JP2007502302A5

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Publication number: JP2007502302A5
Application number: JP2006523415A
Authority: JP
Filing date: 2004-08-13
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2024-08-13

Description

上記参照から明らかなように、プロテアソーム活性を調節できる薬物において、大きな関心が存在する。例えば、プロテアソーム活性を阻害することができる分子は、指令された細胞循環タンパク質或いは腫瘍抑制因子の分解を妨害することによって癌の進行を止めるか或いは遅延することができる。従って、新たな及び／又は改善されたプロテアソーム阻害剤の継続的な必要性がある。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
国際公開第０４／０２６３９５号パンフレット欧州特許第０４７８１１３２．８明細書米国特許第４，４９９，０８２号明細書米国特許４，５３７，７７３号明細書米国特許４，９６３，６５５号明細書米国特許５，０２３，２３６号明細書米国特許５，１０６，９４８号明細書米国特許５，１５９，０６０号明細書米国特許５，１６９，８４１号明細書米国特許５，１８７，１５７号明細書米国特許５，２４２，９０４号明細書米国特許５，２５０，７２０号明細書米国特許５，４７０，８６４号明細書米国特許５，５５０，２６２号明細書米国特許５，５８０，４８６号明細書米国特許５，５８５，３９０号明細書米国特許５，６１４，６４９号明細書米国特許５，６５８，８８５号明細書米国特許５，６９３，６１７号明細書米国特許５，７８０，４５４号明細書米国特許５，８３０、８７０号明細書米国特許５，８３４，４８７号明細書米国特許５，９９０，０８３号明細書米国特許６，０６６，７３０号明細書米国特許６，０７５，１５０号明細書米国特許６，０８３，９０３号明細書米国特許６，０９６，７７８号明細書米国特許６，２９７，２１７号明細書米国特許６，３１０，０５７号明細書米国特許６，３７２，８８３号明細書米国特許６，４６５，４３３号明細書米国特許６，５４８，６６８号明細書米国特許出願公開第２００１／００１２８５４号明細書米国特許出願公開第２００２／０１７３４８８号明細書米国特許出願公開第２００２／０１８８１００号明細書米国特許出願公開第２００３／０００８８２８号明細書米国特許出願公開第２００５／０１０７３０７号明細書独国特許発明第１９９１４４７４号明細書欧州特許出願公開第２９３８８１号明細書欧州特許出願公開第３１５５７４号明細書欧州特許出願公開第３５４５２２号明細書欧州特許出願公開第６３２０２６号明細書欧州特許出願公開第０９９５７５７号明細書欧州特許出願公開第０１１６６７８１号明細書国際公開第８９／０９２２５号パンフレット国際公開第９１／１３９０４号パンフレット国際公開第９４／０４６５３号パンフレット国際公開第９４／１７８１６号パンフレット国際公開第９４／２５０４９号パンフレット国際公開第９４／２５０５１号パンフレット国際公開第９５／０９６３４号パンフレット国際公開第９５／０９８３８号パンフレット国際公開第９５／２０６０３号パンフレット国際公開第９５／２５５３３号パンフレット国際公開第９６／１１６９７号パンフレット国際公開第９６／１２４９９号パンフレット国際公開第９６／１３２６６号パンフレット国際公開第９６／１４８７５号パンフレット国際公開第９８／１７６７９号パンフレット国際公開第９８／２２４９６号パンフレット国際公開第９９／３０７０７号パンフレット国際公開第００／０２５４８号パンフレット国際公開第００／２３６１４号パンフレット国際公開第００／６４４６７号パンフレット国際公開第００／６４８６３号パンフレット国際公開第００／６６５５７号パンフレット国際公開第０１／００２４２４号パンフレット国際公開第０１／２０９９５号パンフレット国際公開第０１／２８５７９号パンフレット国際公開第０２／０８１８７号パンフレット国際公開第０２／０３０４５５号パンフレット国際公開第０２／０５９１３０号パンフレット国際公開第０２／０５９１３１号パンフレット国際公開第０２／０８２０９１号パンフレット国際公開第０２／０９４８５７号パンフレット国際公開第０２／０９６９３３号パンフレット国際公開第０３／１５７０６号パンフレット国際公開第０３／１５７０６号パンフレット国際公開第０３／０５９８９８号パンフレット国際公開第９６／１４８７５号パンフレット国際公開第９９／３０７０７号パンフレット国際公開第９６／１４８５７号パンフレット国際公開第９９／３０７０７号パンフレット米国特許５，５５０，２６２号明細書米国特許５，６１４，６４９号明細書オーストリア特許第２４１９９８号明細書豪州特許第７１０４３７号明細書豪州特許第４１１０４９６号明細書ブラジル特許第９５０９６６５号明細書カナダ特許第２２０２７６０明細書西独国特許第６９５３０９９３号明細書西独国特許第６９５３０９９３号明細書デンマーク特許第７８９５７８号明細書欧州特許第０７８９５７８号明細書スペイン特許第２２０００１０号明細書フィンランド特許第９７２０２９号明細書特許第３０５６２５８号明細書特許第１０５０７４６５号公報特公平１２−２９０１９７号公報ノルウェー特許第９７２１０４号明細書ニュージーランド特許第２９６４７９明細書ポルトガル特許第７８９５７８号明細書米国特許第５，８３０，８７０号明細書米国特許第５，９９０，０８３号明細書豪州特許第７３５６８５号明細書豪州特許第１９１５４９９号明細書カナダ特許第２３１４２５９号明細書中国特許第１２８２２４２号明細書欧州特許第１０３７６２６号明細書特公平１４−５０８３２１号公報米国特許出願公開第２００１／０１２８５４号明細書国際公開第９６／１４８５７号パンフレット国際公開第９９／３０７０７号パンフレットタナカ（Ｔａｎａｋａ）、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ、１９９８年、第２４７巻、ｐ．