JP2007504192A

JP2007504192A - β−アミノケトンの非対称水素化方法

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Publication number: JP2007504192A
Application number: JP2006525092A
Authority: JP
Inventors: メットラー、ハンス−ペーター
Original assignee: ロンザア−ゲ−
Priority date: 2003-09-01
Filing date: 2004-08-31
Publication date: 2007-03-01
Also published as: CN1842523A; US20060252945A1; KR20060123066A; SG144912A1; WO2005021527A3; WO2005021527A2; NO20060763L; EA200600502A1; EP1664014A2; AU2004268057A1; IL173577A0; EP1510517A1

Abstract

本発明は、式
【化１】

の鏡像異性的に富化された、または鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−一置換β−アミノアルコール並びにその鏡像異性体およびプロトン酸付加塩の製造方法に関し、Ｘは、ＳまたはＯを表し、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表す。

Description

本発明は、式

のβ-アミノケトンおよびそのプロトン酸付加塩の非対称水素化により得ることができる式

の鏡像異性的に富化された、または鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−一置換β−アミノアルコール並びにその鏡像異性体およびプロトン酸付加塩の製造方法に関する。

（Ｓ）−（−）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チオフェニル）−１−プロパノ−ル（Ｉ（Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝メチル））のような式ＩのＮ−一置換β−アミノアルコールは、セロトニンとノルエフェドリンの吸収を強力に阻害する神経刺激性化合物として作用する（Ｊ．ディーターら（Deeter, J. et al.）、Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7101-7104）ところの（Ｓ）−（＋）−メチル−［３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チオフェニル）−プロピル］−アミン（（Ｓ）−デュロキセチン、例えばＨ．リューら（Liu, H. et al.）、Chirality 2000, 12,26-29を参照のこと）の製造のための有用な鋳中間体であり、構築ブロックである。

ＥＰ−Ａ−４５７５５９およびＥＰ−Ａ−６５０９６５は、メチルケトンとパラホルムアルデヒドおよびジメチルアミンとのマンニッヒ型反応とその後のカルボニル基の還元によるＮ，Ｎ−ジメチルβ−アミノアルコールの製造を開示している。アルキルまたはアリールエーテル誘導体を与えるヒドロキシル基の反応後、１つのＮ−メチル基を除去してＮ−一置換化合物が得られる。

ＷＯ−Ａ−０３／０６２２１９、ＪＰ−Ａ−２００３−１９２６８１およびソルベラＬ．Ａ．ら（Sorbera L.A. et al）（Drug Future 2000, 25, 907-916）において、デュロキセチンの合成についていくつかの方策が提示され、この数年の間に公表された。そこに述べられている方法における共通の合成原理は、カルボニル基の水素化によるヒドロキシ基の生成である。キラルアルコールまたはその誘導体の調製には２つの主な方策がある。その第１のものは、対応するＮ，Ｎ−ジアルキル−β−アミノケトンのアキラル水素化により得られるラセミアルコールのキラル分割を利用するものである。２つめのルートは、水素化触媒としてキラル金属配位子錯体またはアキラル錯体のいずれかを光学活性な助剤とともに用いるＮ，Ｎ−ジアルキル−β−アミノケトンの非対称水素化である。共通の特徴は、後のアミノ保護基の使用であり、これは、最終の活性化合物を得る前に最終工程の１つとして除去された。アミノ基を保護するために、好ましくはメチルおよびベンジル基が用いられた。

ＥＰ−Ａ−１２５４８８５に、ルテニウム−ホスフィン錯体からなる触媒系の存在下でのいくつかのＮ，Ｎ−二置換α−、β−およびγ−アミノケトンの非対称水素化が開示されている。この触媒系は、ルテニウム（Ｒｕ）イオンを錯化する２座アミノおよび２座ホスフィン配位子を含む。少なくとも１つの−ＣＨ₂−ＮＲ²Ｒ³基（ここで、Ｒ²はアシルまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ³は水素である）を含有するこのアミノケトンの非対称水素化は、第４頁１４行以降に開示されている。Ｒ³が水素で、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルである特定の組み合わせは開示されていない。

（Ｓ）−デュロキセチンの光学活性前駆体を調製するための既知の方法において、３−Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チオフェニル）−１−プロパノンの非対称水素化のための触媒系が、Ｔ．オオクマら（Ohkuma, T. et al.）（Org. Lett. 2000, 2, 1749-1751）に開示されている。Ｎ，Ｎ−二置換β−アミノケトンのためのいくつかの例があるものの、Ｎ−一置換βアミノケトンの非対称水素化は開示されていない。

Ｓ．サクラバら（Sakuraba S. et al.）（Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 748-753）は、＜８０％という鏡像異性的過剰をもたらす３−Ｎ−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノンの直接非対称水素化を開示している。ベンジル保護基を含有するアミノケトンの非対称的水素化法およびその後の脱ベンジル化が主要な特徴であり、スキーム２に提示されている。ヘテロ芳香族残基を含有するアミノケトンの水素化は開示されていない。

アミノケトンの選択的および非対称的水素化の双方のためのさらなる方法が、ＷＯ−Ａ−０２／０５５４７７に開示されている。中心の窒素原子が、同じ分子内でα−およびβ−アミノケトン部位を形成している。この窒素原子は、メチル基によりさらに置換されており、Ｎ−Ｈ基は存在していない。

アミノケトンの水素化により（Ｓ）−デュロキセチンのような薬学的活性化合物の前駆体を合成する際に使用される全ての既知の方法は、アミノ基が活性水素原子を含まないことを特徴としている。

式ＩＩのＮ−一置換β−ケトアミンの調製およびカルボニル基の非対称水素化は、（Ｓ）−デュロキセチンのような式ＩのＮ−一置換β−アミノアルコールの光学活性誘導体の工業的製造のための代替の経済的に有利なルートを確立している。

式Ｉの化合物の鏡像異性体のラセミ混合物は、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７４１１に記載された方法に従って製造することができる。現在のところ、主な欠点は、対応するアルコールがラセミ混合物としてだけしか入手できないことである。Ｎ−一置換β−ケトアミンの効率的な鏡像異性選択的還元方法に関する方法は開示されていない。

以下において、用語「β−アミノケトン」および「β−アミノアルコール」、より特定的には「（Ｓ）−Ｎ−一置換β-アミノアルコール」は、純粋化合物およびそれらの生理学的に許容され得るプロトン酸付加塩を含む。

用語「鏡像異性的に富化された化合物」は、少なくとも７０％の鏡像異性的過剰（ｅｅ）を有する光学活性化合物を含む。

用語「鏡像異性的に純粋な化合物」は少なくとも９０％の鏡像異性的過剰を有する光学活性化合物を含む。

用語「Ｃ_1-6アルキル」は、１個から６個までの炭素原子を持つ線状または分枝アルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。

用語「Ｃ_3-8シクロアルキル」は、３個から８個までの炭素原子を持つシクロ脂肪族基を表し、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。

用語「アリール」は、任意的に置換された芳香族基、好ましくはフェニルまたはナフチルを表し、置換基は、任意に、１またはそれ以上のＣ_1-4アルキル基および／またはハロゲン原子でさらに置換されている。

用語「アラルキル」は、当該分子に、ハロゲン原子によりさらに置換されていてもよい線状Ｃ_1-4アルキル基により結合されたフェニルまたはナフチルからなる、任意にさらに置換されたアリール基を表す。アリール基の置換基は、１またはそれ以上のＣ_1-4アルキル基および／またはハロゲン原子であり得る。

本発明により解決されるべき技術的課題は、第２アミノ基のための保護基を用いることなく、鏡像異性的に富化された、または鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−一置換β−アミノアルコールを得るためのＮ−一置換β−ケトアミンの非対称水素化のための選択的で高収率の方法を提供することであった。

本発明の他の目的は、Ｎ−一置換β−アミノアルコールを提供することであった。

上記課題は、請求項１の方法により解決することができた。

本発明は、式

（ここで、Ｘは、ＳまたはＯを表し、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、各アリールまたはアラルキルは、任意に、１またはそれ以上のＣ_1-4アルキルおよび／またはハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）のキラル化合物およびその鏡像異性体の製造方法であって、
キラル２座ホスフィン配位子の遷移金属錯体と任意に塩基との存在下での式

（ここで、ＸおよびＲは、上に定義した通り）の化合物の非対称水素化を含む方法を提供する。

好ましい態様において、キラル２座ホスフィン配位子は、式

（ここで、Ｒ²およびＲ³は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒に、イソプロピリデンジオキシ基を形成する）の化合物およびその鏡像異性体である。特に好ましくは、Ｒ²およびＲ³が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が、水素であり、またはＲ²およびＲ³が、メチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が、一緒に、イソプロピリデンジオキシ基を形成する。

Ｒ²およびＲ³がメチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である式ＩＩＩのＤｕＰｈｏｓ配位子のファミリーの配位子は、キロテク・テクノロジー社により販売されている。

Ｒ²およびＲ³がメチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒にイソプロピリデンジオキシ基を形成する式ＩＩＩのＫｅｔａｌＰｈｏｓ配位子のファミリーの配位子は、キラル・クウェスト社から入手できる。

好ましくは、遷移金属は、ルテニウム（Ｒｕ）またはロジウム（Ｒｈ）である。特に好ましくは、遷移金属は、Ｒｈである。

さらなる好ましい態様において、キラル２座ホスフィン配位子は、式

（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、メトキシまたはエトキシであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、一緒に、１，３−プロピリデンジオキシまたは１，４−ブチリデンジオキシ基を形成する）の化合物およびその鏡像異性体である。

特に好ましくは、キラル２座ホスフィン配位子は、（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓおよび（Ｓ）−または（Ｒ）−ＭｅＯＢｉＰｈｅｐからなる群の中から選ばれる。より特に好ましくは、キラル２座ホスフィン配位子は、下記式の（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓおよび（Ｓ）−ＭｅＯＢｉＰｈｅｐからなる群の中から選ばれる。

触媒前駆体錯体は、任意に、ジエン、アルケンまたはアレーンのような少なくとも１のさらなる安定化配位子を含む。好ましい態様において、安定化配位子は、１，５−シクロオクタジエン（ｃｏｄ）またはｐ−シメン（ｃｙｍ）である。特に好ましくは、安定化配位子は、１，５−シクロオクタジエンである。

水素化は、極性溶媒中の触媒溶液を用いて行われる。好ましくは、極性溶媒は、メタノール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールまたはそれらの混合物である。この溶液は、アセト酢酸エチル（ＡＡＥｔ）のようなさらなる添加剤を含むことができる。

触媒溶液は、遷移金属塩ＭＹ（ここで、Ｍは、ＲｕまたはＲｈであり、Ｙは、Ｃｌ^-、ＢＦ₄ ^-、ＡｓＦ₆ ^-、ＳｂＦ₆ ^-もしくはＯＴｆ^-（トリフルオロメタンスルホネートまたはトリフラート）または他の好適な対イオン）を極性溶媒に溶解し、好適な量のキラル配位子と、任意にさらには安定化配位子とさらに、混合することによってその場で調製することができる。あるいは、触媒溶液は、既に安定化配位子を含有する遷移金属錯体を好適な量のキラル配位子と混合することにより調製することができる。さらに、触媒溶液は、既に安定化配位子をさらに含んでいる予め生成されたキラル遷移金属−配位子錯体を溶解することによって得ることができる。

