JP2007513977A - ラジカル・スカベンジャーとして有用な高フラーレン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「ラジカル・スカベンジャー/抗酸化剤として有用なフラーレン誘導体」と題される、2003年12月15日に提出された共に係属中の米国出願番号第60/529988号に対して米国特許法35第199条(e)項の下に優先権を主張し、そしてその内容は、それら全体を参照して組込まれる。
本発明は、フリーラジカル・スカベンジャーとして有用なフラーレン誘導体に関する。
Chiang、Chemistry Letters、1998。
を示す化合物にさらすことを含む。
を示すフリーラジカル捕捉化合物を提供する。
フリーラジカル・スカベンジャーとして独立に有効である化学的部分を含む。
を示す化合物を含む組成物も提供される。
Ar+レーザー(λ=476.5nm)により誘発されるフラーレン光分解(Φp)およびテトラクロロエチレンおよびトルエン中のフラーレンにより光感光された一重項酸素生成(ΦΔ)の概算された相対的光子収量
フラーレン テトラクロロエチレン トルエン
Φ p a ΦΔ b ΦΔ b
C60 1.00c _d _d
C70 0.2 1.00e 1.00e
C76 0.03 0.15 0.12
C 84 0.002 0.11 0.06
a 実験誤差±20%。
b 実験誤差±15%。
c 随意に選択された値。
d [21−26, 36]により、我々は、ΦΔ(C60)・ΦΔ(C70)とみなしうることを特筆する。
e ベンゼン中のΦΔ(C70)の実験値に近い随意の値[22,24,26,35]
Juhaら、Chem.Phys.Lett.335巻(2001年)539−544頁。
フリーラジカルは、標的を、式
のフラーレン分子に付加されたアダクトの一部(例えば、図2および3に示されるとおり)または全て(例えば、図4Aおよび4Bで示されるとおり)を形成することに対処する。
1.油、アルコール、水、または芳香族化合物などのような媒体における溶解性が増強されること;
2.二価分子の形態での合わせた抗酸化剤の形成のために、他の抗酸化剤(例えば、カロテノイド、フラビノイド、アントシアニジン、リポ酸、ユビキノイド、レチノイド)のような、別の化学的反応性、例えば、他のラジカル捕捉分子の添加、
3.所定のラジカルに対するラジカル捕捉効力が増強されたこと、または様々のラジカル(例えば、フラーレンがそれに対して効果的である、一重酸素およびペルオキシルの両方に対して有効な単一ラジカル捕捉分子を供するために化合物1または7におけるX、Z、X’、Y’またはZ’で置換されたペルオキシルでなく一重酸素の効果的なスカベンジャーであるβ−カロテン)に対して効果的な有効な多官能性ラジカル・スカベンジャーを提供すること。
4.共重合体の形成のために、ラジカル重合反応でラジカルを捕捉すること、共重合体を形成するか、架橋結合を増強させること、または重合体安定化剤として作用すること;
5.光学的吸収が増強されることのような物理的特性の修飾;
6.一重励起状態のフラーレンを急冷し、その結果、フラーレンの励起三重状態に対する系間架橋は、起こらず、そしてそれにより一重酸素は発生されないこと
のような、ここに記述される化合物における、X、Z、X’、Y’、またはZ’での置換により、フラーレン・ラジカル捕捉分子に付加されうる。
[84]PCBMの合成および特徴づけ:
[60]PCBMおよび[70]PCBMについての方法(Hummelenら、J.Org.Chem.1995年、60巻、532頁;Angew.Chem.2003年、115巻、3493−3497頁)に類似の方法で[84]PCBMを合成した。以下の方法で、カラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た:CS2を用いた溶出が、未反応C84を得た。その後、クロロヘキサン:トルエン(1:1(v/v))を用いた溶出を、開始して、モノアダクトを得た。両方の分画を、乾固するまで蒸散させ、最少量のオルト−ジクロロベンゼンに再溶解させ、そしてMeOHで沈殿させた。得られる懸濁液を、遠心分離し、そしてMeOHを傾寫で除いた。得られる茶色ペレットを、MeOHで二回洗浄し、遠心分離し、そして傾寫した。得られた茶色ペレットを、真空中、500Cで、2日間乾燥させた。単離収量:回収C84:48.6mg(4.8 10−2ミリモル、35%)。モノ−アダクト(異性体の混合物):37.5mg(3.12 10−2ミリモル、23%)。IR(KBr);v(cm−1):3446(m)、2942(m)、1737(s)、1628(m)、1600(w)、1517(w)、1493(w)、1455(s)、1434(s)、1384(m)、1330(m)、1261(m)、1155(m)、1056(w)、1034(s)、795(s)、749(s)、727(w)、702(s)、643(s)、576(m)、527(w)、515(w)、499(m)、455(w)、432(w)、426(w)、415(w)、405(w)。