CN109481455A - 治疗kras相关疾病的有机组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及RNAi剂，所述RNAi剂可用于使用治疗有效量的针对KRAS的RNAi剂治疗KRAS相关疾病方法中，所述疾病为例如增殖性疾病，包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、和心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征，以及类似和相关的疾病。

Description

治疗KRAS相关疾病的有机组合物
本申请为2013年4月30日提交的，发明名称为“治疗KRAS相关疾病的有机组合物”的PCT申请PCT/US2013/038847的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2014年12月30日，申请号为201380035099.2。
发明背景
KRAS是小分子GTP酶的RAS亚族中的一员。它参与细胞信号转导、细胞的生长、分化、存活以及其它细胞功能。KRAS以及RAS家族成员HRAS和NRAS的过度表达或活性过高与包括各种癌症在内的多种疾病有关。在约三分之一的全部人类恶性肿瘤中发现了RAS突变(Bos等人，1989.Cancer Res.49:4682-4689)。KRAS占了大多数人类恶性肿瘤中所发现的RAS突变的大部分，包括在肺腺癌中发现的RAS突变的90％(Forbes等人，2006.Br.J.Cancer94:318-322)。
KRAS的突变、活性过高和/或过度表达与癌症有关，包括腺癌、结肠直肠癌(包括晚期和转移的结肠直肠癌)、结肠癌、肺癌(包括非小细胞肺癌和肺腺癌)、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征，以及类似和相关的疾病。
需要与KRAS相关疾病相关的治疗。
发明概述
本公开涵盖针对KRAS的RNAi(RNA干扰)剂，其可用于治疗KRAS相关疾病，例如癌症、心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征，以及类似和相关的疾病。
本公开还涵盖一种治疗患有至少部分由KRAS表达介导的病理状态的人类个体的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的针对KRAS的RNAi剂的步骤。
该方法还任选地进一步包括施用第二种活性剂的步骤。在一些实施方案中，所述第二种活性剂是针对KRAS的另一种RNAi剂。在另一些实施方案中，第二种活性剂是另一种治疗，例如针对另一种也在病理状态中活性过高、突变和/或过度表达的靶点的治疗。
本公开提供可用于减少个体(例如哺乳动物，如人)中KRAS水平的特异性RNAi剂和方法。本公开特别地提供包含KRAS的至少15个到至少19个或更多个连续核苷酸的双链RNAi剂。具体而言，本公开提供包含与例如表1至6中提供的RNAi剂的那些序列差异0、1、2或3个核苷酸的15个或更多个连续核苷酸的序列的活性剂。在一个实施方案中，RNAi剂特别可以包含每条链小于30个核苷酸，例如，17至23个核苷酸，15至19个核苷酸，18至22个核苷酸，和/或19至21个核苷酸，和/或如例如在表1至6中提供的那些，及其修饰变体和未修饰变体(例如其中的有义链和/或反义链或第一链和/或第二链是修饰的或未修饰的)。本公开还提供包含有义链和反义链的活性剂，其中所述有义链和/或反义链包含与例如表1至6中提供的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的那些序列差异0、1、2或3个核苷酸的19个或更多个连续核苷酸的序列。有义链和反义链可以是连续的，或共价结合，例如，借助环或接头共价结合。在一个实施方案中，RNAi剂特别可以包含每条链小于30个核苷酸，例如，17至23个核苷酸，18至22个核苷酸和/或19至21个核苷酸，和/或如例如在表1至6中提供的序列。
双链RNAi剂可以具有0、1或2个平末端，和/或从一个末端或3’末端和/或5'末端具有含1、2、3个或4个核苷酸(即，1至4个核苷酸)的突出端。双链RNAi剂也可以任选地包含一个或两个3’帽结构和/或一个或多个修饰的核苷酸。本文所提供的序列的修饰变体包括那些除了天然核苷酸被相应的修饰的核苷酸置换外其它均相同的变体。
此外，RNAi剂可以仅包含天然的核苷酸亚单位(例如核糖核苷酸)，或包含针对一个或多个替换核苷酸亚单位的糖、磷酸酯或碱基的一个或多个修饰，无论它们是否包含核糖核苷酸亚单位或脱氧核糖核苷酸亚单位或其它相关的修饰变体。在一个实施方案中，公开的RNAi剂的修饰变体具有替换尿苷的胸苷(作为RNA，或优选地，DNA)，或具有肌苷碱基。在一些实施方案中，公开的RNAi剂的修饰变体可以具有位于过客链中的切口、引导链与过客链之间的错配、替代引导链和过客链的一部分(例如种子区)中的RNA的DNA、和/或缩短的过客链(例如15、16、17或18个核苷酸)。一旦确定了功能性引导链，就可以容易地制备RNAi剂的修饰和变体。任何不相互排斥的修饰的组合均是可行的(例如碱基修饰与缩短的过客链的组合；有切口的过客链与碱基修饰的组合；或DNA替代部分或全部种子区与剩余RNA的碱基修饰的组合等)。
在一个实施方案中，公开的RNAi剂的修饰变体包括具有与表1至6中所公开的序列相同的序列(例如，相同碱基序列)、但是具有针对一个或多个核苷酸亚基的糖或磷酸酯中一者或多者的一个或多个修饰的RNAi剂。在一个实施方案中，所述修饰改善RNAi剂的功效、稳定性(例如，针对血清和/或肠液中的核酸酶)和/或降低免疫原性。本公开的一个方面涉及包含至少一个非天然核碱基的双链寡核苷酸。在某些实施方案中，非天然核碱基是二氟甲苯基、硝基吲哚基、硝基吡咯基或硝基咪唑基。在一个特定实施方案中，非天然核碱基是二氟甲苯基。在某些实施方案中，两条寡核苷酸链中仅一条链含有非天然核碱基。在某些实施方案中，两条寡核苷酸链均含有非天然核碱基。
RNAi剂可以任选地连接至被选择用来改善RNAi剂的一种或多种特征，例如，稳定性、分布和/或细胞摄入的配体，例如胆固醇或其衍生物。RNAi剂可以是分离的或是用于本文所述方法的药物组合物的一部分。特别地，药物组合物可以被配制成用于向特定的组织(例如，KRAS-相关疾病的患病组织)递送或配制成用于胃肠外给药。药物组合物可以任选地包含两种或更多种RNAi剂，每一种涉及KRAS mRNA的相同或不同区段。任选地，药物组合物还可以包含用于任何KRAS相关疾病的任何已知治疗或与其联合使用。
本公开还提供了用于降低细胞中KRAS mRNA水平的方法，特别是在以KRAS过度表达或活性过高为特征的疾病情况下。包含KRAS的改变例如突变、过度表达和/或活性过高的细胞被称为“KRAS缺陷型”细胞。所述方法包括向细胞施用一种或多种本公开的RNAi剂的步骤，如下文进一步所述。本发明的方法利用参与RNA干扰的细胞机制来选择性地降解细胞中的靶RNA，并且包括使细胞与本公开的一种或多种RNAi剂接触的步骤。
本公开还提供了用于降低细胞中KRAS mRNA水平的方法，特别是在以KRAS过度表达、突变或活性过高为特征的疾病情况下。所述方法包括向细胞施用一种或多种本公开的RNAi剂的步骤，如下文进一步所述。本发明的方法利用参与RNA干扰的细胞机制来选择性地降解细胞中的靶RNA，并且包括使细胞与本公开的一种或多种RNAi剂接触的步骤。
本公开还涵盖一种治疗患有至少部分由KRAS表达介导的病理状态的人类个体的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的靶向KRAS的RNAi剂的步骤。额外的方法涉及预防、治疗、调节和/或改善其中疾病的进展(例如，肿瘤生长)需要KRAS(虽然KRAS未扩增、过度表达或错误定位)的病理状态。所述方法包括向个体施用一种或多种本公开的RNAi剂的步骤，如下文进一步所述。本发明的方法利用参与RNA干扰的细胞机制来选择性地降解细胞中的靶RNA，并且包括使细胞与本公开的一种或多种RNAi剂接触的步骤。所述方法可以对细胞直接进行，或者可以通过向个体施用本公开的一种或多种RNAi剂/药物组合物而对哺乳动物个体进行。减少细胞中的靶KRAS RNA导致所产生的编码的KRAS蛋白的量减少。在生物体中，这可以导致恢复涉及KRAS的途径中的平衡、和/或阻止KRAS积累、和/或降低KRAS活性和/或表达、和/或阻止KRAS介导的其它基因激活、和/或改善、治疗和/或预防KRAS相关疾病。在一个实施方案中，KRAS表达、水平或活性的降低可以限制肿瘤生长。
本公开的方法和组合物，例如，该方法和KRAS RNAi剂组合物，可以以本文所述的或本领域已知的任何适宜剂量和/或制剂、以本文所述的或本领域已知的任何适宜的施用途径使用。
在附图和下文描述中阐述本公开的一个或多个实施方案的详细内容。多种实施方案的不相互排斥的要素(例如，RNAi剂的序列、修饰、末端帽结构、组合、涉及KRAS RNAi剂和另一种活性剂的组合疗法等)可以彼此组合，其如本文所述并且是本领域已知的或被开发的。例如，本文中公开的任何RNAi剂序列可以与本文中公开的任何修饰或末端帽结构的集合相组合。修饰、5'末端帽结构和/或3'末端帽结构的任何组合可以随本文中公开的任何RNAi剂序列一起使用。本文中公开的任何RNAi剂(具有修饰或末端帽结构的任何组合或者不具有修饰或末端帽结构)可以与本文中公开的任何其它RNAi剂或其它治疗组合物或方法组合。
从本说明书、附图和权利要求书中可以明显看出本公开的其它特征、目的和优点。
附图简述
图1显示各种修饰的核苷酸：可以在本文中公开的RNAi剂中使用的U002、U003、U004、U005、C004、C005、A004、A005、G005和G004。U002表示作为DNA的2’-脱氧胸苷。U003表示2'-脱氧尿苷。U004表示具有带2'-O-甲基修饰的尿苷(“U”)碱基的核苷酸。U005表示带2’-O-甲氧基乙基(MOE)修饰的U碱基。C004表示带2'-O-甲基修饰的半胱氨酸(“C”)碱基。C005表示带2’-O-甲氧基乙基修饰的C碱基。A004表示带2'-O-甲基修饰的腺苷(“A”)碱基。A005表示带2’-O-甲氧基乙基修饰的A碱基。G005表示带2’O-甲基修饰的鸟苷(“G”)碱基。G004表示带2’O-甲基修饰的G碱基。
发明详述
本公开涵盖用于靶向和抑制KRAS基因的针对KRAS的RNAi剂，所述RNAi剂可用于治疗KRAS相关疾病(例如，与KRAS中的突变和/或KRAS表达、水平和/或活性改变相关的疾病，和/或需要KRAS的疾病，和/或通过调节KRAS的表达、水平和/或活性可治疗的疾病)，例如增殖性疾病，包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征，以及类似和相关的疾病。本公开还提供了治疗患有至少部分由KRAS表达或过度表达或活性过高介导的病理状态的人类个体的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的针对KRAS的RNAi剂的步骤。
本公开的多种实施方案包括：
在一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与例如表1至6中任意一个所提供的针对KRAS特异性的RNAi剂(或对KRAS特异性的重叠性RNAi剂的任何集合)的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中有义链包含与来自本文提供的任何序列中的RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与本文提供的任何RNAi剂的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且第二链包含与本文提供的任何RNAi剂的第二链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
特定的双链体包括表1中列出的示例性未修饰的序列(“通用序列(generic)”)和示例性修饰序列。除所描述的示例性修饰之外，其它修饰的变体也在考虑的范围内并且可以使用提供的核苷酸序列来制备这些修饰的变体。在多种实施方案中，第一链和/或第二链是修饰的或未修饰的或是一个是修饰的、另一个是未修饰的组合。
包含本文所述的反义链和有义链的RNAi剂
在一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有反义链的RNAi剂，其中反义链包含与选自本文的表(例如表1至6中的任意一个)中所提供的任何序列(或序列的重叠组)的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与选自本文的表(例如表1至6中的任意一个)中所提供的任何序列(或序列的重叠组)的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列包含选自本文提供的任何序列的RNAi剂的反义链序列。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是本文提供的任何RNAi剂的第一链的序列。特定的双链体包括以上提供的以及在表1的一处或多处所列的那些特定的双链体。各个组合物的其它修饰的序列(例如包含一个或多个修饰的碱基的序列)也被看作是本公开的一部分。
表1.针对KRAS的RNAi剂的SEQ ID NOs
在表1中提供的是各种KRAS RNAi双链体的别名；未修饰的(例如“通用的”)有义序列和反义序列的SEQ ID NOs；示例性修饰的有义序列和反义序列的SEQ ID NOs。
下表1提供了针对KRAS的各种RNAi剂的有义链和反义链的未修饰和示例性修饰的序列的SEQ ID NOs。在表2和表3中更详细地提供了SEQ ID NO所代表的各序列的碱基组成。表4显示了这些KRAS RNAi剂的重叠组。表5和6显示了各种KRAS RNAi剂的效力。
表1.针对KRAS的RNAi剂的第一链和第二链(例如有义链和反义链)的未修饰和示例性修饰的序列的SEQ ID NOs
表1给出了各KRAS RNAi剂的示例性未修饰的第一链和第二链的SEQ ID标识符；该表还提供了各KRAS RNAi剂的示例性修饰的序列。例如，在表1中，别名为AD-35523.3的示例性KRAS RNAi剂的未修饰的序列是SEQ ID NOs:1和428。该双链体的一组示例性修饰序列由SEQ ID NOs:855和1282表示。还需要注意的是，别名的“AD”前缀有时会用“ND”代替。RNAi的名称有时还有后缀，例如.1。其表示双链体的一种特定变体。因此，AD-35523.1、AD-35523.2、AD-35523.3、ND-35523等均表示相同序列的KRAS RNAi剂，尽管它们可能在如何被修饰上有所不同。在这些情况下，将U用T替换被认为是不会引起错配的修饰；因此，其中有一个或多个U碱基被T替换但其它部分相同的两个序列仍被认为是等同并且相同的。某些RNAi剂的别名还包含后缀“b1”，表示“批次1”。因此，包含别名AD-35523的各种KRAS RNAi剂均具有相同的碱基序列(尽管不一定具有相同的修饰)，而后缀“b1”(或“b2”等)表示特定的批次，尽管它们可能具有相同的序列。
表1中的某些RNAi剂具有可替换的名称或别名。某些别名是从它们在KRAS基因中的位置得来的，并且通常是修饰形式的代码。然而，需要注意的是，对于KRAS基因序列的计数，有多种不同的方法。本文所用的对KRAS基因的计数仅用于举例说明。以下列出了一些双链体的可替换名称:
表1.1.一些RNAi剂的可替换名称
双链体名称 别名
AD-39741.1 hs_KRAS_322_A22S26
AD-38159.1 hs_KRAS_528_A22S26
AD-39735.1 hs_KRAS_321_A22S26
AD-38130.1 hs_KRAS_531_A22S26
NA,不适用。
在表1、2和3中提供了另外的可替换名称。例如，hs_KRAS1273_A22S26、hs_KRAS2892_A37S26和hs_KRAS 4731_A22S26有时分别被可替换地定名为KRAS1273、KRAS2892和KRAS4731。
表1.2.一些RNAi剂的另外的可替换名称
本文所公开的其它siRNAs也具有可替换名称。这些名称以AD开头。以下提供通用的(未修饰的)序列的可替换的名称、别名和序列。提供了对应于引导链和有义链的靶序列(DNA)。siRNAs包括，例如对应于所提供的DNA序列的双链RNA(例如，含或不含如下的任何一种或如下的任何一种的组合的RNA:修饰、末端TT或其它突出端、末端帽结构、可替换碱基(LNA、PNA等)，和/或少量穿插在RNA中的DNA碱基或其它碱基等)。
附加的表(例如表1.1和1.2)是表1的续表；因此，在提到任何表时均包括附加的表。例如，在提到表1时也包括对表1.1和1.2的提及；在提到表1至6时也包括对表1.1、1.2、6.1、6.2等的提及。
本公开的多种实施方案
针对KRAS的各种RNAi剂在表1至6中公开。
表1、表2和表3提供多种针对KRAS的RNAi剂的序列、SEQ ID NOs和相对位置，包括未修饰的序列(列于表2)和示例性修饰的序列(列于表3)。
在表3的序列中，小写字母(例如，c、u)表示修饰的核苷酸，而大写字母(例如，C、U、A、G)表示未修饰的核苷酸。在该表中，显示每个序列的示例性修饰的形式。然而，本公开还考虑并且涵盖这些序列的未修饰形式和包含额外或替代性修饰的其它形式。因而，例如，AD-35523.3可以任选地在有义链中具有未修饰的序列SEQ ID NO:1并且在反义链中具有SEQ ID NO:428。本公开还涵盖双链体的替代性修饰形式，其在有义链中包含修饰的序列SEQ ID NO:855并且在反义链中包含SEQ ID NO:1282。本公开还涵盖有义链中的SEQ IDNO:1和反义链中的SEQ ID NO:428的不同修饰形式。类似地，本公开还涵盖本文所公开的任何未修饰的序列的任何修饰的形式。
在表1至3的序列中，修饰的和未修饰的序列可以任选地在3'末端包含序列“TT”、“dTdT”、“dTsdT”或“UU”。因此，在上述实例中，AD-35523.3可以任选地在有义链中具有修饰的序列SEQ ID NO:855并且在反义链中具有SEQ ID NO:1282。如下表3中所示，SEQ ID NO:855和SEQ ID NO:1282包含末端dTdT。dT是2'-脱氧-胸苷-5’-磷酸，sdT是2'-脱氧胸苷5'-硫代磷酸酯。在公开的序列中，末端二核苷酸“UU”是2’-OMe-U 2’-OMe-U，并且末端TT和末端UU均不处于倒转/反方向。末端二胸苷(或UU)不是KRAS靶序列的部分，而是常作为突出端安置以保护siRNA末端免受核酸酶作用的二胸苷二核苷酸的修饰变体(见，例如，Elbashir等人，2001 Nature 411:494-498；Elbashir等人，2001 EMBO J.20:6877-6888；和Kraynack等人，2006 RNA 12:163-176)。从这些参考文献中已知末端二核苷酸增强核酸酶抗性但不有助于靶识别。因此，本公开还涵盖本文所公开的任何修饰的或任何未修饰的序列，其中修饰的序列包含末端TT、dTdT、sdT、dTsdT、sdTsdT、sdTdT等，它们可以处于倒转/反方向或与双链体中的KRAS特异性序列具有相同的5’至3’方向。此外，本文中关于“RNAi剂序列的KRAS部分”等所用的术语是指得自KRAS的RNAi剂序列的部分(因此，“RNAi剂序列的KRAS部分”不包括例如末端dTdT、TT、UU等，但包括对应于KRAS基因序列或mRNA序列的部分或与其互补的RNAi剂的部分。)
在任何修饰或未修饰的序列上，如本领域已知，可以使用3'末端帽结构代替末端二核苷酸或在末端二核苷酸上增加3'末端帽结构以稳定末端，使其免遭核酸酶降解，条件是3'末端帽结构能够稳定RNAi剂(例如，抵抗核酸酶)并且不会过度干扰siRNA活性。因此，本公开还涵盖本文所公开的任何修饰的或任何未修饰的序列，其中修饰的序列进一步包含末端的3'末端帽结构。
表4提供了针对KRAS的重叠性RNAi剂的集合。
表5和表6提供了各种KRAS RNAi剂的活性水平。
包含本文所述的反义链的RNAi剂
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含反义链，其中反义链包含与针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述反义链选自那些在本文提供和在例如表1至6中列出的特定双链体中的反义链。
下文描述这些实施方案的各种具体实施方案。
在一个实施方案中，组合物还包含针对KRAS的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂分离，或这两种KRAS RNAi剂物理地连接(例如，共价连接或缀合)，或组合在相同的药物组合物中，或是同一治疗方案中的两种成分。
在一个实施方案中，该组合物包含含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列和第二链的序列分别是本文提供的任何RNAi剂的第一链和第二链的序列。在一个实施方案中，该组合物包含含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列和第二链的序列分别是本文提供的任何RNAi剂的第一链和第二链的序列，还在一条链或两条链上包含额外的约6至20个核苷酸(例如，约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸)。在多种实施方案中，所述第一链和第二链分别是本文的表中所列的有义链和反义链。在多种实施方案中，所述第一链和第二链分别是本文的表中所列的反义链和有义链。
在一个实施方案中，反义链具有约30个或更少个核苷酸长度。
在一个实施方案中，有义链和反义链形成长度约15至约30个核苷酸对的双链体区。
在一个实施方案中，反义链具有约15至约36个核苷酸长度，包括约18至约30个核苷酸长度，进一步包括约19至约21个核苷酸长度和约19至约23个核苷酸长度。在一个实施方案中，反义链具有至少选自约15个核苷酸、约16个核苷酸、约17个核苷酸、约18个核苷酸、约19个核苷酸、约20个核苷酸、约21个核苷酸、约22个核苷酸、约23个核苷酸、约24个核苷酸、约25个核苷酸、约26个核苷酸、约27个核苷酸、约28个核苷酸、约29个核苷酸和约30个核苷酸的长度。
在一个实施方案中，RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境(例如，细胞质、肠液、血清、肺或肠灌洗液)中具有增加的稳定性的修饰。
在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一个糖主链修饰(例如，硫代磷酸酯键)和/或至少一个2’修饰的核苷酸。在一个实施方案中，全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含：至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。在一个实施方案中，全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含平末端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸的突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含在RNAi剂的反义链的3'末端处的突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂连接至一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基(hecigenin)、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元(sarsasapogenin)、无羁萜、表木栓烷醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约60％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约70％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约80％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约90％。
在一个实施方案中，RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约0.1nM。
在一个实施方案中，RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约0.01nM。
在一个实施方案中，RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约0.001nM。
包含本文所述的第一链和第二链的RNAi剂
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含与针对KRAS的RNAi剂的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对KRAS的RNAi剂。
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列包含与针对KRAS的RNAi剂的第一链和/或第二链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对KRAS的RNAi剂选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体。
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列分别包含选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的第一链和/或第二链的序列。
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列分别是选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的第一链和/或第二链的序列。
下文描述这些实施方案的多种具体实施方案。
在一个实施方案中，组合物还包含针对KRAS的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂分离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或缀合)。
在一个实施方案中，反义链具有约30个或更少个核苷酸长度。
在一个实施方案中，有义链和反义链形成长度约15至约30个核苷酸对的双链体区。
在一个实施方案中，反义链具有约15至约36个核苷酸长度，包括约18至约23个核苷酸长度，并且包括约19至约21个核苷酸长度和约19至约23个核苷酸长度。在一个实施方案中，反义链具有至少选自约15个核苷酸、约16个核苷酸、约17个核苷酸、约18个核苷酸、约19个核苷酸、约20个核苷酸、约21个核苷酸、约22个核苷酸、约23个核苷酸、约24个核苷酸、约25个核苷酸、约26个核苷酸、约27个核苷酸、约28个核苷酸、约29个核苷酸和约30个核苷酸的长度。
在一个实施方案中，RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境(例如，血清或肠道灌洗液)中具有增加的稳定性的修饰。
在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一个糖主链修饰(例如，硫代磷酸酯键)和/或至少一个2’修饰的核苷酸。在一个实施方案中，全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含：至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
在一个实施方案中，RNAi剂包含平末端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸的突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含在RNAi剂的反义链的3'末端处的突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂连接至一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约60％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约70％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约80％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约90％。
在一个实施方案中，RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约0.1nM。
在一个实施方案中，RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约0.01nM。
在一个实施方案中，RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约0.001nM。
使用本文所述的RNAi剂治疗的方法
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及在个体中治疗KRAS相关疾病的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含RNAi剂的组合物的步骤，所述RNAi剂至少包含一条反义链，其中的反义链包含与针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15至19个连续核苷酸，所述针对KRAS的RNAi剂选自在本文提供和在例如表1中列出的特定双链体。
在另一个实施方案中，本公开涉及这样一种方法，其中的组合物所包含的RNAi剂还包括一条有义链，其中的有义链包含与选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在该方法的一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中有义链和/或反义链的序列是选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链和/或反义链的序列，其中组合物还包括药学有效的制剂。
在该方法的一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中有义链和/或反义链的序列包含选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链和/或反义链的序列，其中组合物还包括药学有效的制剂。
下文描述这些实施方案的多种具体实施方案。
在一个实施方案中，KRAS相关疾病是增殖性疾病，或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
在一个实施方案中，KRAS相关疾病是增殖性疾病，包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌，或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
在一个实施方案中，该方法还包括施用额外治疗。在一个实施方案中，额外治疗是治疗有效量的组合物。
在一个实施方案中，额外治疗是一种方法(或手术操作)。
在一个实施方案中，额外治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用，或可以同时施用。
在一个实施方案中，该方法还包括施用针对增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征的额外治疗的步骤。
在一个实施方案中，该方法还包括施用选自针对KRAS相关疾病的另外的拮抗剂的列表的额外治疗或疗法的步骤。
在一个实施方案中，组合物包含针对KRAS的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂分离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或缀合)。
在一个实施方案中，该方法还包括施用另外的RNAi剂的步骤，所述另外的RNAi剂包含与选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
使用本文所述的RNAi剂抑制KRAS表达的方法
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及在个体中抑制KRAS表达的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含本公开的RNAi剂的组合物的步骤。
在该方法的一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中的反义链包含与选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在该方法的一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中有义链和/或反义链的序列是选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链和/或反义链的序列，其中的组合物位于药学有效的制剂中。
在该方法的一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中有义链和/或反义链的序列包含选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链和/或反义链的序列，其中的组合物位于药学有效的制剂中。
