH2) 3 (CO) 3]+: synthesis and biodistribution studies in tumor bearing mice | |
| Tran et al. | Two-step activation prodrugs: Transplatin mediated binding of chemotherapeutic agents to vitamin B 12 | |
| Gniazdowska et al. | Synthesis, radiochemistry and stability of the conjugates of technetium-99m complexes with Substance P | |
| CA2360419C (en) | Molecules for the treatment and diagnosis of tumours | |
| EP3704082B1 (en) | Multinuclear complexes and their preparation | |
| JP5604680B2 (ja) | 放射性標識薬剤 | |
| US5656253A (en) | Ligands useful in radiographic imaging | |
| Heinrich et al. | Novel rhenium chelate system derived from dimercaptosuccinic acid for the selective labeling of biomolecules | |
| CN111936173A (zh) | 过渡金属与环戊二烯基阴离子的苯并杂环衍生物的三羰基复合物 | |
| Alberto et al. | Metal complexes having vitamin B 12 as a ligand | |
| Alves et al. | Metal-Based Drugs for Diagnosis and Therapy | |
| CA2550657A1 (en) | Cobalamine derivatives useful for diagnosis and treatment of abnormal cellular proliferation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071012 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080529 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080625 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20080625 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110428 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110727 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120419 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120718 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120725 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120730 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120821 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121106 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121128 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121129 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151214 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |