JP2007509128A - ドキシフルリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）のドキシフルリジンを不純物の形成が低下した高い収率で製造する方法が記載されている。方法は、明細書に定義した式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを不活性有機溶媒中、ルイス酸の存在下で結合させる反応を含み、ルイス酸を０℃よりも低い温度で添加することを特徴とする。

Description

本発明はドキシフルリジンの製造方法、より特定的には高い収率及び不純物形成の低下を特徴とする製造方法に関する。

ドキシフルリジンまたは５’−デオキシ−５−フルオロウリジンは、細胞増殖抑制活性をもつ公知の化合物であり、現況では、式Ｉ：

を有している抗新生物薬として使用されている（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ Ｎｏ．３４７１，１３^ｔｈＥｄ．２００１）。

ドキシフルリジンの様々な製造方法が知られており、本発明の関係では例えば米国特許第４，３４０，７２９号に記載されている方法が特に重要である。

即ち、該特許は、５’で修飾され適切に保護されたリボース誘導体（ＩＩＩ）と活性化５−フルオロウラシル（ＩＶ）との間のスキーム

による結合反応を本質的に含むドキシフルリジンの製造方法を記載している。

該結合反応は（３欄、２７−３６行）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートまたは四塩化スズのようなルイス酸の存在下、不活性有機溶媒中、室温以下の温度で、好ましくは氷冷しながら行われる。

実験の項では（５欄、３４−６０行）、特に５−デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド（ＩＩＩ，Ｒ＝Ｒ’＝アセチル）と２，４−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルとの間の結合反応を記載しており、反応はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートによって触媒され、氷浴の温度で行われる。

しかしながら、該米国特許に記載された反応は完全に満足できるものではない。特に大規模使用の観点から不満が残る。

何故なら、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下で同じ反応を繰り返すときも、あるいは、四塩化スズを触媒として使用するときも、有意量の不純物の形成が観察され、このような不純物は何よりも先ず収率低下に導き、また、最終生成物の単離及び精製手順も複雑になる。米国特許第４，３４０，７２９号に記載された条件で既に生じるこの副反応は、反応を四塩化スズで触媒するときに特に顕著である。実際この場合には極めて複雑な反応混合物が形成され、除去が難しい副生物が該混合物の約１１％を占め、面積（ＨＰＬＣ）によって計算された所望生成物（ＩＩ，Ｒ＝アセチル）は最高７０％である（表１参照）。

我々は意外にも、工業的に応用できる簡単な方法でこの結合反応の収率を有意に向上させ副生物の形成を減少させることが可能であること、従って、その後の脱保護段階に直接使用できる純度をもつ粗生成物を過度の操作を要せずに単離できることを知見した。この単純化によって工業規模に応用されたときの処理時間及びコストの双方をかなり節減できることは当業者に明らかであろう。

従って本発明の目的は、式

のドキシフルリジンの製造方法である。方法は、
式

［式中、Ｒは、場合によりＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシルもしくはハロゲンによって置換されている線状または分枝状のＣ_１−Ｃ_５脂肪族アシルまたはベンゾイルを表し、
Ｒ’は、Ｒを表すかまたは線状もしくは分枝状のＣ_１−Ｃ_５アルキルを表し、ＲとＲ’とは同じでもよく、異なっていてもよい］
の化合物を式

［式中、同じかまたは異なるＲ”は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルを表す］
の化合物に、不活性有機溶媒中、ルイス酸の存在下で結合させて、式

［式中、Ｒは上記の定義と同義である］
の化合物を得る反応を含み、前記ルイス酸を０℃よりも低い温度、好ましくは−１０℃よりも低い温度、より好ましくは約−１５℃から−２０℃までの温度で添加することを特徴とする。

好ましくは、触媒の添加が終了したとき、反応混合物をしばらく同じ温度に維持する。維持する時間は可変であり、好ましくは少なくとも約２時間、より好ましくは少なくとも約４時間である。

Ｒ及びＲ’が好ましくはアシル、より好ましくはアセチルを表す式ＩＩＩの出発化合物、及び、Ｒ”が好ましくは互いに同じであり、好ましくはメチルを表す式ＩＶの出発化合物は例えば米国特許第４，３４０，７２９号に記載されているような公知方法で製造できる。

使用されるルイス酸は好ましくはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートまたは四塩化スズであり、より好ましくは四塩化スズである。

本発明による好ましい不活性溶媒は、塩素化溶媒、好ましくはメチレンクロリド、または、芳香族溶媒、好ましくはトルエンであり、より好ましくは塩素化溶媒である。

Ｒが好ましくはアシル、より好ましくはアセチルを表す本発明の結合反応生成物を次に、例えば米国特許第４，３４０，７２９号に記載されているように、予め選択された特定の保護基を除去する適当な公知の脱保護反応で処理することによってドキシフルリジンを直接に得ることができる。

本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ”＝メチルである式ＩＶの化合物とＲ＝Ｒ’＝アセチルである式ＩＩＩの化合物との混合物に塩素化溶媒中で四塩化スズを添加し、−１０℃よりも低い温度に冷却し、混合物を撹拌しながら少なくとも２時間はこの温度に維持し、場合によっては次いで混合物を室温で一夜反応させる。

次に、以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。

２’，３’−ジアセチル−５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＩＩ，Ｒ＝アセチル）の製造
（Ａ）本発明による製造
５−フルオロウラシル（６５ｇ）、トリメチルクロロシラン（４８ｍｌ）及びヘキサメチルジシラザン（７６ｍｌ）をメチレンクロリド（５２０ｍｌ）に懸濁させ、反応混合物を還流下で４時間加熱する。このようにして得られた懸濁液を２０−２５℃に冷却し、５−デオキシ−１’，２’，３’−トリアセチル−Ｄ−リボース（１３０ｇ）を加える。反応混合物を−２０／−１５℃に冷却し、−２０℃と−１５℃との間の温度を維持しながら四塩化スズ（５８ｍｌ）をゆっくりと（約２時間で）加える。−２０℃と−１５℃との間の温度で反応混合物を少なくとも４時間撹拌し、次いで撹拌しながら温度を−２０／−１５℃から２０℃まで一夜を要してゆっくりと上昇させる。