下文描述这些实施方案的多种具体实施方案。
在一个实施方案中，个体罹患或易患KRAS相关疾病。
在一个实施方案中，KRAS相关疾病是增殖性疾病，或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
在一个实施方案中，KRAS相关疾病是增殖性疾病，包括但不限于固体或液体癌，例如腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌，或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
在一个实施方案中，该方法还包括施用额外治疗。在一个实施方案中，额外治疗是治疗有效量的组合物。在一个实施方案中，额外治疗是治疗相关的方法(或手术操作)。
在一个实施方案中，额外治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用，或可以同时施用。
在一个实施方案中，该方法还包括施用针对增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征的额外治疗的步骤。
在一个实施方案中，组合物包含针对KRAS的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂分离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或缀合)。
在一个实施方案中，该方法还包括施用另外的RNAi剂的步骤，所述另外的RNAi剂包含与选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
针对KRAS的RNAi剂的药物组合物
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及包含本公开的RNAi剂的组合物。在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中的反义链包含与选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中该组合物位于药学有效的制剂中。
在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中有义链和/或反义链的序列是选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链和/或反义链的序列，其中的组合物位于药学有效的制剂中。
在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一条反义链，和/或包含一条有义链和一条反义链，其中有义链和/或反义链的序列包含选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的有义链和/或反义链的序列，其中的组合物位于药学有效的制剂中。
在一个实施方案中，本公开涉及RNAi剂在生产用于治疗KRAS相关疾病的药物中的用途，其中的RNAi剂包含一条有义链和一条反义链，其中的反义链包含与选自本文中提供的和例如在表1中列出的特定双链体的针对KRAS的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含不同于所公开序列的错配的针对KRAS的RNAi剂的具体实施方案
本文中公开了针对KRAS的RNAi剂的多种具体实施方案。本公开涵盖表1至6中提供的示例性修饰序列，和相应的未修饰序列和其它修饰的序列(例如，修饰的变体和未修饰的变体)。本公开的具体实施方案包括了包含下述序列的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，所述序列与表1中所列的任一RNAi剂差异0、1、2或3个核苷酸或bp(碱基对)(例如，0、1、2或3错配)。如下文以额外细节描述，错配在本文中被定义为将两个序列最大限度地对齐并比较时碱基序列(例如，A替代G)或长度之间的差异。此外，如下文更详细地描述，“未修饰的变体”是其中碱基序列相同，但是没有一个碱基被修饰的变体；这种变体例如包括与野生型KRAS mRNA或基因的相应部分一致的序列。“修饰的变体”含有对核苷酸、糖、磷酸酯或主链的一个或多个修饰(或一个或多个减少或不同的修饰)，和/或一个或多个部分的添加；但是对碱基序列无改变、置换、添加或缺失。特定序列及其修饰变体或未修饰变体具有彼此之间0个错配。
在一个特定的实施方案中，本公开包含RNAi剂，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中的有义链和/或反义链包含与表1至6中列出的任一RNAi剂的有义链和/或反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，及其修饰变体和未修饰变体。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含有义链，所述有义链包含与表1至6中列出的任一RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，及其修饰变体和未修饰变体。
其它实施方案
下文描述本公开的多种特定的具体实施方案。
在一个实施方案中，本公开涉及用于在个体中治疗KRAS相关疾病的方法的本文所述的任一实施方案的组合物，所述方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求任意一项所述的组合物的步骤。
本公开的一个实施方案是这些实施方案任意一项所述的组合物在生产用于治疗KRAS相关疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，KRAS相关疾病是增殖性疾病或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
在一个实施方案中，KRAS相关疾病是增殖性疾病或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征，所述增殖性疾病包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌。
在一个实施方案中，本公开涉及用于治疗KRAS相关疾病的以上任一实施方案所述的组合物。
定义
出于便利，下文提供在本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语和短语的含义。如果本说明书的其它部分中某术语的用途和这一部分中所提供的其定义之间存在明显的不一致性，则这一部分中的定义应当占优。
KRAS
“KRAS”是指由公认的基因符号KRAS所指定的基因、mRNA和/或蛋白质，或编码该蛋白质的任何核酸，或其任何突变体、变体或修饰的形式；细胞遗传定位:12p12.1；基因组坐标(GRCh37):12:25,358,179-25,403,853(来自NCBI),其还被不同地指定为:KRas、K-ras、K-RAS、GTP酶Kras和V-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；KI-RAS；KRAS2；RASK2；v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物[来源:MGI符号；Acc:MGI:96680]；OMIM:190070MGI:96680HomoloGene:37990GeneCards:KRAS Gene；物种-人类:Entrez 3845；Ensembl ENSG00000133703；UniProt P01116；RefSeq(mRNA)NM_004985.3；RefSeq(蛋白)NP_004976.2；坐标(UCSC)Chr12:25.36–25.4Mb；物种-小鼠:Entrez-16653；Ensembl-ENSMUSG00000030265；UniProt-O70564；RefSeq(mRNA)-NM_021284.6；RefSeq(蛋白)-NP_067259.4；坐标(UCSC)-Chr 6:145.17–145.2Mb。
Ras亚族
Ras亚族(大鼠肉瘤(RAt Sarcoma)的缩写)是参与细胞信号转导和其它过程的小分子GTP酶的蛋白亚族。Ras信号的激活或引起细胞生长、分化和存活。
由于Ras将细胞外的信号传达到细胞核，因此，ras基因的突变会造成永久性的活化以及即使在缺乏细胞外信号的情况下的不恰当的向细胞内的信号传递。由于这些信号会导致细胞生长和分化，Ras信号的失调或其它异常会最终导致肿瘤形成和癌症。Goodsell等人,1999.Oncologist 4.3:263-4。在三分之一的全部人类肿瘤和高达90％的特定肿瘤类型中发现了Ras的激活突变。Downward.2003.Nat.Rev.Cancer 3.1:11–22；Bos等人1989Cancer Res.49:4682-4689；和Forbes等人2006 Br.J.Cancer 94:318-322。
Ras基因最初被美国国家健康研究院(NIH)的Scolnick及其同事鉴定为转化致癌基因[Malumbres等人2003.Nat.Rev.Cancer 3.6:459–65]，负责Harvey(HRAS致癌基因)和Kirsten(KRAS)肉瘤病毒的致癌活性。Chang等人1982.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.79.16:4848–52。这些病毒最初分别由Jennifer Harvey[Harvey.1964.Nature 204.4963:1104–5]和Werner Kirsten[Kirsten等人1970.Bibl Haematol.36:246–9]在20世纪60年代在大鼠中发现。1982年，在人类癌细胞中发现了激活的转化人KRAS基因[Santos等人1982.Nature298.5872:343–7]、[Parada等人1982.Nature 297.5866:474–8]。随后的研究发现了第三种人类KRAS基因，其被指定为NRAS，因为它最初是在人成神经细胞瘤细胞中发现的。
三种人类KRAS基因编码高度相关的188至189个氨基酸的蛋白，分别被指定为H-Ras、N-Ras以及K-Ras4A和K-Ras4B(两种K-Ras蛋白来自选择性基因剪接)。关于KRAS克隆和亚型的其它信息，参见例如Der等人1982 Proc.Nat.Acad.Sci.79:3637-3640；Chang等人1982 Proc.Nat.Acad.Sci.79:4848-4852；McCoy等人1983Nature 302:79-81；McGrath等人1983 Nature 304:501-506；和Carta等人2006 Am.J.Hum.Genet.79:129-135。
Ras功能
Ras蛋白起着二元分子开关的作用，控制着细胞内的信号网络。受Ras调控的信号途径控制着肌动蛋白细胞骨架完整性、增殖、分化、细胞粘附、细胞凋亡以及细胞迁移等过程。Ras和ras相关蛋白在癌症中经常出现失调，导致侵入和转移的增加以及细胞凋亡的减少。
Ras激活多种途径，其中的丝裂原活化蛋白(MAP)激酶级联已得到深入研究。该级联向下游传递信号并导致细胞生长和分裂中所涉及的基因的转录。这是抑制细胞凋亡的一条独立的AKT途径。
在多种实施方案中，RNAi剂可用于治疗其中这些途径或功能中的任何一个或多个发生了改变的KRAS相关疾病。在多种实施方案中，本公开涵盖了可以调节或改变受Ras调控的信号途径、包括MAP激酶级联和/或调节或改变肌动蛋白细胞骨架完整性、增殖、分化、细胞粘附、细胞凋亡和细胞迁移等过程的KRAS RNAi剂。Ras和ras相关蛋白在癌症中经常出现失调，导致侵入和转移的增加以及细胞凋亡的减少。
激活和失活
Ras是一种G蛋白，或称为鸟嘌呤核苷酸结合蛋白。具体地讲，它是一种单亚基的小分子GTP酶，在结构上与异三聚体G蛋白(大分子GTP酶)的Gα亚基相关。G蛋白起二元分子开关的作用，具有“开”和“关”两种状态。在“关”的状态，其与核苷酸二磷酸鸟苷(GDP)结合，在“开”的状态，Ras与三磷酸鸟苷(GTP)结合，与GDP相比，GTP具有一个额外的磷酸根基团。该额外的磷酸根将两个转换区保持在“加载的弹簧”构型(特别是Thr-35和Gly-60)。当放松时，转换区松弛，使构象改变为失活状态。因此，Ras和其它小分子G蛋白的激活和失活是由活性的GTP-结合的形式和失活的GDP-结合的形式之间的循环控制的。
KRAS的致癌活性的关键区域包括密码子12、13、59、60、61、63和153。Grimmond等人1992 Urol.Res.20:121-126；Burmer等人1989 Proc.Natl.Acad.Sci.86:2403-2407。突变有时似乎会影响这些密码子。某些KRAS突变会通过破坏固有的GTP酶活性和使GTP酶活化蛋白产生抗性而造成RAS聚积在GTP-结合的状态。Zenker等人2007 J.Med.Genet.44:131-135。在多种实施方案中，KRAS RNAi剂的序列包括与任何以上列出的密码子相对应的编码段的部分。在多种实施方案中，KRAS RNAi剂具有对野生型(wt)KRAS序列的错配，从而KRASRNAi剂的序列与KRAS基因的突变部分的序列匹配。在多种实施方案中，本公开包括向患者施用具有与患者中所发现的特定突变的序列相对应的序列的KRAS RNAi剂，并任选地联合施用具有包含野生型序列的序列的KRAS RNAi剂。在某些实施方案中，KRAS RNAi剂对应于KRAS mRNA的不同部分。在某些实施方案中，患者可具有对应于KRAS的特定密码子(例如密码子12、13和/或59)的一个或多个突变，但KRAS基因的其余部分是野生型的，因此可以向患者施用具有不包含突变的野生型序列的KRAS RNAi剂，和/或施用具有对应于一个或多个突变的序列的KRAS RNAi剂。
在某些实施方案中，本公开包括涉及如下步骤的方法：鉴别患有KRAS相关疾病的患者，从患者中分离编码或对应于KRAS蛋白或基因的核酸，测定核酸序列以确定在KRAS基因中是否有突变，以及，如果序列显示KRAS的突变，生产具有与突变相对应的序列的KRASRNAi剂，并以治疗有效量施用KRAS RNAi剂以治疗或改善KRAS相关疾病。在某些实施方案中，KRAS RNAi剂单独施用或作为治疗方案的一部分与适于KRAS相关疾病的另一种疾病治疗方法一起施用。
鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)和GTP酶活化蛋白(GAPs)对RAS交换结合的核苷酸的过程有促进作用。按照其分类，Ras具有固有的GTP酶活性，这意味着该蛋白本身可使结合的GTP分子水解成GDP。然而，该过程过于缓慢而无法产生有效的功能，因此，Ras的GAP(RasGAP)会与Ras的催化机器结合并使其稳定，提供额外的催化残基(“精氨酸指”)以使水分子最佳地处于对GTP的γ磷酸根亲核进攻的位置。此时，无机磷酸盐被释放，Ras分子与GDP结合。由于GDP-结合的形式对信号传导而言是“关”或“失活的”，GTP酶活化蛋白通过激活其GTP酶活性而使Ras失活。因此，GAP加速Ras失活。
GEF催化从Ras释放GDP的“推拉”反应。它们插入到P环和镁阳离子结合位点附近并抑制其与γ磷酸根阴离子的相互作用。开关II中的酸性(负性)残基将P环中的赖氨酸“拉”离GDP，后者将开关I“推”离鸟嘌呤。将GDP固定在位的联系被破坏，使GPD释放到细胞质中。由于细胞内的GTP相对于GDP较为丰富(约多10倍)，GTP大部分重新进入到Ras的核苷酸结合口袋并重新上紧弹簧。因此，GEF促进Ras激活。公知的GEF包括包含RasGEF结构域的Son ofSevenless(Sos)和cdc25。
GEF和GAP活性之间的平衡决定了Ras的鸟嘌呤核苷酸状况，由此调节Ras活性。
当处于GTP-结合的构象时，Ras对多种效应物具有高亲和力，从而使其能够完成其功能。这其中包括PI3K。其它小分子GTP酶可与连接物例如Arfaptin或第二信使系统例如腺苷酸环化酶结合。在许多效应物中发现了Ras结合结构域并且其总是与转换区之一结合，因为它们使构象在活性形式和无活性形式之间变化。但是，它们也可与其它蛋白表面结合。
在多种实施方案中，本公开涵盖调节细胞中KRAS的量和/或活化的KRAS的量的KRAS RNAi剂。在多种其它实施方案中，本公开涵盖涉及一种或多种KRAS RNAi剂和靶向于与KRAS相互作用的因子(例如PI3K、GAP等)的第二种活性剂(例如另一种RNAi剂、抗体或小分子)的组合物或药物组合物和/或治疗方法。
癌症中的Ras
原癌基因的Ras家族的突变是非常常见的。消除Ras活性的药理学途径可抑制某些癌症类型。Ras点突变是人原癌基因中唯一最常见的异常(Pathologic Basis of Disease,第8版,2010.第282页)。Ras抑制剂反-法尼基硫代水杨酸(FTS,Salirasib)在许多癌细胞系中显示显著的抗癌效果(Rotblat等人2008.Methods Enzymol 439:467–89；和Blum等人2005.Cancer Research 65.3:999–1006)。
在多种实施方案中，本文公开的KRAS RNAi剂可被引入到具有KRAS的点突变或造成KRAS过度表达或活性过高的其它突变的肿瘤细胞中。所述细胞被称为“KRAS-缺陷型”细胞。
已证实，基因的不恰当激活在信号转导、增殖和恶性转化中起关键作用(Lodish等人2000.Chapter 25.Cancer.Molecular cell biology.第4版,San Francisco:W.H.Freeman)。
在多种不同基因以及KRAS本身中的突变也具有其作用。癌基因例如p210BCR-ABL或生长因子受体erbB是Ras的上游，因此，如果它们被组成性激活，它们的信号将通过Ras转导。
肿瘤抑制基因NF1编码Ras-GAP，其在神经纤维瘤病中的突变将意味着Ras不太可能被灭活。因此，靶向于KRAS的RNAi剂可与靶向于影响KRAS及其各种途径的其它因子的其它活性剂(例如其它RNAi剂)结合使用。
最后，Ras癌基因可通过点突变被激活，从而使GTP酶反应不再受GAP的刺激，这增加了活性的Ras-GTP突变体的半衰期。
在多种实施方案中，KRAS RNAi剂可施用给患有涉及KRAS之外的突变、例如p210BCR-ABL、erbB或NF1中的突变的KRAS相关疾病的患者。在多种其它实施方案中，本公开涵盖涉及一种或多种KRAS RNAi剂和一种或多种靶向于造成KRAS的不恰当激活的其它因子、例如p210BCR-ABL、erbB或NF1的活性剂(例如RNAi剂、抗体或小分子)的组合物或药物组合物或治疗方法。
组成性活性的Ras
组成性活性的Ras(RasD)是一种包含阻止GTP水解的突变的形式，其使Ras锁定在永久性的“开”状态。
最常见的突变发现于P环中的残基G12和催化残基Q61。
残基12处的甘氨酸到缬氨酸的突变使得Ras的GTP酶结构域对GAP引起的失活不敏感，因此始终处于“开”状态。Ras需要GAP来灭活，因为与其它包含G结构域的蛋白例如异三聚体G蛋白的α亚基相反，Ras对自身的催化作用相对较弱。
残基61负责稳定GTP水解的过渡态。由于酶催化通常是通过降低底物和产物间的能垒来实现的，Q61向K的突变必然使固有的Ras GTP水解的速率降低至无生理学意义的水平。
在多种实施方案中，本公开涉及对患有或易患其中的KRAS是组成性活化的KRAS相关疾病的患者进行治疗的方法。
各物种的KRAS序列
已经测定了多个物种的KRAS基因的序列，包括人(HGNC:6407；NM_004985.3)；小鼠(MGI:96680)；和大鼠(RGD:2981)。可以如此设计对KRAS特异的RNAi剂，从而其序列完全匹配与人KRAS基因和来自试验动物的同源基因相对应的mRNA的序列。这在开发治疗性RNAi剂时是有利的，因为相同的RNAi剂可以同时用于试验动物(例如，大鼠、小鼠或食蟹猴等)和人中。
已部分测定了食蟹猴(Macaca fascicularis或“cyno”)中的KRAS序列。下文显示部分Cyno序列以及部分Cyno和人KRAS序列的比对结果。NM_004985KRAS,v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物的共有序列--靶长度＝5312，共有序列长度＝4474，23个邻接片段(最长是775)113个错配，1651.87410068346读数，覆盖：最大＝96,平均＝13.158；共有序列一致性＝99.41％,靶/共有序列保守性97.47％。
KRAS食蟹猴序列:
下文显示部分人序列和Cyno序列之间的比对结果。
KRAS序列中的小写字母是关于低复杂性序列的NCBI惯例。匹配算法在计算匹配分值时通常会排除这些序列，因为它们趋向于同基因组中的大量事务匹配。
在一个实施方案中，本公开的KRAS RNAi剂包含在人、大鼠和食蟹猴这所有三种的KRAS mRNA中相同的序列。这种物种间的序列同一性有利于在人类试验之前的动物试验，因为无需因靶序列的物种间差异而对RNAi的序列进行修饰。在一个实施方案中，KRAS RNAi剂包含在人、小鼠和食蟹猴KRAS mRNA中相同的序列。在多种实施方案中，KRAS RNAi剂包含在人和小鼠、人和大鼠和/或人和食蟹猴中相同的序列。
针对KRAS的RNAi剂的额外实施方案
本公开涉及靶向于人KRAS的RNAi剂。在一个实施方案中，KRAS RNAi剂包含不匹配任何其它mRNA或基因序列的序列。在一个实施方案中，KRAS RNAi剂包含与全部其它已知的非KRAS mRNA或基因差异至少0、1、2或3个核苷酸的序列。KRAS RNAi序列与任何其它基因序列间错配数量的增加可以降低“脱靶效应”或靶向于非靶基因(例如，不是KRAS的基因)的RNAi剂的数量。
在一个实施方案中，本公开的KRAS RNAi剂被施用给需要其的患者(例如，患有KRAS相关疾病的患者)。
还可以向患者施用一种以上的对KRAS特异性的RNAi剂。在一个实施方案中，本公开的KRAS RNAi剂可任选地与一种或多种适于该疾病的额外的药剂一起施用。在一个实施方案中，本公开的KRAS RNAi剂可任选地与任何其它适宜的额外治疗一起施用，其中所述的额外治疗可以是组合物(例如，可治疗KRAS相关疾病例如癌症的治疗的另一种活性剂)或方法(例如，如果KRAS相关疾病是癌症的话，除去肿瘤的手术)。
RNAi剂和额外的疾病疗法可以按任意顺序、同时、并行、分别或依次地施用，或随时间推移以一个或多个剂量施用。
额外的定义
出于便利，下文提供在本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语和短语的含义。如果本说明书的其它部分中某术语的用途和这个章节中所提供的其定义之间存在明显的不一致性，则这个章节中的定义应当占优。
在整个申请文件中所用的冠词例如“一个”和“一种”是指一个或一个以上(至少一个)该冠词的语法宾语。
RNAi剂
在一个实施方案中，本公开涉及KRAS RNAi剂或包含至少一种与KRAS核酸(或其部分)互补的反义核酸序列的其它组合物，或编码shRNA的重组表达载体或包含可以作为如下文定义的RNAi发挥作用的反义核酸的组合物。
如本文所用，“反义”核酸包含与编码KRAS蛋白的“有义”核酸互补(例如与双链DNA分子的编码链互补、与mRNA互补或与KRAS基因或核酸的编码链互补)的核苷酸序列。
RNAi剂包括但不限于siRNA(小干扰性RNA)、dsRNA(双链RNA)、shRNA(短发夹RNA)和miRNA(微RNA)。
在多种实施方案中，本公开涉及任何包含与本文所公开的任何DNA序列相对应的RNA序列的RNAi剂(例如，其中的DNA核苷酸被相应的RNA核苷酸代替，例如DNA中的T被RNA中的U代替，并且在糖-磷酸酯主链中用核糖代替脱氧核糖)。
在一个实施方案中，RNAi包含单链。这种单链RNAi剂寡核苷酸或多核苷酸可以包含有义链或反义链，如Sioud 2005 J.Mol.Biol.348:1079-1090及其中的参考文献所描述。因此，本公开涵盖具有单链的RNAi剂，所述单链包含本文所公开的RNAi剂的有义链或反义链。本公开还涵盖包含单链的RNAi剂，其中的单链同时包含本文所公开的RNAi剂的有义链和反义链，例如，其中的链是连续的、由环连接的或通过其它方式连接的。这样的分子的例子包括具有在有义序列和反义序列之间的发夹的那些(例如shRNA)。
本公开的RNAi剂靶向(例如，结合于、复性至、杂交等)KRAS mRNA。对KRAS特异性的RNAi剂的使用导致KRAS活性、水平和/或表达的减少，例如，靶基因或靶序列的“敲减”或“敲除”。在一个实施方案中，在病理状态以KRAS的过度表达或活性过高为特征的情况下，针对KRAS的RNAi剂的施用可敲减KRAS靶至足以提供更为正常的或治疗性的KRAS活性或表达水平。
在一个实施方案中，RNAi包含单链(如shRNA，如本文所述)。
在多种实施方案中，一条链或两条链包含切口，即磷酸酯主链中断裂或缺失的键，从而使至少有一个核苷酸亚基没有与给定序列中相邻的核苷酸亚基共价连接。在某些实施方案中，过客链包含切口(参见，例如WO 2007/107162)。在多种实施方案中，一条链或两条链包含一个或多个缺口，例如，其中至少有一个完整的核苷酸亚基从所公开的序列中缺失了。当有义序列或反义序列包含缺口时，该链被想像为包含两个独立的寡核苷酸。
特别有用的siRNA包括可以与KRAS mRNA的某些区域特异性结合并且具有以下一种或多种性质的那些：在KRAS的编码区段结合；在5’非翻译区和编码区段的起始密码子的交界处或其附近结合；在mRNA的翻译起始位点处或其附近结合；在外显子和内含子的交界处或其附近结合；与其它基因的mRNA或转录体少量结合或不结合(少量或无“脱靶效应”)；在不是双链区或茎区(例如，在环部分或单链部分中)的一个区域或多个区域内或其附近与KRAS mRNA结合；激发少量免疫原性或不激发免疫原性；在KRAS mRNA序列中各个动物物种(包括人、小鼠、大鼠、食蟹猴等)之间保守的区段内结合，原因是保守序列的存在有利于使用各种实验室动物进行试验；与mRNA的双链区域结合；与AT丰富区域结合(例如，至少约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59或60％AT丰度)；和/或缺少已知或疑似减低siRNA活性的特定序列，例如，GG序列在5'末端的存在，这可以减少siRNA的双链部分的分离。在一个实施方案中，对KRAS特异性的RNAi剂可以是具有这些性质中的任何一种或多种的双链RNA。
如本文所用，术语“双链RNA”或“dsRNA”是指包含第一链和第二链的RNAi剂；例如，包含具有杂交双链体区(即，其中来自第一链和第二链的核苷酸碱基配对的区域)的RNA分子或分子复合物的组合物，其中所述杂交双链体区包含两条反平行的和基本上互补的核酸链，其被称作具有相对于靶RNA的“有义”方向”和“反义”方向。相对于mRNA靶，反义链也称作“引导”链，有义链也称作“过客”链或“反引导”链。过客链可以包含以下至少一种或更多种情况：与另一条链相比有一个或多个额外的核苷酸(例如，凸出或1核苷酸环)、与另一条链相比的切口、缺口、错配等。在多种实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链。在多种实施方案中，如本文所用的以及可以从上下文明显看出的，术语第一链是指如本文的任何表中所列的有义链并且第二链是指反义链。在其它实施方案中，如本文所用的以及可以从上下文明显看出的，第一链是指如本文的任何表中所列的反义链并且第二链是指有义链。
双链体区可以具有允许经RISC途径特异性降解所期望的靶RNA的任何长度，但是一般范围是从9至36碱基对(“bp”)的长度，例如，15-30个碱基对长度。考虑一个在9和36个碱基对之间的双链体，该双链体可以具有这个范围内的任何长度，例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36碱基对(bp)及其之间的任何子范围，包括但不限于15-30个碱基对、15-26个碱基对、15-23个碱基对、15-22个碱基对、15-21个碱基对、15-20个碱基对、15-19个碱基对、15-18个碱基对、15-17个碱基对、18-30个碱基对、18-26个碱基对、18-23个碱基对、18-22个碱基对、18-21个碱基对、18-20个碱基对、19-30个碱基对、19-26个碱基对、19-23个碱基对、19-22个碱基对、19-21个碱基对、19-20个碱基对、19个碱基对、20-30个碱基对、20-26个碱基对、20-25个碱基对、20-24个碱基对、20-23个碱基对、20-22个碱基对、20-21个碱基对、20个碱基对、21-30个碱基对、21-26个碱基对、21-25个碱基对、21-24个碱基对、21-23个碱基对、21-22个碱基对、21个碱基对、22个碱基对或23个碱基对。细胞中通过Dicer和相似酶加工产生的dsRNA通常具有19-22的碱基对长度。dsRNA的双链体区的一条链包含与靶RNA的区域基本上互补的序列。形成双链体结构的两条链可以来自具有至少一个自身互补双链体区域的单个RNA分子，或可以由杂交以形成该双链体的两个或更多个独立RNA分子组成。在双链体区是由单个分子的两个自身互补区域形成的情况下，该分子可以具有由形成双链体结构的一条链的3'-端和相应另一条链的5'-端之间的单链核苷酸链(本文中称作“发夹环”，例如，如存在于shRNA构建体中)分隔的双链体区。发夹环可以包含至少一个非配对核苷酸；在一些实施方案中，发夹环可以包含至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少23个或更多个非配对核苷酸。在dsRNA的两条基本上互补的链是由独立的RNA分子构成的情况下，这些分子不需要共价连接，但是可以共价连接。在两条链由发夹环共价连接的情况下，构建体通常在本文中和本领域中称作“shRNA”。在两条链借助发夹环之外的方式共价连接的情况下，连接结构称作“接头”。
包含不同于所公开序列的错配的针对KRAS的RNAi剂
本文中公开了针对KRAS的RNAi剂的各种具体实施方案；在表1、2和3中提供示例序列。本公开的具体实施方案包括了包含下述序列的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，所述序列与表1至6中所列的任一RNAi剂差异0、1、2或3个核苷酸或碱基对(例如，0、1、2或3错配)。
错配在本文中被定义为将两个序列最大限度地对齐并比较时碱基序列或长度之间的差异。将错配定义为一个位置，其中一个序列的碱基不匹配另一个序列的碱基。因此例如，如果一个序列中的某个位置具有特定碱基(例如，A)并且另一个序列上的相应位置具有不同的碱基(例如，G)，则计为错配。例如，用T、C、G或U置换A将构成错配。用T、A、C或U置换G也将构成错配。用T、G、A或U置换C也将构成错配。用A、C或G置换U将构成错配。然而注意，在给定的链上，U可以由T替换(作为RNA或，优选地，DNA，例如，2'-脱氧-胸苷)；用T替换U不是本文所述的错配，因为U或T均可以与对侧链上的A配对。RNAi剂因此可以包含一个或多个DNA碱基，例如，T。在某些情况下，在RNAi剂的一个或多个部分，可用DNA代替RNA(例如在种子区)，以形成DNA-RNA杂合体。参见，例如Yamato等人2011,cancer Gene Ther.18:587-597。如果出现了碱基配对(例如DNA部分的A、G、C或T分别与mRNA的相应的U、C、G或A之间)，RNAi剂的DNA部分和相应的靶mRNA之间不计错配。
例如，如果一个序列中的某个位置具有碱基(例如，A)，而另一个序列中的相应位置没有碱基(例如，该位置是包含磷酸酯-糖主链但是不包含碱基的非碱基核苷酸)，则计为错配。任何一个序列中(或有义链或反义链中)的单链切口不计为错配。因此，作为一个非限制性例子，如果一个序列包含序列AG，而另一个序列包含在A和G之间具有单链切口的序列AG，则将不计为错配。在糖或磷酸酯中的核苷酸修饰也不被认为是错配。因此，如果一个序列包含C并且另一个序列在相同位置包含修饰的C(例如，2’-修饰)，则将不计为错配。
因此，如果在不修饰碱基的情况下对RNAi剂的糖、磷酸酯或主链进行修饰，则不计为错配。因而，作为RNA的序列GGACGAAUAUGAUCCAACA(SEQ ID NO:1)和作为PNA(肽核酸)(或TNA或GNA或FANA)的相同序列彼此具有0个错配。
还应指出，表1至6中的RNAi剂的序列包括包含修饰的序列，如表3中详述。应当指出，将dTdT(2'-脱氧胸苷-5’-磷酸和2'-脱氧胸苷-5’-磷酸)或在一些情况下将TT或UU作为帽结构或延长物添加至两个3'末端，但是在计算错配总数时不包括这种帽结构或延长物。此外，在表3中，修饰的序列可包含一个或多个来自相应未修饰序列的修饰。在这种情况下，小写体“c”表示2'-O-甲基胞苷-5’-磷酸，并且小写体“u”表示2'-O-甲基尿苷-5’-磷酸。大写体“A”、“C”、“G”和“U”分别表示未修饰的腺苷-5’-磷酸、胞苷-5’-磷酸、鸟苷-5’-磷酸和尿苷-5’-磷酸。对序列之间的0、1、2或3个错配计数时，修饰的c置换未修饰的C不计为错配。对于表1至6中的全部序列均采用该命名法。因而，将(a)在测试序列和修饰的序列之间，和(b)在相同测试序列和来自KRAS基因的相应未修饰序列之间和(c)在修饰的序列和具有相同碱基序列的差异性修饰的序列之间计算相等数目的错配。
在一个具体实施方案中，本公开包含RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链包含与表1至6中列出的任一RNAi剂的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15至19个连续核苷酸。
本公开涉及所公开序列的“修饰变体和未修饰变体”。
特定序列的“未修饰变体”是KRAS的不带任何修饰的相应部分。表1、2和3列出了示例性修饰序列。表1至6的序列的“未修饰变体”具有不带碱基修饰或末端dTdT的相同序列。一个给出的序列及其“未修饰变体”差异0个核苷酸(并且没有错配).
