JP2007504103A5 - - Google Patents

Description

本発明は、タクロリムス又はそのアナローグを含み、高い生物学的利用能を有する固体
分散体、より具体的には、タクロリムスの親水性ビヒクル固溶体又は分散体；当該固体
溶液又は分散体を含む医薬組成物；及び、当該固溶体又は分散体を含む剤形、に関する
。

従って、第一の局面では、本発明は、親水性又は水-混和性ビヒクルに分散又は溶解さ
れたタクロリムス及びそのアナローグから選ばれる活性成分を含む固体分散体であって、
当該ビヒクルの融点が少なくとも20℃であり、当該活性成分が約0.01 w/w%から約15 w/w%
までの濃度でそこに存在して、周囲温度で固体分散体又は固溶体を形成する、前固体分
散体に関する。水溶性溶解媒体を用いるUSPに従う任意の溶解試験で試験した場合に、こ
の分散体は、約30分以内にタクロリムスの量の少なくとも50 w/w%を放出すことができる
、と考えられる。

更なる局面では、本発明は、タクロリムス及び1以上の薬学的に許容される賦形剤を含
む、固体分散体及び/固溶体を含む医薬組成物に関する。その賦形剤は、充填剤、崩壊
剤、結合剤又は滑剤でもよい。更に別の局面では、本発明は、剤形、例えば、タクロリム
スの固体分散体及び/溶液、薬学的に許容される賦形剤及び場合により薬学的に許容され
る添加剤、例えば香料、着色剤、味覚マスキング剤、pH-調整剤、緩衝剤、保存料、安定
剤、抗酸化剤、加湿剤、湿度調整剤、表面活性剤、懸濁剤、吸収促進剤及び放出調整剤、
を含む固体経口単位剤形に関する。特に、本発明は、タクロリムス及び放出-調整剤を含
む剤形、特に徐放性を有する剤形、例えば腸内コーティングを含む固体経口単位剤形に関
する。十二指腸の末端部分へのタクロリムスの徐放は、胃腸管の中央部分での薬物関連胃
腸副作用及び比較的高程度の代謝を減少させる（CYP3A4介在代謝）。本発明に従う新規固
体分散体及び/又は溶液によって、全身的生物学的利用能を喪失することなく行われる。

本文脈では、用語「固溶体」は、固体状態で、不活性ビヒクル、担体、希釈又はマト
リックス中の分子レベルで溶解された薬物もしくは活性成分又は物質を言う。

タクロリムスの固体分散体及び/又は固溶体
本発明の固体分散体は、タクロリムス及びそのアナローグから選ばれる活性成分であり
、その活性成分は、少なくとも20℃の融点（凝固点又は鋳込み温度）を有する親水性又は
水-混和性ビヒクルに約0.01 w/w%〜約15 w/w%の濃度で分散又は溶解され、及び分散は、
周囲温度（室温）で固体分散体又は固溶体を形成している。

物理的に、活性成分及びビヒクルの組み合わせは、固体分散体を形成してもよく、すな
わち活性成分が粒子形態でビヒクル中に分散されている、又は固溶体を形成してもよい
、すなわち活性成分が分子レベルでビヒクル中に溶解されている。活性成分及びビヒクル
は、分子レベルで溶解されている活性成分の一部をそこに有する固体分散体を形成しても
よい。分散体及び/又は溶液の物理的状態は、様々な方法、例えば、高熱期顕微鏡法(HSM)
、示差走査熱量測定(DSC)、走査電子顕微鏡法(SEM)、場合により、エネルギー分散型X線
分光法(EDX)及び粉末X線回析法と併用して測定することができる。好ましい実施態様では
、活性成分は、ビヒクルに十分に溶解されて周囲温度で固溶体を形成する。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の固体分散体又は固溶体、及び1以上の薬学的に許容
される賦形剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤及び/又は滑剤として有用な1以上の賦形剤
を含む。

剤形
本発明の有用な剤形は、固体分散体及び/又は固溶体及び1以上の薬学的に許容される
賦形剤、好ましくは単位剤形を含む固体経口剤形である。

本発明の組成物及び剤形の製造
本発明はまた、本発明の固体分散体及び/又は固溶体の調製法であって、親水性又は
水-混和性ビヒクル中でタクロリムス又はそのアナローグを分散及び/又は溶解して、周囲
温度で固体分散体及び/又は固溶体を得るステップを含む方法を提供する。

固体分散体は、好ましくは、スプレイ乾燥方法、凝集制御、凍結乾燥又は担体粒子への
コーティング、又は任意の他の溶媒除去方法によって形成される。乾燥生成物は、分子分
散を含む固体分散体及び固溶体の形態中に存在する活性物質を含む。

使用
本発明の固体分散体及び/又は固溶体、又は本発明の医薬組成物は、固体経口剤形例
えば錠剤、カプセル剤又はサシェ剤の調製；顆粒剤、ペレット・マイクロスフェア又はナ
ノ粒子の調製に使用できる。

好ましくは、固体分散体又は固溶体は、迅速放出固体剤形又は徐放固体剤形の調製に
使用される。

本発明の固体分散体又は固溶体の他の使用は、局所剤形の調製である。

Claims (12)

1. 少なくとも１５００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとポロキサマーとの混合物に溶解されたタクロリムスの固溶体を含む医薬組成物であって、該混合物中のポリエチレングリコール及びポロキサマーが１：３〜１０：１（w/w）の比であり、タクロリ
   ムスが0.01 w/w%〜15 w/w%の濃度で該組成物中に存在する、医薬組成物。
2. タクロリムスの濃度が、0.05 w/w%〜10 w/w%である、請求項１記載の医薬組成物。
3. 水溶性溶解媒体を用いるUSPに従う任意の溶解試験で試験したとき、タクロリムスの少
   なくとも50 w/w%が30分以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
4. 水溶性溶解媒体を用いるUSPに従う任意の溶解試験で試験した時、タクロリムスの少な
   くとも75 w/w%が40分以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
5. 水溶性溶解媒体を用いるUSPに従う任意の溶解試験で試験した時、タクロリムスの少な
   くとも95 w/w%が60分以内に放出される、請求項１記載の医薬組成物。
6. ポリエチレングリコール及びポロキサマーを、７：３の割合で含む、請求項１記載の医薬組成物。
7. 前記ポロキサマーがポロキサマー188である、請求項１記載の医薬組成物。
8. 前記ポリエチレングリコールが、6000の平均分子量（PEG 6000）を有する、請求項１記載の医薬組成物。
9. タクロリムスの経口生物学的利用能を高めるための、請求項１記載の医薬組成物。
10. 錠剤の形態にある、請求項１記載の医薬組成物。
11. 顆粒剤または局所剤形の形態にある、請求項１記載の医薬組成物。
12. 少なくとも１５００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとポロキサマーとの混合物にタクロリムスを溶解して、周囲温度で固体分散体及び/又は固溶体を得るステッ
    プを含む、請求項１記載の医薬組成物の製造方法。