JP2007306938A - 転移性疾患の治療 - Google Patents
転移性疾患の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007306938A JP2007306938A JP2007211840A JP2007211840A JP2007306938A JP 2007306938 A JP2007306938 A JP 2007306938A JP 2007211840 A JP2007211840 A JP 2007211840A JP 2007211840 A JP2007211840 A JP 2007211840A JP 2007306938 A JP2007306938 A JP 2007306938A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- epha2
- cells
- antibody
- metastatic
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】a)チロシン・リン酸化したタンパク質を哺乳動物のリンパ節に注射し、b)リンパ節細胞を上記哺乳動物から採取し、c)上記リンパ節細胞をミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマを形成し、d)EphA2の細胞外エピトープに特異的に結合する抗体を産生する少なくとも1のハイブリドーマを選び、そしてe)上記抗体を単離することを含む転移性腫瘍細胞の増殖を阻害する抗体の作製方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、転移性疾患の診断及び治療に関する。より特に、本願発明は、転移性疾患の診断及び治療の標的としての、転移性癌細胞内に過剰発現される上皮細胞チロシン・キナーゼの細胞外エピトープの使用に関する。最も特に、本願発明は、上皮細胞チロシン・キナーゼと相互作用し、そしてその発現を変える化合物の使用に関する。
癌は、異常なシグナル伝達による疾患である。癌の最も危険な状態は、体内の離れた部位に転移する悪性細胞である。転移性細胞は、原発腫瘍から逸脱する能力を獲得し、離れた部位に移動し、そして離れた及び異なる微小環境にコロニーを作る。癌細胞の転移は、1)原発腫瘍から分離し、2)局所組織中を遊走及び浸潤し、3)(リンパ液又は血液を介して)体内の遠位に場所を移し、4)異質な部位にコロニー形成し、そして5)この異質な環境の中で増幅及び生き残る細胞の能力を必要とする。これらの性質の全てが細胞接着に関係している。細胞接着は、細胞とその微環境との物理的相互作用を制御する。細胞接着は、腫瘍細胞の増殖、死、及び分化を命令するシグナルをも惹起する。細胞レベルでは、転移性細胞は、物理的結合、及び細胞間の接触により伝達されたシグナルから生じる細胞増殖、及び遊走に対する制限を克服している。悪性細胞は、転移のいくつかの側面を促進する結合とシグナルを提供する周囲の細胞外マトリックス(ECM)タンパク質との増加された相互作用をしばしば有する。
EphA2は、正常な細胞と転移性細胞で異なって発現される。正常な乳房及び前立腺上皮細胞においてEphA2は、細胞接着部位に濃縮される。逆に転移性前立腺細胞においてEphA2は拡散性に分布し、そして転移性乳房癌細胞においてEphA2は、膜のひだに再分布する。EphA2発現は、肺及び大腸の悪性腫瘍において変更されていることも知られ、そしてEphA2の変更された発現は、他の種類の転移、特に上皮悪性腫瘍に存在すると考えられている。したがって、EphA2発現を変えることを意図した一連の処理方法は、転移性疾患の診断及び治療に利用されうる。
転移性細胞におけるEphA2発現の特徴づけ
Ras形質転換ヒト上皮細胞からのチロシン・リン酸化タンパク質を用いたRIMMS法に引き続き、ハイブリドーマをスクリーニングし、そしてEphA2に特異的な抗体を単離した。この抗体を非形質転換前立腺上皮細胞及び前立腺腫瘍細胞におけるEphA2発現レベルの評価に使用した。低レベルのEphA2発現を非形質転換前立腺上皮細胞において確認したが、しかしこのEphA2発現は細胞−細胞接触部位に濃縮され、そして細胞結合リガンドと相互作用していた。非形質転換細胞との比較において、2つの特徴が転移性前立腺癌細胞におけるEphA2を識別する:1)EphA2は過剰発現されている;2)EphA2は拡散性に分布され、そしてリガンドと相互作用していないようである。これらのデータを確認するために、前記EphA2特異的抗体を用いてウエスタン・ブロットを行った。ヒト前立腺癌細胞(LNCAP,DU145,PC3)におけるEphA2過剰発現とそれらの侵襲性をインビトロ及びインビボにおいて直接的に相関させる。試験した3菌株の中で、LNCAPは最も攻撃的ではなく、DU145はそれよりも攻撃的であり、そしてPC3は最も攻撃的である。図2で理解されるとおり、DU145細胞は、LNCAPより高いEphA2発現レベルを示し、そしてPC3はさらに高いEphA2発現レベルを示す。同様に図2B及び2Cに示すとおり、EphA2発現は、癌遺伝子K−Ras又はX線照射により形質転換されたヒト前立腺上皮細胞の変異体において高められている。図2Bの3つのレーンは、「正常」MCL前立腺上皮細胞、並びにそれから誘導されたK−Ras、及びX線形成転換された細胞株を示す。同様に、図2Cの3つのレーンは、「正常」267B1前立腺上皮細胞、並びにそれから誘導されたK−Ras及びX線形質転換された細胞株を示す。図2B及び2Cに見られるとおり、前記形質転換細胞全てが、高められたEphA2レベルを示した。イヌからの前立腺癌細胞株を用いたことを除いて、図3は類似のウエスタン・ブロットを示す。図3に示すとおり、ヒト細胞の結果と一致して、EphA2は、自然発生的な前立腺癌であるイヌから得られた転移性前立腺悪性腫瘍細胞において過剰発現されている。