特定序列的“修饰变体”包含对主链、糖、磷酸酯或碱基的一个或多个(或一个或多个更少)修饰，但是没有任何碱基置换(例如，G置换为C，或A置换为G)；因此一个给出的序列及其修饰变体差异0个核苷酸(并且没有错配)。作为另一个例子，作为RNA的给出序列和作为PNA的相同序列彼此是修饰变体并且差异0个核苷酸(并且没有错配)。类似地，作为锁核酸(LNA)、吗啉代、苏糖核酸(TNA)或二醇核酸(GNA)的相同序列(没有碱基置换)将是具有0个错配的修饰变体。
如下文详述，将给定位置处的单个核苷酸用修饰形式的相同核苷酸置换将产生修饰变体(具有0个错配)。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含有义链，所述有义链包含与表1至6中列出的任一RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，及其修饰变体和未修饰变体。
本公开的针对KRAS的RNAi剂可以用于RNA干扰。
RNAi剂序列的修饰
本公开涵盖未修饰的序列和示例性修饰序列，如在表1、2和3中公开的那些。
本公开还涵盖所公开的序列的任何其它修饰(例如，修饰变体)。
例如，本公开涵盖了给定位置处的单个核苷酸用修饰形式的相同核苷酸置换的RNAi剂。因而，核苷酸(A、G、C或U)可以由相应的5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫代尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷(beta-D-galactosylqueosine)、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷(beta-D-mannosylqueosine)、5'-甲氧基羧基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、wybutoxosine、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯(oxyacetic acid methylester)、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w或2,6-二氨基嘌呤替换。
额外的修饰变体包括向RNAi剂添加任何其它部分(例如，放射标记物或其它标签或缀合物)；只要碱基序列相同，其它部分的添加将产生“修饰变体”(无错配)。
可以使用各种修饰集合。这些包括以下式样，所述样式用于本文中公开的各种筛选中。
A22S26
A22表示全部UA为2’-OMe-U A并且全部CA为2’-OMe-C A
S26表示全部U为2’-OMe-U并且全部C为2’-OMe-C
全部3’突出端为2’-OMe-U 2’-OMe-U
除这些修饰和修饰样式(例如，式样)之外，可以使用核酸修饰的公知常识产生所提供序列的其它修饰或修饰集合。
RNA干扰
RNA干扰(RNAi)是一项转录后定向基因沉默技术，该技术使用双链RNA(dsRNA)以降解含有与dsRNA相同的序列的信使RNA(mRNA)。当核糖核酸酶III(Dicer)将较长dsRNA切割成称作siRNA的较短片段时，RNAi的过程出现。由Dicer产生的siRNA(小干扰性RNA)一般长约21至23个核苷酸并且包含约19个碱基对双链体(不过人工siRNA或RNAi剂可以更短或更长，和/或平末端化，和/或包含一个或多个末端帽结构)。较小的RNA区段随后介导靶mRNA的降解。Dicer还参与从结构保守的前体RNA中切出21-和22-个核苷酸的小时序RNA(stRNA)，这些小时序RNA参与翻译性控制。Hutvagner等人，2001 Science 293:834。RNAi反应的特征还在于常称作RNA诱导性沉默复合物(RISC)的核酸内切酶复合物，其介导切割与RNAi剂的反义链互补的单链mRNA。靶RNA的切割在与siRNA双链体的反义链互补的区域的中部发生。
在一个方面，RNA干扰剂包括与靶RNA序列相互作用以指导切割靶RNA的单链RNA。不希望受理论约束，引入植物和无脊椎动物细胞中的长双链RNA被称作Dicer的III型核酸内切酶分解成siRNA。Sharp等人,2001 Genes Dev.15:485。核糖核酸酶III型样酶Dicer将dsRNA加工成具有特征性双碱基3'突出端的19-23碱基对短干扰性RNA。Bernstein等人，2001 Nature 409:363。siRNA随后被掺入RNA诱导性沉默复合物(RISC)中，在那里，一种或多种解旋酶解开siRNA双链体，从而使得现在未配对的siRNA链之一充当引导靶识别的“引导链”成为可能。Nykanen等人，2001 Cell 107:309。一旦反义引导链与适宜的靶mRNA结合，RISC内部的一种或多种核酸内切酶切割靶以引起沉默。Elbashir等人，2001 GenesDev.15:188。因此，在一个方面，本公开涉及了促进实现靶基因沉默的RISC复合物形成的单链RNA。
用于RNAi合成的试剂盒是可商业获得的，例如，从New England Biolabs和Ambion获得。
本公开的RNAi剂靶向(例如，结合于、复性至等)KRAS mRNA。针对KRAS的RNAi剂的使用导致KRAS活性、水平和/或表达的减少，例如，靶基因或靶序列的“敲减”或“敲除”。特别地，在一个实施方案中，在病理状态以KRAS的过度表达或活性过高为特征的情况下，针对KRAS的RNAi剂的施用敲减KRAS靶，足以恢复KRAS活性的正常水平。
合适的RNAi剂可以通过本领域已知的任何方法选择或是本领域普通技术人员可构思的。例如，选择标准可以包括以下一个或多个步骤：初始分析KRAS基因序列和设计RNAi剂；这种设计可以考虑跨物种的序列相似性(人、食蟹猴、小鼠等)和与其它(非KRAS)基因的不相似性；体外筛选RNAi剂(例如，在RKO细胞中以10nM的浓度)；在RKO细胞中确定EC50；确定用RNAi剂处理的细胞的生存力，所述细胞包括不需要KRAS用于存活的不敏感细胞或需要KRAS用于存活的敏感细胞；用例如人PBMC(外周血单核细胞)检验以测试TNF-α水平以估计免疫原性，其中免疫刺激性序列是不太想要的；在人全血测定法中检验，其中新鲜人血液用RNAi剂处理并且确定细胞因子/趋化因子水平[例如，TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和/或MCP1(单核细胞趋化蛋白1)]，其中免疫刺激性序列是不太想要的；在试验动物中使用皮下肿瘤在体内确定基因敲减；KRAS靶基因调节作用分析，例如，使用药效动力学(PD)标志物，例如其表达受KRAS影响的其它因子，其中KRAS敲减导致这些组分的丰度剂量依赖性地减少；并且优化RNAi剂的特定修饰。
本文所述的dsRNA分子(RNAi剂)因此可用于KRAS基因的RNA干扰。
RNAi剂的特征：有义链、反义链和(任选的)突出端
在多种实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，例如，有义链和反义链(或反义链和有义链)，并且任选地，双链体的一个或两个末端含有非配对核苷酸，在本文中称作“突出端”。
术语“反义链”指RNAi剂的包含与靶序列基本上互补的区域的链。如本文所用，术语“互补区域”指反义链上与序列(例如，如本文定义的靶序列)基本上互补的区域。在互补区域不与靶序列完全互补的情况下，错配可以存在于分子的内部或末端区域内。通常，最耐受的错配存在于末端区域内，例如，在5'和/或3'末端的5、4、3或2个核苷酸内部。
如本文所用，术语“有义链”指RNAi的链，所述链包含与本文中所定义的反义链的区域基本上互补的区域。
基因的序列可以在个体之间变动，特别地在编码区段内部的摇摆位置处或在非翻译区中；个体也可以在编码序列方面彼此不同，导致mRNA中额外的差异。如果有并且在需要的情况下，RNAi剂的有义链和反义链的序列因此可以设计成对应于个体患者的序列。也可以在序列方面修饰RNAi剂以降低免疫原性、减少与非预期mRNA的结合(例如，“脱靶效应”)或增加血液中的稳定性。这些序列变体与RNAi剂的碱基或5’或3’或其它末端帽结构的化学修饰无关。
RNAi剂可以具有0、1或2个突出端；在0个核苷酸突出端情况下，它们平末端化。RNAi剂可以具有0、1或2个平末端。在“平末端化RNAi剂”中，两条链以碱基配对方式终止；因此平末端化分子缺少3’或5’单链核苷酸突出端。
RNAi剂可以包含突出端、平末端和/或5’或3’末端帽结构。
如本文所用，术语“突出端”或“核苷酸突出端”指至少一个非配对核苷酸，其从RNAi剂的双链体结构的两条链的至少一条链的末端突出。例如，当dsRNA的一条链的3'-端延伸超过另一条链的5'-端时(反之亦然)，未配对的核苷酸形成突出端。dsRNA可以包含至少一个核苷酸的突出端；或者，该突出端可以包含至少2个核苷酸、至少3个核苷酸、至少4个核苷酸、至少5个或更多个核苷酸。突出端可以包含核苷酸/核苷类似物(包括脱氧核苷酸/核苷)或由其组成。突出端可以在有义链、反义链或其任意组合上。另外，突出端的核苷酸可以存在于dsRNA的反义或有义链的5'末端、3'末端或两个末端上。RNAi剂也可以任选地包含帽结构。术语“帽结构”等包括与双链核苷酸双链体的末端连接的化学部分，但是在本文中用来排除核苷酸或核苷形式的化学部分。“3’帽结构”连接在核苷酸或寡核苷酸的3'末端处并保护分子例如免遭核酸酶(如血清或肠液中的那些核酸酶)的降解。3’帽结构可代替平末端RNAi剂末端的TT或UU二核苷酸。在一个实施方案中，3'末端帽结构如例如在WO 2005/021749和WO 2007/128477中公开的那样。“5’帽结构”连接在核苷酸或寡核苷酸的5'末端处。帽结构不应当干扰(或过度干扰)RNAi活性。
本公开因此构思了对KRAS特异性的RNAi剂，其在RNAi剂中包含反义链(其可以是连续的或经接头或环连接)。在一个更具体的实施方案中，所述RNAi剂包含反义链和有义链，它们一起包含双链区或互补区。在一个实施方案中，其可以还任选地包含一个或两个突出端，和/或一个或两个帽结构。所述RNAi剂用来引起靶基因KRAS的RNA干扰。
靶和互补序列
本公开的RNAi剂靶向(例如，特异性结合于、复性至等)编码KRAS基因的mRNA。对KRAS特异性的RNAi剂的使用导致KRAS活性、水平和/或表达的减少，例如，靶基因或靶序列的“敲减”或“敲除”。特别地，在一个实施方案中，在病理状态以KRAS的过度表达或活性过高为特征的情况下，针对KRAS的RNAi剂的施用敲减KRAS基因，足以恢复KRAS活性或表达的正常水平。
在一个实施方案中，RNAi的第一链或第二链包含与靶核酸KRAS的序列互补的序列。
如本文所用，术语“包含某序列的链”是指寡核苷酸，其包含由使用标准核苷酸命名所指的序列描述的核苷酸链。
如本文所用，“靶序列”或“靶基因”指基因转录期间形成的mRNA分子(例如，KRAS基因)的核苷酸序列的连续部分，包括作为初级转录物产物的RNA加工的产物的mRNA。该序列的靶部分将至少长到足以充当iRNA指导在这个部分或其附近切割的底物。例如，靶序列通常为9-36个核苷酸(nt)长度，例如，15-30个核苷酸长度，包括在此之间的全部子范围。作为一个非限制性实例，靶序列可以具有15-30个核苷酸、15-26个核苷酸、15-23个核苷酸、15-22个核苷酸、15-21个核苷酸、15-20个核苷酸、15-19个核苷酸、15-18个核苷酸、15-17个核苷酸、18-30个核苷酸、18-26个核苷酸、18-23个核苷酸、18-22个核苷酸、18-21个核苷酸、18-20个核苷酸、19-30个核苷酸、19-26个核苷酸、19-23个核苷酸、19-22个核苷酸、19-21个核苷酸、19-20个核苷酸、19个核苷酸、20-30个核苷酸、20-26个核苷酸、20-25个核苷酸、20-24个核苷酸、20-23个核苷酸、20-22个核苷酸、20-21个核苷酸、20个核苷酸、21-30个核苷酸、21-26个核苷酸、21-25个核苷酸、21-24个核苷酸、21-23个核苷酸、或者21-22个核苷酸、21个核苷酸、22个核苷酸或23个核苷酸。RNAi的有义链和反义链包含与靶核酸(KRAS)的序列互补的序列。
除非另有说明，否则本文所用的术语“互补的”是指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在某些条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交和形成双链体结构的能力。这类条件可以例如是严格的，例如，400mM NaCl，40mM PIPES pH 6.4，1mMEDTA，50℃或70℃持续12-16小时，随后洗涤。可以使用其它条件，如在如生物体内部可能遭遇的生理相关条件。技术人员将能够根据杂交核苷酸的最终应用，确定最适宜检验两个序列的互补性的条件集合。
在RNAi剂内部(例如，如本文所述的dsRNA内部)的互补序列包括针对一个或两个核苷酸序列的整个长度范围内与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸碱基配对的包含了第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸。这类序列可以在本文中称作彼此“完全互补”。然而，在第一序列相对于本文中的第二序列称作“基本上互补”的情况下，这两个序列可以是完全互补的，或在杂交成至多30个碱基对的双链体时，它们可以形成1个或多个、但通常不多于5、4、3或2个错配碱基对，并且仍保留在与其最终应用(例如，通过RISC途径抑制基因表达)最相关的条件下杂交的能力。然而，在两个寡核苷酸被设计成在杂交时形成一个或多个单链突出端的情况下，就互补性的确定而言，这类突出端不应当被视作错配。例如，出于本文所述的目的，仍可以将包含长21个核苷酸的一个寡核苷酸和长23个核苷酸的另一个寡核苷酸、其中较长的寡核苷酸包含与较短寡核苷酸完全互补的21个核苷酸的序列的dsRNA称作“完全互补的”。如上文所述，术语“突出端”描述在双链核苷酸双链体的3'或5'末端处的非配对核苷酸。在一个实施方案中，突出端为1至4个核苷酸长并且在3'末端上。
如本文所用，“互补”序列也可以包含非Watson-Crick碱基对和/或由非天然和修饰的核苷酸形成的碱基对或完全由其形成，只要以上关于它们杂交能力的要求得到满足。这类非Watson-Crick碱基对包括但不限于摇摆或Hoogstein碱基配对。术语“互补的”、“完全互补的”和“基本上互补的”在此可以进一步用于dsRNA的有义链和反义链之间或RNAi剂的反义链和靶序列之间的碱基匹配，这可以从它们使用的上下文来理解。如本文所用，“与信使RNA(mRNA)的至少部分基本上互补”的多核苷酸指与目的mRNA(例如，编码KRAS的mRNA)的连续部分基本上互补的多核苷酸。例如，如果一种多核苷酸的序列与编码KRAS的mRNA的非间断部分基本上互补，则该多核苷酸与KRAS mRNA的至少一部分互补。
因此，本公开的RNAi剂互补于或基本上互补于靶KRAS中的靶序列并且是双链的，包含有义链和反义链(其可以是连续的、经环连接或是接合的)，其中双链区域可以为9至36bp长(特别地，例如19至22bp或19至23bp长)，并且可以进一步任选地包含3’突出端或5’突出端，并且该RNAi剂可以进一步包含3’帽结构。RNAi剂介导RNA干扰，下调或抑制KRAS的水平、表达和/或活性，和/或建立或重建近似正常水平的KRAS和/或KRAS活性，或与KRAS相关的其它生物学功能。
因此，本公开的RNAi剂互补于或基本上互补于靶KRAS中的靶序列并且是双链的，包含有义链和反义链(其可以是连续的、经环连接或是接合的)，其中双链区域可以为9至36bp长(特别地，例如19至22bp或19至23bp长)，并且可以进一步任选地包含3’突出端或5’突出端，并且该RNAi剂可以进一步包含3’帽结构。RNAi剂介导RNA干扰，下调或抑制KRAS的水平、表达和/或活性，和/或建立或重建近似正常水平的KRAS活性或表达。
如本文所用，术语“双链RNA”或“dsRNA”指包含第一链和第二链的RNAi剂；例如包含具有杂交双链体区的RNA分子或分子复合物的组合物，所述杂交双链体区包含两条反平行的和基本上互补的核酸链，其将被称作具有相对于靶RNA的“有义”方向和“反义”方向。相对于mRNA靶，反义链也称作“引导”链，有义链也称作“过客”链。如本文所用，取决于上下文，“第一”链可以是引导链或反义链，“第二”链可以是过客链或有义链。同样如本文所用并且再次取决于上下文，“第一”链可以是过客链或有义链，“第二”链可以是引导链或反义链。过客链可以包含以下至少一种或更多种情况：与另一条链相比有一个或多个额外的核苷酸(例如，凸出或1核苷酸环)、与另一条链相比的切口、缺口等。在多种实施方案中，第一链是有义链并且第二链是反义链。在其它实施方案中，第一链是反义链，并且第二链是有义链。
双链体区可以具有允许负载进入RISC复合物并随后经RISC途径特异性降解所需靶RNA的任何长度，但是一般范围是从9至36碱基对(“bp”)的长度，例如，15-30个碱基对长度。考虑一个在9和36个碱基对之间的双链体，该双链体可以具有这个范围内的任何长度，例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36bp及其之间的任何子范围，包括但不限于15-30个碱基对、15-26bp、15-23bp、15-22bp、15-21bp、15-20bp、15-19bp、15-18bp、15-17bp、18-30bp、18-26bp、18-23bp、18-22bp、18-21bp、18-20bp、19-30bp、19-26bp、19-23bp、19-22bp、19-21bp、19-20bp、19bp、20-30bp、20-26bp、20-25bp、20-24bp、20-23bp、20-22bp、20-21bp、20bp、21-30bp、21-26bp、21-25bp、21-24bp、21-23bp、21-22bp、21bp、22bp或23bp。
细胞中通过Dicer和相似酶加工产生的dsRNA通常具有约19至约22个碱基对范围内的长度，尽管可以合成或通过本领域的任何已知方法制备人工RNAi剂。dsRNA的双链体区的一条链包含与靶RNA的一个区域基本上互补的序列。形成双链体结构的两条链可以来自具有至少一个自身互补双链体区的单个RNA分子，或者可以由两个或更多个可杂交形成双链体的独立RNA分子形成。在双链体区由单个分子的两个自身互补区形成的情况下，该分子可以具有由形成双链体结构的一条链的3'-端和相应另一条链的5'-端之间的单链核苷酸链(本文中称作“发夹环”，例如，如存在于shRNA构建体中)分隔的双链体区。发夹环可以包含至少一个非配对核苷酸；在一些实施方案中，发夹环可以包含至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少23个或更多个非配对核苷酸。在dsRNA的两条基本上互补的链由单独RNA分子构成的情况下，这些分子不需要共价连接，但是可以共价连接。在两条链由发夹环共价连接的情况下，构建体通常在本文中和本领域中称作“shRNA”。在两条链借助发夹环之外的方式共价连接的情况下，连接结构称作“接头”。术语“siRNA”也在本文中用来指如上文所述的dsRNA。降低或正常化KRAS水平、表达和/或活性的RNAi剂
用于靶向KRAS的RNAi剂包括那些与本文提供的KRAS序列结合并且通过RNAi机制起降低KRAS作用的RNAi剂。在例如表1中提供了针对KRAS的示例性RNAi剂(例如siRNA)。
可以用本领域已知的任何方法来测量由KRAS RNAi剂引起的KRAS活性、水平和/或表达的变化。测量可以在施用RNAi剂之前、施用期间和施用之后的多个时间点进行，以确定RNAi剂的作用。
本公开的RNAi剂沉默、抑制、下调和/或阻抑KRAS的表达，从而恢复近似正常水平的KRAS活性或表达。
此外，在多种实施方案中，取决于疾病状况和生物学背景，可接受的是，根据所需的治疗结果，使用本公开的RNAi剂建立低于正常水平或高于正常水平的KRAS表达、活性和/或水平。
可以用本领域已知的任何方法来测量由KRAS siRNA引起的KRAS活性、水平和/或表达的变化。测量可以在施用siRNA之前、施用期间和施用之后的多个时间点进行，以确定siRNA的作用。
术语“沉默”、“抑制……的表达”、“下调……的表达”、“阻抑……的表达”等，只要它们涉及KRAS基因，在此均指至少部分地阻抑KRAS基因的表达，其表现为可以从第一细胞或细胞群中分离或在其中检测到的KRAS mRNA的量的减少，其中，在所述第一细胞或细胞群中，KRAS基因转录并且所述第一细胞或细胞群已经被处理，从而与基本上与第一细胞或细胞群相同的但尚未如此处理的第二细胞或细胞群(对照细胞)相比，KRAS基因的表达被抑制。抑制程度通常以下式表述
或者，抑制的程度可以用与KRAS基因表达功能性联系的参数(例如，KRAS基因编码的蛋白质的量)的降低、其表达依赖于KRAS的蛋白质表达的改变等来给出。原则上，可以在以组成型方式或通过基因组工程化而表达KRAS的任何细胞中并且通过任何适宜的测定法确定KRAS基因沉默。然而，当需要参考或对照以确定给定的RNAi剂是否能够以一定程度抑制KRAS基因表达并且因此所述参考或对照属于本公开的范围内时，下文实施例中提供的测定法将充当该参照。
例如，在某些情况下，通过施用本公开中表征的RNAi剂阻抑KRAS的表达至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，通过施用本公开中表征的RNAi剂阻抑KRAS至少约60％、70％或80％。在一些实施方案中，通过施用如本文所述的RNAi剂阻抑KRAS至少约85％、90％或95％或更多。在一个实施方案中，KRAS的阻抑程度通过处理的细胞与未处理的细胞相比，全长KRAS mRNA的减少来测定。在一个实施方案中，KRAS的阻抑程度通过监测增殖活性降低和/或细胞死亡的表型分析来测定。在实施例中提供了其它实施方案。
可以首先在体外(例如，使用测试细胞如RKO)测试RNAi剂抑制KRAS的能力。
随后可以例如使用PBMC(外周血单核细胞)测定法，对可在体外抑制KRAS的RNAi剂测试免疫刺激作用。也可以在动物试验中测试RNAi剂。试验动物和对照动物包括过度表达或不足表达KRAS的那些，例如，如Hummer等人2005 J.Am.Soc.Nephrol.16:3160-3166；Randrianarison等人2007 Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.294:409-416；Cao等人2006 Am.J.Physiol.Renal Physiol.以及其中所引用的参考文献中所述。抑制或改变KRAS水平、活性和/或表达的RNAi剂可以用于治疗多种KRAS相关疾病的药物中。
在KRAS或KRAS相关疾病的症状的语境中，“降低”意指这类水平的统计学显著地减少。减少可以例如是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多。如果一种具体疾病或患有一种具体疾病的个体的KRAS的水平或表达升高，用本公开的KRAS RNAi剂治疗则可以特别地使KRAS的水平或表达降低至文献中视为对未患这种疾病的个体而言的正常范围内的水平，或降低至减少或缓解疾病症状的水平。可以通过评价mRNA(例如，借助RNA印迹或PCR)或蛋白质(例如，蛋白质印迹法)测量KRAS的水平或表达。可以通过测量KRAS基因转录速率(例如，借助RNA印迹；或逆转录酶聚合酶链反应或实时聚合酶链反应)确定RNAi剂对KRAS表达的影响。
如本文所用，“下调”指KRAS的生物活性和/或表达的任何统计学显著的减少，包括完全阻断活性(即，完全抑制)和/或表达。例如，“下调”可以指KRAS水平、活性和/或表达减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
如本文所用，术语“抑制”KRAS指KRAS的生物学水平、活性和/或表达的任何统计学显著的减少，包括完全阻断活性和/或表达。例如，“抑制”可以指KRAS水平，活性和/或表达减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。如本文所用，当提到任何其它生物活性剂或组合物时，术语“抑制”类似地指水平、活性和/或表达的明显减少。
“水平”意指KRAS RNAi剂可以改变KRAS的水平，例如，KRAS mRNA的水平或KRAS蛋白的水平或KRAS的活性水平。
一些疾病，例如各种增殖性疾病、包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征，以及类似和相关的疾病，以KRAS突变或过高的KRAS丰度或活性为特征。特别是，在一个实施方案中，在疾病的特征在于KRAS的过度表达和/或活性过高的情况下，施用针对KRAS的RNAi剂以降低KRAS的水平、表达和/或活性。因此，在多种实施方案中，施用针对KRAS的RNAi剂特别地建立或重新建立KRAS活性、表达和/或浓度的正常水平或大致正常水平。
就水平、表达和/或活性而言，“正常”或“大致正常”意指健康细胞、组织或器官中的KRAS的水平、表达或活性的约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、和/或约100％；和/或不多于约100％、约120％、约130％、约140％或约150％。这可以按照Gambling等人2004Kidney Intl.65:1774-1781中的描述，用例如肺或肾匀浆来测定。特别地，在一个实施方案中，施用适宜量的适宜KRAS RNAi剂将KRAS水平、活性和/或表达恢复到健康细胞、组织或器官的KRAS水平、活性和/或表达的约50％至约150％、更具体地约60％至约140％、更具体地至约70％至约130％、更具体地至约80％至约120％、更具体地至约90％至约110％和最具体地至约100％。因此，向患有KRAS相关疾病的患者施用KRAS RNAi特别地将KRAS的水平、活性和/或表达以及Na+重吸收的水平恢复到大约正常的水平，如通过直接测量KRAS mRNA或蛋白质水平或间接测定所测定的。此外，施用KRAS RNAi剂后的KRAS水平、表达和/或活性的目标量的计算可以考虑KRAS-相关途径中的任何其它干扰。例如，如果KRAS-相关途径中的另一种因子过度表达或不足表达，可以对KRAS水平、表达或活性进行调控以达到更为正常的状态。
此外，在多种实施方案中，取决于疾病状况和生物学背景，可接受的是，使用本公开的RNAi剂建立低于正常水平或高于正常水平的KRAS表达、活性和/或浓度水平。
RNAi剂及其修饰的类型
包含反义核酸的RNAi剂或组合物下调细胞中特定蛋白质表达的用途是本领域熟知的。RNAi剂包含与另一个核酸(例如，mRNA)的编码链互补并且能够与之形成氢键的序列。因此，在多种实施方案中，本公开的RNAi剂涵盖了靶向(例如，互补于、能够与之杂交或通过氢键结合等)例如表1至6中所提出的任何序列的任何RNAi剂。
一旦确定了一种有功能的引导链，就可以对引导链和/或过客链进行多种改变。例如，RNAi剂可以在内部或在一个或两个末端处具有修饰。在末端处的修饰可以帮助稳定RNAi剂，保护它免遭血液中的核酸酶降解。RNAi剂也可以任选地针对KRAS mRNA中已知或预期靠近或位于基因剪接位点的区域。
可以使用化学合成和酶连接反应，利用本领域已知的方法构建RNAi剂。例如，可以使用天然存在的核苷酸或多种修饰的核苷酸化学合成RNAi剂，其中所述修饰的核苷酸被涉及用于降低脱靶效应，和/或增加分子的生物稳定性或增加反义核酸与有义核酸之间所形成的双链体的物理稳定性，例如，可以使用硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸。
“G”、“C”、“A”、“T”和“U”各自通常表示分别含有鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷和尿嘧啶作为碱基的核苷酸。然而，术语“核糖核苷酸”、“脱氧核糖核苷酸”或“核苷酸”也可以指修饰的核苷酸或代用替换部分。技术人员充分了解，鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和尿嘧啶可以由其它部分替换而基本上不改变包含携带这类替换部分的核苷酸的寡核苷酸的碱基配对特性。例如(但不限于)，包含肌苷作为其碱基的核苷酸可以与含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶的核苷酸发生碱基配对。因此，含有尿嘧啶、鸟嘌呤或腺嘌呤的核苷酸可以在本公开中表征的dsRNA的核苷酸序列中由含有例如肌苷的核苷酸替换。在另一个实例中，寡核苷酸中任何地方的腺嘌呤和胞嘧啶可以分别地替换为鸟嘌呤和尿嘧啶，以形成与靶mRNA的G-U摇摆碱基配对。含有这类替换部分的序列适用于本公开中表征的组合物和方法。
技术人员将认识到，术语“RNA分子”或“核糖核酸分子”不仅包括如自然界中表达或存在(即天然存在)的RNA分子，还包括如本文所述或如本领域已知的包含一个或多个核糖核苷酸/核糖核苷类似物或衍生物的非天然存在的RNA类似物和衍生物。例如，如下文所述，可以在核碱基结构或在核糖-磷酸酯主链结构方面修饰RNA。然而，包含核糖核苷类似物或衍生物的分子必须保留形成双链体的能力。作为非限制性的例子，RNA分子也可以包含至少一个修饰的核糖核苷，其包括但不限于2'-O-甲基修饰的核苷酸、包含5'硫代磷酸酯基的核苷、与胆甾烯基衍生物或十二烷酸双癸酰胺基连接的末端核苷、锁核苷(lockednucleoside)、非碱基核苷、2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷、2'-氨基修饰的核苷、2'-烷基修饰的核苷、吗啉代核苷、非锁核糖核苷酸(例如，无环核苷酸单体，如WO 2008/147824中所述)、磷酰胺酯或包含非天然碱基的核苷，或其任意组合。或者，RNA分子可以包含至少两个修饰的核糖核苷、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个或更多个修饰的核糖核苷，直到dsRNA分子的整个长度。对于RNA分子中这些多个修饰的核糖核苷中的每一个，修饰不需要是相同的。在一个实施方案中，被构思用于本文所述方法和组合物中的修饰的RNA是具有形成所需双链体结构的能力并且允许或介导经RISC途径的靶RNA特异性降解的肽核酸(PNA)。
可以用来产生RNAi剂的修饰核苷酸的例子包括5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫代尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、wybutoxosine、假尿嘧啶、Q核苷、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。
本文中公开的序列的“修饰变体”包括包含相同序列，但是在碱基、糖、磷酸酯或主链中具有修饰(但不是碱基置换，例如，A置换为G，或C置换为U)的任何变体。因而，修饰的变体可以包含上文描述的任何修饰的核苷酸(例如，5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶等)。当碱基由相应的修饰碱基替换(例如，A替换为修饰的A)时，这些修饰的核苷酸不构成错配或碱基差异。因此，在特定位置处具有U的给定序列和在相同序列的相应位置处包含5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶或5-碘尿嘧啶的修饰变体将差异0个核苷酸(或没有错配)；然而，在特定位置处具有C的给定序列和具有5-氟尿嘧啶的不同序列(其中除此之外，两个序列相同)将差异1个核苷酸(1个错配)。
用脱氧核糖核苷酸替换具有双核苷酸3'突出端的21聚siRNA双链体的3'端核苷酸突出区段不会对RNAi活性产生不良作用。用脱氧核糖核苷酸替换siRNA的每个末端上的至多4个核苷酸已被良好耐受，而用脱氧核糖核苷酸完全置换导致无RNAi活性。国际PCT公开号WO 00/44914和Beach等人的国际PCT公开号WO 01/68836初步表明，siRNA可以包括针对磷酸酯-糖主链或核苷的修饰以包含至少一个氮杂原子或硫杂原子。Kreutzer等人的加拿大专利申请号2,359,180还描述了为了对抗双链RNA依赖性蛋白激酶PKR激活而用于dsRNA构建体中的某些化学修饰，特别是2'-氨基核苷酸或2'-O-甲基核苷酸和含有2'-O亚甲基桥或4'-C亚甲基桥的核苷酸。额外的3'端核苷酸突出端包括dT(脱氧胸苷)、2’-O,4’-C-亚乙基胸苷(eT)和2-羟乙基磷酸酯(hp)。也可以制备4-硫尿嘧啶和5-溴尿嘧啶。Parrish等人2000 Molecular Cell 6:1077-1087。
本领域技术人员将理解，可以使用本领域已知的任何常规方法合成并根据需要修饰siRNA(见Henschel等人，2004 DEQOR:a web-based tool for the design and qualitycontrol of siRNAs.Nucleic Acids Research 32(网络服务器发行):W113-W120)。另外，如果RNAi剂是shRNA，本领域技术人员将显而易见的是，存在可用于shRNA表达构建体/载体的多种调节序列(例如，组成型或诱导型启动子、组织特异性启动子或其功能性片段等)。
本领域中存在多种描述可以引入核酸分子中的糖修饰、碱基修饰、磷酸酯修饰和主链修饰并伴随核酸分子的核酸酶稳定性和功效显著增强的例子。例如，通过用抗核酸酶基团修饰，例如，2'-氨基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-H、核苷酸碱基修饰对寡核苷酸进行修饰以增强稳定性和/或增强生物活性(综述见Usman和Cedergren1992 TIBS.17:34；Usman等人，1994 Nucleic Acids Symp.Ser.31:163；Burgin等人，1996Biochemistry 35:14090)。本领域中广泛描述了核酸分子的糖修饰。
在多种实施方案中，RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
RNAi剂的额外修饰和缀合已有记载。Soutschek等人2004 Nature 432:173-178提出将胆固醇借助吡咯烷接头与siRNA分子的有义链的3'末端缀合，由此产生共价的和不可逆的缀合物。也可以对RNAi剂进行化学修饰(包括与其它分子缀合)以改善体内药物动力学停留时间和效力。
在多种实施方案中，针对KRAS的RNAi剂包含至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。在某些实施方案中，RNAi剂可包含非天然核碱基，其中所述的非天然核碱基是二氟甲苯基、硝基吲哚基、硝基吡咯基或硝基咪唑基。在一个特定实施方案中，非天然核碱基是二氟甲苯基。在某些实施方案中，两条寡核苷酸链中仅一条链含有非天然核碱基。在某些实施方案中，两条寡核苷酸链均含有非天然核碱基。
在另一个实施方案中，RNAi包含缺口或包含含有非碱基核苷酸的错配。
在另一个实施方案中，RNAi剂具有单链切口(例如，主链中的断裂或缺失的键)。在多种实施方案中，单链切口可以在有义链或反义链或这两种链中。
这种切口可以例如在有义链中，产生内部分段的小干扰性RNA或sisiRNA，其可以比没有切口的相应RNAi剂具有更少的脱靶效应。参见，例如Wengels和Kjems的申请WO2007/107162。
反义核酸或RNAi剂也可以具有可替换主链如锁核酸(LNA)、吗啉代、肽核酸(PNA)、苏糖核酸(TNA)或二醇核酸(GNA)、或FANA和/或其可以是标记的(例如，放射标记或其它标记)。FANA记载于Dowler等人2006 Nucl.Acids Res.34:1669-1675。
一条链或两条链可以包含可替换主链。
在又一个实施方案中，本公开的方法所使用的RNAi剂可以包括α-端基异构的核酸分子。α-端基异构的核酸分子与互补性RNA形成特定双链杂交分子，其中与常见的β-单元相反，所述链相互平行地分布。Gaultier等人，1987 Nucleic Acids.Res.15:6625-6641。
反义核酸分子也可以包含2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人，1987 NucleicAcids Res.15:6131-6148)或嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人，1987 FEBS Lett.215:327-330)。
可以对RNAi剂进行其它修饰和/或其它改变。RNAi剂的一部分可以是双链DNA，而另一部分是双链RNA，从而形成DNA-RNA嵌合体(参见，例如Yamato等人，2011.Cancer GeneTher.18:587-597)。也可以引入引导链和过客链之间的错配，尽管某些位置可能比其它位置更为适合(参见，例如Khvorova的申请U.S.Patent App.No.2009/0209626)。过客链还可以被缩短至例如15或16个核苷酸，而引导链仍保持19个核苷酸或更长(参见，例如Sun等人，2008 Nature Biotech.26:1379-1382；以及Chu和Rana，2008 RNA 14:1714-1719)。这可以增加引导链向RNA诱导的沉默复合物(RISC)中的掺入，并减少过客链的掺入，减少脱靶效应。在某些情况下，过客链可能比引导链更经得起修饰(例如，单链切口、核苷酸修饰和缩短)。
一旦确定了功能性引导链，就可以进行这些以及许多其它的修饰。
RNAi剂的药物组合物
如本文中使用，“药物组合物”包含药学有效量的一种或多种KRAS RNAi剂、可药用载体和任选的与RNAi剂协同发挥作用的额外的疾病治疗。如本文所用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简单的“有效量”指有效产生预期的药理学、治疗或预防结果的RNAi剂的量。例如，如果与疾病或病症相关的可度量参数存在至少10％的下降时认为给定的临床治疗有效，则用于治疗这种疾病或病症的药物的治疗有效量是实现该参数下降至少10％所需要的量。在这个实施方案中，治疗有效量的靶向KRAS的RNAi剂可以减少KRAS蛋白质水平至少10％。在另外的实施方案中，当与疾病或病症相关的可度量参数有至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90或95％的下降时，给定的临床治疗被视为有效，并且用于治疗该疾病或病症的药物的治疗有效量是分别实现该参数下降至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90或95％所需的量。
术语“可药用载体”指用于施用治疗剂的载体。这类载体包括但不限于脂质体纳米颗粒、盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及它们的组合。该术语特别地排除细胞培养基。本领域已知的任何适宜的药物载体均可与本文所公开的RNAi剂一起使用。
包含针对KRAS的RNAi剂的药物组合物
可以添加包含针对KRAS的RNAi剂的药物组合物的额外组分以有助于递送、稳定性、功效或降低免疫原性。
先前已经使用脂质体用于药物递送(例如，递送化疗药)。脂质体(例如，阳离子脂质体)在PCT公开WO 02/100435A1、WO 03/015757A1、WO 04029213A2和WO/2011/076807；美国专利号5,962,016；5,030,453；和6,680,068；以及美国专利申请2004/0208921中有记载。在WO 04/002453A1中还描述了产生脂质体的方法。另外，已经将中性脂质掺入阳离子脂质体中(例如，Farhood等人，1995)，还有聚乙二醇化的脂质。
阳离子脂质体已经用于递送RNAi剂至各种细胞类型(Sioud和Sorensen，2003；美国专利申请2004/0204377；Duxbury等人，2004；Donze和Picard，2002)。
中性脂质体的用途公开于Miller等人，1998和美国专利申请2003/0012812。
如本文所用，术语“SNALP”指稳定的核酸-脂质粒子。SNALP代表包被压缩的含水内部的脂质囊泡，其中所述含水内部包含核酸如iRNA或从中转录出iRNA的质粒。SNALP例如在美国专利申请公开号20060240093、20070135372以及国际申请号WO 2009082817中有描述。
采用基于脂质、基于胺和基于聚合物的技术的化学转染公开于Ambion Inc.,Austin,Tex.；和Novagen,EMD Biosciences,Inc,Merck KGaA分公司,Darmstadt,德国)的产品；Ovcharenko D(2003)“Efficient delivery of siRNAs to human primary cells.”Ambion TechNotes 10(5):15-16)。另外，Song等人(Nat Med.在线发表(Feb 10，2003)doi：10.1038/nm828)和其它人[Caplen等人，2001 Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),98:9742-9747；和McCaffrey等人，Nature 414:34-39]公开了可以通过注射siRNA至哺乳动物的循环系统中高效地转染肝脏细胞。
已经有多种分子被用于细胞特异性递送RNAi剂。参见，例如WO/2011/076807。例如，已将鱼精蛋白的核酸浓缩特性与特异性抗体组合以递送siRNA。Song等人，2005 NatBiotech.23:709-717。自装配聚乙二醇化聚阳离子聚乙烯亚胺(PEI)也已经用于浓缩并保护siRNA。Schiffelers等人，2004 Nucl.Acids Res.32:el49,141-110。
可以借助例如脂质纳米颗粒(LNP)；中性脂质体(NL)；聚合物纳米颗粒；双链RNA结合基序(dsRBM)；或借助对RNAi剂的修饰(例如，与dsRNA共价接合)或通过本领域已知的用于递送包含核酸的RNAi剂的任何方法来递送本公开的RNAi剂。
脂质纳米颗粒(LNP)是基于阳离子脂质的自装配系统。这些纳米颗粒可以包含例如中性脂质(脂质体基体)；阳离子脂质(用于加载siRNA)；胆固醇(用于稳定脂质体)；和PEG-脂质(用于稳定制剂、电荷屏蔽和延长血流中的循环)。
阳离子脂质可以包括例如头部基团、接头、尾部和胆固醇尾。LNP可以具有例如良好的肿瘤递送、延长的血液中循环、小粒子(例如，小于100nm)和在肿瘤微环境(其具有低pH并且低氧)中的稳定性。
中性脂质体(NL)是非阳离子脂质类的粒子。
聚合物纳米颗粒是自装配聚合物类的粒子。
双链RNA结合基序(dsRBMs)是将需要修饰的自装配RNA结合蛋白。
在本公开的多种实施方案中，针对KRAS的RNAi剂被作为单一疗法包装在递送载体中，或者可进一步连接至一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
可以将本公开的RNAi剂制成药物组合物，所述药物组合物包含适于施用RNAi剂的特定方法的多种组分。
KRAS相关疾病
本公开涵盖针对KRAS的RNAi剂和向人和非人动物施用该RNAi剂以治疗各种KRAS相关疾病。
“KRAS相关疾病”意指与KRAS的水平、表达和/或活性的功能障碍相关的任何疾病，和/或可以通过调节KRAS的水平、表达和/或活性进行治疗和/或改善的任何疾病。具体地讲，其包括增殖性疾病，包括但不限于固体或液体癌，例如腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征，以及类似和相关的疾病。
关于KRAS相关疾病的更多信息可参见，例如:Bos.1989.Cancer Res.49.17:4682–9；Engelman等人，2008.Nature Med.14:1351-1356；Haigis等人，2008 Nature Gen.40:600-608；Karapetis等人，2008 N.E.J.Med.359:1757-1765；Kiaris等人，1995.Int.J.Oncol.7:413-421；Liu等人，1987 Nature 330:186-188；Riely等人，2008Clin.Cancer Res.14:5731；和Riely等人，2009.Proc.Am.Thorac.Soc.6:201-205。KRAS突变、活性过高和过度表达还与心面皮肤(CFC)综合征和努南综合征有关。Adachi等人，2012Seizure:Eur.J.Epilepsy 21:55-60；Kim等人，2011.J.Korean Soc.Neonatol.18:374-378。
针对KRAS的RNAi剂因此可以用来治疗KRAS相关疾病，特别是与KRAS表达、活性和/或水平的改变有关的那些疾病。
RNAi剂用于治疗KRAS相关疾病的用途
可以将本文所述的针对KRAS的RNAi剂配制成可以施用于人或非人动物的药物组合物。这些组合物可以包含一种或多种RNAi剂，和任选地，可用于治疗KRAS相关疾病的额外治疗。它们可以作为早期/预防性疗法的一部分施用，并且可以按治疗有效的剂量施用。药物组合物可以包含药用载体并且可以通过本领域已知的任何方法施用。以下进一步详细描述本公开的这些各个方面。
针对KRAS的RNAi剂可以施用给人和非人动物用于治疗KRAS相关疾病。
在本公开的一个实施方案中，包含KRAS RNAi剂的组合物可以施用给非人动物。例如，可将组合物给予鸡、火鸡、家畜动物(如绵羊、猪、马、牛等)、伴侣动物(例如，猫和犬)并且可以在治疗增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征以及类似疾病中具有功效。在每种情况下，将选择针对KRAS的RNAi剂以匹配该动物基因组的KRAS序列，并且尤其是含有来自该动物基因组的全部其它基因中的至少1个核苷酸错配。本公开的RNAi剂因此可以用于治疗人和非人动物中的KRAS相关疾病。
本文中在KRAS表达的语境下所用的术语“治疗”、“疗法”等指减弱或减轻KRAS表达所介导的病理过程。在本公开的上下文中，当谈及下文描述的任何其它病况时(除KRAS表达所介导的病理过程之外)，术语“治疗”、“疗法”等意指减弱或减轻与这种病况相关的至少一种症状，或减缓或逆转这种病况的进展或预期的进展，例如减缓脂质异常例如动脉粥样硬化的进展。
“治疗”还意指预防、治疗、治愈患者病况或患者病况的任何其它变化，所述变化表明身体状况的改善或不存在身体状况变劣。“治疗”意指对KRAS相关疾病(例如，增殖性疾病，包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、或心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征)的治疗或对患者具有的任何其它病痛的任何适宜治疗。如本文所用，术语“治疗”和“疗法”指预防性或阻止性治疗和治愈性或病情改善性治疗，包括治疗存在感染疾病风险或疑似患有疾病的患者，以及已经生病或诊断为患有疾病的患者。术语“治疗”和“疗法”还指在未患有疾病但是可能易于出现不健康状况、例如氮失衡或肌肉减少的个体中维持和/或促进健康。在一个实施方案中，“治疗”不涵盖疾病状态的预防。因此，本公开可用于在罹患KRAS相关疾病的个体或易患KRAS相关疾病的个体中抑制KRAS基因的表达和/或治疗KRAS相关疾病。“罹患”KRAS相关疾病的个体已经展示可检测的该疾病的特征性症状，或者已经在临床上证实暴露于或携带KRAS相关疾病的病原体或标志物。作为非限制性例子，罹患KRAS相关疾病的个体可以显示外在症状；或可以不显示外在症状，但是可以用临床试验证实在血液中携带与KRAS相关疾病相关的蛋白质标志物或与病原体相关的蛋白质或遗传物质。
某些KRAS相关疾病的早治疗比晚治疗更有效。因此，在一个特定的实施方案中，针对KRAS的RNAi剂在疾病表现出来之前提早施用，和/或作为预防剂施用，而不是在疾病已经确立后施用。
KRAS相关疾病的治疗可以包括各种治疗，包括KRAS RNAi剂，并且任选地还包括额外治疗，其可以是方法(或操作)，和/或额外的组合物(例如，药剂或额外的RNAi剂)。
RNAi剂的剂量和有效量
本公开的RNAi剂以治疗有效量的剂量施用于有需要的患者。
“有效量”或“治疗有效量”是治疗个体的疾病或医学状况，或更一般地说，向个体提供营养、生理或医学益处的量。如本文所用，短语“治疗有效量”和“预防有效量”指在治疗、预防或管理由KRAS表达介导的病理过程或由KRAS表达介导的病理过程的明显症状时提供治疗益处的量。治疗有效的具体量可以由普通医疗执业者轻易地确定，并且可以根据本领域已知的因素变动，例如，由KRAS表达介导的病理过程的类型、患者病史和年龄、由KRAS表达介导的病理过程的阶段以及施用抑制由KRAS表达介导的病理过程的其它药物。
在本公开的多种实施方案中，患者的年龄至少为约1、3、6或9个月、或1、5、10、20、30、40、50、55、60、65、70或75岁。在多种实施方案中，患者的年龄不超过约1、3、6或9个月、或1、5、10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、90或100岁。在多种实施方案中，患者具有至少约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380或400lbs的体重。在多种实施方案中，患者具有不超过约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380或400lbs的体重。
在本公开的多种实施方案中，剂量[仅计量有效成分]可以是至少约1、5、10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000ng、1、5、10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000微克、1、5、10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg。在多种实施方案中，剂量可以是不超过约10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg。在多种实施方案中，可以将该剂量施用每日至少多于1次、每日1次、每周多于1次、每周1次、每两周1次、每月1次和/或每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月施用1次或其组合。
在多种实施方案中，剂量与个体的体重或身体表面积相关。可以变动实际剂量水平以获得对特定的患者、组合物和施用方式而言是有效的并且对患者无毒的活性剂的量。选择的剂量水平取决于多种药物代谢动力学因素，包括所用的特定RNAi剂的活性、施用途径、RNAi剂的排泄速率、治疗的持续时间、与RNAi剂组合使用的其它药物、化合物和/或材料、患者的年龄、性别、重量、状况、总体健康和既往医史等医学领域熟知的因素。具有本领域普通技术的医师或兽医师可以轻易地确定所需要的RNAi的有效量。合适的剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量或低到足以在不造成副作用的情况下产生治疗效果的剂量。
针对KRAS的RNAi剂与其它疗法组合
除治疗有效剂量的一种或多种针对KRAS的RNAi剂外，本公开的药物组合物还可以包含与RNAi剂协同发挥作用的额外的疾病治疗或与之联合使用。
此外，许多肿瘤同时包含KRAS的突变以及一种或多种其它基因的突变。例如，某些肺癌或结肠直肠肿瘤细胞或其它类型的癌症可同时具有KRAS的突变以及一种或多种如下的突变:EGFR、GLUT1、PI3K、RAF和APC。Haigis等人，2008 Nature Gen.40:600-608；Karapetis等人，2008 N.E.J.Med.359:1757-1765；和Yun等人，2009 Science 325:1555-1559。有效的组合治疗可以包含KRAS RNAi剂与靶向于其它突变的活性过高或过度表达的蛋白的活性剂或已被批准用于所治疗的癌症类型的疗法组合。
因此，当用于涉及其它疾病治疗的治疗方案时，针对KRAS的RNAi剂可以是有效的。当患者具有KRAS的激活突变时，这些治疗中的一些治疗是无效的。但是，针对KRAS的RNAi剂可以降低KRAS的总量，改善那些在存在KRAS激活突变的条件下是无效的疾病治疗的效力。
此外，KRAS缺陷型肿瘤细胞的增殖、存活和/或对细胞凋亡的抗性可能需要其它因子，例如NF-κ-B或I-κ-B激酶TBK1。Meylan等人，2009 Nature 462:104-107；和Barbie等人，2009 Nature 462:108-112。因此，在某些实施方案中，有效的组合疗法可以包括施用KRASRNAi剂以及施用(或共同施用)靶向于其它因子的治疗(例如siRNA、抗体或靶向于NF-κ-B或TBK1的小分子)。
因此，KRAS RNAi剂可与任何其它治疗组合物或方法或疗法一起用于组合疗法，包括那些特异性地靶向于另一种因子或已知在治疗KRAS相关疾病中是有效的组合物或方法或疗法。
在治疗这些KRAS相关疾病时，RNAi剂和额外的疾病治疗可以按任意顺序、同时或依次地施用或随时间推移以多个剂量施用。RNAi剂和额外治疗的施用可以例如是同时的，并行的、分别的或依次的。
同时施用可以例如以与两种或更多种有效成分的一个固定组合的形式进行，或通过同时施用独立配制的两种或更多种有效成分进行。依次使用(施用)优选是指在一个时间点施用组合的一种(或多种)组分，在不同的时间点施用其它组分，即，以时间交错方式施用，优选能够使该组合比独立施用的单一化合物显示出更高的效力(特别是显示协同作用)。分别使用(施用)优选是意指在不同时间点彼此独立地施用该组合的各个组分，优选意指组分(a)和(b)以这两种化合物的明显可测量血液水平没有重叠(在相同的时间)的方式施用。
另外，两种或更多种依次、分别和同时施用的组合也是可能的，优选组合的组分-药物显示联合治疗效果，该联合治疗效果超过当组合的组分-药物以如此大的时间间隔分别使用以至于无法观察到对其治疗效力的相互影响时所观察到的效果，协同效应是特别优选的。
如本文所用的术语“延迟进展”意指将该组合施用给处于待治疗疾病的首次表现或复发的初级阶段或早期的患者，在所述患者中例如诊断出了相应疾病的前期形式，或者所述患者处于某种状况，例如在医学治疗期间，或处于因意外而产生的某种状况，在所述状况下相应疾病有可能形成。
“联合治疗活性”或“联合治疗效果”意指可以将化合物按一定的时间间隔(以时间交错方式，特别是以序列特异性方式)分别给予，从而它们优选在待治疗的温血动物(特别是人)中仍显示相互作用(优选显示协同的相互作用)(联合治疗效果)。可以通过监测血液水平、证实至少在某些时间区间内在待治疗的人的血液中同时存在两种化合物来确定是否为这种情形。
因此，本公开涵盖包含KRAS RNAi剂和一种或多种本领域已知的治疗KRAS相关疾病的额外的治疗的组合疗法。
针对任何KRAS相关疾病的已知疗法的应用处于本领域普通技术人员的能力范围内。任何这类额外的治疗均可以与针对KRAS的RNAi剂联合使用。
额外治疗和RNAi剂的剂量可以由本领域普通技术人员并且如本文所述那样容易地确定。
包含一种或多种针对KRAS的有效RNAi剂的实施方案
在本公开的多种实施方案中，本公开包括RNAi剂，所述RNAi剂在RKO细胞中进行的体外测定中，在10或0.1nM的浓度下显示至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的KRAS基因敲减(KD)(即，分别不超过约60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％的残余基因活性)。
在本公开的多种实施方案中，组合物包含一种或多种RNAi剂，所述RNAi剂能够在24小时在10nM实现<0.05、<0.10、<0.20、<0.30、<0.40的倍数变化(分别表示在RKO细胞中在24小时在10nM浓度时至少95％、90％、80％、70％或60％的KRAS基因敲减作用)。本文的表中公开了能够实现这些活性水平的RNAi剂。
包含一种或多种针对KRAS的有效RNAi剂的实施方案
在本公开的多种实施方案中，该组合物包含一种或多种RNAi剂，所述RNAi剂能够在120小时在0.1nM实现<0.30、<0.20或<0.10的倍数变化(分别表示在RKO细胞中在120小时在0.1nM浓度时至少70％、80％或90％的KRAS基因敲减作用)。本文的表中公开了能够实现这些活性水平的RNAi剂。
包含一种或多种具有低EC50的针对KRAS的RNAi剂的多种实施方案
在本公开的多种实施方案中，组合物包含能够在RKO细胞中以低浓度介导KRAS的50％基因敲减作用(EC50)的一种或多种RNAi剂。对于本文中列出的许多RNAi剂，计算估计的EC50。细胞用10nM、1nM、0.1nM、0.01nM和0.001nM RNAi剂处理，并将数据拟合成曲线。所示的EC50是从可用数据计算出的估计的EC50，预期其在RKO细胞中产生KRAS的50％基因敲减。在本公开的多种实施方案中，组合物包含能够在RKO细胞中以100、75、50、25、10、5、2.5、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.12、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03或0.02nM或更小的浓度介导50％基因敲减作用(EC50)的一种或多种RNAi剂。本文的表中公开了能够实现这些活性水平的RNAi剂。
针对KRAS的RNAi剂的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链包含与来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体或未修饰变体的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在一个实施方案中，该组合物包含任意一种或多种包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链差异0个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含任意一种或多种来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链包含来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链由来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链的序列组成。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的第一链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和第二链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的第一链和第二链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的第一链的序列，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
针对KRAS的RNAi剂的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链包含与来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链包含来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链的至少15个连续核苷酸。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列包含来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和/或第二链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和第二链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和第二链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和/或第二链的序列，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含与本文公开的RNAi剂差异0至3个核苷酸的至少15个连续核苷酸的
具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链包含与来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35523.3(SEQ ID NO:428)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35529.1(SEQ ID NO:429)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35535.4(SEQ ID NO:430)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35541.4(SEQ ID NO:431)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35547.4(SEQ ID NO:432)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35553.4(SEQ ID NO:433)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35559.4(SEQ ID NO:434)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35565.4(SEQ ID NO:435)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35524.4(SEQ ID NO:436)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35530.4(SEQ ID NO:437)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35536.4(SEQ ID NO:438)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35542.4(SEQ ID NO:439)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35548.4(SEQ ID NO:440)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35554.4(SEQ ID NO:441)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35560.2(SEQ ID NO:442)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35566.4(SEQ ID NO:443)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35525.2(SEQ ID NO:444)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35531.4(SEQ ID NO:445)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35537.4(SEQ ID NO:446)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35543.2(SEQ ID NO:447)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35549.4(SEQ ID NO:448)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35555.4(SEQ ID NO:449)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35561.4(SEQ ID NO:450)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35567.4(SEQ ID NO:451)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35526.4(SEQ ID NO:452)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35532.4(SEQ ID NO:453)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35538.4(SEQ ID NO:454)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35544.4(SEQ ID NO:455)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35550.4(SEQ ID NO:456)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35556.4(SEQ ID NO:457)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35562.4(SEQ ID NO:458)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35568.4(SEQ ID NO:459)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35527.4(SEQ ID NO:460)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35533.4(SEQ ID NO:461)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35539.4(SEQ ID NO:462)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35545.4(SEQ ID NO:463)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35551.4(SEQ ID NO:464)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35563.4(SEQ ID NO:465)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35528.4(SEQ ID NO:466)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35540.4(SEQ ID NO:467)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35546.4(SEQ ID NO:468)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35552.4(SEQ ID NO:469)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35558.4(SEQ ID NO:470)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35564.4(SEQ ID NO:471)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35570.4(SEQ ID NO:472)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35571.4(SEQ ID NO:473)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35577.4(SEQ ID NO:474)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35583.4(SEQ ID NO:475)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35589.4(SEQ ID NO:476)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35595.4(SEQ ID NO:477)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35601.4(SEQ ID NO:478)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35607.4(SEQ ID NO:479)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35613.4(SEQ ID NO:480)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35572.4(SEQ ID NO:481)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35578.4(SEQ ID NO:482)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35584.4(SEQ ID NO:483)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35590.4(SEQ ID NO:484)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35596.4(SEQ ID NO:485)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35602.4(SEQ ID NO:486)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35608.4(SEQ ID NO:487)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35614.4(SEQ ID NO:488)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35573.4(SEQ ID NO:489)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35579.4(SEQ ID NO:490)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35585.4(SEQ ID NO:491)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35591.4(SEQ ID NO:492)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35597.4(SEQ ID NO:493)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35603.4(SEQ ID NO:494)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35609.4(SEQ ID NO:495)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35615.4(SEQ ID NO:496)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35574.4(SEQ ID NO:497)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35580.1(SEQ ID NO:498)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35586.4(SEQ ID NO:499)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35592.4(SEQ ID NO:500)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35598.4(SEQ ID NO:501)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35604.4(SEQ ID NO:502)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35610.4(SEQ ID NO:503)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35616.4(SEQ ID NO:504)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35575.4(SEQ ID NO:505)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35581.4(SEQ ID NO:506)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35587.4(SEQ ID NO:507)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35593.4(SEQ ID NO:508)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35599.4(SEQ ID NO:509)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35605.4(SEQ ID NO:510)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35611.4(SEQ ID NO:511)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35617.4(SEQ ID NO:512)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35576.4(SEQ ID NO:513)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35588.4(SEQ ID NO:514)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35667.1(SEQ ID NO:515)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35673.1(SEQ ID NO:516)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35679.1(SEQ ID NO:517)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35685.1(SEQ ID NO:518)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35691.1(SEQ ID NO:519)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35557.1(SEQ ID NO:520)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35618.1(SEQ ID NO:521)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35569.1(SEQ ID NO:522)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35534.1(SEQ ID NO:523)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35582.1(SEQ ID NO:524)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35594.1(SEQ ID NO:525)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35600.1(SEQ ID NO:526)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35606.1(SEQ ID NO:527)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35612.1(SEQ ID NO:528)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38127.1(SEQ ID