CN1906126A - 高效率基于富勒烯的自由基清除剂 - Google Patents

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CN1906126A CNA2004800410975A CN200480041097A CN1906126A CN 1906126 A CN1906126 A CN 1906126A CN A2004800410975 A CNA2004800410975 A CN A2004800410975A CN 200480041097 A CN200480041097 A CN 200480041097A CN 1906126 A CN1906126 A CN 1906126A
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Abstract

化学官能化富勒烯类作为自由基清除剂适用于各种应用中。这些化学官能化富勒烯类提供了保存富勒烯笼的高度固有的自由基清除效率和易于合成合乎需要改变的化学和物理特性和单一异构体的富勒烯衍生物的优点。此外，它们基于常用的中间体化学并且中间体可容易官能化并且适合于各种需求。

Description

高效率基于富勒烯的自由基清除剂
                         发明领域
本发明涉及适用作自由基清除剂的富勒烯衍生物。
                           背景
已知未衍生的富勒烯类和某些富勒烯衍生物为有效的自由基清除剂。对于实际感兴趣的自由基来说，(例如，活性氧种类或ROS)，由于溶解度的差异，尚未进行C60和C60衍生物在溶液中对自由基的反应性的头对头比较。迄今为止制备和作为自由基清除剂测试的富勒烯衍生物都是水溶性衍生物，而C60为水不溶性的。溶剂、转运和其它作用因此不允许直接比较这些水溶性C60衍生物与C60的自由基清除效率。
C60的天然自由基清除效率明显地随衍生的富勒烯上附加物的特性和/或数量的不同而改变。一般来说，衍生的富勒烯类表现出降低的自由基清除效率。自由基清除效率反映在反应速率或每个富勒烯自由基清除剂分子清除的自由基的数量中。在富勒烯衍生物的自由基清除效率与附加物的类型和数量之间尚未建立明显的关系。也不充分理解在衍生的富勒烯类中观察到的自由基清除剂效率的下降是否因反应速率的下降或每个富勒烯清除的自由基数量的减少所致。
Chiang等(化学通讯(Chem.Lett.)，465-466(1998))报导了在低浓度下，平均18个附加物的水溶性多羟基化富勒烯衍生物比带有6个附加物的六磺丁基化富勒烯具有更高的自由基清除效率。然而，在较高浓度下，六磺丁基化富勒烯具有显著更高的自由基清除效率。Chiang推定六磺丁基化富勒烯衍生物在较高浓度下的更高自由基清除效率是因富勒烯笼的电子亲和性更小改变所致，而富勒烯笼的电子亲和性更小改变是因附加物的更少数目所致。
因此，自由基清除效率可以受多种因素影响，包括因较大数量的取代导致的反应活性部位的数量改变、因富勒烯笼张力丧失导致的反应性下降或因分子内和/或分子间电子相互作用导致的富勒烯反应位点的电子亲和性改变或这些作用的组合。富勒烯笼上不同类型和/或数量的附加物可因富勒烯笼的改变而产生显著不同的自由基清除效率。
在自由基清除性碳-碳双键附近具有吸电子基团(例如醇、羰基等)的烯烃的共轭可减少自由基加成的速率(和所导致的自由基清除效率)。认为这种减少通过吸电子诱导效应而发生，该吸电子诱导效应改变了碳-碳双键的电子密度，并且随后减少碳-碳双键经历自由基加成反应的倾向。
不同富勒烯衍生物之间的自由基清除性能的差异尚未得到充分理解。在某些条件下，高级附加物衍生物比更低数量附加物表现得更好，而在其它条件下，较低数量附加物比更高数量附加物表现得更好。类似地，在某些条件下，吸电子基团比非-吸电子基团表现得更好。目前在本领域中尚未充分足够地了解富勒烯笼与笼的附加物的相互作用的性质，以对不同富勒烯衍生物相对于富勒烯笼的性能的相对性能提供明确的预测。
                         概述
在本发明的一个方面中，鉴定了一类具有令人意外高的自由基清除效率的化合物。该化合物保存了富勒烯笼的内在物理和化学性质，以便保存富勒烯分子的高自由基清除效率，同时提供了衍生柔性。这样的柔性在使用条件下提供了对溶解度、转运和其它特性的控制。
在本发明的另一个方面中，提供了从靶中清除(或减少)自由基的方法。将靶暴露于一类富勒烯衍生物，以降低靶中自由基的水平。可以用化学部分使适用作自由基清除剂的所述类型的化合物官能化，以致可以改变取代基富勒烯的化学和/或物理特性，不显著改变富勒烯笼的内在物理和化学性质，以便保存富勒烯笼的自由基清除效率。
在本发明的一个方面中，清除靶内或靶上自由基的方法包括将靶暴露于具有下式的化合物：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
在一个或多个实施方案中，C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团。
在一个或多个实施方案中，C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为烷基碳，并且R″独立地选自由烷基部分和带有任意杂基团或官能团的烷基部分组成的组。
在一个或多个实施方案中，其中Z为带有至少7个碳或至少12个碳或至少16个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
在一个或多个实施方案中，所述化合物具有式(F)(C)(X)(Z)，其中：
其中F为富勒烯环，并且其中n在1至20的范围内，并且R为任意的化学基团。
在一个或多个实施方案中，所述化合物在富勒烯环上包括2至4个C(X)(Z)加合物。