５３７リベット（Ｒｉｖｅｔｔ）、生物化学ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．），１９９３年、第２９１巻、ｐ．１ムーラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ら、サイエンス誌（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９５年、第２６８巻、ｐ．５７９コウ，エル（Ｋｏ，Ｌ．）、遺伝学ジャーナル誌（Ｊ．ＧｅｎｅｓＤｅｖ．）、１９９６年、第１０巻、ｐ．１０５４オレンエム（Ｏｒｅｎ，Ｍ．）、癌生物セミナー生物学（Ｓｅｍｉｎ．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ．）、１９９４年、第５巻、ｐ．２２１パロムベラ（Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、１９９４年、第７８巻、ｐ．７７３ツブキ（Ｔｓｕｂｕｋｉ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｂｏｍｍｕｎ．、１９９３年、第１９６巻、ｐ．１１９５ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ＡｃａｄＳｃｉ．、アメリカ合衆国（ＵＳＡ）、１９８６年、第８３巻、ｐ．７５８８ガードナーＲ．Ｃ．（ＧａｒｄｎｅｒＲ．Ｃ．）ら、「哺乳類２０Ｓ及び２６Ｓのペプチジルボロン酸阻害剤、及び培養細胞におけるプロテアソームの素アイソフォームに関する解析（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｐｅｐｔｉｄｙｌｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍａｍｍａｌｉａ２０Ｓａｎｄ２６ＳＰｒｏｔｅａｓｏｍｅｓａｎｄｔｈｅｉｒＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｉｎＣｕｌｔｕｒｅｄＣｅｌｌｓ）」、生化学誌（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ）、生化学社会出版（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）、英国（ＧＢ）、２０００年、第３４６巻、第２号、ｐ．４４７−４５４アダムス（Ａｄａｍｓ）、分子医学の動向（ＴｒｅｎｄｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ）、２００２年、第８巻、第４号、ｐ．４９−５４ドウ（Ｄｏｕ）ら、最新の薬剤耐性（ＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＵｐｄａｔｅ）、１９９９年、第２巻、ｐ．２１５−２２３ボールド（Ｂｏｌｄ）ら、外科研究雑誌（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｕｒｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ）、２００１年、第１００巻、ｐ．１１−１７リンド（Ｌｉｎｄ）ら、外科（Ｓｕｒｇｅｒｙ）、２００１年、第１３０巻、第２号、ｐ．３６３−３６９ミンナフ（Ｍｉｍｎａｕｇｈ）ら、生化学薬理学（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２０００年、第６０巻、ｐ．１３４３−１３５４ゴラブ（Ｇｏｌｕｂ）ら、サイエンス誌（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年１０月１５日、第２８６巻、ｐ．５３１−５３７アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、「プロテアソームの強力且つ選択的阻害：ジペプチジルボロン酸（ＰｏｔｅｎｔＡｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴｈｅＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ：ＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌＢｏｒｏｎｉｃＡｃｉｄｓ）」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ & ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、１９９８年、第８巻、第４号、ｐ．３３３−３３８アオヤギ（Ａｏｙａｇｉ）ら、「微生物起源のプロテアーゼ阻害剤（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｍｉｃｒｏｂｉａｌｏｒｉｇｉｎ）」、プロテアーゼと生物学的制御（ＰｒｏｔｅａｓｅＡｎｄＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｎｔｒｏｌ）、１９７５年、ｐ．４２９−４５４アットウッド（Ａｔｔｗｏｏｄ）ら、「Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−４Ａプロテイナーゼの強力阻害剤の設計及び合成（ＴｈｅＤｅｓｉｇｎＡｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓＯｆＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＯｆＨｅｐａｔｉｔｉｓＣＶｉｒｕｓＮＳ３−４ＡＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ）」、抗ウイルス化学及び化学治療（ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ & Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、１９９９年、第１０巻、第５号、ｐ．