NO:529)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38133.1(SEQ ID NO:530)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38139.1(SEQ ID NO:531)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38145.1(SEQ ID NO:532)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38151.1(SEQ ID NO:533)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38157.1(SEQ ID NO:534)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38163.1(SEQ ID NO:535)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38169.1(SEQ ID NO:536)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38128.1(SEQ ID NO:537)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38134.1(SEQ ID NO:538)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38140.1(SEQ ID NO:539)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38146.1(SEQ ID NO:540)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38152.1(SEQ ID NO:541)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38158.1(SEQ ID NO:542)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38164.1(SEQ ID NO:543)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38170.1(SEQ ID NO:544)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38129.1(SEQ ID NO:545)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38135.1(SEQ ID NO:546)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38141.1(SEQ ID NO:547)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38147.1(SEQ ID NO:548)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38153.1(SEQ ID NO:549)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38159.1(SEQ ID NO:550)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38165.1(SEQ ID NO:551)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38171.1(SEQ ID NO:552)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38130.1(SEQ ID NO:553)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38136.1(SEQ ID NO:554)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38142.1(SEQ ID NO:555)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38148.1(SEQ ID NO:556)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38154.1(SEQ ID NO:557)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38160.1(SEQ ID NO:558)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38166.1(SEQ ID NO:559)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38172.1(SEQ ID NO:560)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38131.1(SEQ ID NO:561)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38137.1(SEQ ID NO:562)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38143.1(SEQ ID NO:563)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38149.1(SEQ ID NO:564)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38155.1(SEQ ID NO:565)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38161.1(SEQ ID NO:566)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38167.1(SEQ ID NO:567)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38173.1(SEQ ID NO:568)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38132.1(SEQ ID NO:569)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38138.1(SEQ ID NO:570)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38144.1(SEQ ID NO:571)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38150.1(SEQ ID NO:572)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38156.1(SEQ ID NO:573)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38162.1(SEQ ID NO:574)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38168.1(SEQ ID NO:575)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38174.1(SEQ ID NO:576)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39683.1(SEQ ID NO:577)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39689.1(SEQ ID NO:578)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39695.1(SEQ ID NO:579)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39701.1(SEQ ID NO:580)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39707.1(SEQ ID NO:581)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39713.1(SEQ ID NO:582)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39719.1(SEQ ID NO:583)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39725.1(SEQ ID NO:584)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39684.1(SEQ ID NO:585)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39690.1(SEQ ID NO:586)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39696.1(SEQ ID NO:587)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39702.1(SEQ ID NO:588)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39708.1(SEQ ID NO:589)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39714.1(SEQ ID NO:590)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39720.1(SEQ ID NO:591)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39726.1(SEQ ID NO:592)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39685.1(SEQ ID NO:593)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39691.1(SEQ ID NO:594)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39697.1(SEQ ID NO:595)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39703.1(SEQ ID NO:596)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39709.1(SEQ ID NO:597)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39715.1(SEQ ID NO:598)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39721.1(SEQ ID NO:599)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39727.1(SEQ ID NO:600)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39686.1(SEQ ID NO:601)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39692.1(SEQ ID NO:602)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39698.1(SEQ ID NO:603)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39704.1(SEQ ID NO:604)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39710.1(SEQ ID NO:605)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39716.1(SEQ ID NO:606)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39722.1(SEQ ID NO:607)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39728.1(SEQ ID NO:608)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39687.1(SEQ ID NO:609)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39693.1(SEQ ID NO:610)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39699.1(SEQ ID NO:611)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39705.1(SEQ ID NO:612)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39711.1(SEQ ID NO:613)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39717.1(SEQ ID NO:614)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39723.1(SEQ ID NO:615)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39729.1(SEQ ID NO:616)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39688.1(SEQ ID NO:617)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39694.1(SEQ ID NO:618)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39700.1(SEQ ID NO:619)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39706.1(SEQ ID NO:620)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39712.1(SEQ ID NO:621)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39718.1(SEQ ID NO:622)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39724.1(SEQ ID NO:623)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39730.1(SEQ ID NO:624)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39736.1(SEQ ID NO:625)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39742.1(SEQ ID NO:626)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39748.1(SEQ ID NO:627)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39754.1(SEQ ID NO:628)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39760.1(SEQ ID NO:629)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39766.1(SEQ ID NO:630)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39772.1(SEQ ID NO:631)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39731.1(SEQ ID NO:632)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39737.1(SEQ ID NO:633)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39743.1(SEQ ID NO:634)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39749.1(SEQ ID NO:635)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39755.1(SEQ ID NO:636)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39761.1(SEQ ID NO:637)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39767.1(SEQ ID NO:638)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39773.1(SEQ ID NO:639)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39732.1(SEQ ID NO:640)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39738.1(SEQ ID NO:641)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39744.1(SEQ ID NO:642)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39750.1(SEQ ID NO:643)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39756.1(SEQ ID NO:644)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39762.1(SEQ ID NO:645)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39768.1(SEQ ID NO:646)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39774.1(SEQ ID NO:647)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39733.1(SEQ ID NO:648)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39739.1(SEQ ID NO:649)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39745.1(SEQ ID NO:650)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39751.1(SEQ ID NO:651)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39757.1(SEQ ID NO:652)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39763.1(SEQ ID NO:653)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39769.1(SEQ ID NO:654)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39775.1(SEQ ID NO:655)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39734.1(SEQ ID NO:656)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39740.1(SEQ ID NO:657)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39746.1(SEQ ID NO:658)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39752.1(SEQ ID NO:659)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39758.1(SEQ ID NO:660)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39764.1(SEQ ID NO:661)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39770.1(SEQ ID NO:662)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39776.1(SEQ ID NO:663)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39735.1(SEQ ID NO:664)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39741.1(SEQ ID NO:665)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39747.1(SEQ ID NO:666)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39753.1(SEQ ID NO:667)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39759.1(SEQ ID NO:668)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39765.1(SEQ ID NO:669)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39771.1(SEQ ID NO:670)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39778.1(SEQ ID NO:671)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39802.1(SEQ ID NO:675)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39814.1(SEQ ID NO:677)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39820.1(SEQ ID NO:678)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39779.1(SEQ ID NO:679)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39791.1(SEQ ID NO:681)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39797.1(SEQ ID NO:682)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39803.1(SEQ ID NO:683)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39809.1(SEQ ID NO:684)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39815.1(SEQ ID NO:685)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39821.1(SEQ ID NO:686)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39780.1(SEQ ID NO:687)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39786.1(SEQ ID NO:688)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39792.1(SEQ ID NO:689)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39798.1(SEQ ID NO:690)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39804.1(SEQ ID NO:691)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39810.1(SEQ ID NO:692)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39816.1(SEQ ID NO:693)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39822.1(SEQ ID NO:694)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39781.1(SEQ ID NO:695)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39787.1(SEQ ID NO:696)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39793.1(SEQ ID NO:697)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39799.1(SEQ ID NO:698)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39805.1(SEQ ID NO:699)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39811.1(SEQ ID NO:700)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39817.1(SEQ ID NO:701)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39823.1(SEQ ID NO:702)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39782.1(SEQ ID NO:703)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39788.1(SEQ ID NO:704)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39794.1(SEQ ID NO:705)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39800.1(SEQ ID NO:706)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39806.1(SEQ ID NO:707)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39812.1(SEQ ID NO:708)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39818.1(SEQ ID NO:709)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39824.1(SEQ ID NO:710)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39783.1(SEQ ID NO:711)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39789.1(SEQ ID NO:712)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39795.1(SEQ ID NO:713)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39801.1(SEQ ID NO:714)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39807.1(SEQ ID NO:715)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39813.1(SEQ ID NO:716)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39819.1(SEQ ID NO:717)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39825.1(SEQ ID NO:718)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39831.1(SEQ ID NO:719)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39837.1(SEQ ID NO:720)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39843.1(SEQ ID NO:721)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39849.1(SEQ ID NO:722)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39855.1(SEQ ID NO:723)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39861.1(SEQ ID NO:724)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39867.1(SEQ ID NO:725)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39826.1(SEQ ID NO:726)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39832.1(SEQ ID NO:727)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39838.1(SEQ ID NO:728)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39844.1(SEQ ID NO:729)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39850.1(SEQ ID NO:730)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39856.1(SEQ ID NO:731)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39862.1(SEQ ID NO:732)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39868.1(SEQ ID NO:733)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39827.1(SEQ ID NO:734)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39833.1(SEQ ID NO:735)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39839.1(SEQ ID NO:736)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39845.1(SEQ ID NO:737)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39851.1(SEQ ID NO:738)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39857.1(SEQ ID NO:739)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39863.1(SEQ ID NO:740)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39869.1(SEQ ID NO:741)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39828.1(SEQ ID NO:742)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39834.1(SEQ ID NO:743)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39840.1(SEQ ID NO:744)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39846.1(SEQ ID NO:745)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39852.1(SEQ ID NO:746)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39858.1(SEQ ID NO:747)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39864.1(SEQ ID NO:748)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39870.1(SEQ ID NO:749)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39829.1(SEQ ID NO:750)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39835.1(SEQ ID NO:751)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39841.1(SEQ ID NO:752)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39853.1(SEQ ID NO:753)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39859.1(SEQ ID NO:754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39865.1(SEQ ID NO:755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39871.1(SEQ ID NO:756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39830.1(SEQ ID NO:757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39836.1(SEQ ID NO:758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39842.1(SEQ ID NO:759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39848.1(SEQ ID NO:760)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39854.1(SEQ ID NO:761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39860.1(SEQ ID NO:762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39866.1(SEQ ID NO:763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39992.1(SEQ ID NO:764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39998.1(SEQ ID NO:765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40004.1(SEQ ID NO:766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40010.1(SEQ ID NO:767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40016.1(SEQ ID NO:768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40022.1(SEQ ID NO:769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40028.1(SEQ ID NO:770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40034.1(SEQ ID NO:771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39999.1(SEQ ID NO:772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40005.1(SEQ ID NO:773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40011.1(SEQ ID NO:774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40017.1(SEQ ID NO:775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40029.1(SEQ ID NO:776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40035.1(SEQ ID NO:777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39994.1(SEQ ID NO:778)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40000.1(SEQ ID NO:779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40006.1(SEQ ID NO:780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40012.1(SEQ ID NO:781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40018.1(SEQ ID NO:782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40024.1(SEQ ID NO:783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40030.1(SEQ ID NO:784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40036.1(SEQ ID NO:785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39995.1(SEQ ID NO:786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40001.1(SEQ ID NO:787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40007.1(SEQ ID NO:788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40013.1(SEQ ID NO:789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40019.1(SEQ ID NO:790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40025.1(SEQ ID NO:791)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40031.1(SEQ ID NO:792)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40037.1(SEQ ID NO:793)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39996.1(SEQ ID NO:794)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40002.1(SEQ ID NO:795)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40008.1(SEQ ID NO:796)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40014.1(SEQ ID NO:797)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40020.1(SEQ ID NO:798)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40026.1(SEQ ID NO:799)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40032.1(SEQ ID NO:800)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40038.1(SEQ ID NO:801)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39997.1(SEQ ID NO:802)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40009.1(SEQ ID NO:803)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40015.1(SEQ ID NO:804)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40021.1(SEQ ID NO:805)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40027.1(SEQ ID NO:806)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40033.1(SEQ ID NO:807)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40039.1(SEQ ID NO:808)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40045.1(SEQ ID NO:809)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40051.1(SEQ ID NO:810)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40057.1(SEQ ID NO:811)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40063.1(SEQ ID NO:812)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40069.1(SEQ ID NO:813)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40075.1(SEQ ID NO:814)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40081.1(SEQ ID NO:815)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40040.1(SEQ ID NO:816)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40046.1(SEQ ID NO:817)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40052.1(SEQ ID NO:818)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40058.1(SEQ ID NO:819)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40064.1(SEQ ID NO:820)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40070.1(SEQ ID NO:821)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40076.1(SEQ ID NO:822)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40082.1(SEQ ID NO:823)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40041.1(SEQ ID NO:824)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40047.1(SEQ ID NO:825)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40053.1(SEQ ID NO:826)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40059.1(SEQ ID NO:827)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40065.1(SEQ ID NO:828)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40071.1(SEQ ID NO:829)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40077.1(SEQ ID NO:830)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40083.1(SEQ ID NO:831)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40042.1(SEQ ID NO:832)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40048.1(SEQ ID NO:833)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40054.1(SEQ ID NO:834)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40060.1(SEQ ID NO:835)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40066.1(SEQ ID NO:836)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40072.1(SEQ ID NO:837)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40078.1(SEQ ID NO:838)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40084.1(SEQ ID NO:839)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40043.1(SEQ ID NO:840)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40049.1(SEQ ID NO:841)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40055.1(SEQ ID NO:842)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40061.1(SEQ ID NO:843)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40067.1(SEQ ID NO:844)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40073.1(SEQ ID NO:845)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40079.1(SEQ ID NO:846)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40085.1(SEQ ID NO:847)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40044.1(SEQ ID NO:848)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40050.1(SEQ ID NO:849)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40056.1(SEQ ID NO:850)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40062.1(SEQ ID NO:851)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40068.1(SEQ ID NO:852)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40074.1(SEQ ID NO:853)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40080.1(SEQ ID NO:854)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39720.1(SEQ ID NO:1754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39706.1(SEQ ID NO:1755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39712.1(SEQ ID NO:1756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39760.1(SEQ ID NO:1757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39732.1(SEQ ID NO:1758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35541.4(SEQ ID NO:1759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39735.1或hs_KRAS_321_A22S26(SEQ ID NO:1760)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS_322_A22S26(SEQ ID NO:1761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39778.1(SEQ ID NO:1762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39790.1(SEQ ID NO:1763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39822.1(SEQ ID NO:1764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35609.4(SEQ ID NO:1765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35581.4(SEQ ID NO:1766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39845.1(SEQ ID NO:1767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39858.1(SEQ ID NO:1768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39870.1(SEQ ID NO:1769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35576.4(SEQ ID NO:1770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35588.4(SEQ ID NO:1771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35600.1(SEQ ID NO:1772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-35606.1(SEQ ID NO:1773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38151.1(SEQ ID NO:1774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38163.1(SEQ ID NO:1775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-39999.1(SEQ ID NO:1776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38159.1或hs_KRAS_528_A22S26(SEQ ID NO:1777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38130.1或hs_KRAS_531_A22S26(SEQ ID NO:1778)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38136.1(SEQ ID NO:1779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40036.1(SEQ ID NO:1780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40008.1(SEQ ID NO:1781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40021.1(SEQ ID NO:1782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40077.1(SEQ ID NO:1783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40072.1(SEQ ID NO:1784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40061.1(SEQ ID NO:1785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-40068.1(SEQ ID NO:1786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38131.1(SEQ ID NO:1787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-38167.1(SEQ ID NO:1788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQ ID NO:1789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQ ID NO:1790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与如下RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQ ID NO:1791)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含本文公开的任何RNAi剂的至少15个连续核苷酸的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链包含来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的第一链的至少15个连续核苷酸(差异0个核苷酸)。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35523.3(SEQ ID NO:428)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35529.1(SEQ ID NO:429)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35535.4(SEQ ID NO:430)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35541.4(SEQ ID NO:431)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35547.4(SEQ ID NO:432)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35553.4(SEQ ID NO:433)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35559.4(SEQ ID NO:434)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35565.4(SEQ ID NO:435)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35524.4(SEQ ID NO:436)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35530.4(SEQ ID NO:437)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35536.4(SEQ ID NO:438)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35542.4(SEQ ID NO:439)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35548.4(SEQ ID NO:440)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35554.4(SEQ ID NO:441)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35560.2(SEQ ID NO:442)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35566.4(SEQ ID NO:443)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35525.2(SEQ ID NO:444)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35531.4(SEQ ID NO:445)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35537.4(SEQ ID NO:446)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35543.2(SEQ ID NO:447)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35549.4(SEQ ID NO:448)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35555.4(SEQ ID NO:449)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35561.4(SEQ ID NO:450)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35567.4(SEQ ID NO:451)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35526.4(SEQ ID NO:452)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35532.4(SEQ ID NO:453)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35538.4(SEQ ID NO:454)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35544.4(SEQ ID NO:455)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35550.4(SEQ ID NO:456)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35556.4(SEQ ID NO:457)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35562.4(SEQ ID NO:458)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35568.4(SEQ ID NO:459)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35527.4(SEQ ID NO:460)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35533.4(SEQ ID NO:461)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35539.4(SEQ ID NO:462)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35545.4(SEQ ID NO:463)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35551.4(SEQ ID NO:464)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35563.4(SEQ ID NO:465)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35528.4(SEQ ID NO:466)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35540.4(SEQ ID NO:467)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35546.4(SEQ ID NO:468)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35552.4(SEQ ID NO:469)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35558.4(SEQ ID NO:470)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35564.4(SEQ ID NO:471)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35570.4(SEQ ID NO:472)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35571.4(SEQ ID NO:473)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35577.4(SEQ ID NO:474)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35583.4(SEQ ID NO:475)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35589.4(SEQ ID NO:476)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35595.4(SEQ ID NO:477)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35601.4(SEQ ID NO:478)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35607.4(SEQ ID NO:479)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35613.4(SEQ ID NO:480)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35572.4(SEQ ID NO:481)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35578.4(SEQ ID NO:482)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35584.4(SEQ ID NO:483)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35590.4(SEQ ID NO:484)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35596.4(SEQ ID NO:485)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35602.4(SEQ ID NO:486)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35608.4(SEQ ID NO:487)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35614.4(SEQ ID NO:488)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35573.4(SEQ ID NO:489)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35579.4(SEQ ID NO:490)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35585.4(SEQ ID NO:491)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35591.4(SEQ ID NO:492)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35597.4(SEQ ID NO:493)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35603.4(SEQ ID NO:494)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35609.4(SEQ ID NO:495)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35615.4(SEQ ID NO:496)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35574.4(SEQ ID NO:497)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35580.1(SEQ ID NO:498)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35586.4(SEQ ID NO:499)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35592.4(SEQ ID NO:500)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35598.4(SEQ ID NO:501)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35604.4(SEQ ID NO:502)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35610.4(SEQ ID NO:503)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35616.4(SEQ ID NO:504)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35575.4(SEQ ID NO:505)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35581.4(SEQ ID NO:506)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35587.4(SEQ ID NO:507)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35593.4(SEQ ID NO:508)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35599.4(SEQ ID NO:509)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35605.4(SEQ ID NO:510)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35611.4(SEQ ID NO:511)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35617.4(SEQ ID NO:512)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35576.4(SEQ ID NO:513)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35588.4(SEQ ID NO:514)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35667.1(SEQ ID NO:515)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35673.1(SEQ ID NO:516)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35679.1(SEQ ID NO:517)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35685.1(SEQ ID NO:518)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35691.1(SEQ ID NO:519)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35557.1(SEQ ID NO:520)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35618.1(SEQ ID NO:521)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35569.1(SEQ ID NO:522)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35534.1(SEQ ID NO:523)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35582.1(SEQ ID NO:524)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35594.1(SEQ ID NO:525)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35600.1(SEQ ID NO:526)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35606.1(SEQ ID NO:527)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35612.1(SEQ ID NO:528)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38127.1(SEQ ID NO:529)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38133.1(SEQ ID NO:530)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38139.1(SEQ ID NO:531)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38145.1(SEQ ID NO:532)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38151.1(SEQ ID NO:533)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38157.1(SEQ ID NO:534)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38163.1(SEQ ID NO:535)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38169.1(SEQ ID NO:536)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38128.1(SEQ ID NO:537)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38134.1(SEQ ID NO:538)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38140.1(SEQ ID NO:539)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38146.1(SEQ ID NO:540)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38152.1(SEQ ID NO:541)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38158.1(SEQ ID NO:542)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38164.1(SEQ ID NO:543)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38170.1(SEQ ID NO:544)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38129.1(SEQ ID NO:545)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38135.1(SEQ ID NO:546)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38141.1(SEQ ID NO:547)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38147.1(SEQ ID NO:548)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38153.1(SEQ ID NO:549)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38159.1(SEQ ID NO:550)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38165.1(SEQ ID NO:551)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38171.1(SEQ ID NO:552)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38130.1(SEQ ID NO:553)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38136.1(SEQ ID NO:554)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38142.1(SEQ ID NO:555)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38148.1(SEQ ID NO:556)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38154.1(SEQ ID NO:557)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38160.1(SEQ ID NO:558)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38166.1(SEQ ID NO:559)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38172.1(SEQ ID NO:560)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38131.1(SEQ ID NO:561)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38137.1(SEQ ID NO:562)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38143.1(SEQ ID NO:563)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38149.1(SEQ ID NO:564)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38155.1(SEQ ID NO:565)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38161.1(SEQ ID NO:566)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38167.1(SEQ ID NO:567)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38173.1(SEQ ID NO:568)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38132.1(SEQ ID NO:569)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38138.1(SEQ ID NO:570)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38144.1(SEQ ID NO:571)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38150.1(SEQ ID NO:572)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38156.1(SEQ ID NO:573)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38162.1(SEQ ID NO:574)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38168.1(SEQ ID NO:575)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38174.1(SEQ ID NO:576)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39683.1(SEQ ID NO:577)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39689.1(SEQ ID NO:578)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39695.1(SEQ ID NO:579)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39701.1(SEQ ID NO:580)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39707.1(SEQ ID NO:581)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39713.1(SEQ ID NO:582)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39719.1(SEQ ID NO:583)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39725.1(SEQ ID NO:584)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39684.1(SEQ ID NO:585)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39690.1(SEQ ID NO:586)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39696.1(SEQ ID NO:587)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39702.1(SEQ ID NO:588)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39708.1(SEQ ID NO:589)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39714.1(SEQ ID NO:590)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39720.1(SEQ ID NO:591)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39726.1(SEQ ID NO:592)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39685.1(SEQ ID NO:593)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39691.1(SEQ ID NO:594)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39697.1(SEQ ID NO:595)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39703.1(SEQ ID NO:596)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39709.1(SEQ ID NO:597)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39715.1(SEQ ID NO:598)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39721.1(SEQ ID NO:599)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39727.1(SEQ ID NO:600)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39686.1(SEQ ID NO:601)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39692.1(SEQ ID NO:602)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39698.1(SEQ ID NO:603)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39704.1(SEQ ID NO:604)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39710.1(SEQ ID NO:605)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39716.1(SEQ ID NO:606)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39722.1(SEQ ID NO:607)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39728.1(SEQ ID NO:608)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39687.1(SEQ ID NO:609)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39693.1(SEQ ID NO:610)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39699.1(SEQ ID NO:611)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39705.1(SEQ ID NO:612)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39711.1(SEQ ID NO:613)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39717.1(SEQ ID NO:614)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39723.1(SEQ ID NO:615)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39729.1(SEQ ID NO:616)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39688.1(SEQ ID NO:617)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39694.1(SEQ ID NO:618)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39700.1(SEQ ID NO:619)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39706.1(SEQ ID NO:620)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39712.1(SEQ ID NO:621)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39718.1(SEQ ID NO:622)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39724.1(SEQ ID NO:623)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39730.1(SEQ ID NO:624)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39736.1(SEQ ID NO:625)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39742.1(SEQ ID NO:626)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39748.1(SEQ ID NO:627)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39754.1(SEQ ID NO:628)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39760.1(SEQ ID NO:629)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39766.1(SEQ ID NO:630)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39772.1(SEQ ID NO:631)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39731.1(SEQ ID NO:632)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39737.1(SEQ ID NO:633)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39743.1(SEQ ID NO:634)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39749.1(SEQ ID NO:635)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39755.1(SEQ ID NO:636)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39761.1(SEQ ID NO:637)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39767.1(SEQ ID NO:638)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39773.1(SEQ ID NO:639)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39732.1(SEQ ID NO:640)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39738.1(SEQ ID NO:641)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39744.1(SEQ ID NO:642)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39750.1(SEQ ID NO:643)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39756.1(SEQ ID NO:644)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39762.1(SEQ ID NO:645)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39768.1(SEQ ID NO:646)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39774.1(SEQ ID NO:647)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39733.1(SEQ ID NO:648)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39739.1(SEQ ID NO:649)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39745.1(SEQ ID NO:650)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39751.1(SEQ ID NO:651)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39757.1(SEQ ID NO:652)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39763.1(SEQ ID NO:653)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39769.1(SEQ ID NO:654)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39775.1(SEQ ID NO:655)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39734.1(SEQ ID NO:656)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39740.1(SEQ ID NO:657)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39746.1(SEQ ID NO:658)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39752.1(SEQ ID NO:659)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39758.1(SEQ ID NO:660)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39764.1(SEQ ID NO:661)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39770.1(SEQ ID NO:662)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39776.1(SEQ ID NO:663)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39735.1(SEQ ID NO:664)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39741.1(SEQ ID NO:665)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39747.1(SEQ ID NO:666)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39753.1(SEQ ID NO:667)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39759.1(SEQ ID NO:668)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39765.1(SEQ ID NO:669)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39771.1(SEQ ID NO:670)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39778.1(SEQ ID NO:671)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39784.1(SEQ ID NO:672)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39790.1(SEQ ID NO:673)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39796.1(SEQ ID NO:674)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39802.1(SEQ ID NO:675)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39808.1(SEQ ID NO:676)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39814.1(SEQ ID NO:677)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39820.1(SEQ ID NO:678)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39779.1(SEQ ID NO:679)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39785.1(SEQ ID NO:680)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39791.1(SEQ ID NO:681)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39797.1(SEQ ID NO:682)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39803.1(SEQ ID NO:683)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39809.1(SEQ ID NO:684)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39815.1(SEQ ID NO:685)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39821.1(SEQ ID NO:686)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39780.1(SEQ ID NO:687)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39786.1(SEQ ID NO:688)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39792.1(SEQ ID NO:689)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39798.1(SEQ ID NO:690)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39804.1(SEQ ID NO:691)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39810.1(SEQ ID NO:692)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39816.1(SEQ ID NO:693)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39822.1(SEQ ID NO:694)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39781.1(SEQ ID NO:695)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39787.1(SEQ ID NO:696)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39793.1(SEQ ID NO:697)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39799.1(SEQ ID NO:698)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39805.1(SEQ ID NO:699)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39811.1(SEQ ID NO:700)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39817.1(SEQ ID NO:701)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39823.1(SEQ ID NO:702)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39782.1(SEQ ID NO:703)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39788.1(SEQ ID NO:704)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39794.1(SEQ ID NO:705)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39800.1(SEQ ID NO:706)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39806.1(SEQ ID NO:707)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39812.1(SEQ ID NO:708)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39818.1(SEQ ID NO:709)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39824.1(SEQ ID NO:710)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39783.1(SEQ ID NO:711)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39789.1(SEQ ID NO:712)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39795.1(SEQ ID NO:713)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39801.1(SEQ ID NO:714)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39807.1(SEQ ID NO:715)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39813.1(SEQ ID NO:716)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39819.1(SEQ ID NO:717)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39825.1(SEQ ID NO:718)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39831.1(SEQ ID NO:719)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39837.1(SEQ ID NO:720)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39843.1(SEQ ID NO:721)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39849.1(SEQ ID NO:722)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39855.1(SEQ ID NO:723)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39861.1(SEQ ID NO:724)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39867.1(SEQ ID NO:725)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39826.1(SEQ ID NO:726)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39832.1(SEQ ID NO:727)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39838.1(SEQ ID NO:728)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39844.1(SEQ ID NO:729)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39850.1(SEQ ID NO:730)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39856.1(SEQ ID NO:731)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39862.1(SEQ ID NO:732)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39868.1(SEQ ID NO:733)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39827.1(SEQ ID NO:734)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39833.1(SEQ ID NO:735)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39839.1(SEQ ID NO:736)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39845.1(SEQ ID NO:737)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39851.1(SEQ ID NO:738)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39857.1(SEQ ID NO:739)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39863.1(SEQ ID NO:740)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39869.1(SEQ ID NO:741)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39828.1(SEQ ID NO:742)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39834.1(SEQ ID NO:743)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39840.1(SEQ ID NO:744)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39846.1(SEQ ID NO:745)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39852.1(SEQ ID NO:746)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39858.1(SEQ ID NO:747)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39864.1(SEQ ID NO:748)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39870.1(SEQ ID NO:749)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39829.1(SEQ ID NO:750)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39835.1(SEQ ID NO:751)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39841.1(SEQ ID NO:752)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39853.1(SEQ ID NO:753)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39859.1(SEQ ID NO:754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39865.1(SEQ ID NO:755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39871.1(SEQ ID NO:756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39830.1(SEQ ID NO:757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39836.1(SEQ ID NO:758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39842.1(SEQ ID NO:759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39848.1(SEQ ID NO:760)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39854.1(SEQ ID NO:761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39860.1(SEQ ID NO:762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39866.1(SEQ ID NO:763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39992.1(SEQ ID NO:764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39998.1(SEQ ID NO:765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40004.1(SEQ ID NO:766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40010.1(SEQ ID NO:767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40016.1(SEQ ID NO:768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40022.1(SEQ ID NO:769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40028.1(SEQ ID NO:770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40034.1(SEQ ID NO:771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39999.1(SEQ ID NO:772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40005.1(SEQ ID NO:773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40011.1(SEQ ID NO:774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40017.1(SEQ ID NO:775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40029.1(SEQ ID NO:776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40035.1(SEQ ID NO:777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39994.1(SEQ ID NO:778)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40000.1(SEQ ID NO:779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40006.1(SEQ ID NO:780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40012.1(SEQ ID NO:781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40018.1(SEQ ID NO:782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40024.1(SEQ ID NO:783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40030.1(SEQ ID NO:784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40036.1(SEQ ID NO:785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39995.1(SEQ ID NO:786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40001.1(SEQ ID NO:787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40007.1(SEQ ID NO:788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40013.1(SEQ ID NO:789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40019.1(SEQ ID NO:790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40025.1(SEQ ID NO:791)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40031.1(SEQ ID NO:792)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40037.1(SEQ ID NO:793)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39996.1(SEQ ID NO:794)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40002.1(SEQ ID NO:795)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40008.1(SEQ ID NO:796)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40014.1(SEQ ID NO:797)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40020.1(SEQ ID NO:798)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40026.1(SEQ ID NO:799)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40032.1(SEQ ID NO:800)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40038.1(SEQ ID NO:801)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39997.1(SEQ ID NO:802)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40009.1(SEQ ID NO:803)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40015.1(SEQ ID NO:804)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40021.1(SEQ ID NO:805)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40027.1(SEQ ID NO:806)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40033.1(SEQ ID NO:807)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40039.1(SEQ ID NO:808)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40045.1(SEQ ID NO:809)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40051.1(SEQ ID NO:810)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40057.1(SEQ ID NO:811)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40063.1(SEQ ID NO:812)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40069.1(SEQ ID NO:813)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40075.1(SEQ ID NO:814)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40081.1(SEQ ID NO:815)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40040.1(SEQ ID NO:816)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40046.1(SEQ ID NO:817)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40052.1(SEQ ID NO:818)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40058.1(SEQ ID NO:819)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40064.1(SEQ ID NO:820)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40070.1(SEQ ID NO:821)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40076.1(SEQ ID NO:822)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40082.1(SEQ ID NO:823)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40041.1(SEQ ID NO:824)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40047.1(SEQ ID NO:825)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40053.1(SEQ ID NO:826)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40059.1(SEQ ID NO:827)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40065.1(SEQ ID NO:828)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40071.1(SEQ ID NO:829)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40077.1(SEQ ID NO:830)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40083.1(SEQ ID NO:831)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40042.1(SEQ ID NO:832)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40048.1(SEQ ID NO:833)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40054.1(SEQ ID NO:834)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40060.1(SEQ ID NO:835)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40066.1(SEQ ID NO:836)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40072.1(SEQ ID NO:837)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40078.1(SEQ ID NO:838)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40084.1(SEQ ID NO:839)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40043.1(SEQ ID NO:840)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40049.1(SEQ ID NO:841)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40055.1(SEQ ID NO:842)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40061.1(SEQ ID NO:843)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40067.1(SEQ ID NO:844)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40073.1(SEQ ID NO:845)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40079.1(SEQ ID NO:846)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40085.1(SEQ ID NO:847)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40044.1(SEQ ID NO:848)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40050.1(SEQ ID NO:849)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40056.1(SEQ ID NO:850)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40062.1(SEQ ID NO:851)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40068.1(SEQ ID NO:852)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40074.1(SEQ ID NO:853)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40080.1(SEQ ID NO:854)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39720.1(SEQ ID NOs:1754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39706.1(SEQ ID NOs:1755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39712.1(SEQ ID NOs:1756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39760.1(SEQ ID NOs:1757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39732.1(SEQ ID NOs:1758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35541.4(SEQ ID NOs:1759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39735.1或hs_KRAS_321_A22S26(SEQ ID NOs:1760)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体。
hs_KRAS_322_A22S26(SEQ ID NOs:1761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39778.1(SEQ ID NOs:1762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39790.1(SEQ ID NOs:1763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39822.1(SEQ ID NOs:1764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35609.4(SEQ ID NOs:1765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35581.4(SEQ ID NOs:1766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39845.1(SEQ ID NOs:1767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39858.1(SEQ ID NOs:1768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39870.1(SEQ ID NOs:1769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35576.4(SEQ ID NOs:1770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35588.4(SEQ ID NOs:1771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35600.1(SEQ ID NOs:1772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-35606.1(SEQ ID NOs:1773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38151.1(SEQ ID NOs:1774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38163.1(SEQ ID NOs:1775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-39999.1(SEQ ID NOs:1776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38159.1或hs_KRAS_528_A22S26(SEQ ID NOs:1777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38130.1或hs_KRAS_531_A22S26(SEQ ID NOs:1778)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38136.1(SEQ ID NOs:1779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40036.1(SEQ ID NOs:1780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40008.1(SEQ ID NOs:1781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40021.1(SEQ ID NOs:1782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40077.1(SEQ ID NOs:1783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40072.1(SEQ ID NOs:1784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40061.1(SEQ ID NOs:1785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-40068.1(SEQ ID NOs:1786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38131.1(SEQ ID NOs:1787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：AD-38167.1(SEQ ID NOs:1788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQ ID NOs:1789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQ ID NOs:1790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中的第一链包含来自如下RNAi剂的第一链的至少15个连续核苷酸：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQ ID NOs:1791)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含本文公开的RNAi剂的第一链的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链的序列。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35523.3(SEQ ID NO:428)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35529.1(SEQ ID NO:429)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35535.4(SEQ ID NO:430)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NO:431)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35547.4(SEQ ID NO:432)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35553.4(SEQ ID NO:433)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35559.4(SEQ ID NO:434)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35565.4(SEQ ID NO:435)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35524.4(SEQ ID NO:436)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39794.1(SEQ ID NO:705)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39800.1(SEQ ID NO:706)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39806.1(SEQ ID NO:707)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39812.1(SEQ ID NO:708)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NO:837)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40078.1(SEQ ID NO:838)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40084.1(SEQ ID NO:839)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40043.1(SEQ ID NO:840)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40049.1(SEQ ID NO:841)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40055.1(SEQ ID NO:842)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NO:843)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40067.1(SEQ ID NO:844)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40073.1(SEQ ID NO:845)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40079.1(SEQ ID NO:846)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40085.1(SEQ ID NO:847)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40044.1(SEQ ID NO:848)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40050.1(SEQ ID NO:849)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40056.1(SEQ ID NO:850)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40062.1(SEQ ID NO:851)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NO:852)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40074.1(SEQ ID NO:853)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40080.1(SEQ ID NO:854)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39720.1(SEQ ID NOs:1716和1754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39706.1(SEQ ID NOs:1717和1755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:1718和1756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39760.1(SEQ ID NOs:1719和1757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39732.1(SEQ ID NOs:1720和1758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:1721和1759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39735.1或hs_KRAS_321_A22S26(SEQ ID NOs:1722和1760)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：hs_KRAS_322_A22S26(SEQ ID NOs:1723和1761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39778.1(SEQ ID NOs:1724和1762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39790.1(SEQ ID NOs:1725和1763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39822.1(SEQ ID NOs:1726和1764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35609.4(SEQ ID NOs:1727和1765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35581.4(SEQ ID NOs:1728和1766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39845.1(SEQ ID NOs:1729和1767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:1730和1768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:1731和1769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35576.4(SEQ ID NOs:1732和1770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35588.4(SEQ ID NOs:1733和1771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:1734和1772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:1735和1773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38151.1(SEQ ID NOs:1736和1774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38163.1(SEQ ID NOs:1737和1775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:1738和1776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38159.1或hs_KRAS_528_A22S26(SEQ ID NOs:1739和1777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38130.1或hs_KRAS_531_A22S26(SEQ ID NOs:1740和1778)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38136.1(SEQ ID NOs:1741和1779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40036.1(SEQ ID NOs:1742和1780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40008.1(SEQ ID NOs:1743和1781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:1744和1782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:1745和1783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:1746和1784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:1747和1785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:1748和1786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:1749和1787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：AD-38167.1(SEQ ID NOs:1750和1788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQ ID NOs:1751和1789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQ ID NOs:1752和1790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是如下RNAi剂的第一链的序列：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQ ID NOs:1753和1791)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含本文公开的RNAi剂的第一链和/或第二链的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列包含来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和/或第二链的序列。