JP2007501779A5

JP2007501779A5 -

Info

Publication number: JP2007501779A5
Application number: JP2006522397A
Authority: JP
Filing date: 2004-08-04
Publication date: 2007-09-06

Claims

式（１）

｛式中、Ｚは、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒に、−Ｓ−Ｃ（Ｒ^６）＝Ｃ（Ｒ^７）−かまたは−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ^６）−Ｓ−であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルより選択され；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２スルファモイル、−Ｓ（Ｏ）_ｂ（１−４Ｃ）アルキル（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）_２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ_２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
ｎが２である場合、二つのＲ^１基は、それらが結合しているＡの炭素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してよい且つ１個または２個のメチル基で置換されていてよい４〜７員の飽和環を形成してよく；
ｒは、１または２であり；そしてｒが１である場合、基

は、炭素（２）上の置換基であり、そしてｒが２である（これによって６員環を形成する）場合、同基は、炭素（２）または炭素（３）上の置換基であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、−Ｃ＝ＮＲ^２、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｎ（ＯＨ）Ｒ^２、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＨＯＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^２、アリールおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、−Ｃ（Ｏ）ＮＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＳＨ、−Ｃ（Ｎ）ＯＨ、−Ｃ（Ｎ）ＳＨ、−ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｎ（ＯＨ）Ｒ^２、−（２−４Ｃ）アルケニル、−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のＲ^８で置換されていてよい）、アリール、ヘテロシクリル（ここにおいて、この複素環式環は、環炭素原子によって連結している）、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ_２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｃＲ^２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ^８基で置換されていてよい］より選択され；またはここにおいて、
ＮＲ^２Ｒ^３は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含有してよい４〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の環を形成してよく（但し、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合は存在しないという条件付きである）、ここにおいて、−ＣＨ_２−はいずれも、−Ｃ（＝Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしていずれのＮ原子またはＳ原子も、それぞれ、Ｎ−オキシド基、またはＳＯ基またはＳＯ_２基を形成するように酸化されていてもよく、そしてここにおいて、この環は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ^８は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、アミノ（（１−４Ｃ））アルキル［（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、−ＣＯ_２（１−４Ｃ）アルキル、アリールおよびアリール（（１−４Ｃ））アルキルより選択される１個または２個の基で窒素上に置換されていてよい］、ハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ジハロ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロ（（１−４Ｃ））アルキル、ヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、ジヒドロキシ（（１−４Ｃ））アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、５員および６員の環状アセタールおよびそれらのモノ−およびジメチル誘導体、アリール、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基、（１−４Ｃ）アルキルまたは−ＣＯ_２（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてよい）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＳ（Ｏ）_ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、アリールＳ（Ｏ）_ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ヘテロシクリルＳ（Ｏ）_ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、ベンジルＳ（Ｏ）_ｂ−（式中、ｂは、０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｃ（１−４Ｃ）アルキル−（式中、ｃは、０、１または２である）、−Ｎ（ＯＨ）ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（（３−６Ｃ）シクロアルキル）_２、−ＣＯＣＯＯＲ^９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、（Ｒ^９）（Ｒ^１０）ＮＳＯ_２−、−ＣＯＣＨ_２ＯＲ^１１、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、（Ｒ^９）（Ｒ^１０）Ｎ−、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＨ_２ＯＲ^９、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^９、−ＣＨ_２ＯＣＯＲ^９、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＯ_２Ｒ^９）ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−（ＣＨ_２）_ｗＣＨ（ＮＲ^９Ｒ^１０）ＣＯ_２Ｒ^９’（式中、ｗは、１、２または３である）および−（ＣＨ_２）_ｗＣＨ（ＮＲ^９Ｒ^１０）ＣＯ（ＮＲ^９’Ｒ^１０’）（式中、ｗは、１、２または３である）より選択され；
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０およびＲ^１０’は、独立して、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１個または２個のＲ^１１で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１個または２個のヒドロキシ基で置換されていてよい）、シアノ（（１−４Ｃ））アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（（１−４Ｃ）アルキル）、−ＣＯ_２（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素と一緒に、および／またはＲ^９’およびＲ^１０’は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員環を形成するが、この環は、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよびヘテロシクリルより独立して選択される１個または２個の置換基で炭素上に置換されていてよく；またはこの環は、二つの隣接した炭素上に−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されて、環状アセタールを形成していてもよく、ここにおいて、この−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−基の水素の一方または両方は、メチルで置き換えられていてよく；
Ｒ^１１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される｝
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
Ａがフェニレンである、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
ｎが０である、請求項１または請求項２に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
ｒが１である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素またはハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキル［ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^２（式中、ｂは、０、１または２である）、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）_ｂＲ^２（式中、ｂは、０、１または２である）、−ＮＲ^２Ｒ^３、−ＮＲ^２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２および−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^３より選択される置換基で置換されていてよい］、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｒ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＮ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＣ（Ｏ）Ｒ^２、−（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ_２（２−４Ｃ）アルケニルおよび−ＳＯ_ｃＲ^２（式中、ｃは、０、１または２である）より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
Ｒ^２およびＲ^３が、独立して、水素、ヘテロシクリル、−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｎ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル［１個または２個のＲ^８基で置換されていてよい］より選択され；またはＮＲ^２Ｒ^３基が、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、そしてここにおいて、この環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
Ｒ^８が、独立して、水素、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＨ_２ＯＲ^９、−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^９、−ＣＨ_２ＯＣＯＲ^９、アリール、ヘテロシクリル、および５員および６員の環状アセタールおよびそのモノ−およびジメチル誘導体より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
Ｒ^９およびＲ^１０が、独立して、水素、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択され、またはＲ^９およびＲ^１０が、それらが結合している窒素と一緒に、モルホリン環、チオモルホリン環（およびその酸化型）、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
医薬組成物であって、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
ヒトなどの温血動物の療法による処置方法で用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に薬剤として用いるための、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステル。
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病、インスリン抵抗性、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心臓虚血または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
ヒトなどの温血動物の２型糖尿病の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルの使用。
請求項１に記載の式（１）の化合物の製造方法であって、
式（２）

を有する酸またはその活性型誘導体と、式（３）

を有するアミンとを反応させ、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（１）の化合物を、式（１）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩またはｉｎ−ｖｉｖｏ加水分解性エステルを形成すること、を含む方法。
２型糖尿病の処置を必要としているヒトなどの温血動物の２型糖尿病を処置する方法であって、該動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法。