２５９−２７３クリスティ（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ）ら、「アルツハイマー病：培養細胞においてプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害を用いたβ−アミロイドペプチド分泌の抑制における相互関係（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ：ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎＯｆＴｈｅＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎＯｆ β−ＡｍｙｌｏｉｄＰｅｐｔｉｄｅＳｅｃｒｅｔｉｏｎＦｒｏｍＣｕｌｔｕｒｅｄＣｅｌｌｓＷｉｔｈＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎＯｆＴｈｅＣｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ＬｉｋｅＡｃｔｉｖｉｔｙＯｆＴｈｅＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ）」、神経化学雑誌（Ｊ．ｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９９年、第７３巻、第１号、ｐ．１９５−２０４ディック（Ｄｉｃｋ）ら、「マルチプロテイナーゼ複合体マクロペイン（プロテアソーム）による酸化インシュリンＢ鎖の分解（ＤｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄｉｚｅｄｉｎｓｕｌｉｎＢｃｈａｉｎｂｙｔｈｅｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｍａｃｒｏｐａｉｎ（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ））」、生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９１年、第３０巻、第１０号、ｐ．２７２５−２７３４ダドソン（Ｄｕｄｓｏｎ）ら、「アミノボロン酸の固相合成：Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテイナーゼの強力な阻害剤（ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＯｆＡｍｉｎｏｂｏｒｏｎｉｃＡｃｉｄ：ＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＯｆＴｈｅＨｅｐａｉｔｉｓＣＶｉｒｕｓＮＳ３Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ & ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、２０００年、第１０巻、第１４号、ｐ．１５７７−１５７９エヴァラルド−トデスティ（Ｅｖｒａｒｄ−Ｔｏｄｅｓｃｈｉ）ら、「ケトリデスＨＭＲ３６４７（テリスロマイシン）及びＲＵ７２３６６のバクテリアリボソームに対する結合と溶液中の構造：新規超強力抗菌剤（ＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓＩｎＳｏｌｕｔｉｏｎＡｎｄＢｏｕｎｄＴｏＢａｃｔｅｒｉａｌＲｉｂｏｎｓｏｍｅｓＯｆＫｅｔｏｌｉｄｅｓ，ＨＭＲ３６４７(Ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ) ＡｎｄＲＵ７２３６６：ＡＮｅｗＣｌａｓｓＯｆＨｉｇｈｌｙＰｏｔｅｎｔＡｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ）」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第８巻、第７号、ｐ．１５７９−１５９７フェンテニー（Ｆｅｎｔｅａｎｙ）ら、「プロテアソーム活性の阻害、及びラクタシスチンによるサブユニット特異的アミノ末端スレオニン修飾（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｍｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｓｕｂｕｎｉｔ−ｓｕｐｅｃｉｆｉｃａｍｉｎｏ−ｔｅｒｍｉｎａｌｔｈｒｅｏｎｉｎｅｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｙｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）」、化学（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９５年、第２６８巻、第５２１１号、ｐ．７２６−７３１フェンテニー（Ｆｅｎｔｅａｎｙ）ら、「ベータラクトン関連ラクタシスチンによる神経芽細胞腫細胞株における神経突起増殖の誘導、及び骨肉腫細胞株における細胞サイクル亢進（Ａｂｅｔａ−ｌａｃｔｏｎｅｒｅｌａｔｅｄｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎｉｎｄｕｃｅｓｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎａｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｃｅｌｌｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｎｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ）」、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ、１９９４年、第９１巻、第８号、ｐ．