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35523.3(SEQ ID NOs:1和428)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35529.1(SEQ ID NOs:2和429)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35535.4(SEQ ID NOs:3和430)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:4和431)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35547.4(SEQ ID NOs:5和432)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35553.4(SEQ ID NOs:6和433)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35559.4(SEQ ID NOs:7和434)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35565.4(SEQ ID NOs:8和435)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35524.4(SEQ ID NOs:9和436)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35530.4(SEQ ID NOs:10和437)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35536.4(SEQ ID NOs:11和438)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35542.4(SEQ ID NOs:12和439)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35548.4(SEQ ID NOs:13和440)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35554.4(SEQ ID NOs:14和441)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35560.2(SEQ ID NOs:15和442)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35566.4(SEQ ID NOs:16和443)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35525.2(SEQ ID NOs:17和444)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35531.4(SEQ ID NOs:18和445)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35537.4(SEQ ID NOs:19和446)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35543.2(SEQ ID NOs:20和447)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35549.4(SEQ ID NOs:21和448)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35555.4(SEQ ID NOs:22和449)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35561.4(SEQ ID NOs:23和450)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35567.4(SEQ ID NOs:24和451)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35526.4(SEQ ID NOs:25和452)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35532.4(SEQ ID NOs:26和453)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35538.4(SEQ ID NOs:27和454)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35544.4(SEQ ID NOs:28和455)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35550.4(SEQ ID NOs:29和456)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35556.4(SEQ ID NOs:30和457)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35562.4(SEQ ID NOs:31和458)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35568.4(SEQ ID NOs:32和459)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35527.4(SEQ ID NOs:33和460)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35533.4(SEQ ID NOs:34和461)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35539.4(SEQ ID NOs:35和462)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35545.4(SEQ ID NOs:36和463)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35551.4(SEQ ID NOs:37和464)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35563.4(SEQ ID NOs:38和465)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35528.4(SEQ ID NOs:39和466)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35540.4(SEQ ID NOs:40和467)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35546.4(SEQ ID NOs:41和468)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35552.4(SEQ ID NOs:42和469)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35558.4(SEQ ID NOs:43和470)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35564.4(SEQ ID NOs:44和471)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35570.4(SEQ ID NOs:45和472)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35571.4(SEQ ID NOs:46和473)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35577.4(SEQ ID NOs:47和474)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35583.4(SEQ ID NOs:48和475)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35589.4(SEQ ID NOs:49和476)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35595.4(SEQ ID NOs:50和477)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35601.4(SEQ ID NOs:51和478)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35607.4(SEQ ID NOs:52和479)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35613.4(SEQ ID NOs:53和480)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35572.4(SEQ ID NOs:54和481)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35578.4(SEQ ID NOs:55和482)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35584.4(SEQ ID NOs:56和483)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35590.4(SEQ ID NOs:57和484)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35596.4(SEQ ID NOs:58和485)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35602.4(SEQ ID NOs:59和486)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35608.4(SEQ ID NOs:60和487)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35614.4(SEQ ID NOs:61和488)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35573.4(SEQ ID NOs:62和489)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35579.4(SEQ ID NOs:63和490)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35585.4(SEQ ID NOs:64和491)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35591.4(SEQ ID NOs:65和492)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35597.4(SEQ ID NOs:66和493)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39685.1(SEQ ID NOs:166和593)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39691.1(SEQ ID NOs:167和594)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39697.1(SEQ ID NOs:168和595)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39703.1(SEQ ID NOs:169和596)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39709.1(SEQ ID NOs:170和597)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39715.1(SEQ ID NOs:171和598)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39721.1(SEQ ID NOs:172和599)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39727.1(SEQ ID NOs:173和600)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39686.1(SEQ ID NOs:174和601)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39692.1(SEQ ID NOs:175和602)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39698.1(SEQ ID NOs:176和603)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39704.1(SEQ ID NOs:177和604)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39710.1(SEQ ID NOs:178和605)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39743.1(SEQ ID NOs:207和634)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39749.1(SEQ ID NOs:208和635)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39755.1(SEQ ID NOs:209和636)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39767.1(SEQ ID NOs:211和638)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39773.1(SEQ ID NOs:212和639)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39799.1(SEQ ID NOs:271和698)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39805.1(SEQ ID NOs:272和699)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39811.1(SEQ ID NOs:273和700)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39817.1(SEQ ID NOs:274和701)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39823.1(SEQ ID NOs:275和702)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39782.1(SEQ ID NOs:276和703)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39788.1(SEQ ID NOs:277和704)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39794.1(SEQ ID NOs:278和705)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39800.1(SEQ ID NOs:279和706)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39806.1(SEQ ID NOs:280和707)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39812.1(SEQ ID NOs:281和708)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39818.1(SEQ ID NOs:282和709)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39824.1(SEQ ID NOs:283和710)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39783.1(SEQ ID NOs:284和711)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39789.1(SEQ ID NOs:285和712)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39795.1(SEQ ID NOs:286和713)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39801.1(SEQ ID NOs:287和714)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39813.1(SEQ ID NOs:289和716)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39819.1(SEQ ID NOs:290和717)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39825.1(SEQ ID NOs:291和718)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39831.1(SEQ ID NOs:292和719)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39843.1(SEQ ID NOs:294和721)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39828.1(SEQ ID NOs:315和742)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39834.1(SEQ ID NOs:316和743)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39846.1(SEQ ID NOs:318和745)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39852.1(SEQ ID NOs:319和746)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:320和747)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39864.1(SEQ ID NOs:321和748)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:322和749)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:378和805)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40027.1(SEQ ID NOs:379和806)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40033.1(SEQ ID NOs:380和807)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40039.1(SEQ ID NOs:381和808)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40045.1(SEQ ID NOs:382和809)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40051.1(SEQ ID NOs:383和810)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40057.1(SEQ ID NOs:384和811)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40063.1(SEQ ID NOs:385和812)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40069.1(SEQ ID NOs:386和813)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40075.1(SEQ ID NOs:387和814)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40081.1(SEQ ID NOs:388和815)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40040.1(SEQ ID NOs:389和816)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40046.1(SEQ ID NOs:390和817)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40052.1(SEQ ID NOs:391和818)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40058.1(SEQ ID NOs:392和819)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40064.1(SEQ ID NOs:393和820)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40070.1(SEQ ID NOs:394和821)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40076.1(SEQ ID NOs:395和822)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40082.1(SEQ ID NOs:396和823)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40041.1(SEQ ID NOs:397和824)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40047.1(SEQ ID NOs:398和825)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40053.1(SEQ ID NOs:399和826)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40059.1(SEQ ID NOs:400和827)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40065.1(SEQ ID NOs:401和828)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40071.1(SEQ ID NOs:402和829)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:403和830)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40083.1(SEQ ID NOs:404和831)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40042.1(SEQ ID NOs:405和832)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40048.1(SEQ ID NOs:406和833)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40054.1(SEQ ID NOs:407和834)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40060.1(SEQ ID NOs:408和835)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40066.1(SEQ ID NOs:409和836)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:410和837)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40078.1(SEQ ID NOs:411和838)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40084.1(SEQ ID NOs:412和839)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40043.1(SEQ ID NOs:413和840)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40049.1(SEQ ID NOs:414和841)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40055.1(SEQ ID NOs:415和842)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:416和843)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40067.1(SEQ ID NOs:417和844)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40073.1(SEQ ID NOs:418和845)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40079.1(SEQ ID NOs:419和846)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40085.1(SEQ ID NOs:420和847)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40044.1(SEQ ID NOs:421和848)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40050.1(SEQ ID NOs:422和849)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40056.1(SEQ ID NOs:423和850)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40062.1(SEQ ID NOs:424和851)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:425和852)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40074.1(SEQ ID NOs:426和853)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40080.1(SEQ ID NOs:427和854)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39720.1(SEQ ID NOs:1716和1754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39706.1(SEQ ID NOs:1717和1755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:1718和1756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39760.1(SEQ ID NOs:1719和1757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39732.1(SEQ ID NOs:1720和1758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:1721和1759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39735.1或hs_KRAS_
321_A22S26(SEQ ID NOs:1722和1760)，或其修饰变体或未修饰变体。包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS_322_A22S26(SEQ ID NOs:1723和1761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39778.1(SEQ ID NOs:1724和1762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39790.1(SEQ ID NOs:1725和1763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39822.1(SEQ ID NOs:1726和1764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35609.4(SEQ ID NOs:1727和1765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35581.4(SEQ ID NOs:1728和1766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39845.1(SEQ ID NOs:1729和1767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:1730和1768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:1731和1769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35576.4(SEQ ID NOs:1732和1770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35588.4(SEQ ID NOs:1733和1771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:1734和1772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:1735和1773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38151.1(SEQ ID NOs:1736和1774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38163.1(SEQ ID NOs:1737和1775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:1738和1776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38159.1或hs_KRAS_
528_A22S26(SEQ ID NOs:1739和1777)，或其修饰变体或未修饰变体。包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38130.1或hs_KRAS_
531_A22S26(SEQ ID NOs:1740和1778)，或其修饰变体或未修饰变体。包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38136.1(SEQ ID NOs:1741和1779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40036.1(SEQ ID NOs:1742和1780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40008.1(SEQ ID NOs:1743和1781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:1744和1782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:1745和1783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:1746和1784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:1747和1785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:1748和1786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:1749和1787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38167.1(SEQ ID NOs:1750和1788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQ ID NOs:1751和1789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQ ID NOs:1752和1790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQ ID NOs:1753和1791)，或其修饰变体或未修饰变体。
其中第一链和/或第二链的序列是本文公开的RNAi剂的第一链和/或第二链的序列的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和/或第二链的序列。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35523.3(SEQ ID NOs:1和428)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35529.1(SEQ ID NOs:2和429)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35535.4(SEQ ID NOs:3和430)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:4和431)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35547.4(SEQ ID NOs:5和432)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35553.4(SEQ ID NOs:6和433)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35559.4(SEQ ID NOs:7和434)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35565.4(SEQ ID NOs:8和435)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35524.4(SEQ ID NOs:9和436)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35530.4(SEQ ID NOs:10和437)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35536.4(SEQ ID NOs:11和438)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35542.4(SEQ ID NOs:12和439)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35548.4(SEQ ID NOs:13和440)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35554.4(SEQ ID NOs:14和441)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35560.2(SEQ ID NOs:15和442)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35566.4(SEQ ID NOs:16和443)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35525.2(SEQ ID NOs:17和444)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35531.4(SEQ ID NOs:18和445)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35537.4(SEQ ID NOs:19和446)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35543.2(SEQ ID NOs:20和447)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35549.4(SEQ ID NOs:21和448)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35555.4(SEQ ID NOs:22和449)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35561.4(SEQ ID NOs:23和450)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35567.4(SEQ ID NOs:24和451)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35526.4(SEQ ID NOs:25和452)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35532.4(SEQ ID NOs:26和453)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35538.4(SEQ ID NOs:27和454)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35556.4(SEQ ID NOs:30和457)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38159.1(SEQ ID NOs:123和550)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38165.1(SEQ ID NOs:124和551)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38171.1(SEQ ID NOs:125和552)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38130.1(SEQ ID NOs:126和553)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38136.1(SEQ ID NOs:127和554)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38142.1(SEQ ID NOs:128和555)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38148.1(SEQ ID NOs:129和556)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38154.1(SEQ ID NOs:130和557)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38160.1(SEQ ID NOs:131和558)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38166.1(SEQ ID NOs:132和559)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38172.1(SEQ ID NOs:133和560)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:134和561)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38137.1(SEQ ID NOs:135和562)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38143.1(SEQ ID NOs:136和563)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38149.1(SEQ ID NOs:137和564)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38155.1(SEQ ID NOs:138和565)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38161.1(SEQ ID NOs:139和566)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38167.1(SEQ ID NOs:140和567)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38173.1(SEQ ID NOs:141和568)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38132.1(SEQ ID NOs:142和569)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38138.1(SEQ ID NOs:143和570)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38144.1(SEQ ID NOs:144和571)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39746.1(SEQ ID NOs:231和658)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39752.1(SEQ ID NOs:232和659)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39758.1(SEQ ID NOs:233和660)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39764.1(SEQ ID NOs:234和661)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39770.1(SEQ ID NOs:235和662)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39776.1(SEQ ID NOs:236和663)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39735.1(SEQ ID NOs:237和664)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39741.1(SEQ ID NOs:238和665)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39747.1(SEQ ID NOs:239和666)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39753.1(SEQ ID NOs:240和667)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39759.1(SEQ ID NOs:241和668)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39771.1(SEQ ID NOs:243和670)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39992.1(SEQ ID NOs:337和764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39998.1(SEQ ID NOs:338和765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40004.1(SEQ ID NOs:339和766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40010.1(SEQ ID NOs:340和767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40016.1(SEQ ID NOs:341和768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40022.1(SEQ ID NOs:342和769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40028.1(SEQ ID NOs:343和770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40034.1(SEQ ID NOs:344和771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:345和772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40005.1(SEQ ID NOs:346和773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40011.1(SEQ ID NOs:347和774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40017.1(SEQ ID NOs:348和775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40029.1(SEQ ID NOs:349和776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40035.1(SEQ ID NOs:350和777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39994.1(SEQ ID NOs:351和778)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40015.1(SEQ ID NOs:377和804)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:378和805)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40027.1(SEQ ID NOs:379和806)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40033.1(SEQ ID NOs:380和807)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40039.1(SEQ ID NOs:381和808)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40045.1(SEQ ID NOs:382和809)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40057.1(SEQ ID NOs:384和811)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40063.1(SEQ ID NOs:385和812)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40040.1(SEQ ID NOs:389和816)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40070.1(SEQ ID NOs:394和821)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40041.1(SEQ ID NOs:397和824)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40053.1(SEQ ID NOs:399和826)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40059.1(SEQ ID NOs:400和827)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40065.1(SEQ ID NOs:401和828)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40071.1(SEQ ID NOs:402和829)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:403和830)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40042.1(SEQ ID NOs:405和832)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40048.1(SEQ ID NOs:406和833)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40054.1(SEQ ID NOs:407和834)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:1718和1756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39760.1(SEQ ID NOs:1719和1757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39732.1(SEQ ID NOs:1720和1758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:1721和1759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39735.1或hs_KRAS_
321_A22S26(SEQ ID NOs:1722和1760)，或其修饰变体或未修饰变体。包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS_322_A22S26(SEQ ID NOs:1723和1761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39778.1(SEQ ID NOs:1724和1762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39790.1(SEQ ID NOs:1725和1763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39822.1(SEQ ID NOs:1726和1764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35609.4(SEQ ID NOs:1727和1765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35581.4(SEQ ID NOs:1728和1766)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:1730和1768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:1731和1769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35576.4(SEQ ID NOs:1732和1770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35588.4(SEQ ID NOs:1733和1771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:1734和1772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:1735和1773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38151.1(SEQ ID NOs:1736和1774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38163.1(SEQ ID NOs:1737和1775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:1738和1776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38159.1或hs_KRAS_
528_A22S26(SEQ ID NOs:1739和1777)，或其修饰变体或未修饰变体。包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38130.1或hs_KRAS_
531_A22S26(SEQ ID NOs:1740和1778)，或其修饰变体或未修饰变体。包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38136.1(SEQ ID NOs:1741和1779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40036.1(SEQ ID NOs:1742和1780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40008.1(SEQ ID NOs:1743和1781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:1744和1782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:1745和1783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:1746和1784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:1747和1785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:1748和1786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:1749和1787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38167.1(SEQ ID NOs:1750和1788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQ ID NOs:1751和1789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQ ID NOs:1752和1790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQ ID NOs:1753和1791)，或其修饰变体或未修饰变体。
其中第一链和/或第二链的序列是本文公开的RNAi剂的第一链和/或第二链的序列，并且还包含至多约20个额外的核苷酸的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列是来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和/或第二链的序列，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35523.3(SEQ ID NOs:1和428)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35529.1(SEQ ID NOs:2和429)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35535.4(SEQ ID NOs:3和430)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:4和431)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35547.4(SEQ ID NOs:5和432)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35553.4(SEQ ID NOs:6和433)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35559.4(SEQ ID NOs:7和434)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35565.4(SEQ ID NOs:8和435)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35524.4(SEQ ID NOs:9和436)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35530.4(SEQ ID NOs:10和437)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35536.4(SEQ ID NOs:11和438)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35542.4(SEQ ID NOs:12和439)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35548.4(SEQ ID NOs:13和440)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35554.4(SEQ ID NOs:14和441)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35560.2(SEQ ID NOs:15和442)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35566.4(SEQ ID NOs:16和443)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35525.2(SEQ ID NOs:17和444)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35531.4(SEQ ID NOs:18和445)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35537.4(SEQ ID NOs:19和446)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35543.2(SEQ ID NOs:20和447)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35549.4(SEQ ID NOs:21和448)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35555.4(SEQ ID NOs:22和449)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35561.4(SEQ ID NOs:23和450)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35567.4(SEQ ID NOs:24和451)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35526.4(SEQ ID NOs:25和452)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35532.4(SEQ ID NOs:26和453)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35538.4(SEQ ID NOs:27和454)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35544.4(SEQ ID NOs:28和455)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35550.4(SEQ ID NOs:29和456)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35556.4(SEQ ID NOs:30和457)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35562.4(SEQ ID NOs:31和458)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35568.4(SEQ ID NOs:32和459)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35527.4(SEQ ID NOs:33和460)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35533.4(SEQ ID NOs:34和461)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35539.4(SEQ ID NOs:35和462)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35545.4(SEQ ID NOs:36和463)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35551.4(SEQ ID NOs:37和464)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35563.4(SEQ ID NOs:38和465)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35528.4(SEQ ID NOs:39和466)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35540.4(SEQ ID NOs:40和467)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35546.4(SEQ ID NOs:41和468)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35552.4(SEQ ID NOs:42和469)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35558.4(SEQ ID NOs:43和470)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35564.4(SEQ ID NOs:44和471)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35570.4(SEQ ID NOs:45和472)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35571.4(SEQ ID NOs:46和473)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35577.4(SEQ ID NOs:47和474)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35583.4(SEQ ID NOs:48和475)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35589.4(SEQ ID NOs:49和476)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35595.4(SEQ ID NOs:50和477)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35601.4(SEQ ID NOs:51和478)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35607.4(SEQ ID NOs:52和479)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35613.4(SEQ ID NOs:53和480)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35572.4(SEQ ID NOs:54和481)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35578.4(SEQ ID NOs:55和482)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35584.4(SEQ ID NOs:56和483)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35590.4(SEQ ID NOs:57和484)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35596.4(SEQ ID NOs:58和485)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35602.4(SEQ ID NOs:59和486)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35608.4(SEQ ID NOs:60和487)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35614.4(SEQ ID NOs:61和488)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35573.4(SEQ ID NOs:62和489)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35579.4(SEQ ID NOs:63和490)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35585.4(SEQ ID NOs:64和491)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35591.4(SEQ ID NOs:65和492)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35597.4(SEQ ID NOs:66和493)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35603.4(SEQ ID NOs:67和494)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35609.4(SEQ ID NOs:68和495)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35615.4(SEQ ID NOs:69和496)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35574.4(SEQ ID NOs:70和497)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35580.1(SEQ ID NOs:71和498)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35586.4(SEQ ID NOs:72和499)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35592.4(SEQ ID NOs:73和500)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35598.4(SEQ ID NOs:74和501)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35604.4(SEQ ID NOs:75和502)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35610.4(SEQ ID NOs:76和503)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35616.4(SEQ ID NOs:77和504)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35575.4(SEQ ID NOs:78和505)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35581.4(SEQ ID NOs:79和506)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35587.4(SEQ ID NOs:80和507)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35593.4(SEQ ID NOs:81和508)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35599.4(SEQ ID NOs:82和509)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35605.4(SEQ ID NOs:83和510)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35611.4(SEQ ID NOs:84和511)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35617.4(SEQ ID NOs:85和512)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35576.4(SEQ ID NOs:86和513)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35588.4(SEQ ID NOs:87和514)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35667.1(SEQ ID NOs:88和515)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35673.1(SEQ ID NOs:89和516)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35679.1(SEQ ID NOs:90和517)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35685.1(SEQ ID NOs:91和518)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35691.1(SEQ ID NOs:92和519)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35557.1(SEQ ID NOs:93和520)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35618.1(SEQ ID NOs:94和521)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35569.1(SEQ ID NOs:95和522)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35582.1(SEQ ID NOs:97和524)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35594.1(SEQ ID NOs:98和525)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:99和526)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:100和527)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35612.1(SEQ ID NOs:101和528)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38127.1(SEQ ID NOs:102和529)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38133.1(SEQ ID NOs:103和530)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38139.1(SEQ ID NOs:104和531)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38145.1(SEQ ID NOs:105和532)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38151.1(SEQ ID NOs:106和533)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38157.1(SEQ ID NOs:107和534)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38163.1(SEQ ID NOs:108和535)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38169.1(SEQ ID NOs:109和536)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38128.1(SEQ ID NOs:110和537)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38134.1(SEQ ID NOs:111和538)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38140.1(SEQ ID NOs:112和539)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38146.1(SEQ ID NOs:113和540)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38152.1(SEQ ID NOs:114和541)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38158.1(SEQ ID NOs:115和542)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38164.1(SEQ ID NOs:116和543)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38170.1(SEQ ID NOs:117和544)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38129.1(SEQ ID NOs:118和545)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38135.1(SEQ ID NOs:119和546)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38141.1(SEQ ID NOs:120和547)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38147.1(SEQ ID NOs:121和548)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38153.1(SEQ ID NOs:122和549)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38159.1(SEQ ID NOs:123和550)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38165.1(SEQ ID NOs:124和551)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38171.1(SEQ ID NOs:125和552)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38142.1(SEQ ID NOs:128和555)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38148.1(SEQ ID NOs:129和556)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38154.1(SEQ ID NOs:130和557)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38172.1(SEQ ID NOs:133和560)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:134和561)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38137.1(SEQ ID NOs:135和562)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38143.1(SEQ ID NOs:136和563)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38149.1(SEQ ID NOs:137和564)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38155.1(SEQ ID NOs:138和565)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38132.1(SEQ ID NOs:142和569)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38138.1(SEQ ID NOs:143和570)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38144.1(SEQ ID NOs:144和571)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38150.1(SEQ ID NOs:145和572)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38156.1(SEQ ID NOs:146和573)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38162.1(SEQ ID NOs:147和574)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38168.1(SEQ ID NOs:148和575)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38174.1(SEQ ID NOs:149和576)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39683.1(SEQ ID NOs:150和577)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39689.1(SEQ ID NOs:151和578)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39695.1(SEQ ID NOs:152和579)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39701.1(SEQ ID NOs:153和580)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39707.1(SEQ ID NOs:154和581)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39713.1(SEQ ID NOs:155和582)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39719.1(SEQ ID NOs:156和583)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39725.1(SEQ ID NOs:157和584)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39684.1(SEQ ID NOs:158和585)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39690.1(SEQ ID NOs:159和586)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39696.1(SEQ ID NOs:160和587)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39702.1(SEQ ID NOs:161和588)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39708.1(SEQ ID NOs:162和589)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39714.1(SEQ ID NOs:163和590)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39720.1(SEQ ID NOs:164和591)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39726.1(SEQ ID NOs:165和592)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39685.1(SEQ ID NOs:166和593)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39691.1(SEQ ID NOs:167和594)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39697.1(SEQ ID NOs:168和595)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39703.1(SEQ ID NOs:169和596)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39709.1(SEQ ID NOs:170和597)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39715.1(SEQ ID NOs:171和598)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39721.1(SEQ ID NOs:172和599)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39727.1(SEQ ID NOs:173和600)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39686.1(SEQ ID NOs:174和601)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39692.1(SEQ ID NOs:175和602)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39698.1(SEQ ID NOs:176和603)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39704.1(SEQ ID NOs:177和604)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39710.1(SEQ ID NOs:178和605)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39716.1(SEQ ID NOs:179和606)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39722.1(SEQ ID NOs:180和607)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39728.1(SEQ ID NOs:181和608)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39687.1(SEQ ID NOs:182和609)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39693.1(SEQ ID NOs:183和610)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39699.1(SEQ ID NOs:184和611)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39705.1(SEQ ID NOs:185和612)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39711.1(SEQ ID NOs:186和613)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39717.1(SEQ ID NOs:187和614)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39723.1(SEQ ID NOs:188和615)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39729.1(SEQ ID NOs:189和616)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39688.1(SEQ ID NOs:190和617)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39694.1(SEQ ID NOs:191和618)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39700.1(SEQ ID NOs:192和619)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39706.1(SEQ ID NOs:193和620)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:194和621)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39718.1(SEQ ID NOs:195和622)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39724.1(SEQ ID NOs:196和623)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39730.1(SEQ ID NOs:197和624)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39736.1(SEQ ID NOs:198和625)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39742.1(SEQ ID NOs:199和626)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39748.1(SEQ ID NOs:200和627)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39754.1(SEQ ID NOs:201和628)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39737.1(SEQ ID NOs:206和633)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39767.1(SEQ ID NOs:211和638)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39738.1(SEQ ID NOs:214和641)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39744.1(SEQ ID NOs:215和642)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39750.1(SEQ ID NOs:216和643)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39756.1(SEQ ID NOs:217和644)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39762.1(SEQ ID NOs:218和645)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39763.1(SEQ ID NOs:226和653)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39769.1(SEQ ID NOs:227和654)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39775.1(SEQ ID NOs:228和655)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39734.1(SEQ ID NOs:229和656)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39740.1(SEQ ID NOs:230和657)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39746.1(SEQ ID NOs:231和658)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39752.1(SEQ ID NOs:232和659)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39758.1(SEQ ID NOs:233和660)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39764.1(SEQ ID NOs:234和661)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39770.1(SEQ ID NOs:235和662)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39776.1(SEQ ID NOs:236和663)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39735.1(SEQ ID NOs:237和664)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39741.1(SEQ ID NOs:238和665)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39747.1(SEQ ID NOs:239和666)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39753.1(SEQ ID NOs:240和667)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39759.1(SEQ ID NOs:241和668)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39765.1(SEQ ID NOs:242和669)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39771.1(SEQ ID NOs:243和670)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39778.1(SEQ ID NOs:244和671)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39784.1(SEQ ID NOs:245和672)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39790.1(SEQ ID NOs:246和673)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39796.1(SEQ ID NOs:247和674)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39802.1(SEQ ID NOs:248和675)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39808.1(SEQ ID NOs:249和676)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39814.1(SEQ ID NOs:250和677)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39820.1(SEQ ID NOs:251和678)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39779.1(SEQ ID NOs:252和679)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39785.1(SEQ ID NOs:253和680)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39791.1(SEQ ID NOs:254和681)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39797.1(SEQ ID NOs:255和682)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39803.1(SEQ ID NOs:256和683)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39809.1(SEQ ID NOs:257和684)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39815.1(SEQ ID NOs:258和685)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39821.1(SEQ ID NOs:259和686)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39780.1(SEQ ID NOs:260和687)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39786.1(SEQ ID NOs:261和688)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39792.1(SEQ ID NOs:262和689)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39798.1(SEQ ID NOs:263和690)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39804.1(SEQ ID NOs:264和691)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39810.1(SEQ ID NOs:265和692)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39816.1(SEQ ID NOs:266和693)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39822.1(SEQ ID NOs:267和694)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39781.1(SEQ ID NOs:268和695)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39787.1(SEQ ID NOs:269和696)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39793.1(SEQ ID NOs:270和697)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39799.1(SEQ ID NOs:271和698)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39805.1(SEQ ID NOs:272和699)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39811.1(SEQ ID NOs:273和700)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39817.1(SEQ ID NOs:274和701)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39823.1(SEQ ID NOs:275和702)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39782.1(SEQ ID NOs:276和703)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39788.1(SEQ ID NOs:277和704)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39794.1(SEQ ID NOs:278和705)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39800.1(SEQ ID NOs:279和706)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39806.1(SEQ ID NOs:280和707)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39812.1(SEQ ID NOs:281和708)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39818.1(SEQ ID NOs:282和709)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39824.1(SEQ ID NOs:283和710)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39783.1(SEQ ID NOs:284和711)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39789.1(SEQ ID NOs:285和712)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39795.1(SEQ ID NOs:286和713)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39801.1(SEQ ID NOs:287和714)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39855.1(SEQ ID NOs:296和723)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39861.1(SEQ ID NOs:297和724)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39833.1(SEQ ID NOs:308和735)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39839.1(SEQ ID NOs:309和736)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39845.1(SEQ ID NOs:310和737)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39851.1(SEQ ID NOs:311和738)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39857.1(SEQ ID NOs:312和739)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39863.1(SEQ ID NOs:313和740)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39869.1(SEQ ID NOs:314和741)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39828.1(SEQ ID NOs:315和742)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39834.1(SEQ ID NOs:316和743)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39840.1(SEQ ID NOs:317和744)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39846.1(SEQ ID NOs:318和745)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39852.1(SEQ ID NOs:319和746)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:320和747)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39864.1(SEQ ID NOs:321和748)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:322和749)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39829.1(SEQ ID NOs:323和750)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39835.1(SEQ ID NOs:324和751)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39841.1(SEQ ID NOs:325和752)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39853.1(SEQ ID NOs:326和753)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39859.1(SEQ ID NOs:327和754)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39865.1(SEQ ID NOs:328和755)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39871.1(SEQ ID NOs:329和756)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39830.1(SEQ ID NOs:330和757)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39836.1(SEQ ID NOs:331和758)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39842.1(SEQ ID NOs:332和759)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39848.1(SEQ ID NOs:333和760)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39854.1(SEQ ID NOs:334和761)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39860.1(SEQ ID NOs:335和762)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39866.1(SEQ ID NOs:336和763)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39992.1(SEQ ID NOs:337和764)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39998.1(SEQ ID NOs:338和765)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40004.1(SEQ ID NOs:339和766)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40010.1(SEQ ID NOs:340和767)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40016.1(SEQ ID NOs:341和768)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40022.1(SEQ ID NOs:342和769)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40028.1(SEQ ID NOs:343和770)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40034.1(SEQ ID NOs:344和771)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:345和772)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40005.1(SEQ ID NOs:346和773)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40011.1(SEQ ID NOs:347和774)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40017.1(SEQ ID NOs:348和775)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40029.1(SEQ ID NOs:349和776)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40035.1(SEQ ID NOs:350和777)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39994.1(SEQ ID NOs:351和778)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40000.1(SEQ ID NOs:352和779)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40006.1(SEQ ID NOs:353和780)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40012.1(SEQ ID NOs:354和781)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40018.1(SEQ ID NOs:355和782)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40024.1(SEQ ID NOs:356和783)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40030.1(SEQ ID NOs:357和784)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40036.1(SEQ ID NOs:358和785)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39995.1(SEQ ID NOs:359和786)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40001.1(SEQ ID NOs:360和787)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40013.1(SEQ ID NOs:362和789)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40019.1(SEQ ID NOs:363和790)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40025.1(SEQ ID NOs:364和791)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40031.1(SEQ ID NOs:365和792)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:378和805)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40027.1(SEQ ID NOs:379和806)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40033.1(SEQ ID NOs:380和807)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40046.1(SEQ ID NOs:390和817)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40052.1(SEQ ID NOs:391和818)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40058.1(SEQ ID NOs:392和819)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40064.1(SEQ ID NOs:393和820)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40070.1(SEQ ID NOs:394和821)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40076.1(SEQ ID NOs:395和822)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40082.1(SEQ ID NOs:396和823)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40041.1(SEQ ID NOs:397和824)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40047.1(SEQ ID NOs:398和825)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40053.1(SEQ ID NOs:399和826)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40059.1(SEQ ID NOs:400和827)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40065.1(SEQ ID NOs:401和828)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40071.1(SEQ ID NOs:402和829)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:403和830)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40083.1(SEQ ID NOs:404和831)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40042.1(SEQ ID NOs:405和832)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40048.1(SEQ ID NOs:406和833)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40054.1(SEQ ID NOs:407和834)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40060.1(SEQ ID NOs:408和835)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40066.1(SEQ ID NOs:409和836)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:410和837)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40078.1(SEQ ID NOs:411和838)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40084.1(SEQ ID NOs:412和839)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40043.1(SEQ ID NOs:413和840)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40049.1(SEQ ID NOs:414和841)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40055.1(SEQ ID NOs:415和842)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:416和843)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40067.1(SEQ ID NOs:417和844)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40073.1(SEQ ID NOs:418和845)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40079.1(SEQ ID NOs:419和846)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40085.1(SEQ ID NOs:420和847)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40044.1(SEQ ID NOs:421和848)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40050.1(SEQ ID NOs:422和849)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40056.1(SEQ ID NOs:423和850)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40062.1(SEQ ID NOs:424和851)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:425和852)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40074.1(SEQ ID NOs:426和853)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40080.1(SEQ ID NOs:427和854)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39720.1(SEQ ID NOs:1716和1754)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39706.1(SEQ ID NOs:1717和1755)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:1718和1756)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39760.1(SEQ ID NOs:1719和1757)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39732.1(SEQ ID NOs:1720和1758)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:1721和1759)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39735.1或hs_KRAS_321_A22S26(SEQ ID NOs:1722和1760)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS_322_A22S26(SEQ ID NOs:1723和1761)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39778.1(SEQ ID NOs:1724和1762)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39790.1(SEQ ID NOs:1725和1763)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39822.1(SEQ ID NOs:1726和1764)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35609.4(SEQ ID NOs:1727和1765)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35581.4(SEQ ID NOs:1728和1766)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39845.1(SEQ ID NOs:1729和1767)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:1730和1768)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:1731和1769)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35576.4(SEQ ID NOs:1732和1770)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35588.4(SEQ ID NOs:1733和1771)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:1734和1772)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:1735和1773)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38151.1(SEQ ID NOs:1736和1774)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38163.1(SEQ ID NOs:1737和1775)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:1738和1776)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38159.1或hs_KRAS_528_A22S26(SEQ ID NOs:1739和1777)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38130.1或hs_KRAS_531_A22S26(SEQ ID NOs:1740和1778)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38136.1(SEQ ID NOs:1741和1779)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40036.1(SEQ ID NOs:1742和1780)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40008.1(SEQ ID NOs:1743和1781)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:1744和1782)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:1745和1783)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:1746和1784)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:1747和1785)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:1748和1786)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:1749和1787)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：AD-38167.1(SEQ ID NOs:1750和1788)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQ ID NOs:1751和1789)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQ ID NOs:1752和1790)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是如下RNAi剂的第一链和/或第二链的序列：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQ ID NOs:1753和1791)，或其修饰变体或未修饰变体，其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
在多种实施方案中，本公开包括包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与本文公开的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中的反义链还任选地包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个核苷酸(或其中的任何范围，例如0-1、1-2、1-3、1-4个核苷酸等)。
在一个实施方案中，本公开包括文中列出的任意一种或多种RNAi剂。其中第一链和/或第二链的序列是本文公开的RNAi剂的第一链和/或第二链的序列，还包含至多约20个额外的核苷酸的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任意一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和/或第二链的序列包含来自表1至6的任何一个的任一种RNAi剂或其修饰变体和未修饰变体的第一链和/或第二链的15个连续核苷酸的序列。
因此，在多种实施方案中，本公开涉及包含任意一种或多种如下RNAi剂的组合物:
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35523.3(SEQ ID NOs:1和428)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35529.1(SEQ ID NOs:2和429)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35535.4(SEQ ID NOs:3和430)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:4和431)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35547.4(SEQ ID NOs:5和432)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35553.4(SEQ ID NOs:6和433)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35559.4(SEQ ID NOs:7和434)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35565.4(SEQ ID NOs:8和435)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35524.4(SEQ ID NOs:9和436)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35530.4(SEQ ID NOs:10和437)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35536.4(SEQ ID NOs:11和438)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35542.4(SEQ ID NOs:12和439)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35548.4(SEQ ID NOs:13和440)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35582.1(SEQ ID NOs:97和524)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:99和526)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:100和527)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35612.1(SEQ ID NOs:101和528)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38127.1(SEQ ID NOs:102和529)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38133.1(SEQ ID NOs:103和530)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39706.1(SEQ ID NOs:193和620)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:194和621)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39718.1(SEQ ID NOs:195和622)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39724.1(SEQ ID NOs:196和623)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39801.1(SEQ ID NOs:287和714)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39807.1(SEQ ID NOs:288和715)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39813.1(SEQ ID NOs:289和716)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39819.1(SEQ ID NOs:290和717)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39825.1(SEQ ID NOs:291和718)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39831.1(SEQ ID NOs:292和719)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39837.1(SEQ ID NOs:293和720)，或其修饰变体或未修饰变体。
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包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40027.1(SEQ ID NOs:379和806)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40033.1(SEQ ID NOs:380和807)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40039.1(SEQ ID NOs:381和808)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40045.1(SEQ ID NOs:382和809)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40051.1(SEQ ID NOs:383和810)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40057.1(SEQ ID NOs:384和811)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40063.1(SEQ ID NOs:385和812)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40069.1(SEQ ID NOs:386和813)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40075.1(SEQ ID NOs:387和814)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40081.1(SEQ ID NOs:388和815)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40040.1(SEQ ID NOs:389和816)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40046.1(SEQ ID NOs:390和817)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40052.1(SEQ ID NOs:391和818)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40058.1(SEQ ID NOs:392和819)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40064.1(SEQ ID NOs:393和820)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40070.1(SEQ ID NOs:394和821)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40076.1(SEQ ID NOs:395和822)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40082.1(SEQ ID NOs:396和823)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40041.1(SEQ ID NOs:397和824)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40047.1(SEQ ID NOs:398和825)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40053.1(SEQ ID NOs:399和826)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40059.1(SEQ ID NOs:400和827)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40065.1(SEQ ID NOs:401和828)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40071.1(SEQ ID NOs:402和829)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:403和830)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40083.1(SEQ ID NOs:404和831)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40042.1(SEQ ID NOs:405和832)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40048.1(SEQ ID NOs:406和833)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40054.1(SEQ ID NOs:407和834)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40060.1(SEQ ID NOs:408和835)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40066.1(SEQ ID NOs:409和836)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:410和837)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40078.1(SEQ ID NOs:411和838)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40084.1(SEQ ID NOs:412和839)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40043.1(SEQ ID NOs:413和840)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40049.1(SEQ ID NOs:414和841)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40055.1(SEQ ID NOs:415和842)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:416和843)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40067.1(SEQ ID NOs:417和844)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40073.1(SEQ ID NOs:418和845)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40079.1(SEQ ID NOs:419和846)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40085.1(SEQ ID NOs:420和847)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40044.1(SEQ ID NOs:421和848)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40050.1(SEQ ID NOs:422和849)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40056.1(SEQ ID NOs:423和850)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40062.1(SEQ ID NOs:424和851)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:425和852)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40074.1(SEQ ID NOs:426和853)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40080.1(SEQ ID NOs:427和854)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39720.1(SEQ ID NOs:1716和1754)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39706.1(SEQ ID NOs:1717和1755)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39712.1(SEQ ID NOs:1718和1756)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39760.1(SEQ ID NOs:1719和1757)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39732.1(SEQ ID NOs:1720和1758)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35541.4(SEQ ID NOs:1721和1759)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39735.1或hs_KRAS_321_A22S26(SEQ ID NOs:1722和1760)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39741.1，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：hs_KRAS_322_A22S26(SEQ IDNOs:1723和1761)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39778.1(SEQ ID NOs:1724和1762)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39790.1(SEQ ID NOs:1725和1763)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39822.1(SEQ ID NOs:1726和1764)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35609.4(SEQ ID NOs:1727和1765)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35581.4(SEQ ID NOs:1728和1766)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39845.1(SEQ ID NOs:1729和1767)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39858.1(SEQ ID NOs:1730和1768)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39870.1(SEQ ID NOs:1731和1769)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35576.4(SEQ ID NOs:1732和1770)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35588.4(SEQ ID NOs:1733和1771)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35600.1(SEQ ID NOs:1734和1772)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-35606.1(SEQ ID NOs:1735和1773)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38151.1(SEQ ID NOs:1736和1774)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38163.1(SEQ ID NOs:1737和1775)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-39999.1(SEQ ID NOs:1738和1776)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38159.1或hs_KRAS_528_A22S26(SEQ ID NOs:1739和1777)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38130.1或hs_KRAS_531_A22S26(SEQ ID NOs:1740和1778)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38136.1(SEQ ID NOs:1741和1779)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40036.1(SEQ ID NOs:1742和1780)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40008.1(SEQ ID NOs:1743和1781)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40021.1(SEQ ID NOs:1744和1782)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40077.1(SEQ ID NOs:1745和1783)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40072.1(SEQ ID NOs:1746和1784)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40061.1(SEQ ID NOs:1747和1785)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-40068.1(SEQ ID NOs:1748和1786)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38131.1(SEQ ID NOs:1749和1787)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：AD-38167.1(SEQ ID NOs:1750和1788)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：hs_KRAS 1273_A22S26(SEQID NOs:1751和1789)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：hs_KRAS 2892_A37S26(SEQID NOs:1752和1790)，或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含来自如下RNAi剂的第一链和/或第二链序列的15个连续核苷酸的序列：hs_KRAS 4731_A22S26(SEQID NOs:1753和1791)，或其修饰变体或未修饰变体。
在多种实施方案中，本公开包括包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与本文公开的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中的反义链还任选地包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个核苷酸(或其中的任何范围，例如0-1、1-2、1-3、1-4个核苷酸等)。
在一个实施方案中，本公开包括文中列出的任意一种或多种RNAi剂。
针对KRAS的RNAi剂的重叠群组
在多种实施方案中，本公开涉及具有重叠序列的针对KRAS的RNAi剂群组。因此，本公开涵盖RNAi剂群组，其中该群组中的每种RNAi剂与相同群组中的各其它RNAi剂重叠至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多个核苷酸。特别地，在一个实施方案中，该重叠是至少12个核苷酸。
本文中所列的某些RNAi剂在序列中彼此重叠。表2中显示了某些重叠RNAi剂群组的汇编，其中群组的每个成员与相同群组的各其它成员重叠至少12个核苷酸。显示了有义链的12个核苷酸重叠部分和反义链的12个核苷酸重叠部分。
因此，例如，如表4中所示，双链体AD-39695.1、AD-39689.1、AD-39707.1、AD-39683.1和AD-39701.1的序列均有重叠，其中有义链中的重叠包含序列CUGAAUAUAAAC(SEQID NO:1874)，反义链中的重叠包含序列GUUUAUAUUCAG(SEQ ID NO:1875)。
但是，本公开涵盖享有序列重叠(例如重叠至少12个核苷酸)这一共同技术特征的KRAS RNAi剂的任何群或亚群或组或亚组。因此，本公开不仅涵盖示例性的组AD-39695.1、AD-39689.1、AD-39707.1、AD-39683.1和AD-39701.1，而且涵盖如下亚组:AD-39695.1和AD-39689.1；AD-39695.1和AD-39707.1；AD-39695.1、AD-39689.1和AD-39701.1；AD-39689.1、AD-39707.1和AD-39701.1；AD-39707.1和AD-39683.1；AD-39707.1、AD-39683.1和AD-39701.1等；以及重叠KRAS RNAi剂的任何其它组。.