在一个或多个实施方案中，所述富勒烯含有约60至约120个碳原子。该富勒烯化合物可以为[5，6]类富勒烯(fulleroid)或[6，6]亚甲基富勒烯。X和Z不同。
在一个或多个实施方案中，X和/或Z为亲脂性部分，并且该亲脂性部分选自由脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪醇和脂肪胺组成的组，并且所述化合物能够转运通过生物系统中的脂质相。
在一个或多个实施方案中，X和/或Z为亲水性部分，并且所述化合物能够转运通过生物系统中的水相。
在一个或多个实施方案中，X和/或Z为作为自由基清除剂独立有效的化学部分。
在一个或多个实施方案中，X和/或Z为两亲性部分。
在一个或多个实施方案中，X为亲脂性部分并且Z为亲水性部分，或反之亦然。
在一个或多个实施方案中，X为亲脂性部分并且Z为亲水性部分，或反之亦然，这样所述富勒烯化合物为两亲的。
在本发明的一个方面中，从靶内或靶上清除自由基的方法包括使存在于生物系统中的自由基种类与具有下式的化合物反应：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯，其中X′选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；A为含有1至20个碳原子或3至12个碳原子的脂族基团；Q′为O、N或S，并且如果Q′为N，那么N可以与任意基团结合；Z′与C′结合并且为卤素、O、N或S，并且Y′与Z′结合且为任意的化学基团或其任意的盐。
在一个或多个实施方案中，Z′和Q′为O。
在一个或多个实施方案中，Y′为带有至少7个碳或至少8个碳或至少12个碳或至少18个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
在一个或多个实施方案中，Y′为作为自由基清除剂独立地有效的化学部分，Y′为两亲性部分，或Y′选自由糖、组胺、氨基酸和类胡萝卜素组成的组。
在一个或多个实施方案中，组合形式的-(C′＝Q′)(Z′)(Y′)包括羧酸(或羧酸酯)、酯、酰胺、酸酐、酰基卤、内酯或内酰胺类。
在一个或多个实施方案中，所述化合物包括[6，6]-苯基C61-丁酸甲酯(PCBM)，其中X′为苯基，A为(CH2)3，Q′为O，Z′为O，并且Y′为CH3。
在一个或多个实施方案中，所述化合物包括C(X′)((A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)与富勒烯环的两个或更多个加合物。
在一个或多个实施方案中，清除自由基的方法进一步包括将靶暴露于至少一种额外的自由基清除性化合物。
在一个或多个实施方案中，清除自由基的方法还包括引入选择用来增强或保持所述化合物的功效的添加物。
在一个方面中，提供了防止或减少生物系统中脂质过氧化、减少生物系统中氧化应激或改变生物系统中自由基介导的化学途径的方法。
在本发明的一个方面中，提供了具有下式的化合物：
其中环F碳原子X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组且Z含有带有至少7个碳或8个碳或12个碳或16个碳或18个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
在本发明的一个方面中，提供了具有下式的化合物：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且其中Z含有O(CH2CH2O)mCH2CH2OP，其中P为H或烷基或芳基，并且m在1至100的范围内。在一个或多个实施方案中，X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组。
在本发明的一个方面中，化合物具有下式：
Figure A20048004109700201
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；X具有下式：
Figure A20048004109700202
其中R为任意化学基团，并且n在1至20的范围内；并且其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。在一个或多个实施方案中，R为烷基或R为带有至少7个碳或至少8个碳或至少12个碳或至少16个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
在本发明的一个方面中，组分具有下式：
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且Z含有选自由类胡萝卜素、类黄酮、花色素、硫辛酸、类泛醌(ubiquinoids)和类视色素组成的组的自由基清除性部分。在一个或多个实施方案中，X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组。
在本发明的另一个方面中，组分具有下式：
Figure A20048004109700221
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且其中Z含有O(CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2OP，其中P为H或烷基或芳基，并且m在1至100的范围内。在一个或多个实施方案中，X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组。
                         附图简述
参照附图描述本发明的各种实施方案，提供这些附图的目的仅在于举例说明，而不用来限制本发明，本发明的完全范围在下文的权利要求中陈述。
图1为通过与重氮化合物反应制备取代的亚甲基富勒烯的一般方案。
图2说明了通过酰卤取代衍生亚甲基富勒烯的反应方案。
图3说明了通过由PCBM分子酯交换衍生亚甲基富勒烯的反应方案。
图4A和4B说明了按照本发明一个或多个实施方案直接形成衍生的亚甲基富勒烯的反应方案。
图5为用于测定自由基清除的仪器的图示说明。
图6A和6B为由香烟烟雾中包含的自由基与染料反应产生的荧光曲线图，所述染料在有多种自由基清除性分子的存在下与自由基反应时发荧光。
                         详细描述
为了将富勒烯类用作各种环境中的自由基清除剂，形成富勒烯衍生物是有用的，该衍生物在可能的最高程度上保存了富勒烯笼的自由基清除特性的高效率，而不会有害地改变富勒烯笼的电子亲和性、高能张力、反应活性部位的数量、立体有效性等。此外，有用的是形成富勒烯衍生物中间体以允许形成多种带有不同官能度的新富勒烯衍生物，例如亲脂性、亲水性或两亲性富勒烯类，它们在自由基清除效率方面与其富勒烯母体没有显著不同。
披露了多种具有一个或多个非-吸电子基团作为亚甲基碳上取代基的多种亚甲基富勒烯类。富勒烯笼上不存在吸电子或吸电子减少有助于维持富勒烯分子的自由基清除能力。通过修饰亚甲基碳加合物而不是修饰富勒烯笼，来调节富勒烯的化学和/或物理功能性。提供修饰是为了获得增强的亚甲基富勒烯的亲脂性、亲水性、两亲性或其它特性。
″加合物″作为用于涉及亚甲基富勒烯类的术语，它是指亚甲基加成到富勒烯笼上，导致形成环丙烷环。环丙基加合物上的碳原子被称作亚甲基碳。官能团可以与亚甲基碳上可利用的位置连接。
本文所用的术语″富勒烯″指的是含有与尺寸无关的5-和6-元碳环的任意封闭的笼形碳化合物并且意欲包括，但不限于，富勒烯C60、C70、C72、C76、C78、C82、C84、C86、C90、C92和C94。
吸电子基团为比亚甲基碳原子更具负电性的基团，诸如含有O、N、P或S的基团。与亚甲基碳紧密接近，它们可能对富勒烯笼具有吸电子诱导效应。作为从亚甲基碳上除去的一个碳，吸电子基团也可以对富勒烯碳原子贡献诱导效应，并且可能的是距离富勒烯较大距离的某些官能团可以通过空间显示出吸电子效应。吸电子基团包括具有与亚甲基碳直接结合的碳原子(″α-碳″)的基团，它们与α-碳形成双键或三键。吸电子基团包括含有O、N、P或S原子的基团，诸如COOH、COOR、C(O)SR、CON(H)R、C(O)N(R1)(R2)、CHO、COR、CSR、CN、P(O)(OR)、SO2R、NO2等。
通过将缺乏双键或三键的α-碳包括到电负性原子，诸如悬接于亚甲基碳上的一个或多个官能团中的O、N或S上，获得典型的非吸电子基团。芳族、烷基、链烯基和炔基α-碳与额外的化学部分或H连接。通过在亚甲基碳上直接连接给电子部分或电子中性部分，富勒烯笼的电子和化学完整性得到更好地保存。吸电子基团或其它部分可以在距富勒烯一定距离上被束缚在富勒烯上，这些基团不与富勒烯笼紧密接近，以便保存富勒烯的内在自由基清除效率。这类吸电子官能团对实现所述分子的其它目的而言可能是理想的，诸如获得所需的溶解度、转运或结合特性。
可以通过将靶暴露于具有下式的化合物，从靶上或靶中清除自由基，
其中环F为含有约20至约240个碳原子或约60至约120个碳原子的富勒烯；其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
在一个或多个实施方案中，C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且选择R″，使得Z为非吸电子基团。
在一个或多个实施方案中，C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为烷基碳且R″选自由烷基和带有任意杂基团或官能团的烷基部分组成的组。
基团(C′)(R′)n和(C″)(R″)n定义了非吸电子官能部分。作为实例，所述的基团可以包括烷基、环烷基和取代的烷基、烷基芳基、烷基醚类、烷基芳基醚、烷基硫醚、烷基芳基硫醚、烷基酯、烷基芳基酯、烷基硫酯、烷基芳基硫酯、烷基酰胺、烷基芳基酰胺、烷基胺、烷基芳基胺、烷基酸酐、烷基芳基酸酐、烷基碳酸酯(或羧酸)和烷基芳基碳酸酯。作为实例，所述的基团可以包括取代的芳基，诸如芳基烷基、芳基醚、芳基烷基醚、芳基硫醚、芳基烷基硫醚、芳基酯、芳基烷基酯、芳基硫酯、芳基烷基硫酯、芳基酰胺、芳基烷基酰胺、芳基胺、芳基烷基胺、芳基酸酐、芳基烷基酸酐、芳基碳酸酯(或羧酸)和芳基烷基碳酸酯。本发明范围内包括其它取代基。
在一个或多个实施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供亲脂性(或疏水性)官能度，即对脂质样物质具有亲和性的化学部分。脂质包括脂肪样物质，其特征在于为水不溶和可用非极性(或有机)溶剂，诸如醇、醚、氯仿、苯等提取。它们均含有脂族烃类作为主要成分。用于自由基清除的合适的亲脂性部分包括长链烷烃或取代的长链烷烃(6个或6个以上碳原子，优选12个或12个以上碳原子)，它们可以是支链的并且可以含有其它对脂质具有亲和性的各种其它化学基团。含有亲脂性部分的化合物适用于转运自由基清除性化合物通过生物系统中的脂质相或化学系统中的疏水相。
典型的亲脂性基团包括脂肪醇和脂肪酸酯；脂肪酰胺；脂肪胺部分，诸如异硬脂酸衍生物；或来源于如下分子的官能团，诸如棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸硬脂酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、蓖麻油酸鲸蜡酯、醋酸生育酯(tocopheryl acetate)、乙酰化羊毛脂醇、乙酸鲸蜡酯、油酸甘油酯、油酸甲酯、油酸异丁酯、亚油酸生育酯、丙酸花生酯(arachidylpropionate)、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、羊毛脂酸异丙酯(isoproyllanolate)、二辛酸/二癸酸新戊基乙二醇酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、辛基十二烷醇、脂肪酸的蔗糖酯类、羟基硬脂酸辛酯、硬脂酰胺、油酰胺和芥酸酰胺(erucamide)。