好ましい態様において、触媒前駆体錯体は、式［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂］⁺ＢＦ₄ ^-または［Ｒｕ₂Ｃ_ｌ4（ｃｙｍ）₂］の遷移金属錯体を、Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓおよびＭｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓからなる群の中から選ばれるキラル２座ホスフィン配位子と混合することにより調製される。より好ましくは、キラル２座ホスフィン配位子は、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓおよび（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓからなる群の中から選ばれる。好ましくは、金属塩ＭＹまたは遷移金属錯体は、キラル２座ホスフィン配位子と、１：５〜５：１の比で混合される。より好ましくは、前駆体／ホスフィン比は、１：２〜２：１の範囲内にある。最も好ましくは、前駆体／ホスフィン比は、１：１である。

１つの具体的な態様において、遷移金属塩、触媒前駆体錯体およびキラル２座ホスフィン配位子の遷移金属錯体の対イオンは、Ｃｌ^-またはＢＦ₄ ^-である。

任意に、水素化溶液は、基質−触媒錯体の生成を促進するため、および出発化合物の部分であり得る酸を中和するため、塩基を含有することができる。好ましい態様において、塩基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、メタノラートまたはエタノラート、または該塩基の混合物である。好ましくは、添加する塩基は、出発化合物の量に対し、０．６〜１．２当量の量にある。より好ましくは、添加する塩基の量は、０．７〜１．０当量の範囲内にある。塩基は、出発化合物の添加の前、間または後に、触媒溶液に添加することができる。塩基は、一度に、連続的に、または部分毎に添加することができる。

好ましい態様において、反応中の水素圧は、１〜６０バールの範囲内にあり、より好ましくは１０〜３０バールの範囲内にある。

水素化は、２０〜８０℃の範囲内の温度で行うことができる。好ましくは、温度は、３０〜５０℃の範囲内にある。

本発明は、また、式

（ここで、Ｘは、ＳまたはＯを表し、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、またはベンジルを表す）の化合物（但し、ＸがＳであり、Ｒがメチルである化合物を除く）およびそのプロトン酸付加塩を提供する。好ましい態様において、ベンジルは、独立に、Ｃ_1-4アルキルまたはハロゲン原子でさらに置換されていてもよい。

本発明を以下の非限定的な例により説明する。

例１〜６についての一般的な手順：
メチルケトン、第１アルキルアミンおよび／またはその付加塩（１．１〜１．５当量（ｅｑ））、ホルムアルデヒド（１．４〜１．５ｅｑ）、溶媒の混合物を、任意にプロトン酸の存在下、オートクレーブ中、１．５バール以上の総圧力で、５〜２４時間加熱する。その後、反応溶液を２０℃に冷却する。ついで、任意に、反応溶媒を一部または全部除去することができ、酢酸エチルまたはイソプロパノールの溶媒を添加することができる。この懸濁液を冷却し（０〜２０℃）、析出（０．５〜１０時間）後、生成物をろ過し、任意に洗浄し、乾燥して淡黄色ないし白色の粉末を５０〜７５％の収率で得ることができる。生成物は、必要なら、イソプロパノールおよび／または酢酸エチルから再結晶させることができる。遊離塩基の安定性が周囲温度で十分であるならば、有機溶媒および水性塩基での抽出は、遊離塩基を与える。

例１：
３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝メチル）
２−アセチルチオフェン（２５．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１４．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（８．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．０ｇ）；エタノール（１００ｍＬ）；１１０℃、９時間；約２〜２．５バール；真空中、エタノール（５０ｍＬ）の除去；酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加；収率約７１％。

¹H-NMR δ (DMSO-d₆, 400 MHz): 9.16 (2 H, s, br), 8.07 (1 H, dd, J = 5.0, 1.0), 8.01 (1 H, dd, J = 3.8, 1.0), 7.29 (1 H, dd, J = 5.0, 3.8), 3.49 (2 H, t), 3.20 (2 H, t), 2.56 (3 H, s); ¹³C-NMR δ (DMSO-d₆, 100 MHz): 189.9, 142.7, 135.4, 133.8, 128.8, 43.1, 34.6, 32.4。

