KR20170005886A - 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법 - Google Patents

아스타잔틴 모노에스터의 제조방법 Download PDF

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KR20170005886A
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이철균
성동호
임상민
류영진
최창용
박한울
홍성주
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인하대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 아스타잔틴 모노에스터를 제조하는 방법에 관한 것으로, 열과 산소에 안정하며 경구흡수성이 좋고 어류에 잘 흡수되어 사료의 사용 효율이 우수한 모노에스터 형태의 아스타잔틴을 제공한다.

Description

아스타잔틴 모노에스터의 제조방법{Method for preparing astaxanthin monoesters}
본 발명은 아스타잔틴의 제조방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법에 관한 것이다.
아스타잔틴(astaxanthin)은 카로테노이드 색소의 일종으로 1938년도에 랍스터에서 분리되었으며 연어, 송어 등 어류 살의 붉은 색을 내거나 새우 등 갑각류의 가열 시 붉은 색을 내는 색소이다. 아스타잔틴은 동물체 중에 존재하지만 동물체 내에서는 합성되지 못하고 먹이로부터 이행되는 색소로 연어, 무지개송어 등 어류의 근육의 붉은 색을 내는 영양원으로 주로 양식 어류의 사료첨가제로 사용되고 있다. 또한 강력한 항산화 기능을 가지고 있어 체내 산화로 생성된 프리라디칼에 의해 유발되는 각종 질병에 대한 예방과 치료활성이 있어 인체 건강기능 증진소재로 사용이 증가하고 있다.
아스타잔틴은 에스터가 결합되지 아니한 유리형(free form)보다 한 개 또는 두 개의 에스터가 존재하는 에스터 형태가 어류에 잘 흡수되고 사료로 사용할 때 근육으로 쉽게 이행되어 사료의 사용 효율이 우수하며(WO-00/62625), 유리형 보다 열과 산소에 안정하기 때문에 유리형 아스타잔틴을 원료로 디에스터형으로 제조하는 방법이 공지되어 있다(WO-03/066583). 또한, 중쇄 지방산 에스터형의 아스타잔틴이 자연계에 존재하는 장쇄 지방산 에스터형의 아스타잔틴보다 경구흡수성이 우수하며 특히 중쇄 지방산의 모노에스터형의 경구흡수성이 가장 우수한 것으로 알려져 있다(대한민국 특허 제10-0941899호).
그러나, 상기의 에스터 형태의 아스타잔틴을 제조방법은 그 생성 수율이 지극히 낮아 산업적으로 널리 사용하기 위해서는 단시간에 고수율로 제조하는 방법이 필요하다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 열과 산소에 안정하고 어류에 잘 흡수되어 사료의 사용 효율이 우수한 모노에스터 형태의 아스타잔틴의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 활성화제의 존재 하에서, 유리 아스타잔틴 및 중쇄 지방산을 반응시키는 1차 반응단계; 상기 1차 반응단계에 의해 생성된 반응물에 상기 중쇄 지방산 및 상기 활성화제를 첨가하여 추가반응을 유도하는 2차 반응단계; 및 상기 2차 반응단계에 의해 생성된 반응물로부터 아스타잔틴 모노에스터를 분리하는 아스타잔틴 모노에스터 분리단계를 포함하는 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법이 제공된다.
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 일 실시예에 따르면, 아스타잔틴 에스터화 반응에 있어서 지방산을 분할, 투입하여 반응시킴으로써 반응성이 유사한 두 곳의 수산기 중에 한 곳에만 선택적으로 반응되어 아스타잔틴 디에스터의 생성을 억제하고 아스타잔틴 모노에스터의 생성량을 높여 단시간에 고수율로 제조하는 효과를 구현할 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 아스타잔틴 생산에 사용된 아스타잔틴 유리형과 반응액 중에 생성된 아스타잔틴 모노데카노에이트 및 아스타잔틴 디데카노에이트를 나타낸 박층크로마토그라피의 사진이다.