在一个或多个实施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供亲水性官能度，即对水或亲水性物质具有亲和性的化学部分。可以提供亲水性官能度的基团包括聚-(环氧乙烷)类、单-、二-或多-羟基化烷烃、单-、二-或多-羟基化环烷烃、氨基烷烃、二氨基烷烃、单-、二-或多-糖类、铵基、烷基化铵基、磷酸酯类、烷基磷酸酯类、磺酸酯类和烷基磺酸酯类。含有亲水性部分的化合物适用于转运自由基清除性化合物通过生物或化学系统中的水相。
在一个或多个实施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供两亲性官能度的化学部分。两亲性官能度指的是既具有亲脂性，又具有亲水性的分子。提供两亲性官能度的基团包括聚乙二醇、聚(环氧乙烷)类、丙二醇、己二醇、二甘醇、丙二醇正链烷醇类和其它乙二醇类。或者，可以通过分别为化合物1的X-和Y-取代基选择亲脂特性和亲水特性，或反之亦然而获得两亲的特性。
在其它实施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供生物官能度的化学部分。因此，X和/或Y可以为糖、组胺、氨基酸或类胡萝卜素等。化合物1的X和/或Y基团还可以包括作为自由基独立地有效的化学部分，例如类黄酮、类胡萝卜素、花色素、硫辛酸、类泛醌、类视色素或维生素E部分。
具有最小数量的加合物，例如单加合物或2-3个加合物的亚甲基富勒烯类允许以一种理想的方式改变富勒烯的化学和物理特性，同时在很大程度上保存富勒烯笼的烯烃键的张力和数量、立体有效性和其它特性。与富勒烯笼相邻的吸电子基团不存在或减少也可以维持或提高自由基清除效率。
位阻也通过少量富勒烯笼的附加物被最小化。同时，本文所述的分子便利地允许对富勒烯分子的化学和物理功能性进行各种改变，同时维持与富勒烯笼相邻的恒定构型(亚甲基桥)，允许可靠地合成应用在各种环境中的新高效率基于富勒烯的自由基清除剂。
特别地，单加合物对富勒烯笼的化学和物理性质产生最小的破裂并且允许便利地合成单一异构体。然而，二-、三-和更高的加合物可以用于本文所述的自由基清除过程中。
此外，有用的是具有通常的加成化学，通过这种化学，具有不同官能度的化学部分可以被加成到富勒烯上。
各种亚甲基富勒烯类在本领域中是已知的，并且通过重氮烷加成化学合成这些化合物具有作为简单合成化学和提供高收率单加合物的优点。该反应图解表示在附图1中。使富勒烯化合物与重氮化合物2反应而得到官能化亚甲基富勒烯1。重氮烷加成首先产生[6，6]美海屈林(diazoline)加合物，它们可以放出N2并且产生[5，6]类富勒烯，该[5，6]类富勒烯可以异构化成[6，6]亚甲基-桥连富勒烯类。重氮烷前体一般在原位形成。作为实例，重氮化合物2的X和Z可以为本文对亚甲基富勒烯化合物所述的部分或它们可以为含有反应基的中间体，所述的反应基能够进一步反应而形成所需的亚甲基碳的X、Z官能团。此外，类似的重氮烷加成化学可以用于形成富勒烯笼上的多个亚甲基碳加合物，即使用相同或不同重氮烷前体的富勒烯衍生物。这提供了不同取代的亚甲基富勒烯化合物的合成途经，所述化合物可以用于本文所述的自由基清除过程中。
富勒烯衍生物[6，6]-苯基C61-丁酸甲酯(PCBM)3为通过重氮烷加成化学形成的富勒烯衍生物的实例，其中所述的重氮烷为1-苯基-1-(3-(甲氧羰基)丙基)重氮甲烷。可以通过在搅拌的同时合并重氮化合物与富勒烯C60，完成经由基于环丙烷基的富勒烯衍生物(亚甲基富勒烯类)，诸如PCBM 3的重氮烷加成的合成。
Figure A20048004109700281
酯官能团(例如化合物3中的甲酯)允许通过附图2反应方案中说明的置换途经或附图3中说明的酯交换，便利地合成较大数量的化合物。PCBM 3可以用作合成无限数量的具有不同官能度的新富勒烯衍生物的化学中间体。首先使用反应步骤(a)[含水HCl/ACoH/1，2-二氯苯(ODCB)]和(b)[SOCl2/CS2]将化合物3转化成相应的酰基氯3a。然后用各种基团置换酰基氯3a而形成大范围的官能化酯衍生物。这种方法的实例可以在文献中找到(例如，参见Hummelen等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1995，60，532)。因此，在附图2中，使用反应步骤(c)[ROH/吡啶；R＝C12]，甲基被取代形成C12烷基酯4，或使用反应步骤(d)[ROH/吡啶；R＝C8H17O4]，甲基被取代形成聚乙二醇酯5。或者，使用反应步骤(e)[ROH/Bu2SuO/1，2-二氯苯/加热]使PCBM 3酯交换而获得酯交换化合物6。以下描述通过这种方法合成几种化合物，包括化合物4和5。
在任意位置上具有羧酸酯或具有任意数量的羧酸酯的任意富勒烯化合物的酯交换的优选方法是使用氧化二丁锡作为酯交换反应的催化剂。该反应产生了从一种酯基到另一种酯基的高转化率并且还可以用于温和的脱保护条件(例如，当在另一种酯部分存在下除去乙酸酯基时)。使用如对化合物3a所示使用酰基卤的途经的直接酯交换的优点在于减少了制备所需羧酸酯基所需的反应数量。已经使用富勒烯酯尝试的其它酯交换技术，诸如酸催化无法得到令人满意的转化率。使用富勒烯酯类的阴离子酯交换也不令人满意，因为富勒烯类与阴离子反应并且得到副产物。氧化二丁锡令人意外地在用于富勒烯类酯交换的温和条件下得到了非常令人满意的收率。
或者，可以在与富勒烯分子反应前，通过形成所需的官能化重氮化合物来使用重氮烷加成化学。参见附图4A和4B，其中选择合适的重氮化合物以提供烷基酯官能化的亚甲基富勒烯类7和芳基官能化的亚甲基富勒烯类，其含有与芳基8的取代基结合的酯基。该酯基还可以与芳基直接结合。
上述方法允许全部通过重氮烷加成化学，形成部分(例如附图2和3中所示)或全部(例如附图4A和4B中所示)的加合物，该加合物被添加到下列一般形式1的富勒烯分子上：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
化合物1的具体实施方案如下所示(化合物7)，其中Y′为芳基上的任意取代基；Ar为任意的芳基；m大于或等于零并且表示芳基上的独立取代基Y′的总数；n＝1至20；Z′为任意的杂原子(例如O、N、S)；X′为任意的化学基团；并且F为具有20至240个碳原子(优选60至120)的封闭笼形全-碳分子(富勒烯)。
Figure A20048004109700301
可以由前体重氮烷便利地合成在化合物1的X-位上含有芳基官能团的亚甲基富勒烯类，因为常规的芳族化学，诸如弗雷德尔-克拉夫茨酰化可以用于制备重氮前体。此外，已经观察到芳基取代的亚甲基富勒烯类更易于由[5，6]类富勒烯光异构化成[6，6]亚甲基桥。
化合物1的另一个具体实施方案如下所示(化合物8)。考虑到了较长和较短的烷基链并且该烷基链可以含有约2至20个碳原子。此外，R可以为芳基或具有1-20个碳的长链、支链或直链的、饱和或不饱和的碳链。
用于本发明的富勒烯分子，可以为任意的富勒烯，优选常规合成的富勒烯类，诸如C60、C70、C72、C76、C78、C82、C84、C86、C90、C92和C94。就不同的应用而言，不同的富勒烯类可能比其它的富勒烯类更理想。
上述分子适用于清除任意类型的自由基，诸如，但不限于生物重要性的自由基，诸如活性氧种类：·OH、·O- 2-、ROO-；NOX自由基；生物自由基途径的产物，诸如脂肪酸自由基和生物自由基清除剂与自由基反应的产物，诸如生育酚、泛醇和抗坏血酸(ascorbyl)自由基；聚合物和其它系统，诸如食品中的自氧化和自氧化产物；环境来源，诸如香烟烟雾和环境燃烧来源，诸如汽车废气的自由基。此外，本发明的分子可以用于清除自由基聚合反应中的自由基，以形成共聚物、促进交联或起聚合物稳定剂的作用。
在不同的应用中，需要将富勒烯导向或靶向至特定的环境，例如应用于生物系统中。例如，靶可以为皮肤或其它膜表面或器官。本发明提供了合成具有用于这类导向的化学官能度的新分子的便利方式。实例包括，但不限于形成亲脂性、亲水性、两亲性或生物-位点特异性(酶或抗体)化合物。例如，化合物4为亲脂性的并且可以用于将富勒烯导向至亲脂性环境，诸如细胞膜和/或穿过细胞膜和/或通过哺乳动物皮肤的亲脂相透过皮肤的角质层。化合物可以在载体媒介物中被递送至靶。合适的载体媒介物包括通常用于药物和化妆品物质的皮肤施用中的那些。
作为另一个实例，如在化合物5中那样可以连接更高度亲水性部分(或聚-(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、单-、二-或多-糖类或其它用于增加亲水性的亲水性部分)，用于将富勒烯类导向至亲水区，诸如在哺乳动物皮肤的亲水相中或允许在血流中生物分布和/或通过胃肠道吸收。作为另一个实例，可以通过在化合物1中的X位上连接亲水性部分并且在Y位上连接亲脂性部分或反之亦然，或在化合物7或9的任意可替换的取代点上，连接所述部分而便利地合成两亲分子。
用于导向的任意组分，包括上述亲水性部分和亲脂性部分或任意其它这类部分，可以在化合物1、7或9的任意取代位置上被取代，诸如在X、Z、X′、Y′或Z′上。或者，对生物导向重要的其它部分，诸如，但不限于单克隆抗体可以在化合物1、7或9的X、Z、X′、Y′或Z′上被取代。
同样，可以通过在化合物1、7或9中的X、Z、X′、Y′或Z′上取代，将其它化学或物理官能度添加到富勒烯自由基清除性分子上，诸如如下：
1.在介质，诸如油、醇类、水或芳族物质等中提高的溶解度；
2.额外的化学反应性，例如添加其它的自由基清除性部分，诸如其它抗氧化剂(例如类胡萝卜素、类黄酮、花色素、硫辛酸、类泛醌、类视色素)，用于形成分子二联体形式的组合抗氧化剂，
3.对指定自由基增强的自由基清除效率，或提供对不同自由基有效的多功能自由基清除剂(例如β-胡萝卜素，一种有效的单线态氧的清除剂，但不是过氧化氢(peroxyl)自由基的清除剂，它在化合物1、7或9的X、Z、X′、Y′或Z′上被取代，以提供对单线态氧和过氧化氢自由基都有效的单一自由基清除分子，其中富勒烯类对单线态氧和过氧化氢自由基有效)；
4.就形成清除自由基聚合反应中的自由基的共聚物而言，形成共聚物、促进交联或起聚合物稳定剂的作用；
5.改变物理特性，诸如增强的光吸收；
6.为了猝灭单重激发态的富勒烯类，使得至激发的三重态富勒烯的系间窜越不会出现并且由此不会产生单线态氧。
本发明的分子可以用于含有这些分子的组合物中，诸如，但不限于：本发明分子的盐；含有本发明分子的制剂，包括，但不限于用于个人护理的组合物，诸如油/水或水/油乳剂；脂质体制剂等；主-客包合物，诸如环糊精包合物等。
本发明的分子可以用于含有其它活性化合物的组合物中，特别是与其它自由基清除剂组合，诸如生育酚类、抗坏血酸酯类、泛醌、类胡萝卜素、花色素类、类黄酮类、硫辛酸类等。本发明的富勒烯分子可以提供协同的化学作用，由此富勒烯增强或保存组合物的一种或多种其它取代基自由基清除剂的功效。此外，考虑到了本文所述富勒烯类可以通过在上述化合物1、7或9中X、Z、X′、Y′或Z′上化学取代自由基清除剂，用于将另一种自由基清除剂，诸如那些本文所述的自由基清除剂导向至不同环境，和/或保存或增强在不同环境中的功效。本发明的富勒烯类还可以用于与其它配制试剂组合，诸如稳定剂、表面活性剂、乳化剂、防腐剂、UV吸收剂、抗炎剂或抗微生物剂。
实施例1