転移性細胞のインビトロにおける標的化
EphA2過剰発現は、転移性細胞をEphA2の細胞外エピトープに特異的な本抗体による抗体を介した選択的殺傷の作用を受けやすくさせる。一方正常細胞はEphA2を発現するが、リガンドを結合し又は細胞−細胞接触部位に集まることで正常細胞において細胞外エピトープをふさぎ、そしてEphA2の細胞外エピトープに特異的な抗体にそれらを近づけないようにさせると考えられる。本発明の抗体の腫瘍選択性は、転移性癌を標的化するHerceptin(商標)のそれに張り合うか又は上回ると考えられている。
インビトロにおける抗体を介した細胞毒性
予備実験の結果は、EphA2抗体が転移性細胞の増殖を妨げることを証明する。抗体誘導された細胞毒性を計測するために、好ましくは、塩化ユーロピウム(EuCl3 )、及びジエチレントリアミン−五酢酸(DTPA)により標識した標的細胞(正常又は転移性前立腺上皮細胞)を用いた非放射性版の51Cr放出アッセイ(51Cr−release assays)を行う。取込まれなかったEu3+を洗い流した後、ナフトイルトリフルオロアセトン(NTA)及びトリオクチルホスフィン・オキシド(trioctylphosphine oxide)を細胞溶解物質と一緒にインキュベートし、そして上清をアッセイした。合成された三要素複合体(Eu3+/NTA/トリオクチルホスフィン・オキシド)の冷光現象を、冷光現象マイクロプレート・リーダーを用いて計測する。補体を介した細胞溶解についてのこのEu3+放出アッセイの感度は、51Cr放出アッセイに比べ5倍良好であると報告されている。特異的な細胞溶解を測定するために、同じ性質をもつサンプルを滅菌水を加えることにより低張性にして溶解する。無処理サンプル及びアイソタイプ適合抗体を陰性対照として使う。
インビボにおける転移性細胞の標的化
本EphA2抗体、特にハイブリドーマB2D6により産生したものは、インビボにおける前立腺癌細胞の増殖及び侵襲の阻害に有効である。マウスでのPC3腫瘍細胞の皮下移植を用いて原発前立腺腫瘍の増殖阻害へのB2D6の有効性を皮下モデルの使用により測定する。皮下モデルの主な利点は移植とそれに続く腫瘍サイズの観察の容易さである。5×105 個のPC細胞を無菌操作を用いて右頭蓋側方胸部(right craniolateral thorax)(腋の下)に皮下接種する。腫瘍を3〜4日ごとにバーニア・ノギス(vernier calipers)を用いてそれらが0.2〜0.3cm3 の容積に達するまで計測する。その時は、マウスを4つの群(8〜10匹ずつ)に分ける:群1(媒質対照)、群2〜4を、0.1,1.0又は10mg/kgのB2D6により処理し、それを週2回腹腔内投与する。前記マウスをその後腫瘍容積(バーニア・ノギスにより)、体重、及び寿命を計測するために3日ごとに観察する。移植後60日を超えないうちに、その動物を屠殺し、そして移植腫瘍の計測及び計量を含む腫瘍形成、並びに軟部組織(リンパ節及び肺)について腫瘍の肉眼的評価を含むリンパ節近位の死後の評価、そして原発腫瘍及び組織のホルマリン固定を行う。前記組織を、前記腫瘍におけるEphA2発現のレベルを測定するためにD7(免疫組織化学を容易にしうる他のEphA2特異的抗体)を用いた免疫組織化学により評価する。特に、B2D6処理を逃れた腫瘍細胞を、それらが低レベルのEphA2発現を有するかどうか確認するために検査する。また、個々の動物におけるEphA2発現を、腫瘍侵襲性と相関させる。
「第2世代」EphA2に基づく抗体治療法の開発
転移性前立腺癌細胞におけるEphA2の過剰発現は、乳癌におけるHerceptin(商標)に匹敵する選択度を提供する一方で、EphA2の特有の標本は、さらにいっそう選択的な標的化を許すと考えられる。特に、非形質転換上皮の表面のEphA2は、転移性細胞のEphA2が拡散性に分布されているのに反して、細胞−細胞接触にしっかり集められている。正常な前立腺上皮においてEphA2のいくつかのエピトープは、転移に利用しうるが、しかしリガンドにより防がれているように思われる。正常と転移性前立腺上皮との最適な識別を提供するEphA2抗体が選ばれる。
形質移入により変更されたEphA2発現
EphA2過剰発現の重要性を評価するために、MCF−10A細胞をヒトEphA2 cDNA(EphA2)又はベクター対照(ベクター)により形質移入した。EphA2の安定した過剰発現を有するMCF−10Aの培養確立後、顕微鏡による評価はベクター形質移入対照細胞と比較した際に、細胞形態学的な差異を明らかにした(未掲載)。非形質転換MCF−10A細胞は、上皮形態を示し、そして低い細胞密度であってもお互いに相互作用し合う。それに反して、EphA2過剰発現MCF−10A細胞(MCFEphA2 )は、線維芽細胞様の形態をとり、そして高い細胞密度においても細胞−細胞接触を形成しない。間充織がクローン変異を表さないことを確認するために、EphA2 cDNAにより形質移入されたMCF−10A細胞の分別サンプルは同一の結果を生じた。