３３５８−３３６２ガルシア（Ｇａｒｃｉａ）ら、「プロテアソーム２０Ｓのキモトリプシン様活性の選択的且つ非共有阻害剤の新たな構造的分類（Ａｎｅｗｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｌａｓｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ２０Ｓｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）」、ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ．、２００１年、第１１号、第１０号、ｐ．１３１７−１３１９ゴールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）ら、「微生物及び動物細胞におけるＡＴＰ依存プロテアーゼのメカニズムと機能（ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＡＴＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅａｓｅｓｉｎｂａｃｔｅｒｉａｌａｎｄａｎｉｍａｌｃｅｌｌｓ）」、ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ．、１９９２年、第２０３号、第１−２巻、ｐ．９−２３ゴールドバーグ（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ）ら、「タンパク質分解、プロテオソームと抗原表現（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ，ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓａｎｄａｎｔｉｇｅｎｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）」、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９２年、第３４７巻、第６３７７号、ｐ．３７５−３７９イクバル（Ｉｑｂａｌ）ら、「プロテアソームの強力な阻害剤(Ｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ)」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ．、１９９５年、第３８巻、第１３号、ｐ．２２７６−２２７７イクバル（Ｉｑｂａｌ）ら、「強力なα−ケトカルボニル及びボロン酸エステル誘導プロテアソーム阻害剤（Ｐｏｔｅｎｔ α−ＫｅｔｏｃａｒｂｏｎｙｌＡｎｄＢｏｒｏｎｉｃＥｓｔｅｒＤｅｒｉｖｅｄＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＯｆＰｒｏｔｅａｓｏｍｅ）」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、第６巻、ｐ．２８７−２９０ケトナー（ｋｅｔｔｎｅｒ）ら、「ペプチドボロン酸によるセリンプロテアーゼ白血球エラスターゼ、カテプシンＧ、及びキモトリプシンの阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｒｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓｌｅｕｋｏｃｙｔｅｅｌａｓｔａｓｅ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｅｌａｓｔａｓｅ，ｃａｔｈｅｐｓｉｎＧ，ａｎｄｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎｂｙｐｅｐｔｉｄｅｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄｓ）」、ＪＢｉｏＣｈｅｍ、１９８４年、第２５９巻、第２４号、ｐ．１５１０６−１５１１４キセレブ（Ｋｉｓｓｅｌｅｖ）ら、「プロテアソーム阻害剤：研究ツールから薬剤候補物質まで（Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｆｒｏｍｒｅｓｅａｒｃｈｔｏｏｌｓｔｏｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ）」、ＣｈｅｍＢｉｏｌ．２００１年、第８巻、第８号、ｐ．７３９−７５８リー（Ｌｉ）ら、「新規なプロテアソーム内因性阻害剤の単離と解析（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｏｖｅｌｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、第３０巻、第４０号、ｐ．９７０９−９７１５マトソン（Ｍａｔｔｅｓｏｎ）ら、「ピナンジオールボロン酸エステルを経由した９９％キラル選択的合成：昆虫フェロモン、ジオール、及びアミノアルコール（９９％ＣｈｉｒａｌｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＶｉａＰｉｎａｎｅｄｉｏｌＢｏｒｏｎｉｃＥｓｔｅｒｓ：ＩｎｓｅｃｔＰｈｅｒｏｍｏｎｅｓ，Ｄｉｏｌｓ，ＡｎｄＡｎＡｍｉｎｏＡｌｃｏｈｏｌ）」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９８６年、第１０８巻、ｐ．８１０−８１９ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ）ら、「非リソソームの高分子量プロテアーゼ及びカルシウム依存プロテアーゼの内因性阻害剤（Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｎｏｎｌｙｓｏｓｏｍａｌｈｉｇｈｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｐｒｏｔｅａｓｅａｎｄｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅａｓｅ）」、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ．、１９８６年、第８３巻、第２０号、ｐ．７５８８−７５９２ケムグ−二ジンケング（Ｎｋｅｍｇｕ−Ｎｊｉｎｋｅｎｇ）ら、「プロテアソーム阻害剤の抗トリパノソーマ薬活性（ＡｎｔｉｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｌＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓＯＦＰｒｏｔｅａｓｏｍｅｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２００２年、第４６巻、第６号、ｐ．２０３８−２０４０オロフスキー（Ｏｒｌｏｗｓｋｉ）ら、「多触媒性プロテイナーゼ複合体、主要なリソソーム外タンパク質分解系(Ｔｈｅｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ，ａｍａｊｏｒｅｘｔｒａｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｓｙｓｔｅｍ)」、生物化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９０年、第２９巻、第４５号、ｐ．１０２８９−１０２９７プランデア（Ｐｕｒａｎｄａｒｅ）ら、「強力且つ迅速な可逆的２０Ｓ−プロテアソーム阻害剤の同定（ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎＯｆＡＰｏｔｅｎｔＡｎｄＲａｐｉｄｌｙＲｅｖｅｒｓｉｂｌｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒＯｆＴｈｅ２０Ｓ−Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ & ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、２００４年、ｐ．１−４リベット（Ｒｉｖｅｔｔ）ら、「哺乳類細胞の多触媒的プロテイナーゼ（Ｔｈｅｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｏｆｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓ）」、ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ、１９８９年、第２６８巻、第１号、ｐ．１−８リベット（Ｒｉｖｅｔｔ）ら、「多触媒的プロテイナーゼ複合タンパク質分解活性（Ｔｈｅｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ、１９８９年、第２６４巻、第２１号、ｐ．１２２１５−１２２１９ロック（Ｒｏｃｋ）ら、「プロテアソーム阻害剤による細胞タンパク質分解の阻害、及びクラスＩＭＨＣ分子におけるペプチド生成の阻害（ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｂｌｏｃｋｔｈｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｍｏｓｔｃｅｌｌｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｐｅｐｔｉｄｅｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄｏｎＭＨＣｃｌａｓｓＩｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」、細胞（ｃｅｌｌ）、１９９４年、第７８巻、第５号、ｐ．７６１−７７１タナカ（Ｔａｎａｋａ）ら、「プロテアソーム：タンパク質及び遺伝子構造（Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓ：ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｇｅｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」、ＮｅｗＢｉｏｌ．、１９９２年、第４号、第３巻、ｐ．１７３−１８７ツブキ（Ｔｓｕｂｕｋｉ）ら、「神経形成を調整するＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＭＣＡ分解プロテアーゼの精製と解析：プロテアソームの新規な触媒活性（ＰｕｒｉｆｉａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＭＣＡｄｅｇｒａｄａｔｉｎｇｐｒｏｔｅａｓｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｎｅｕｒｉｔｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ａｎｏｖｅｌｃａｔａｌｙｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）」、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．、１９９３年、第１９６巻、第３号、ｐ．１１９５−１２０１ヴィニスキー（Ｖｉｎｉｔｓｋｙ）ら、「下垂体多触媒プロテイナーゼ複合体のキモトリプシン様活性の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｐｉｔｕｉｔａｒｙｍｕｌｔｉｃａｔａｌｙｒｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｃｏｍｐｌｅｘ）」、生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９２年、第３１巻、第３９号、ｐ．