进行试验以研究亚甲基富勒烯衍生物对存在于香烟烟雾中的自由基(主要是过氧化氢自由基)的有效性。使香烟烟雾通过玻璃料在其中溶解了自由基清除剂的溶剂(萘烷)中鼓泡。然后烟雾离开这种溶剂并且通过第二个烧瓶，其中使用在被自由基氧化时发荧光的荧光探针(二氢罗丹明6G(DHR 6G)，购自Molecular Probes)。参见附图5。荧光信号的变化直接对应于香烟烟雾的自由基含量，并且由此测定自由基清除剂减少自由基的尺度。每隔10秒测定信号。附图6A显示在相同条件下对分子A，即PCBM(化合物3)和常用的自由基清除剂并且也已知对过氧化氢自由基有效的维生素E测定的荧光信号的比较。
可以看出，PCBM明显比维生素E显著清除了更多的存在于香烟烟雾中的自由基。由于过氧化氢自由基为存在于香烟烟雾中的主要自由基，所以本发明的分子还可以有效地防止生物系统中的氧化损伤，其中过氧化氢自由基氧化为脂质过氧化中的主要途径。羟基自由基也存在于香烟烟雾中，并且同样为生物系统中氧化应激的重要原因。
实施例2
进行试验以研究实施例1中的试验仪器对作为清除香烟烟雾中存在的自由基(主要是过氧化氢自由基)的自由基清除剂的维生素E的不同浓度的灵敏度。使香烟烟雾通过圆柱形、粗玻璃料在其中溶解了自由基清除剂的溶剂(萘烷)中鼓泡。然后烟雾离开这种溶剂并且通过第二个烧瓶，其中使用在被自由基氧化时发荧光的荧光探针(二氢罗丹明6G(DHR 6G)，购自Molecular Probes)。参见附图6B。荧光信号的变化直接对应于香烟烟雾的自由基含量，并且由此测定自由基清除剂减少自由基的尺度。每隔10秒测定信号。附图6B显示在相同条件下对150μM和300μM常用的自由基清除剂并且也已知对过氧化氢自由基有效的维生素E测定的荧光信号的比较。可以明显看出，维生素E浓度从150μM翻倍至300μM产生非常小的偏离。300μM PCBM与300μM维生素E之间的荧光信号差异相当于自由基清除效率上非常大的差异。
实施例3
描述了通过PCBM酯交换合成PCB-C18([6，6]-苯基C61-丁酸十八烷基酯)。
将1.90g PCBM(化合物3)、6.0g 1-十八烷醇、250mg氧化二丁锡和50mL邻二氯苯的混合物在80℃下和N2气环境中加热3天。将该反应冷却并且通过柱色谱法(硅胶；环己烷/甲苯＝1∶1(v/v)作为洗脱剂)分离粗产物。然后通过第二次柱色谱法(硅胶；环己烷/甲苯＝1∶1(v/v)作为洗脱剂)进一步纯化粗的富勒烯衍生物。合并＞99％纯度(HPLC分析)的级分并且在真空中浓缩。将残余物重新溶于邻二甲苯中，用甲醇沉淀富勒烯衍生物并且通过离心分离。用甲醇和少部分戊烷反复洗涤沉淀，每次通过离心沉淀所述物质。在真空中干燥后，得到822mg PCB-C18。
实施例4
描述了通过PCBM酯交换合成PCB-C12(化合物4)。
将1.83g PCBM(化合物3)、4.6g 1-十二烷醇、148mg氧化二丁锡和20mL邻二氯苯的混合物在80℃下和N2气环境中加热24小时。将该反应冷却并且通过柱色谱法(硅胶；环己烷/甲苯＝1∶1(v/v)作为洗脱剂)分离粗产物。合并含有PCB-C12的级分并且在真空中浓缩。将所得物质重新溶于15mL氯苯中，用甲醇沉淀富勒烯衍生物并且通过离心分离。用甲醇洗涤沉淀并且在真空中干燥。将该洗涤和干燥操作步骤重复一次。然后将产物重新溶于20mL氯仿中，用甲醇沉淀，并且通过离心分离。用甲醇洗涤沉淀并且在真空中干燥。该方法得到1.58g PCB-C12(化合物4)，为细的、黑色粉末。
实施例5
描述了通过PCBM酯交换合成PCB-EO4(化合物5)。
将182mg PCBM(化合物3)、2.0mL四乙二醇、11mg氧化二丁锡和5mL邻二氯苯的混合物在95℃下和N2气环境中加热3天。将该反应冷却并且通过柱色谱法(硅胶；氯仿作为洗脱剂)分离粗产物。然后通过第二次柱色谱法(硅胶；首先用氯仿/乙酸乙酯(95∶5(v/v))，然后用氯仿/乙酸乙酯(9∶1(v/v))，随后用氯仿/乙酸乙酯(4∶1(v/v))作为洗脱剂)进一步纯化它。合并含有产物的级分并且在真空中浓缩。将所得物质重新溶于15mL甲苯中，用甲醇沉淀，用甲醇洗涤并且在真空中干燥。随后，再次用甲醇洗涤富勒烯衍生物并且再次在真空中干燥。该方法得到105mg PCB-EO4(化合物5)。

Claims (66)

1.清除靶内或靶上自由基的方法，该方法包括：
将靶暴露于具有下式的化合物：
Figure A2004800410970002C1
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯组成的组的吸电子基团。
2.权利要求1所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团。
3.权利要求1所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为烷基碳，并且R″独立地选自由烷基部分和具有杂基团或官能团的烷基部分组成的组。
4.权利要求3所述的方法，其中Z为具有至少8个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
5.权利要求3所述的方法，其中Z为带有至少12个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
6.权利要求3所述的方法，其中Z为带有至少16个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
7.权利要求3、4、5或6所述的方法，其中：
Figure A2004800410970003C1
其中n在1至20的范围内，并且R为任意的化学基团。
8.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物在富勒烯环上包括2至4个C(X)(Z)加合物。