용어의 정의:
본 문서에서 사용되는 "아스타잔틴(Astaxanthin)"은 베타카로틴, 루테인 및 제아잔틴 등과 유사한 구조식을 가지고 있으며 분자식은 C40H52O4이다. 카로티노이드계가 가지고 있는 일반적인 생리적 기능을 수행하나 분자구조에 기초한 독특한 화학적 기능을 가지고 있다. 아스타잔틴은 양 끝에 수산기(OH)와 케토기(C=O)를 가지고 있어, 크산토필(xanthophyll)류에 해당되며, 다른 카로티노이드에 비해 극성이 크고, 보다 에스터화 되기 쉽고, 더욱 강력한 항산화 활성을 가지는 등의 독특한 특성을 나타내고 있다. 이러한 특성 때문에, 아스타잔틴은 매우 불안정하고, 특히 산화되기 쉬운 경향이 있다. 그러므로, 아스타잔틴은 자연에서 단백질 복합물(연어 근육 혹은 바닷가재의 외골격) 혹은 한두개의 지방산과 에스터 결합(모노에스터 혹은 디에스터)을 하여 분자를 안정화한 채로 존재한다.
본 문서에서 사용되는 "아스타잔틴 에스터(astaxanthin esters)"는 아스타잔틴은 분자 내에 두 개의 수산기(-OH)를 가지고 있어 두 개의 에스터를 갖을 수 있는 분자이며 에스터의 수에 따라 구분할 수 있다. 에스터가 없을 때는 유리형(free form), 한 개가 있을 때 모노에스터형(monoester form), 두 개 있을 때 디에스터형(diester form)이라 한다. 자연계에서는 팔미틴산, 올레인산 및 리놀레산 등의 지방산의 에스터 형태로 주로 존재하며 합성하여 제조한 제품은 에스터가 없는 유리형으로 존재한다. 유리형의 아스타잔틴은 온도와 산소에 의해 불안정하여 쉽게 분해되는 성질을 갖고 있는 반면에 에스터형은 비교적 안정하다. 대표적인 아스타잔틴 에스터형은 아스타잔틴 에이코사펜탄산 디에스터(astaxanthin eicosapentaenoic acid diester), 아스타잔틴 도코사헥산 디에스터(astaxanthin docosahexaenoic acid diester) 및 아스타잔틴 초산 디에스터(astaxanthin acetic acid diester)등을 들 수 있다.
본 문서에서 사용되는 "아스타잔틴 혼합물"은 유리 아스타잔틴과 지방산 사이의 에스터 반응에 의해 생성된 아스타잔틴 모노에스터 및 아스타잔틴 디에스터 그리고 반응에 사용되지 않은 유리 아스타잔틴이 혼재되어 있는 혼합물을 의미한다. 따라서 최초 반응에 사용된 유리 아스타잔틴의 분자수와 반응에 의해 생성된 아스타잔틴 혼합물의 분자수는 아스타잔틴 기준으로는 그대로 유지가 된다.
본 문서에서 사용되는 "데칸산(decanoic acid)"은 n-데케인의 카복실산으로 포화지방산이며 화학식은 CH3(CH2)8COOH이다. 물에는 녹지 않으나 알코올,에테르에는 녹는다. 글리세리드로서 야자유,팜유 등의 유지 속에, 또는 동물지방 속에 널리 함유되어 있다. 유기 합성과 향료,윤활유,그리스,고무,염료,플라스틱,식품첨가제 및 의약품의 제조에 쓰이고 있다.
본 문서에서 사용되는 "중쇄 지방산(medium-chain fatty acids)"은 탄소수 6 내지 12 정도의 지방산을 의미한다.
본 문서에서 사용되는 "장쇄 지방산(long-chain fatty acids)"은 중쇄 지방산보다 탄소수가 많은 것, 즉 탄소수 13 이상의 지방산을 말한다.