次に混合物を０−５℃に冷却し、この温度で水（１３００ｍｌ）中の３６％濃塩酸の溶液（２００ｍｌ）をゆっくりと滴下する。２相を分離し、水相をメチレンクロリドで２回抽出する（２×２５０ｍｌ）。有機相を集めて水（１０００ｍｌ）で処理し、炭酸水素ナトリウム（約１２ｇ）を加えてｐＨ７とする。２相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥する。硫酸マグネシウムを濾過した後、有機相を減圧下で濃縮し、このようにして得られた残渣を直接に次の脱保護段階で処理する。

（Ｂ）米国特許第４，３４０，７２９号に記載の条件による製造
上述と同じ量及び同じ反応体を使用したが混合物への四塩化スズの添加温度を−２０／−１５℃から０／＋１５℃（氷浴）に変更して反応を繰り返した。

ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｌｂａｘ ＳＢ−ＡＱ １００×４．６−３．５μｍ；移動相Ａ：酢酸でｐＨ５．６に補正した水中の酢酸アンモニウムバッファ６．０ｇ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル−メタノール−水４５：４５：１０；流速０．８ｍｌ／分；デテクタ２８０ｎｍ；勾配０時９８％相Ａ、２分時９８％相Ａ、２０分時３５％相Ａ）によって分析した２つの試験の結果を以下の表１に示す。

表１からわかるように、本発明に従って行った反応（１Ａ）は、従来技術に記載の条件下で行った反応（１Ｂ）に比べて、主不純物（保持時間２３．８分）が１１％から１％へと驚異的に減少し、同時に、所望生成物ＩＩが７０％から９０％へと有意に増加した。

（Ｃ）ドキシフルリジン（Ｉ）の製造
上述の手順で得られた２’，３’−ジアセチル−５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＩＩ，Ｒ＝アセチル）の未精製残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、減圧下で溶媒を蒸発させる。次いで残渣をメタノール（１５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液（９８ｇ）を加える。反応混合物を２０−２５℃で３時間撹拌し、次いで３６％濃塩酸（約５０ｍｌ）を１０℃を超えないようにしながらｐＨ４．０／４．２まで加える。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノール（２×１５０ｍｌ）に溶解し、次いで再び減圧下で溶媒を蒸発させる。この処理を２回繰り返し、次いで残渣をイソプロパノール（３６００ｍｌ）に溶解し、懸濁液を還流下で加熱する。熱いうちに未溶解の塩を濾過し、溶液を減圧下、５０℃で約２４００ｍｌに濃縮する。このようにして得られた懸濁液を０／５℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。固体を濾過し、冷イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で乾燥後に、９１ｇの純ドキシフルリジンが得られる（２相のモル収率７４％）。

２’，３’−ジアセチル−５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ＩＩ，Ｒ＝アセチル）の製造
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを触媒として使用し、実施例１に記載の手順で本発明の結合反応（−２０／−１５℃）（２Ａ）及び米国特許第４，３４０，７２９号の結合反応（０／１５℃）（２Ｂ）を繰り返した。実施例１と同様にして同条件下でＨＰＬＣによって継続的間隔で反応をモニターした。２時間の反応後、不純物（ｒ．ｔ．＝２３．８分）に対する所望生成物（ＩＩ，Ｒ＝アセチル）のＨＰＬＣ面積間の比は以下の値を有していた。

この場合にも本発明によれば不純物形成の低下について従来技術に記載された結果に比べて驚異的な改善が得られたことが確認される。

Claims (8)

1. 式
   

   

   ［式中、Ｒは、場合によりＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシルもしくはハロゲンによって置換されている線状または分枝状のＣ_１−Ｃ_５脂肪族アシルまたはベンゾイルを表す］
   の化合物を製造するための、
   式
   

   

   ［式中、Ｒは、場合によりＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシルもしくはハロゲンによって置換されている線状または分枝状のＣ_１−Ｃ_５脂肪族アシルまたはベンゾイルを表し、
   Ｒ’は、Ｒを表すかまたは線状もしくは分枝状のＣ_１−Ｃ_５アルキルを表す］
   の化合物を式
   

   

   ［式中、同じかまたは異なるＲ”は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはフェニルを表す］
   の化合物に、不活性有機溶媒中、ルイス酸の存在下で結合させる反応を含み、前記ルイス酸を０℃よりも低い温度で添加することを特徴とする方法。
2. 前記触媒添加を−１０℃よりも低い温度、好ましくは約−１５℃から−２０℃の範囲の温度で行う請求項１に記載の方法。
3. 前記触媒添加の終了後、反応混合物を更に同じ温度に維持する請求項１に記載の方法。
4. Ｒ及びＲ’がアシル、好ましくはアセチルを表し、Ｒ”がメチルを表す請求項１に記載の方法。
5. 前記ルイス酸が、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート及び四塩化スズから選択され、好ましくは四塩化スズである請求項１に記載の方法。
6. 前記不活性有機溶媒が塩素化溶媒または芳香族溶媒から選択され、好ましくは塩素化溶媒である請求項１に記載の方法。
7. Ｒが上述の意味を有している前記式ＩＩの化合物を更に脱保護反応処理して式Ｉのドキシフルリジンとする請求項１に記載の方法。
8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の方法を含む式
   

   

   のドキシフルリジンの製造方法。