9.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述富勒烯包括约60至约120个碳原子。
10.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[5，6]类富勒烯。
11.权利要求1、2或3所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[6，6]亚甲基富勒烯。
12.权利要求1所述的方法，其中X和Z不同。
13.权利要求1所述的方法，其中X和Z中的一个或多个包括亲脂性部分。
14.权利要求13所述的方法，其中所述亲脂性部分选自由脂肪酸、脂肪酰胺、脂肪醇和脂肪胺组成的组。
15.权利要求13所述的方法，其中所述化合物能够转运通过生物系统中的脂质相。
16.权利要求1所述的方法，其中X和Z中的一个或多个包括亲水性部分。
17.权利要求16所述的方法，其中所述化合物能够转运通过生物系统中的水相。
18.权利要求1所述的方法，其中X和Z中的一个或多个包括作为自由基清除剂独立有效的化学部分。
19.权利要求1所述的方法，其X和Z中的一个或多个包括两亲性部分。
20.权利要求1所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，并且
其中X′选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
A为含有1至20个碳原子的脂族基团；
Q′为O、N或S；
Z′为卤素、O、N或S；并且Z′与C′结合，并且
Y′为与Z’结合的任意化学基团；
或其任意的盐。
21.权利要求20所述的方法，其中所述富勒烯包括约60至约120个碳原子。
22.权利要求20所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[5，6]类富勒烯。
23.权利要求20所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[6，6]亚甲基富勒烯。
24.权利要求20所述的方法，其中A含有3至12个碳原子。
25.权利要求20所述的方法，其中Z′和Q′为O。
26.权利要求25所述的方法，其中Y′为带有至少8个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
27.权利要求25所述的方法，其中Y′为带有至少12个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
28.权利要求25所述的方法，其中Y′为带有至少16个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
29.权利要求20所述的方法，其中Y′为作为自由基清除剂独立有效的化学部分。
30.权利要求20所述的方法，其中Y′为两亲性部分。
31.权利要求20所述的方法，其中Y′选自由糖、组胺、氨基酸和类胡萝卜素组成的组。
32.权利要求20所述的方法，其中组合形式的-(C′＝Q′)(Z′)(Y′)包括羧酸(或羧酸酯)、酯、酰胺、酸酐、酰基卤、内酯或内酰胺类。
33.权利要求20所述的方法，其中所述化合物包括[6，6]-苯基C61-丁酸甲酯(PCBM)。
34.权利要求20所述的方法，其中所述化合物包括C(X′)((A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)与富勒烯环的两个或多个加合物。
35.权利要求1、2、3或20所述的方法，该方法进一步包括：
将靶暴露于至少一种额外的自由基清除性化合物。
36.权利要求1、2、3或20所述的方法，其中所述化合物进一步包括：
选择用来增强或保持所述化合物的功效的添加物。
37.改变生物系统中自由基介导的化学途径的方法，该方法包括：
使存在于生物系统中的自由基种类与具有下式的化合物反应：
Figure A2004800410970005C1
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
38.权利要求37所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团。
39.权利要求37所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为烷基碳，并且R″独立地选自由烷基和带有任何杂基团或官能团的烷基部分组成的组。
40.权利要求37所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，并且
其中X′选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
A为含有1至20个碳原子的脂族基团；
Q为O、N或S；
Z′为卤素、O、N或S；并且Z′与C′结合；并且
Y′为与Z′结合的任意化学基团；
或其任意的盐。
41.减少生物系统中氧化应激的方法，该方法包括：
使存在于生物系统中的自由基种类与具有下式的化合物反应：
Figure A2004800410970007C1
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
42.权利要求41所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团。
43.权利要求41所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为烷基碳，并且R″独立地选自由烷基和取代的烷基部分组成的组。
44.权利要求41所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y)，并且