1H NMR(D2O、400MHz);δ(ppm):8.0(d、J=7.0Hz、2H)、7.89(d、J=6.6Hz、2H)、7.58−7.41(m、3H)、7.26−7.23(m、3H)、3.65(s、3H)、3.64(s、3H)、3.63(s、3H)、3.47(m、2H)、3.27(m、2H)、3.09(t、J=8.1Hz、2H)、2.54(t、J=7.3Hz、2H)、2.51−2.46(m、2H)、2.28−2.22(m、2H)。13C NMR(CS2、100Hz);δ(ppm):170.86、170.80、153.74、151.57、151.47、151.29、150.72、149.95、149.83、143.57、143.51、143.09、142.86、142.56、142.50、142.16、141.65、141.45、140.97、140.90、140.62、140.57、140.33、140.31、138.82、138.78、137.97、137.93、137.89、137.47、137.46、137.33、137.28、137.23、137.15、137.01、136.37、135.77、134.56、134.50、133.34、133.07、132.05、131.94、131.62、130.02、128.13、128.08、127.97、127.84、127.04、64.75、61.98、61.74、54.12、50.83、50.65、50.62、50.53、37.23、35.58、35.05、34.91、34.78、34.46、33.88、33.30、33.26、33.08、33.03、32.89、29.75、28.65、26.37、22.93、22.84、22.56、21.86、21.69、21.37、20.95、20.69、20.15。
実施例2 ラジカル捕捉効率の試験
タバコの煙に存在するラジカル(優勢に、ペルオキシル・ラジカル)に対する高フラーレンの有効性を調査する試験を行った。タバコの煙を、円筒形の粗いガラスフィットを通して、ラジカル・スカベンジャーを溶解させた溶媒(デカリン)中に通気させた。その後、その煙は、この溶媒を励起し、そしてラジカルによる酸化により蛍光を放つ蛍光プローブが使用された(ジヒドロロダミン6G(DHR 6G)、モレキュラー・プローブズから購買した)第二のフラスコを通過させた。図5を参照。蛍光信号の変動は、タバコの煙のラジカル含有量に直接的に対応し、そしてしたがって、ラジカル・スカベンジャーによるラジカルの減少の基準を測定する。10秒毎に信号を測定した。図6Aは、C84、および一般に使用されるラジカル・スカベンジャーであり、そしてペルオキシル・ラジカルに対して有効であることも知られているビタミンEについて同一条件下で測定された蛍光信号の比較を示す。
実施例3 ビタミンEの様々な濃度レベルの比較
タバコの煙に存在するラジカル(優勢に、ペルオキシル・ラジカル)を捕捉するラジカル・スカベンジャーとしてのビタミンEの濃度を変化させることに対する、実施例2での試験装置の感度を調査する試験を行った。タバコの煙を、円筒形の粗いガラスフィットを通して、ラジカル・スカベンジャーを溶解させた溶媒(デカリン)中に通気させた。その後、その煙は、この溶媒を励起し、そしてラジカルによる酸化により蛍光を放つ蛍光プローブが使用された(ジヒドロロダミン6G(DHR 6G)、モレキュラー・プローブズから購買した)第二のフラスコを通過させた。図5を参照。蛍光信号の変動は、タバコの煙のラジカル含有量に直接的に対応し、そしてしたがって、ラジカル・スカベンジャーによるラジカルの減少の基準を測定する。10秒毎に信号を測定した。図6Bは、一般に使用されるラジカル・スカベンジャーであり、そしてペルオキシル・ラジカルに対して有効であることも知られている150μMおよび300μMビタミンEについて同一条件下で測定された蛍光信号の比較を示す。ビタミンE濃度を150μMから300μMまでに倍増させて、非常に小さな歪を得たことは、明らかに分かりうる。したがって、150μM C84と300μMビタミンEの間の蛍光信号における差は、ラジカル捕捉効率において非常に大きな差に対応する。
実施例4 C60およびC84の代替酸化剤活性の比較
タバコの煙中に存在するラジカル(優勢に、ペルオキシル・ラジカル)に対する高フラーレンの有効性を調査するために、試験を行った。タバコの煙を、ガラスフィットを通して通気し、そしてそれは、いっそう小さな気泡、そして、ラジカル・スカベンジャーを溶解させた溶媒(デカリン)中への結果的に多量の移行を付与した。その後、その煙は、この溶媒を励起し、そしてラジカルによる酸化により蛍光を放つ蛍光プローブ(ジヒドロロダミン6G(DHR 6G)、モレキュラー・プローブズから購買した)が使用された第二のフラスコを通過させた。図6を参照。蛍光信号の変動は、タバコの煙のラジカル含有量に直接的に対応し、そしてしたがって、ラジカル・スカベンジャーによるラジカルの減少の基準を測定する。10秒毎に信号を測定した。図7は、C84、C60と、一般に使用されるラジカル・スカベンジャーであり、そしてペルオキシル・ラジカルに対して有効であることも知られているビタミンEとについてと同一条件下で測定された蛍光信号の比較を示す。