９４２１−９４２８ウー（Ｗｕ）ら、「プロテアソーム阻害剤による活性剤の活性酸素種の生成を解したタンパク質１経路刺激（ＰｒｏｔｅａｓｏｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＳｔｉｍｕｌａｔｅＡｃｔｉｖａｔｏｒＰｒｏｔｅｉｎ−１ＰａｔｈｗａｙＶｉａＲｅａｃｔｉｖｅＯｘｙｇｅｎＳｐｅｃｉｅｓＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）」、ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ、２００２年、第５２６巻、第１号、ｐ．１０１−１０５ゼンボーワー（Ｚｅｍｂｏｗｅｒ）ら、「セリンプロテイナーゼの親和性クロマトグラフィーに対する多様な合成リガンド（ＶｅｒｓａｔｉｌｅＳｙｎｔｈｅｔｉｃＬｉｇａｎｄｓＦｏｒＡｆｆｉｎｉｔｙＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＯｆＳｅｒｉｎｅＰｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ）」、Ｉｎｔ’ｌＪ．ｏｆＰｅｐｔｉｄｅ & ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第４７巻、第５号、ｐ．４０５−４１３

Claims

化学式（Ｉ）の化合物、

又は薬学的に許容可能なそれらの塩、それらの立体異性体、又はそれらの互変異性体であり、
ここで、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ_２、又はグアニジン保護基であり、
Ｚは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、フタルイミド、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、又はＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、
Ｒ^４は、アリール−ＳＯ_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アラルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−の群から選択され、ここでアリール又はアラルキルは選択的に１若しくはそれ以上のメチル又はメトキシ基で置換されており、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニルであって、ここでＲ^５は選択的に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換されており、
Ｒ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８のアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルキニルであって、ここでＲ^６は選択的に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換されており、
Ｑは、Ｂ（ＯＲ^９）_２、ピナンジオールボロン酸エステル、ピナコールボロン酸エステル、１，２−エタンジオールボロン酸エステル、１，３−プロパンジオールボロン酸エステル、１，２−プロパンジオールボロン酸エステル、２，３−ブタンジオールボロン酸エステル、１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、１，２−ジイソプロピルエタンジオールボロン酸エステル、５，６−デカンジオールボロン酸エステル、１，２−ジシクロヘキシルエタンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステル、及び１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオールボロン酸エステルから選択されるものであり、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はアラルキルであり、
ｍは２、３、又は４であり、さらに、
ｎは３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４である、化合物。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１はエチル、プロピル、又はブチルである。
請求項１記載の化合物において、Ｒ^１は２−プロピルである。
請求項１記載の化合物において、Ｑはピナンジオールボロン酸エステルである。
請求項１記載の化合物において、Ｑはビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステルである。
請求項１記載の化合物において、ＱはＢ（ＯＨ）_２である。
請求項１記載の化合物において、Ｚはフタルイミド、ＮＨＲ^４、又はＣＮである。
請求項１記載の化合物において、ｎは８、９、１０、又は１１である。
請求項１記載の化合物において、ｍは３である。
請求項１記載の化合物において、ｎは８、９、１０、又は１１であり、さらにｍは３である。
化学式（Ｉ）を有する請求項１記載の化合物、

又は薬学的に許容可能なそれらの塩、それらの立体異性体、又はそれらの互変異性体であり、
ここで、
Ｒ^１は２−プロピルであり、
Ｙは−ＮＯ_２であり、
Ｚは−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、フタルイミド、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、又は−ＮＨＲ^４であり、
Ｒ^４はアリール−ＳＯ_２−、アルキル−ＳＯ_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）、アラルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であって、ここで前記アリール又はアラルキルは選択的に１若しくはそれ以上のメチル又はメトキシ基で置換されており、