EphA2形質移入による悪性腫瘍及び転移
インビトロにおける悪性への形質転換を検討し、そしてソフト・アガーにコロニー形成するMCFEphA2 細胞を見い出した。ベクター形質移入MCF−10A細胞は、高電力場(high−power field)当たり0.3個のコロニーを形成したのに対して、一方でMCFEphA2 細胞は、ソフト・アガーにおいて増加されたコロニー増殖を示し、そして高電力場当たり平均3.0個のコロニーであった(P<3×10-7)。ベクター及びEphA2過剰発現MCF−10A細胞をMatrigel(Collaborative, Bedford, MA)と相互作用することを許した。非形質転換MCF−10A細胞は、Matrigel上で培養した場合、すぐに球状コロニーを構成し、それに対してMCFEphA2 細胞は、転移性細胞(例えばMDA−MB−231,MDA−MB,435)の振る舞いと見分けがつかない星状構造をとった。
EphA2アゴニストを用いた転移の標的化
EphA2がアゴニストにより刺激されうるか試験するために、MCFEphA2 細胞を0.5mg/mLエフリンA1−Fcの存在又は不存在下、ソフト・アガー内に懸濁した。エフリンA1−FcはEphA2のリン酸化チロシン含量を増やし、そしてエフリンA1−Fc処理は媒質処理対照に比べ49%程、ソフト・アガー内のコロニー形成を減らした(P<5×10-6)。EphA2刺激が、Matrigel上で細胞の振る舞いを変えうるか試験するために0.5mg/mLエフリンA1−Fcにより処理されたMCFEphA2 細胞は、非形質転換MCF−10A細胞に類似した球状の表現型を取り戻した。したがって、EphA2刺激は、EphA2過剰発現の効果を明らかにする。エフリンA1−Fc。その内因性リガンドと相互作用できないにもかかわらず、MCFEphA2 細胞のEphA2は外因性刺激に応答した。
Claims (8)
- 転移性腫瘍細胞の増殖を阻害する抗体の作製方法であって、
a)チロシン・リン酸化したタンパク質を哺乳動物のリンパ節に注射し、
b)リンパ節細胞を上記哺乳動物から採取し、
c)上記リンパ節細胞をミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマを形成し、
d)EphA2の細胞外エピトープに特異的に結合する抗体を産生する少なくとも1のハイブリドーマを選び、そして
e)上記抗体を単離する、
ことを含む上記作製方法。 - 転移性腫瘍細胞の増殖を阻害する抗体の作製方法であって、
a)チロシン・リン酸化したタンパク質を哺乳動物のリンパ節近位に注射し、
b)リンパ節細胞を上記哺乳動物から採取し、
c)上記リンパ節細胞をミエローマ細胞と融合して、ハイブリドーマを形成し、
d)EphA2の細胞外エピトープに特異的に結合する抗体を産生する少なくとも1のハイブリドーマを選び、そして
e)上記抗体を単離する、
ことを含む上記作製方法。 - チロシン・リン酸化したタンパク質がEphA2を含む、請求項1又は2に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法によって作製した抗体。
- ハイブリドーマ細胞株B2D6。
- 単離されたハイブリドーマ細胞株B2D6。
- ハイブリドーマ細胞株B2D6によって産生されたモノクローナル抗体。
- ハイブリドーマ細胞株B2D6によって産生された単離されたモノクローナル抗体。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14925899P | 1999-08-17 | 1999-08-17 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001516518A Division JP2003516930A (ja) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | 転移性疾患の治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007306938A true JP2007306938A (ja) | 2007-11-29 |
Family
ID=22529456
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001516518A Pending JP2003516930A (ja) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | 転移性疾患の治療 |
JP2007211840A Pending JP2007306938A (ja) | 1999-08-17 | 2007-08-15 | 転移性疾患の治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001516518A Pending JP2003516930A (ja) | 1999-08-17 | 2000-08-17 | 転移性疾患の治療 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1242060B1 (ja) |