Claims (57)
- 標的を、標的中または周辺のフリーラジカルのレベルを減じるのに十分な量で、そして十分な時間、C84およびそれの誘導体より構成される群から選択されるフリーラジカル捕捉化合物にさらすことを包含する標的中または周辺のフリーラジカルを捕捉する方法。
- フリーラジカル・スカベンジャー化合物は、フリーラジカル・スカベンジャー化合物の三重項励起状態により、代替酸化剤活性を十分には増大させない請求項1に記載の方法。
- 標的は、皮膚または粘膜支持体である請求項1に記載の方法。
- フリーラジカル捕捉化合物は、一般式C84(Y)mを示し、C84は、フラーレンであり、そしてYが、フラーレンに直接または間接的に接着した部分であり、mは、1から約30までの範囲にあり、そしてYは、親油性部分、親水性部分、両親媒性部分、フリーラジカル捕捉部分、または生物部位特異的部分より構成される群から選択される請求項1に記載の方法。
- Yは、親油性部分を包含し、そして親油性部分は、アルカン、脂肪酸、脂肪酸エステルアミン、脂肪酸アルコール、および脂肪酸アミン部分より構成される群から選択される請求項4に記載の方法。
- Yは、親油性部分を包含し、そしてその化合物は、生物学的系で脂質相じゅうの移動または可溶化を可能にする請求項4に記載の方法。
- Yは、親水性部分を包含する請求項4に記載の方法。
- 親水性部分は、ポリ−(エチレンオキシド)、モノ−、ジ−またはポリ−水酸化アルカン、モノ−、ジ−またはポリ−水酸化シクロアルカン、アミノアルカン、ジアミノアルカン、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド、ヒドロキシド、アンモニウム基、アルキル化アンモニウム基、ホスフェート、アルキルホスフェート、スルホネート、およびアルキルスルホネート、ホスホニウム基、カルボキシレート基、スルホン酸基、イミニウム基、イミジン基、およびイミジニウム基より構成される群から選択される請求項7に記載の方法。
- Yは、親水性部分を含み、そして化合物は、生物学的系で水相じゅうの移動またはその中で可溶化する能力がある請求項7に記載の方法。
- Yは、フリーラジカル・スカベンジャーとして独立に有効である化学的部分を包含する請求項4に記載の方法。
- Yは、両親媒性部分を包含する請求項4に記載の方法。
- 両親媒性部分は、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド)、プロピレングリコール、ポリ(プロピレングリコール)、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、およびグリコール部分より構成される群から選択される請求項11に記載の方法。
- Yは、[モノクローナル]抗体、タンパク質、酵素、タンパク質ホルモン、膜タンパク質、ステロイド、補酵素、助因子、[オリゴ]DNA、RNA、酵素阻害剤、酵素基質、特異的細胞および臓器、組織のような生物学的標的に向ける部分を包含する請求項4に記載の方法。
- フリーラジカル・スカベンジャー化合物は、フリーラジカル・スカベンジャー化合物の三重項励起状態により、代替酸化剤活性を明らかに増大しはしない請求項14に記載の方法。
- 親油性部分は、アルカン、脂肪酸、脂肪酸エステルアミン、脂肪酸アルコール、および脂肪酸アミン部分より構成される群から選択される請求項14に記載の方法。
- XおよびZの内の1つまたはそれより多くは、親油性部分を包含し、そしてその化合物は、生物学的系中の脂質相じゅうの移動または中の可溶化を可能にする請求項16に記載の方法。
- XまたはZは、親水性部分を包含する請求項14に記載の方法。
- 親水性部分は、ポリ−(エチレンオキシド)、モノ−、ジ−またはポリ−水酸化アルカン、モノ−、ジ−またはポリ−水酸化シクロアルカン、アミノアルカン、ジアミノアルカン、モノ−、ジ−またはポリ−サッカライド、ヒドロキシド、アンモニウム基、アルキル化アンモニウム基、ホスフェート、アルキルホスフェート、スルホネート、およびアルキルスルホネート、ホスホニウム基、カルボキシレート基、スルホン酸基、イミニウム基、イミジン基、およびイミジニウム基より構成される群から選択される請求項17に記載の方法。
- XおよびZの内の1つまたはそれより多くは、親水性部分を包含し、そしてその化合物は、生物学的系中の水性相じゅうの移動または中の可溶化を可能にする請求項18に記載の方法。
- XまたはZの内の1つまたはそれより多くは、フリーラジカル・スカベンジャーとして独立に有効である化学的部分を包含する請求項14に記載の方法。
- XまたはZの内の1つまたはそれより多くは、両親媒性部分を包含する請求項14に記載の方法。
- 両親媒性化合物は、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド)、プロピレングリコール、ポリ(プロピレングリコール)、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、およびグリコール部分より構成される群から選択される請求項22に記載の方法。
- XまたはZの内の1つまたはそれより多くは、非電子吸引基である請求項14に記載の方法。
- 非電子吸引基は、アルキル、環状アルキル、置換アルキル、アルキルアリール、アルキルエーテル、アルキルアリールエーテル、アルキルチオエーテル、アルキルアリールチオエーテル、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アルキルチオエステル、アルキルアリールチオエステル、アルキルアミド、アルキルアリールアミド、アルキルアミン、アルキルアリールアミン、アルキル無水物、アルキルアリール無水物、アルキルカルボネート(またはカルボン酸)、アルキルアリールカルボネート、アリールアルキル、アリールエーテル、アリールアルキルエーテル、アリールチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、アリールエステル、アリールアルキルエステル、アリールチオエステル、アリールアルキルチオエステル、アリールアミド、アリールアルキルアミド、アリールアミン、アリールアルキルアミン、アリール無水物、アリールアルキル無水物、アリールカルボネート(またはカルボン酸)およびアリールアルキルカルボネートより構成される群から選択される請求項24に記載の方法。
- さらに、標的を、少なくとも1つの追加のラジカル捕捉化合物にさらすことを包含する請求項1または14に記載の方法。
- 化合物は、さらに、化合物の効力を増強または保存するために選択される添加剤を包含する請求項1または14に記載の方法。
- X=X’およびZ=(A)(C’=Q’)(Z’)(Y’)、
X’は、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールより構成される群から選択され;
Aは、1から20個までの炭素原子を含有する脂肪族基であり;
Q’は、O、NまたはSであり;
Z’は、ハロゲン、O、NまたはSであり;そしてZ’は、C’に結合され;そして
Y’は、Z’に結合されるいずれかの化学的基であり;
またはいずれかの塩である請求項28に記載の化合物。 - C’は、アリール炭素であり、そしてXは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール部分より構成される群から選択され、そしてZは、(C’’)(R’’)nであり、そしてC’’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族炭素より構成される群から選択される炭素原子であり、そしてR’’は、独立に、Zが非電子吸引基であるように選択される請求項28に記載の化合物。
- C’は、アリール炭素であり、そしてXは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール部分より構成される群から選択され、そしてZは、(C’’)(R’’)nであり、そしてC’’は、アルキル炭素であり、そしてZは、独立に、アルキル部分および異種基または官能基を担持する置換アルキル部分より構成される群から選択される請求項28に記載の化合物。
- Rは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール部分より構成される群から選択される請求項28に記載の化合物。
- Rは、アルキル部分および異種基または官能基を担持するアルキル部分より構成される群から選択される請求項28に記載の化合物。
- 化合物は、フラーレン環上に2から4個のC(X)(Z)アダクトを包含する請求項28に記載の化合物。
- フラーレン化合物は、[5,6]フレロイドを包含する請求項28に記載の化合物。
- フラーレン化合物は、[6,6]メタノフラーレンを包含する請求項28に記載の化合物。
- 非電子吸引基は、アルキル、環状アルキル、置換アルキル、アルキルアリール、アルキルエーテル、アルキルアリールエーテル、アルキルチオエーテル、アルキルアリールチオエーテル、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アルキルチオエステル、アルキルアリールチオエステル、アルキルアミド、アルキルアリールアミド、アルキルアミン、アルキルアリールアミン、アルキル無水物、アルキルアリール無水物、アルキルカルボネート(またはカルボン酸)、アルキルアリールカルボネート、アリールアルキル、アリールエーテル、アリールアルキルエーテル、アリールチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、アリールエステル、アリールアルキルエステル、アリールチオエステル、アリールアルキルチオエステル、アリールアミド、アリールアルキルアミド、アリールアミン、アリールアルキルアミン、アリール無水物、アリールアルキル無水物、アリールカルボネート(またはカルボン酸)Xおよびアリールアルキルカルボネートより構成される群から選択され、Zは異なっている請求項28に記載の化合物。
