JP2007503803A - 平滑末端および3’修飾を有する干渉性rna二本鎖 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、二本鎖RNAを使用する標的遺伝子の選択的阻害に関し、この目的に有用な化合物を提供する。
短いRNA二本鎖は、多くのインビトロおよびインビボモデルで、RNA干渉を媒介する有効なガイドであることが示された(Hamilton et al. 1999, Zamore et al., 2000, Caplen et al., 2001, Elbashir et al., 2001, Yang et al., 2000)。
本発明は、少なくとも1つの式:
Xは、OまたはSであり、
R1およびR2は、独立して、OH、NH2、SH、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子および官能基、好ましくは、N、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子またはOH、NH2、SH、カルボン酸もしくはエステルの群から選択される官能基、により置換されていてもよい)であり;
また、R1およびR2は式Y−Zのものであってもよく、ここで、Yは、O、N、Sであり、Zは、H、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子、好ましくはN、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい)である;
の3'末端を含む少なくとも1つの平滑末端を有する二本鎖RNAであって、該二本鎖RNAがRNA干渉を媒介する、二本鎖RNAを提供する。
本発明は、あるタイプの化学修飾を含む少なくとも1つの平滑末端を有する合成二本鎖RNA(dsRNA)分子が、効率的にRNA干渉を媒介するという驚くべき知見に基づく。本発明のdsRNAは、それらの簡潔な合成手順のために、例えば汎用固体支持体の使用などの、siRNAを使用する高処理量(high throughput)アプローチに特に有用である。
Xは、OまたはSであり、
R1およびR2は、独立して、OH、NH2、SH、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子および官能基、好ましくは、N、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子またはOH、NH2、SH、カルボン酸もしくはエステルの群から選択される官能基、により置換されていてもよい)であり;
また、R1およびR2は式Y−Zのものであってもよく、ここで、Yは、O、N、Sであり、Zは、H、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子、好ましくはN、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい)である;
の3'末端を含む少なくとも1つの平滑末端を有する二本鎖RNAであって、該二本鎖RNAがRNA干渉を媒介する、二本鎖RNAに関する。
の3'末端を含む少なくとも1つの平滑末端を有する二本鎖RNAであって、該二本鎖RNAがRNA干渉を媒介する、二本鎖RNAに関する。R3およびR4は、環構造、例えば炭素環式または複素環式環を形成していてもよく、該環構造は、好ましくは3員ないし7員を有する。R3およびR4は、さらなるヘテロ原子、好ましくは、N、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子をさらに含んでもよい。
の3'末端を含む少なくとも1つの平滑末端を有する二本鎖RNAであって、該二本鎖RNAがRNA干渉を媒介する、二本鎖RNAに関する。R5およびR6は、環構造、例えば炭素環式または複素環式環を形成していてもよく、該環構造は、好ましくは3員ないし7員を有する。R5およびR6は、さらなるヘテロ原子、好ましくは、N、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子をさらに含んでもよい。
(i)例えば、実施例1に例示説明する通り、TOM化学を使用して、2本のRNA鎖を各々合成すること。RNA鎖を合成するための他の方法は、当業者には容易に理解できるものであろう。反応は、溶液中で、または、好ましくは、固相上で、またはポリマー支持試薬の使用により、実行し得る。
(ii)合成したRNA鎖を、RNAを媒介する能力のあるdsRNA分子が形成される条件下で一緒にすること。
の各段階を含む方法により調製し得る。
実施例1:
固体支持体LM−17の合成手順
3−[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−フェニル−メトキシ]−プロパン−1−オール(LM−14)
1.オリゴリボヌクレオチド(siRNA)の合成
本発明の明細書に記載の修飾合成オリゴリボヌクレオチドは、ABI394 または Expedite/Moss Synthesizers (Applied Biosystems)で標準的TOM−ホルホラミダイト化学を使用して調製できる。ホスホラミダイトを0.05M濃度でアセトニトリルに溶解し(OligoPilot II で0.2M)、ベンゾイミダゾリウムトリフレートの0.2Mアセトニトリル溶液によるホスホラミダイトの活性化によりカップリングを行う。カップリングの時間は、通常3ないし6分間からなる。最初のキャッピングは、標準的キャッピング試薬を使用して行う。酸化は、THF/ピリジン/水(77:20:3)中の0.1Mヨウ素溶液、または、ジクロロメタン中の0.5M t−ブチルヒドロキシペルオキシド(Fluka)により、2分間行う。第2のキャッピングは、酸化後に実施する。オリゴヌクレオチド伸長鎖を、ジクロロメタンまたはジクロロエタン中の2%ジクロロ酢酸により、次のカップリングのために脱トリチル化する。配列完成後、メチルアミン溶液(41%水性メチルアミン/33%エタノール性メチルアミン1:1v/v)により、35℃で6時間、支持体結合化合物を切断し、「トリチル−オン」として脱保護する。得られる懸濁液を、乾燥するまで凍結乾燥する。2'−O−シリル基は、1Mテトラブチルアンモニウムフロリドで10分間50℃、6時間35℃で処理する際に除去される。得られる粗製溶液をRP−HPLCにより直接精製する。精製した脱トリチル化化合物を、エレクトロスプレー質量分析およびキャピラリーゲル電気泳動により分析し、260nMでの吸光係数によりUVで定量する。
3.1材料と方法
材料:オリゴフェクタミンおよび他の細胞培養試薬は、Life Technologies, GibcoBRL, now Invitrogen, Gaithersburg, MD)から入手する。JetPEI は、Polyplus-Transfection (Illkirch, France)から購入する。