JP (2) | JP2003516930A (ja) |
AT (1) | ATE324877T1 (ja) |
AU (1) | AU6784400A (ja) |
CA (1) | CA2380888A1 (ja) |
DE (1) | DE60027768T2 (ja) |
DK (1) | DK1242060T3 (ja) |
ES (1) | ES2261230T3 (ja) |
PT (1) | PT1242060E (ja) |
WO (1) | WO2001012172A1 (ja) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7192698B1 (en) | 1999-08-17 | 2007-03-20 | Purdue Research Foundation | EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer |
US6927203B1 (en) | 1999-08-17 | 2005-08-09 | Purdue Research Foundation | Treatment of metastatic disease |
PL211872B1 (pl) | 2000-03-31 | 2012-07-31 | Purdue Research Foundation | Kompozycja farmaceutyczna |
US7101976B1 (en) | 2000-09-12 | 2006-09-05 | Purdue Research Foundation | EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same |
EP1298221A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-02 | PrimaGen Holding B.V. | Means and methods for treatment evaluation |
JP2004523232A (ja) * | 2001-01-23 | 2004-08-05 | プリマゲン ホールディング ベー.フェー. | 治療評価の手段と方法 |
EP1225233A3 (en) * | 2001-01-23 | 2003-01-08 | Amsterdam Support Diagnostics B.V. | Means and methods for treatment evaluation |
EP2168598A1 (en) * | 2001-09-28 | 2010-03-31 | Purdue Research Foundation | Method of Treatment Using Ligand-Immunogen Conjugates |
EP1474535A4 (en) * | 2002-02-15 | 2006-11-08 | Millennium Pharm Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF AIDS AND HIV RELATED DISORDERS USING MOLECULES 1414, 1481, 1553, 34021, 1720, 1683, 1552, 1682, 1675, 12825, 9952, 5816, 10002, 1611, 1371, 14324 , 126, 270, 312, 167, 326, 18926, 6747, 1793, 1784, or 2045. |
WO2003094859A2 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Medimmune, Inc. | Epha2 monoclonal antibodies and methods of use thereof |
WO2004014292A2 (en) * | 2002-05-10 | 2004-02-19 | Purdue Research Foundation | EphA2 AGONISTIC MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
US7662770B2 (en) | 2002-05-23 | 2010-02-16 | Purdue Research Foundation | Low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMW-PTP) as a diagnostic and therapeutic target |
AU2003900541A0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-02-20 | Ludwig Institute For Cancer Research | Modulation of cell adhesion and tumour cell metastasis |