발명의 상세한 설명:
본 발명의 일 관점에 따르면, 활성화제의 존재 하에서, 유리 아스타잔틴 및 중쇄 지방산을 반응시키는 1차 반응단계; 상기 1차 반응단계에 의해 생성된 1차 아스타잔틴 혼합물에 상기 중쇄 지방산 및 상기 활성화제를 첨가하여 추가반응을 유도하는 2차 반응단계; 및 상기 2차 반응단계에 의해 생성된 2차 아스타잔틴 혼합물로부터 아스타잔틴 모노에스터를 분리하는 아스타잔틴 모노에스터 분리단계를 포함하는 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법이 제공된다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 1차 반응단계에서의 상기 유리 아스타잔틴 및 상기 중쇄 지방산의 몰분율은 2 내지 4 대 1일 수 있고, 상기 2차 반응단계에서의 상기 1차 아스타잔틴 혼합물 및 상기 중쇄 지방산의 몰분율은 2 내지 4 대 1일 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 2차 반응단계 및 상기 아스타잔틴 모노에스터 분리단계 사이에 상기 2차 반응단계에 의해 생성된 반응물에 상기 중쇄 지방산 및 상기 활성화제를 첨가하여 추가반응을 유도하는 3차 반응단계가 추가될 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 3차 반응단계 이후에도 중쇄 지방산과 활성화제를 반응산물에 첨가하는 단계를 1차례 또는 그 이상 반복함으로써 아스타잔틴 모노에스터의 생산 수율을 증가시킬 수 있으며, 반복 횟수는 전체적인 생산수율과 시간 및 비용 등을 고려하여 적절하게 조절될 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 3차 반응단계에서의 상기 2차 아스타잔틴 혼합물 및 상기 중쇄 지방산의 몰분율은 2 내지 4 대 1일 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 반응 또는 상기 추가반응은 유기용매 내에서 수행될 수 있고, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 테트라하이드로퓨란 일 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 유리 아스타잔틴은 합성품(Roche, Sigma등의 시판품)일 수도 있고 천연에서 추출되는 것일 수도 있다. 또한, 파피아(Phaffia) 효모를 배양하여 균체내에 축적시킨 다음에 추출 또는 정제한 것을 사용할 수도 있으며 유전자 공학적으로 육종한 미생물ㆍ효모ㆍ곰팡이ㆍ식물을 배양하거나 키워, 이들로부터 추출 또는 정제한 것을 사용할 수도 있다. 또는 아스타잔틴 지방산에스터 형태로 정제된 후 탈에스터화 반응을 통해 지방산을 제거한 후 정제하여 사용하는 것도 가능하다. 상기 아스타잔틴 지방산 에스터는 그 지방산 에스터가 모노에스터이거나 디에스터일 수도 있으며, 또는 양자의 혼합물일 수도 있다. 상기 아스타잔틴 지방산 에스터는 합성품, 천연 추출물에 상관없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 녹조류의 헤마토코카스나 크릴, 새우 및 게 등의 갑각류나 어류의 알과 같은 천연으로부터 추출되는 아스타잔틴 지방산 에스터는 모노에스터체와 디에스터체의 혼합물이고, 또한 에스터화되어 있는 지방산도 각종 지방산의 혼합물이지만 문제없이 사용할 수 있다.
상기 반응조건은 15~25℃에서 1~3시간동안 교반하는 단계를 포함하여 수행될 수 있다.
상기 중쇄 지방산은 카프론산(caproic acid, C6), 헵탄산(heptanoic acid, C7), 옥탄산(octanoic acid, C8), 노난산(nonanoic acid, C9), 데칸산(decanoic acid, C10), 운데칸산(undecanoic acid), C11), 및 라우르산(lauric acid, C12)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상 일 수 있다.