Ｒ^５はＨ又はＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであって、ここで前記アルキルは選択的に１若しくはそれ以上のハロ、アリール、又はヘテロアリールで置換されており、
Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_６のアルキルであって、ここで前記アルキルは選択的に１若しくはそれ以上のハロ、アリール、又はヘテロアリールで置換されており、
ＱはＢ（ＯＲ^９）_２、ピナンジオールボロン酸エステル、ピナコールボロン酸エステル、１，２−エタンジオールボロン酸エステル、１，３−プロパンジオールボロン酸エステル、１，２−プロパンジオールボロン酸エステル、２，３−ブタンジオールボロン酸エステル、１，１，２，２、−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、１，２−ジイソプロピルエタンジオールボロン酸エステル、５，６−デカンジオールボロン酸エステル、１，２−ジシクロヘキシルエタンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステル、及び１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオールボロン酸エステルであり、
Ｒ^９はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、
ｍは３であり、
ｎは４、５、６、７、８、９、１０、又は１１である、化合物。
化学式（Ｉ−ｓ）の請求項１記載の化合物、

又は薬学的に許容可能なそれらの塩、それらの立体異性体、又はそれらの互変異性体であり、
ここで、
Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、
ＹはＣＮ又はＮＯ_２であり、
Ｚは−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、フタルイミド、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^３Ｒ^４であり、
Ｒ^３はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、
Ｒ^４はアリール−ＳＯ_２−、アルキル−ＳＯ_２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アラルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、及びアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−の群から選択されるものであって、ここで前記アリール又はアラルキルは選択的に１若しくはそれ以上のメチル又はメトキシ基で置換されており、
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニルであって、ここでＲ^５は選択的に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されており、
Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_８のアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８のアルキニルであって、ここでＲ^６は選択的に１若しくはそれ以上のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル、アリール、又はヘテロアリールで置換されており、
Ｑは、Ｂ（ＯＲ^９）_２、ピナンジオールボロン酸エステル、１，２−ビシクロヘキシルエタンジオールボロン酸エステル、及びビシクロヘキシル−１，１’−ジオールボロン酸エステルから選択されるものであり、
Ｒ^９はＨ又はＣ_１〜Ｃ_４のアルキルであり、
ｍは２、３、又は４であり、さらに、
ｎは３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４である、化合物。
以下の化学式を有する請求項１記載の化合物、

又は、薬学的に許容可能なそれらの塩又はそれらの遊離塩基。
請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
プロテアソームの活性を阻害する方法であって、この方法は、
請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物を前記プロテアソームと接触させる工程を有するものである。
癌を有するか又は前記癌にかかりやすい哺乳類の癌を治療するための請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物を有する薬学的組成物。
皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺、及び平滑筋組織から選択される癌を有するか又は前記癌にかかりやすい哺乳類の癌を治療するための請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物を有する薬学的組成物。
白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫から選択される癌を有するか又は前記癌にかかりやすい哺乳類の癌を治療するための請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物を有する薬学的組成物。
１若しくはそれ以上の抗腫瘍剤又抗癌剤、及び／又は放射線治療と組み合わせて使用するための請求項１〜１３記載のいずれか１つの化合物を有する薬学的組成物。
転写因子ＮＦ−κＢの活性を阻害する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１つの化合物を転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤であるＩκＢと接触させる工程を有する、方法。