- 化合物は、フリーラジカル・スカベンジャー化合物の三重励起状態の回避によるように、代替酸化剤活性を明らかに増大させることなく、標的中または周辺のフリーラジカルのレベルを減じる能力があり、Zは異なっている請求項28に記載の化合物。
- XおよびYの内の1つまたはそれより多くは、親油性部分を包含する請求項28に記載の化合物。
- 親油性部分は、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸アルコール、および脂肪酸アミン部分より構成される群から選択される請求項40に記載の化合物。
- 化合物は、生物学的系における脂質相じゅうの移動またはその中での可溶化の能力がある請求項40に記載の化合物。
- XおよびYの内の1つまたはそれより多くは、親水性部分を包含する請求項28に記載の化合物。
- 化合物は、生物学的系における水相じゅうの移動またはその中での可溶化の能力がある請求項43に記載の化合物。
- XおよびYの内の1つまたはそれより多くは、フリーラジカル・スカベンジャーとして独立に有効である化学的部分を包含する請求項28に記載の化合物。
- XおよびYの内の1つまたはそれより多くは、両親媒性部分を包含する請求項28に記載の化合物。
- 両親媒性化合物は、ポリエチレングリコール、ポリ−(エチレンオキシド)、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコールn−アルカノール、およびグリコール部分より構成される群から選択される請求項46に記載の化合物。
- XおよびYの内の1つまたはそれより多くは、非電子吸引基である請求項28に記載の化合物。
- 非電子吸引基は、アルキル、環状アルキル、置換アルキル、アルキルアリール、アルキルエーテル、アルキルアリールエーテル、アルキルチオエーテル、アルキルアリールチオエーテル、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、アルキルチオエステル、アルキルアリールチオエステル、アルキルアミド、アルキルアリールアミド、アルキルアミン、アルキルアリールアミン、アルキル無水物、アルキルアリール無水物、アルキルカルボネート(またはカルボン酸)、アルキルアリールカルボネート、アリールアルキル、アリールエーテル、アリールアルキルエーテル、アリールチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、アリールエステル、アリールアルキルエステル、アリールチオエステル、アリールアルキルチオエステル、アリールアミド、アリールアルキルアミド、アリールアミン、アリールアルキルアミン、アリール無水物、アリールアルキル無水物、アリールカルボネート(またはカルボン酸)およびアリールアルキルカルボネートより構成される群から選択される請求項48に記載の化合物。
- 生物学的系に存在するラジカル種を、標的中または周辺のフリーラジカルのレベルを減じるのに十分な量および時間で、C84およびそれの官能化誘導体より構成される群から選択される化合物と反応させることを包含する、生物学的系におけるラジカル指向性化学的経路を変化させる方法。
- フリーラジカル・スカベンジャー化合物は、フリーラジカル・スカベンジャー化合物の三重項励起状態により、代替酸化剤活性を明らかには増大させない請求項50に記載の方法。
- 生物学的系に存在するラジカル種を、標的中または周辺のフリーラジカルのレベルを減じるのに十分な量および十分な時間、C84およびそれの官能化誘導体より構成される群から選択される化合物と反応させることを包含する、生物学的系における酸化的ストレスを減少させる方法。
- フリーラジカル・スカベンジャー化合物は、フリーラジカル・スカベンジャー化合物の三重項励起状態により、代替酸化剤活性を明らかには増大させない請求項52に記載の方法。
- 生物学的系を、標的中または周辺のフリーラジカルのレベルを減じるのに十分な量および時間で、C84およびそれの官能化誘導体より構成される群から選択される化合物にさらすことを包含する、生物学的系における脂質過酸化を保持または減じる方法。
- フリーラジカル・スカベンジャー化合物は、フリーラジカル・スカベンジャー化合物の三重項励起状態により、代替酸化剤活性を明らかには増大させない請求項54に記載の方法。
- フリーラジカル捕捉化合物は、一般式Cn(Y)m(式中、Cxは、C84フラーレンであり、そしてYは、フラーレンに直接的または間接的に接着した部分であり、mは、1から30までの範囲にあり、そしてYは、親油性部分、親水性部分、両親媒性部分、フリーラジカル捕捉部分より構成される群から選択される)を示す請求項50、52または54に記載の方法。
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