상기 중쇄 지방산은 탄소 수가 6-12개이고 이중결합이 없는 지방산을 일컫는다. 중쇄 지방산은 상온에서 색이 없고, 투명하며, 특정한 맛도 없고, 향기도 없으며, 점도가 낮아 '물과 같은' 액체로 존재하는 물리적 특성이 있다. 또한, 중쇄 지방산은 탄소 길이가 짧아 臟(장)에서 흡수가 빠르며 장쇄 지방산에 비해 열효율이 높고 체지방이 축적되지 않는 특성이 있다. 이러한 특성으로 인하여 중쇄 지방산은 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화해 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계된 제형과 관련된 의료분야의 위장침투 향상기술에 이용되고 있다. 이 밖에도 중쇄 지방산은 세제, 화장품원료 및 음식물 첨가제 등 다양한 분야에 이용되고 있다.
이하, 참고예와 실시예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 참고예와 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 참고예와 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
비교예 1: 아스타잔틴 디데카노에이트의 제조
통상적인 종래기술에서 사용되어온 방식대로 유리 아스타잔틴 및 중쇄 지방산을 유기용매에서 활성화제를 이용하여 반응시킴으로써 아스타잔틴 디데카노에이트가 생성되는 것을 확인하였다.
구체적으로, 디클로로메탄(dichloromethane)을 무수 염화칼슘(CaCl2)으로 건조 한 다음 증류하여 얻은 건조 디클로로메탄 5 ml을 용매로 하여, 아스타잔틴(시그마사 시판품) 200 mg(0.34 mM)을 25 ml 용량의 라운드 플라스크에 녹인 후 중쇄 지방산으로 데칸산(decanoic acid) 121.2 mg(0.70 mM), 그리고 활성화제로 1-에틸(3-(3-디메틸아미노프로필]-카보디이미드(EDCI) 160.5 mg(0.84 mM) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 81.9 mg(0.67 mM)을 순차적으로 첨가한 후 20℃에서 6시간동안 교반하여 반응시켰다.
실시예 1: 아스타잔틴 모노데카노에이트의 제조
본 발명에서 아스타잔틴의 두 수산기 중 한 곳에만 선택적으로 반응하는 방법을 이용하여 흡수효과가 디에스터형보다 우수한 아스타잔틴 모노에스터를 단시간에 고수율로 제조하였다.
구체적으로, 디클로로메탄(dichloromethane)을 무수 염화칼슘(CaCl2)으로 건조 한 다음 증류하여 얻은 건조 디클로로메탄 5 ml을 용매로 하여 유리 아스타잔틴 200 mg(0.34 mM)을 25 ml 용량의 라운드 플라스크에 녹인 후 중쇄 지방산인 데칸산 20.2 mg(0.12 mM), 활성화제로 EDCI 26.7 mg(0.14 mM) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 13.7 mg(0.11 mM)을 순차적으로 혼합한 후 20℃에서 2시간동안 교반하여 반응시켰다(1차 반응).
그 후, 상기 반응물에 다시 데칸산 20.2 mg, EDCI 26.7 mg 및 4-(디메틸아미노)피리딘 13.7 mg을 순차적으로 혼합 한 후 2시간 교반 반응시켰고(2차반응) 또다시 데칸산 20.2 mg, EDCI 26.7 mg 및 4-(디메틸아미노)피리딘 13.7 mg을 순차적으로 넣고 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다(3차 반응). 상기 최종 반응액과 50 ml 디클로로메탄을 혼합한 혼합액을 20 ml의 1 N 염산수용액으로 세척하고 증류수로 세척한 다음 무수 황산나트륨(Na2SO4)를 첨가하고여 건조 후 여과한 다음 감압 하에서 디크로로메탄을 증발시켜 제거하였다.
실험예 1: 아스타잔틴 에스터의 생성 확인
상기 비교예 1 및 실시예 1에서 생산된 아스타잔틴 에스터를 아세톤과 노르말 헥산 3:7 (v/v) 혼합 용매로 전개한 실리카겔 박층크로마토그라피 분석을 실시하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 비교예 1에 의해 생성된 아스타잔틴은 대부분 아스타잔틴 디데카노에이트였으며 아스타잔틴 모노데카노에이트는 상대적으로 적은 양만 생성되었다. 반면, 본 발명의 일 실시예에 따라 생성된 아스타잔틴은 적갈색 고체의 아스타잔틴 디데카노에이트 24.3 mg(0.03 mM)를 수득하였고, 적갈색 고체의 아스타잔틴 모노데카노에이트는 상기 아스타잔틴 디데카노에이트보다 5배 이상 많은 130.8 mg(0.17 mM)을 수득하였으며, 미반응된 적갈색 고체의 유리형 아스타잔틴 76.0 mg (0.13 mM)을 회수하였다. 상기 유리형(free foam) 아스타잔틴은 다음 반응에서 출발물질로 재사용이 가능하다. 상기 정제 조건과 수율을 하기 표 1에 표시하였다.