例２：
３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝メチル）
２−アセチルチオフェン（２４．９ｇ、１９７ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（１４．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（８．３ｇ、２７６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．１ｇ）；イソプロパノール（１００ｍＬ）；１１０℃、８時間；約２〜２．５バール；イソプロパノール（５０ｍＬ）の添加；収率約６５％。

例３：
３−（エチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝エチル）
２−アセチルチオフェン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）；エチルアミン塩酸塩（６．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；１１０℃、９時間；約２〜２．５バール；真空中、エタノール（２５ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約７３％。

¹H-NMR δ (DMSO-d₆, 400 MHz): 9.3 (2 H, s, br), 8.08 (1 H, dd), 8.00 (1 H, dd), 7.28 (1 H, dd), 3.51 (2 H, t), 3.20 (2 H, t), 2.96 (2 H, q), 1.23 (3 H, t)。

例４：
３−（イソブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝イソブチル）
２−アセチルチオフェン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）；イソブチルアミン塩酸塩（８．３ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；１１０℃、９時間；約２〜２．５バール；真空中、エタノール（３５ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約５６％。

¹H-NMR δ (DMSO-d₆, 400 MHz): 9.0 (2 H, s, br), 8.08 (1 H, dd), 7.99 (1 H, dd), 7.29 (1 H, dd), 3.55 (2 H, t), 3.22 (2 H, t), 2.78 (2 H, d), 2.03 (1 H, m), 0.96 (6 H, d)。

例５：
３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
２−アセチルチオフェン（６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）；ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩酸塩（８．３ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（２．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（０．３ｇ）；ブタノール（３５ｍＬ）；１１７℃、９時間；約２〜２．５バール；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約５２％。

¹H-NMR δ (DMSO-d6, 400 MHz): 9.2 (2 H, s, br), 8.08 (1 H, dd), 7.98 (1 H, dd), 7.30 (1 H, dd), 3.54 (2 H, t), 3.19 (2 H, t), 1.34 (9 H, s)。

例６：
３−（メチルアミノ）−１−（フラン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ＝メチル）
２−アセチルフラン（７．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）；メチルアミン塩酸塩（６．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；パラホルムアルデヒド（３．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）；濃ＨＣｌ（１．１５ｇ）；エタノール（３５ｍＬ）；１１０℃、８時間；約２〜２．５バール；真空中、エタノール（３０ｍＬ）の除去；酢酸エチル（５０ｍＬ）の添加；収率約６４％。

¹H-NMR δ (DMSO-d₆, 400 MHz): 9.0 (2 H, s, br), 8.05 (1 H, m), 7.53 (1 H, m), 6.77 (1 H, m), 3.34 (2 H, t), 3.2 (2 H, m), 2.57 (3 H, s, br)。

例７〜１６：
一般的手順
（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チオフェニル）−１−プロパノール（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝メチル）
水素化を、ケムスキャン−スクリーニング（Chemscan-Screening）装置内で行い（１０ｍＬスケール、１回に８の反応）、触媒前駆体（０．０２ｍｍｏｌ）とキラルホスフィン配位子（０．０２ｍｍｏｌ）の組合せを試験した。全ての反応は、６ｍＬのＭｅＯＨ中０．４ｇの３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（ＩＩ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ²＝メチル）９０％について、３０バールのＨ₂で少なくとも２４時間、基質対触媒比（Ｓ／Ｃ比）１００を用いて行った。出発化合物中のＨＣｌ含有量のために、０．３６ｇの２４％（ケトンのほぼ０．８ｅｑ）または３０％ＮａＯＭｅ（ケトンのほぼ１．０ｅｑ）溶液を添加した。反応は、３０〜７０℃の温度で行った。生成物を、変換率についてはＨＰＬＣ面積％により、ｅｅについてはＨＰＬＣにより分析した。条件と結果は、下記表１にまとめてある。