其中X′选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
A为含有1至20个碳原子的脂族基团；
Q′为O、N或S；
Z′为卤素、O、N或S；并且Z′与C′结合；并且
Y′为与Z′结合的任意化学基团；
或其任意的盐。
45.预防或减少生物系统中脂质过氧化的方法，该方法包括：
将生物系统暴露于具有下式的化合物：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
46.权利要求45所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团。
47.权利要求45所述的方法，其中C′为芳基碳且X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基部分组成的组，并且Z为(C″)(R″)n且C″为烷基碳，并且R″独立地选自由烷基和取代的烷基部分组成的组。
48.权利要求45所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，
其中X′选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
A为含有1至20个碳原子的脂族基团；
Q′为O、N或S；
Z′为卤素、O、N或S；并且Z′与C′结合；并且
Y′为与Z′结合的任意化学基团；
或其任意的盐。
49.组合物，它包含：
生物相容的载体；和
具有下式的化合物：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
50.权利要求49所述的组合物，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，
其中X′选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组；
A为含有1至20个碳原子的脂族基团；
Q′为O、N或S；
Z′为卤素、O、N或S；并且Z′与C′结合；并且
Y′为与Z′结合的任意化学基团；
或其任意的盐。
51.权利要求49所述的组合物，其中选择所述的载体以便应用于皮肤。
52.权利要求49所述的组合物，其中选择X或Z以便应用于皮肤并递送在角质层中或通过角质层递送至皮肤的更深层。
53.权利要求49所述的组合物，其中所述化合物不会透过角质层至任意可感觉到的程度。
54.权利要求53所述的组合物，其中X或Z包括聚合物。
55.权利要求1所述的方法，其中X或Z包括聚合物。
56.化合物，它包括：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组，并且Z含有带有至少7个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
57.化合物，它包括：
Figure A2004800410970011C1
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z含有O(CH2CH2O)mCH2CH2OP，其中P为H或烷基或芳基，并且m在1至100的范围内。
58.权利要求57所述化合物，其中X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组。
59.化合物，它包括：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中R为任意的化学基团，并且n在1至20的范围内；并且
其中Z为(C″)(R″)n且C″为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，并且独立地选择R”，使得Z为非吸电子基团，并且n＝1、2或3；或Z为选自由醛、酮、酯、酸酐、腈、酰胺、硫醛、硫酮、硫酯、酰胺化物酯、异氰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、砜、磺酸酯等组成的组的吸电子基团。
60.权利要求59所述化合物，其中R为烷基。
61.权利要求59所述化合物，其中R为带有至少7个碳的直链或支链的、饱和或不饱和的烃部分。
62.组合物，它包含：
其中环F包括含有约20至约240个碳原子的富勒烯；
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且Z含有选自由类胡萝卜素、类黄酮、花色素、硫辛酸、类泛醌和类视色素组成的组的自由基清除性部分。
63.权利要求62所述的组合物，其中X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组。
64.组合物，它包含：
Figure A2004800410970013C1
其中X为(C′)(R′)n且C′为选自由烷基、链烯基、炔基和芳族碳组成的组的碳原子，独立地选择R’，使得X为非吸电子基团，并且n＝1、2或3，并且
其中Z含有O(CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2OP，其中P为H或烷基或芳基，并且m在1至100的范围内。
65.权利要求64所述的化合物，其中X选自由芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基部分组成的组。
66.在任意取代基的任意位置上含有羧酸酯或含有任意数量的羧酸酯的富勒烯衍生物酯交换的方法，使用氧化二丁锡作为酯交换反应的催化剂，使用或不使用增加富勒烯衍生物在反应混合物中溶解度的共溶剂或溶剂。
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