조건 아스타잔틴 수율
아세톤+N-헥산 3.7(v/v), 실리카겔 컬럼

 디데카노에이트 24.3 mg (0.03 mM)
모노데카노에이트 130.8 mg (0.17 mM)
유리형 아스타잔틴 76.0 mg (0.13 mM)
결론적으로 본 발명자들은 아스타잔틴의 에스터화 반응에 있어, 유리 아스타잔틴과 중쇄 지방산을 한 번에 반응시키지 않고, 분할하여 반응시킬 경우, 반응성이 유사한 아스타잔틴 두 곳의 수산기 중 한 곳에만 선택적으로 지방산을 결합시킴으로써 아스타잔틴 모노에스터를 생산할 수 있음을 확인할 수 있었다. 따라서, 상기 본 발명의 일실시예에 따른 방법으로 경구 흡수성이 뛰어난 아스타잔틴 모노에스터를 고수율로 단시간에 제조할 수 있기 때문에, 아스타잔틴 모노에스터의 제조시 비용절감 효과와 양식어류 사료로 사용 시 적은 양을 사용함으로써 경제적으로 양식어류 사료로 사용할 수 있으며, 건강 기능 식품으로 사용될 경우 그 효과를 더욱 높일 수 있다.
본 발명은 상술한 참고예와 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 활성화제의 존재 하에서, 유리 아스타잔틴 및 중쇄 지방산을 반응시키는 1차 반응단계;
    상기 1차 반응단계에 의해 생성된 1차 아스타잔틴 혼합물에 상기 중쇄 지방산 및 상기 활성화제를 첨가하여 추가반응을 유도하는 2차 반응단계;
    및 상기 2차 반응단계에 의해 생성된 2차 아스타잔틴 혼합물로부터 아스타잔틴 모노에스터를 분리하는 아스타잔틴 모노에스터 분리단계를 포함하는, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 1차 반응단계에서의 상기 유리 아스타잔틴 및 상기 중쇄 지방산의 몰분율은 2 내지 4 대 1인, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 2차 반응단계에서의 상기 1차 아스타잔틴 혼합물 및 상기 중쇄 지방산의 몰분율은 2 내지 4 대 1인, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 2차 반응단계 및 상기 아스타잔틴 모노에스터 분리단계 사이에 상기 2차 반응단계에 의해 생성된 2차 아스타잔틴 혼합물에 상기 중쇄 지방산 및 상기 활성화제를 첨가하여 추가반응을 유도하는 3차 반응단계가 추가되는, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 3차 반응단계에서의 상기 2차 아스타잔틴 혼합물 및 상기 중쇄 지방산의 몰분율은 2 내지 4 대 1일인, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반응 또는 추가반응은 유기용매 내에서 수행되는, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 유기용매는 디클로로메탄(methylen chloride), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 또는 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran) 인, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디사이클로헥실카보디이미드 또는 이의 혼합물인, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 반응 및 상기 추가반응은 15~25℃에서 1~3시간동안 교반함으로써 수행되는, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 중쇄 지방산은 카프론산(caproic acid, C6), 헵탄산(heptanoic acid, C7), 옥탄산(octanoic acid, C8), 노난산(nonanoic acid, C9), 데칸산(decanoic acid, C10), 운데칸산(undecanoic acid), C11), 및 라우르산(lauric acid, C12)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 아스타잔틴 모노에스터의 제조방법.
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