例１７：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チオフェニル）−１−プロパノール（Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ＝メチル）
例１３の優れた分析結果を確認するために、本実験は、次の条件を用いて、５０ｍＬまでスケールアップした。２２ｍｇの（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ（０．０７ｍｍｏｌ）および２８ｍｇの［Ｒｈ（ｃｏｄ）2］⁺ＢＦ₄ ^-（０．０７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１２ｍＬの脱ガスメタノールに溶解し、ステンレ鋼オートクレーブ中で、１２ｍＬのメタノール中の１．６０ｇの３−（メチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン・ＨＣｌ（７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液に、１．４４ｇの２４％ＮａＯＭｅ（６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この基質を３０〜３４℃および３０バールの水素で５時間水素化した。生成物溶液をろ過し、ろ液を蒸発に供し、残渣をＭＴＢＥ／水に溶解した。有機相を蒸発に供して０．８９ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチル−アミノ−１−（２−チオフェニル）−１−プロパノール（５．２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。キラルＨＰＬＣによると、生成物のｅｅは、＞９９％である。

Claims

式

（ここで、Ｘは、ＳまたはＯを表し、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールまたはアラルキルを表し、各アリールまたはアラルキルは、任意に、１またはそれ以上のＣ_1-4アルキルおよび／またはハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）のキラル化合物およびその鏡像異性体の製造方法であって、
キラル２座ホスフィン配位子の遷移金属錯体と任意に塩基との存在下での式

（ここで、ＸおよびＲは、上に定義した通り）の化合物の非対称水素化を含む
方法。
前記キラル２座ホスフィン配位子が、式

（ここで、Ｒ²およびＲ³は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素であるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、一緒に、イソプロピリデンジオキシ基を形成する）の化合物またはその鏡像異性体である請求項１に記載の方法。
前記キラル２座ホスフィン配位子が、式

（ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は、メトキシまたはエトキシであるか、またはＲ⁶およびＲ⁷は、一緒に、１，３−プロピリデンジオキシまたは１，４−ブチリデンジオキシ基を形成する）の化合物またはその鏡像異性体である請求項１に記載の方法。
前記キラル２座ホスフィン配位子が、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓおよび（Ｓ）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓからなる群の中から選ばれる請求項１に記載の方法。
前記遷移金属が、ＲｕまたはＲｈである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記キラル２座ホスフィン配位子の遷移金属錯体が、安定化配位子として、少なくとも１種のジエン、アルケン、またはアレーンを含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
前記キラル２座ホスフィン配位子の遷移金属錯体が、１，５−シクロオクタジエンおよびｐ−シメンからなる群の中から選ばれる少なくとも１種の安定化配位子を含む請求項６に記載の方法。
前記キラル２座ホスフィン配位子の遷移金属錯体の対イオンが、Ｃｌ^-、ＢＦ₄ ^-、ＡｓＦ₆ ^-、ＳｂＦ₆ ^-およびトリフラートからなる群の中から選ばれる請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
前記触媒が、式［Ｒｈ（ｃｏｄ）₂］⁺ＢＦ₄ ^-の遷移金属錯体を（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓからなる群の中から選ばれるキラル２座ホスフィン配位子と混合することにより調製される請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記塩基が、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、メタノラートまたはエタノラート、または該塩基の混合物である請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
前記反応中の水素圧が、１〜６０バールの範囲内にあり、より好ましくは１０〜３０バールの範囲内にある請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
式

（ここで、Ｘは、ＳまたはＯを表し、Ｒは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、またはベンジルを表す）の化合物（但し、ＸがＳであり、Ｒがメチルである化合物を除く）並びにその鏡像異性体およびプロトン酸付加塩。