因此，表4中列出的这些以及其它多个群组的重叠RNAi剂享有共同的技术特征，例如，在有义链和反义链中的重叠。
以下在表4中提供针对KRAS的重叠RNAi剂的特定群组。
因此，本公开涵盖包含共同技术特征的RNAi剂的任何组或亚组，其中的共同技术特征是有义链或反义链中的序列的重叠(例如重叠至少12个核苷酸)。
因此，本公开涵盖包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与表4中提供的重叠RNAi剂的任何组或亚组或群或亚群的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，和/或第二链包含与表4中提供的重叠RNAi剂的任何组或亚组或群或亚群的第二链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
本公开还涵盖包括表4中列出的重叠RNAi剂组的多种实施方案。
额外的定义
除非另外定义，否则本文所用的技术和科学术语具有与熟悉本公开所属技术领域的专业人员通常所理解的相同含义。
除非另外指明，否则没有详细地具体描述的全部方法、步骤、技术和操作可以并且已经按本身已知的方式进行，这对技术人员是显而易见的。例如，再次参考本文中提到的标准手册和一般背景技术并参考其中所引用的其它参考文献。
对本公开的权利要求是非限制性的并且在下文提供。
虽然已经在本文中详细公开了具体实施方案和权利要求，但是这仅出于说明目的以举例方式进行，并且不意欲限制所附权利要求书的范围或任何相应未来应用的权利要求的主题的范围。具体而言，发明人构思了可以对本公开作出各种替换、改变和修饰而不脱离如权利要求书所定义的本公开的精神和范围。确信选择核酸起始材料、目的克隆或文库类型是知晓本文所述的实施方案的本领域普通技术人员的例行工作。其它方面、优点和修改视为处于以下权利要求的范围内。对之后提交的相应申请中权利要求书范围的重新撰写可能是由于各个国家的专利法的限制并且不应当解读为放弃权利要求的主题。
本领域普通技术人员可以构思所描述的针对KRAS的RNAi剂的各种额外制剂和明显变体。以下实施例中描述了针对KRAS的RNAi剂的非限制性例子，所述例子不限制如权利要求书中所述的本公开的范围。
实施例
实施例1
生物信息学和KRAS RNAi剂(siRNA)序列
在如下的表2和表3中提供未修饰和示例性修饰的KRAS RNAi剂的序列。
进行KRAS寡核苷酸设计以鉴定靶向于编码KRAS基因的mRNA的siRNA。
实验方法
生物信息学
转录物
进行siRNA设计以鉴定靶向于人Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)的RNAi剂(例如siRNAs)。该设计使用来自NCBI(国家生物技术信息中心)参考序列集合的如下转录物:KRAS-NM_033360.2、NM_004985.3。对于KRAS，不要求与非人灵长类食蟹猴的完美匹配。
siRNA设计和特异性预测
从每个序列预测全部可能的19聚物的预测特异性。然后选择候选19聚物作为匹配编码序列(“CDS”)或非翻译区(“UTR”)。使用FASTA算法，将各基因(KRAS,来自CDS的432个)的候选siRNA用于针对人转录组(定义为人NCBI参考序列集合内部的NM_记录和XM_记录的集合)的综合检索。然后用perl脚本‘parseFasta.pl’来解析比对结果并基于siRNA和任何潜在'脱靶'转录物之间错配的位置和数目产生评分。将脱靶评分加权以强调siRNA的“种子”区域内(距分子5'末端的位置2-9中)的差异。通过汇总独立错配评分，向来自FASTA检索的每个寡聚物-转录物对给予错配评分；将位置2-9中的错配计为2.8，将切割位点位置10-11中的错配计为1.2，并且将区域12-19中的错配计为1.0。通过比较从每种寡聚物的种子衍生的3种不同六聚物所衍生的七聚物和八聚物的频率实施额外的脱靶预测。相对于5’起点距离位置2-7的六聚物用来产生2种七聚物和1种八聚物。通过添加一个3’A至六聚物产生‘七聚物1’；通过添加一个5’A至六聚物产生‘七聚物2’；通过在六聚物的5’末端和3'末端都添加A产生‘八聚物’。事先计算人3’UTRome(定义为来自其中清晰限定编码区(‘CDS’)末端的NCBI参考序列数据库的转录组的子序列)中八聚物和七聚物的频率。使用来自八聚物频率范围的中位值，将八聚物频率对七聚物频率归一化。随后通过计算[(3X归一化八聚物计数)+(2X七聚物2计数)+(1X七聚物1计数)]的总和，计算出“mirSeedScore”。
两条siRNA链均根据计算的评分分配至一个特异性分类：将高于3的评分看做高度特异性，将等于3的评分看做特异性并且将2.2和2.8之间的评分看做中等特异性。借助反义链的特异性进行分选。
siRNA序列选择
合成了衍生的有义和反义siRNA寡聚物并形成双链体。每个基因的双链体总数为:KRAS,432个。
KRAS序列的合成
合成：
在MerMade 192合成仪上以1μmol规模合成KRAS序列。合成用于人KRAS基因的总共864个单链序列(432个双链体)。对于全部序列，如下文详述那样实施‘endolight’化学法。
·将有义链中的全部嘧啶(胞嘧啶和尿苷)均替换为相应的2'-O-甲基碱基(2’O-甲基C和2'-O-甲基U)
·在反义链中，将毗邻(指向5’位置)核糖A核苷的嘧啶(C和U)替换为它们相应的2-O-甲基核苷
·在有义序列和反义序列的3'末端引入双碱基dTdT延长。这个双碱基突出端具有磷酸二酯键
·序列文件转换成文本文件，以便使其相容于在MerMade 192合成软件中加载。
利用亚磷酰胺化学法，采用固相支持的寡核苷酸合成法合成KRAS序列。
上述序列的合成以1μm规模在96孔板中进行并且每轮产生192个序列。以0.1M浓度制备亚磷酰胺(amidite)溶液并使用乙基硫代四唑(0.6M的乙腈溶液)作为活化剂。
切割和脱保护：
在96孔平板中，在第一步中使用甲胺的水溶液和乙醇溶液的混合物(3:1比例)并在第二步中使用三乙胺3HF，切下合成的序列并使其脱保护。使用丙酮:乙醇混合物沉淀如此获得的粗制序列并将沉淀物重悬于0.02M乙酸钠缓冲液中。通过LC-MS分析来自每个序列的样品，所得的质量数据证实序列的身份。还通过IEX色谱分析所选择的样品集合。
纯化和脱盐：
在复性步骤前，所有的单链以脱盐水溶液的形式分离。将序列在AKTA探索者纯化系统上使用Source 15Q柱纯化。使用柱和设定在60℃的内嵌缓冲液加热器进行纯化。将对应于全长序列的单峰收集在洗脱剂中并随后通过离子交换色谱分析纯度。
使用AKTA纯化仪，在SephadexG25柱上使纯化的序列脱盐。对脱盐的KRAS序列分析浓度和纯度。随后使单链在自动化平台上复性以形成siRNA双链体。每种双链体以10μM的浓度在1x PBS中制备并通过毛细管凝胶电泳分析纯度。在表1和表3中提供了各双链体的详细信息。表2以及本文中其它表中的一些序列代表列举的RNAi剂的DNA靶(这些DNA靶包含含有T的DNA序列而不是含有U的RNA序列)。
表2.具有未修饰的序列的KRAS双链体
表3.具有修饰的序列的KRAS双链体
本领域技术人员很容易设想对RNAi剂序列的修饰。构想了这些序列的示例性和非限制性修饰并同样列于表3中。应注意到，许多序列的末端为dTdT。其为已知可保护siRNA免遭核酸酶(如血清或肠液中的那些核酸酶)降解的TT末端突出端的变体。dTdT或TT末端突出端是任选的；它们可被各种类型的3’末端帽结构代替，条件是3’末端帽结构能够介导核酸酶抗性并使siRNA具有活性。
将一些修饰置于据预测对核酸内切酶敏感的位点处。某些修饰被设计为用于消除对siRNA的免疫反应并同时保留活性。通常，对有义链的修饰较重，对反义链的修饰较轻。某些修饰具有一种以上的目的。
表1至3中的序列由如下这些缩写代表：
表1A.缩写
缩写 核苷酸
A 腺苷-5’-磷酸
C 胞苷-5’-磷酸
G 鸟苷-5’-磷酸
dT 2'-脱氧胸苷-5’-磷酸
U 尿苷-5’-磷酸
C 2'-O-甲基胞苷-5’-磷酸
U 2'-O-甲基尿苷-5’-磷酸
sdT 2'-脱氧胸苷5'-硫代磷酸酯
siRNA序列选择
按照本文中的描述合成有义和反义的人SCNNB1-衍生的siRNA寡聚物(针对KRAS的RNAi剂)。将有义寡聚物和其相应的反义寡聚物复性成双链体。
实施例2
KRAS RNAi剂的重叠群组
本公开还涉及具有重叠序列的针对KRAS的RNAi剂群组。因此，本公开涵盖RNAi剂群组，其中该群组中的每种RNAi剂与相同群组中的各其它RNAi重叠至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多个核苷酸。特别是，在一个实施方案中，该重叠是至少12个核苷酸。
本文中所列的某些RNAi剂在序列中彼此重叠。表4中显示了某些重叠RNAi剂群组的汇编，其中群组的每个成员与相同群组的各其它成员重叠至少12个核苷酸。显示了有义链的12个核苷酸重叠部分和反义链的12个核苷酸重叠部分。
因此，例如，如表4中所示，双链体AD-39695.1、AD-39689.1、AD-39707.1、AD-39683.1和AD-39701.1的序列均有重叠，其中有义链中的重叠包含序列CUGAAUAUAAAC(SEQID NO:1874)，反义链中的重叠包含序列GUUUAUAUUCAG(SEQ ID NO:1875)。
但是，本公开涵盖享有序列重叠(例如重叠至少12个核苷酸)这一共同技术特征的KRAS RNAi剂的任何群或亚群或组或亚组。因此，本公开不仅涵盖示例性的组AD-39695.1、AD-39689.1、AD-39707.1、AD-39683.1和AD-39701.1，而且涵盖如下亚组:AD-39695.1和AD-39689.1；AD-39695.1和AD-39707.1；AD-39695.1、AD-39689.1和AD-39701.1；AD-39689.1、AD-39707.1和AD-39701.1；AD-39707.1和AD-39683.1；AD-39707.1、AD-39683.1和AD-39701.1等；以及重叠KRAS RNAi剂的任何其它组。
表4.KRAS RNAi剂的重叠群组
指明了在NM_000336.2中的位置(“Pos”)。给出了有义链和反义链中重叠的12个示例性核苷酸；在许多情况下，重叠实际上要更长。
实施例3
KRAS RNAi剂的效力
测试KRAS RNAi剂的效力，结果如下表5和表6所示。
体外筛选：
细胞培养物和转染：
将RKO细胞(ATCC，马纳萨斯，VA)在37℃在5％CO2气氛下，在补充有10％FBS、链霉素和谷氨酰胺(ATCC)的McCoy’s培养基(ATCC)中培育至接近汇合，之后，通过胰蛋白酶消化法从平板释放。通过将每孔5μl siRNA双链体连同每孔14.8μl Opti-MEM外加0.2μl脂质转染胺(lipofectamine)RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad,CA.目录号13778-150)一起添加至96孔板中并在室温温育15分钟，实施转染。然后将80μl不含抗生素，含有约2x104个RKO细胞的完全生长培养基添加至siRNA混合物中。在RNA纯化之前，将细胞温育24小时。单剂量实验以10nM、在一些情况下以0.1nM的双链体终浓度进行并且剂量反应实验以10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005、0.00001nM双链体终浓度进行。
使用DYNABEADS mRNA分离试剂盒(Invitrogen,产品号:610-12)分离总RNA：
收获细胞并使其在150μl裂解/结合溶液中裂解，随后使用Eppendorf热混合仪以850转/分钟混合5分钟(混合速度在整个过程中始终相同)。将10微升磁珠和80μl裂解/结合缓冲液混合物添加至圆底板中并混合1分钟。使用磁力支座捕获磁珠并且在不扰动磁珠的情况下除去上清液。在移除上清液后，将裂解的细胞加入到剩余的磁珠中并混合5分钟。在移除上清液后，将磁珠用150μl洗涤缓冲液A洗涤2次并混合1分钟。再次捕获磁珠并移除上清液。随后将磁珠用150μl洗涤缓冲液B洗涤，捕获并移除上清液。然后再将磁珠用150μl洗脱缓冲液洗涤，捕获并移除上清液。使磁珠干燥2分钟。干燥后，加入50μl洗脱缓冲液并在70℃混合5分钟。将磁珠捕获在磁铁上5分钟。移除40μl上清液并加入到另一个96孔板中。
使用ABI高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems，Fosteｒ Ｃｉｔｙ，CA，目录 号4368813)合成cDNA：
按每个反应添加主混合物：2μl 10X缓冲液，0.8μl 25XdNTP，2μl随机引物，1μl逆转录酶，1μl RNA酶抑制剂和3.2μl H2O至10μl总RNA。使用Bio-Rad C-1000或S-1000热循环仪(Hercules，CA)通过以下步骤产生cDNA：25℃ 10分钟，37℃ 120分钟，85℃ 5秒，4℃保持。
实时PCR：
在MicroAmp Optical 96孔平板(Applied Biosystems目录号#4326659)中，将2μlcDNA添加至每孔含有1μl 18S TaqMan探针(Applied Biosystems目录号#4319413E)、1ulKRAS TaqMan探针(Applied Biosystems目录号HS00180035_m1,HS00932330_m1或HS00610483)和10μl TaqMan通用PCR主混合物(Applied Biosystems目录号#4324018)的主混合物中。在ABI 7900HT实时PCR系统(Applied Biosystems)中使用ΔΔCt(RQ)测定法进行实时PCR。除非在总结表中另外指出，否则在两次独立转染中测试每种双链体并且重复分析每次转染。
将实时数据利用ΔΔCt方法分析并针对采用用10nM AD-1955转染的细胞进行的测定法归一化以计算相对倍数变化。
表5.KRAS RNAi剂,0.1和10nM KD，24小时
SD＝标准偏差,AVG＝平均值
表6.IC50数据:KRAS倍数变化值
SD＝标准偏差,Avg＝平均值
Bio1:生物复制物1和2；相对于对照的残余mRNA水平。
表6.1.特定KRAS siRNA的效力
在RKO细胞中体外测定各种KRAS siRNA的效力。结果提供在下表6.1中。提供的数据为10nM(第2栏)和0.1nM(第3栏)下的残留基因活性。例如，对于AD-39720.1，10nM下的残留基因活性为0.2或20％(表明80％基因敲减)，0.1nM下的残留基因活性为0.55或55％(45％基因敲减)。还提供了在MiaPaca 2细胞中的敲减IC50值(nM)。
K-RAS siRNA 10nM RKO 0.1nM RKO 敲减IC<sub>50</sub> MiaPaca 2
AD-35600.1 0.3 0.27 0.0934
AD-35609.4 0.17 0.41 0.037049
AD-38136.1 0.07 0.14 0.0346
AD-38159.1 0.14 0.22 0.01861
AD-38163.1 0.09 0.16 0.0383
AD-39720.1 0.2 0.55 0.005496
AD-39735.1 0.21 0.37 0.0473
AD-39741.1 0.18 0.67 0.0394
AD-39760.1 0.0806
AD-39778.1 0.23 0.43 0.040545
AD-39822.1 1.3242
AD-39845.1 0.2 0.3 0.020622
AD-39870.1 0.25 0.12 0.026542
AD-40008.1 0.19 0.37 0.033536
AD-40021.1 0.1217
AD-40061.1 0.19 0.44 0.009348
AD-40068.1 0.15 0.33 0.009477
AD-40072.1 0.2838
表6.2.特定KRAS siRNA的效力
下表6.2提供了与特定KRAS siRNA的活性有关的额外数据。提供了通用靶序列。在MiaPaca2细胞中体外测定增殖，所述细胞为KRAS突变型，因此是K-RAS依赖型的。利用0至10nM的测试浓度研究IC50。提供了IC50数据。例如，在第一行，siRNA AD-39822.1的IC50为1.3242nM。
在BXPC3和NCIH28细胞中测定了增殖，这两种细胞均是KRAS野生型的，因此是KRAS非依赖型的。利用0至10nM的测试浓度研究IC50。在这些研究中，>10nM的IC50表明KRASsiRNAs的效力对KRAS是特异性的(很少或基本没有脱靶效应)。
等同物
实施方案1的组合物是包含了含有有义链和反义链的RNAi剂的组合物，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
实施方案1的组合物，其中组合物还包含针对KRAS的第二RNAi剂。
实施方案1的组合物，其中反义链具有30个或更少的核苷酸长度。
实施方案1的组合物，其中有义链和反义链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
实施方案1的组合物，其中反义链和有义链独立地是19至23个核苷酸长度。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含至少一条修饰的主链和/或至少一个2’修饰的核苷酸。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含：
a)至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
b)至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
c)至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
d)至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸的突出端。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂在RNAi剂的反义链的3'末端处包含突出端。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂连接至选自以下的一种或多种物质：一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约60％。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约70％。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约80％。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约90％。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂具有不高于约0.1nM的EC50。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂具有不高于约0.01nM的EC50。
实施方案1的组合物，其中RNAi剂具有不高于约0.001nM的EC50。
实施方案2的组合物，其包含含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和第二链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的第一链和第二链分别差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
实施方案2的组合物，其中组合物包含针对KRAS的第二RNAi剂。
实施方案2的组合物，其中第二链具有30个或更少的核苷酸长度。
实施方案2的组合物，其中第一链和第二链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
实施方案2的组合物，其中第一链和第二链独立地是19至23个核苷酸长度。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含：
至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含选自以下的一个或多个2'-修饰：
2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸的突出端。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂在反义链的3'末端处包含突出端。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约60％。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约70％。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约80％。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM的浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约90％。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂具有不高于约0.1nM的EC50。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂具有不高于约0.01nM的EC50。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂具有不高于约0.001nM的EC50。
实施方案3的方法是一种治疗个体中KRAS相关疾病的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的包含RNAi剂的组合物的步骤，所述RNAi剂含有有义链和反义链，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
实施方案3的方法，其中KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
实施方案3的方法，其中KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
实施方案3的方法，其中该方法还包括施用针对增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征的额外治疗的步骤。
实施方案3的方法，其中该方法还包括施用针对增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征的额外治疗的步骤，其中的增殖性疾病包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌。
实施方案3的方法，其中的组合物包含针对KRAS的第二RNAi剂。
实施方案3的方法，其中该方法还包括施用针对KRAS的额外RNAi剂的步骤。
实施方案3的方法，还包括施用额外的治疗。
实施方案3的方法，其中额外的治疗是组合物。
实施方案3的方法，其中额外的治疗是一种方法。
实施方案3的方法，其中额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用。
实施方案4的方法，所述方法包括抑制个体中KRAS的表达，其包括向所述个体施用治疗有效量的包含RNAi剂的组合物的步骤，所述RNAi剂含有有义链和反义链，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
实施方案4的方法，其中的个体罹患或易患KRAS相关疾病。
实施方案4的方法，其中KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
实施方案4的方法，其中KRAS相关疾病是增殖性疾病。
实施方案4的方法，其中KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征，其中的增殖性疾病包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌。
实施方案4的方法，还包括施用额外的治疗。
实施方案4的方法，其中额外的治疗是组合物。
实施方案4的方法，其中额外的治疗是方法。
实施方案4的方法，其中额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用。
实施方案5的组合物，所述组合物包含一种用于RNAi制剂中的药物，所述RNAi制剂包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
位于药学有效的制剂中的以上的任何组合物。
根据实施方案5的组合物，用于治疗个体中KRAS相关疾病的方法中，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1的组合物的步骤。
根据实施方案5的组合物用于制造治疗KRAS相关疾病的药物的用途。
根据实施方案5的组合物用于制造治疗增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征的药物的用途，其中的增殖性疾病包括但不限于固体或液体癌、腺癌、结肠直肠癌、晚期和/或转移的结肠直肠癌、结肠癌、肺癌、非小细胞肺癌和肺腺癌、急性髓细胞性肺癌、膀胱癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、骨髓增生异常综合症、髓系白血病、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌。
根据实施方案5的用途，其中的KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
实施方案1的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
实施方案1的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
除非另外定义，否则本文所用的技术和科学术语具有与熟悉本公开所属技术领域的专业人员通常所理解的相同含义。
除非另外指明，否则没有详细地具体描述的全部方法、步骤、技术和操作可以并且已经按本身已知的方式进行，这对技术人员是显而易见的。例如，再次参考本文中提到的标准手册和一般背景技术并参考其中所引用的其它参考文献。除非另外指明，否则本文引用的每份参考文献均全文引入作为参考。
权利要求是非限制性的并且在下文提供。
虽然已经在本文中详细公开了具体实施方案和权利要求，但是这仅出于说明目的以举例方式进行，并且不意欲限制所附权利要求书的范围或任何相应未来应用的权利要求的主题的范围。具体而言，发明人构思了可以对本公开作出各种替换、改变和修饰而不脱离如权利要求书所定义的本公开的精神和范围。确信选择核酸起始材料、目的克隆或文库类型是知晓本文所述的实施方案的本领域普通技术人员的例行工作。其它方面、优点和修改视为处于以下权利要求的范围内。本领域技术人员采用常规实验即可识别或确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同物。此类等同物意在由以下权利要求书涵盖。对之后提交的相应申请中权利要求书范围的重新撰写可能是由于各个国家的专利法的限制并且不应当解读为放弃权利要求的主题。

Claims (22)

1.一种组合物，其包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物还包含针对KRAS的第二RNAi剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂包含至少一条修饰的主链和/或至少一个2’修饰的核苷酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂连接至选自以下的一种或多种物质：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
5.一种组合物，其包含含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和第二链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的第一链和第二链分别差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含针对KRAS的第二RNAi剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁兰多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
9.一种治疗个体中KRAS相关疾病的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的组合物的步骤，所述组合物包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其中的KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
11.根据权利要求9所述的方法，其中该方法还包括施用针对增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征的额外治疗的步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中该方法还包括施用针对KRAS的另外的RNAi剂的步骤。
13.一种抑制个体中KRAS表达的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的组合物的步骤，所述组合物包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中的KRAS相关疾病是增殖性疾病、心面皮肤(CFC)综合征或努南综合征。
15.一种用于RNAi制剂中的药物，所述RNAi制剂包含含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对KRAS特异性的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
16.位于药学有效的制剂中的以上的任何组合物。
17.用于治疗个体中KRAS相关疾病的方法中的权利要求1所述的组合物，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1所述的组合物的步骤。
18.根据权利要求1所述的组合物用于生产治疗KRAS相关疾病的药物的用途。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
20.根据权利要求5所述的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中的RNAi剂在MiaPaca2细胞中的EC50不超过约1nM。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中的RNAi剂能够以10nM浓度在RKO细胞中体外抑制KRAS的表达至少约70％。
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