ラットP2X3プリン受容体を発現するCHO細胞株を、第1および第2世代のオリゴヌクレオチド(ASO)などの様々なmRNA阻害物質並びに短い干渉性RNAの相対的活性を比較するために使用する。「汎用」形質移入試薬としての直鎖PEIの使用は、これらの様々な遺伝子発現阻害物質間の直接比較の実施を可能にする。siRNA配列は、以前に特徴解析された最適ASO配列から選択し(Dorn et al., Antisense & Nucleic Acid Drug Development 11 (2001): 165174)、P2X3コード配列を標的化するように設計した。これは、Q−RT−PCR、免疫検出および機能アッセイにより立証される通り、分子レベルで効率的かつ選択的にP2X3発現を下方調節すると示された。正の対照として、我々は、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を介して一緒に連結された2つの標的相補性2'−MOE修飾オーバーハングを有するsiRNA配列を使用する。次いで、我々は、対応する19−merの平滑末端化siRNAを合成し、固体支持体からのアンモニア媒介切断の後、放出された化合物がヒドロキシプロピルホスフェート(hpp)基をその最後のリボヌクレオチドの3'−位置に持ち続けるようにする。
ヒト細胞におけるこの最初の結果を確認するために、ヒトGAPDHのmRNAオープンリーディングフレームを標的化するsiRNA配列を設計する。平滑末端化および野生型siRNAの両方とも、同じ標的下方調節レベルで、HeLa細胞においてヒトGAPDHを抑制する(図3)。
2つの異なる哺乳動物細胞株で、そして異なる標的に対して、オーバーハングの欠如は、その結果である平滑末端化siRNAの抑制活性を損なわないことを示したところで、我々は、また、平滑末端化siRNAの最初の3'−リボヌクレオチド上の3'−リボヌクレオチドの位置が、抑制過程に最適な特定の化学部分を必要とするか否かを評価する。
Claims (13)
- 少なくとも1つの式:
Xは、OまたはSであり、
R1およびR2は、独立して、OH、NH2、SH、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子および官能基、好ましくは、N、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子またはOH、NH2、SH、カルボン酸もしくはエステルの群から選択される官能基、により置換されていてもよい)であり;
または、R1およびR2は式Y−Zであってもよく、ここで、Yは、O、N、Sであり、Zは、H、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子、好ましくはN、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい)である;
の3'末端を含む少なくとも1つの平滑末端を有する二本鎖RNAであって、該二本鎖RNAがRNA干渉を媒介する、二本鎖RNA。 - R1がOHである、請求項1に記載の二本鎖RNA。
- 標的遺伝子に相補的な15ないし30ヌクレオチドの領域を含む、請求項1または請求項2に記載の二本鎖RNA。
- R1およびR2が、独立して、OH、NH2、SH、低級アルキル、低級アリール、低級アルキル−アリール、低級アリール−アルキル(ここで、低級アルキル、低級アリール、低級アルキル−アリール、低級アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子および官能基、好ましくは、N、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子またはOH、NH2、SH、カルボン酸もしくはエステルの群から選択される官能基、により置換されていてもよい)であり;または、R1およびR2は式Y−Zであってもよく、ここで、Yは、O、N、S、Bであり、Zは、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル(ここで、アルキル、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキルは、さらなるヘテロ原子、好ましくはN、OまたはSの群から選択されるヘテロ原子により置換されていてもよい)であり、但し、R1およびR2は、両方ともOHではない、請求項1、請求項2または請求項3に記載の二本鎖RNA。
- R1がOHであり、R2が1個ないし24個のC原子を含む、請求項1、請求項2、請求項3または請求項4に記載の二本鎖RNA。
- 該RNAが2個の平滑末端を含む、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4または請求項5のいずれかに記載の二本鎖RNA。
- Zが1またはそれ以上の脱塩機ヌクレオシドである、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の二本鎖RNA。
- 請求項1ないし請求項6のいずれかに記載のdsRNAを細胞に導入することを含む、標的遺伝子の阻害方法。
- 標的遺伝子が、病原体関連遺伝子、ウイルス遺伝子または癌遺伝子である、請求項7に記載の方法。
- 細胞における標的遺伝子の発現を阻害する試薬を含むキットであって、該キットは、細胞への請求項1ないし請求項6のいずれかに記載のdsRNAを含み、標的遺伝子の発現を阻害するのに十分な量でdsRNAを細胞に導入するための手段を含む、キット。
- 標的遺伝子の阻害に有効な量の少なくとも1つの請求項1ないし請求項6のいずれかに記載のdsRNAを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの標的タンパク質に対して作用する薬理的物質を同定および/または特徴解析するための方法であって、
関心のあるタンパク質(複数も可)をコードする少なくとも1つの内在性遺伝子を発現する能力のある真核生物細胞を、
(a)関心のあるタンパク質(複数も可)をコードする遺伝子(複数も可)の発現を阻害する能力のある少なくとも1つの本発明によるdsRNA分子、および
(b)試験物質または試験物質の集合であって、該試験物質または該試験物質の集合の薬理的特性を同定および/または特徴解析しようとするもの、
と接触させることを含む、方法。 - 標的遺伝子の阻害のための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の二本鎖RNAの使用。
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