AU2004210463B2 (en) * | 2003-02-07 | 2009-07-16 | Ludwig Institute For Cancer Research Limited | Eph/ephrin mediated modulation of cell adhesion and tumour cell metastasis |
EP1617864A4 (en) * | 2003-04-11 | 2006-06-21 | Medimmune Inc | EPHA2 AND NON-NEOPLASTIC HYPERPROLIFERATIVE CELL TROUBLESHOOTING |
EP1618184A4 (en) * | 2003-04-11 | 2006-06-21 | Medimmune Inc | EPHA2, HYPOPROLIFERATIVE CELL DISORDERS, AND EPITHELIAL AND ENDOTHELIAL RECONSTITUTION |
CA2525929A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Chiron Corporation | Methods of modulating metastasis and skeletal related events resulting from metastases |
WO2005016381A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-24 | Medimmune, Inc. | Combination therapy for the treatment and prevention of cancer using epha2, pcdgf, and haah |
JP4860477B2 (ja) * | 2003-11-20 | 2012-01-25 | メディミューン,エルエルシー | EphA2アゴニストモノクローナル抗体およびその使用法 |
CA2567254C (en) | 2004-05-18 | 2012-03-13 | Alphavax, Inc. | Tc-83-derived alphavirus vectors, particles and methods |
EP1778726A4 (en) | 2004-08-16 | 2009-03-18 | Medimmune Inc | INTEGRIN ANTAGONISTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-ASSAYED CYTOTOXICITY ACTIVITY |
CA2597198C (en) | 2005-02-04 | 2016-06-21 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antibodies that bind to epha2 and methods of use thereof |
US8168164B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-05-01 | Purdue Research Foundation | Targeted conjugates and radiation |
ZA200900545B (en) | 2006-07-18 | 2010-03-31 | Sanofi Aventis | Antagonist antibody against EPHA2 for the treatment of cancer |
WO2008033966A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Alphavax, Inc. | Alphavirus replicon particles matched to protein antigens as immunological adjuvants |
EP2066346B1 (en) | 2006-09-12 | 2019-07-03 | AlphaVax, Inc. | Alphavirus replicon particles encoding il-12 as immunological adjuvants |
CA2668417A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-15 | Alphavax, Inc. | Alphavirus and alphavirus replicon particle formulations and methods |
PT2199390T (pt) * | 2007-08-30 | 2017-03-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anticorpo anti-epha2 |
AR078470A1 (es) | 2009-10-02 | 2011-11-09 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2 |
JP5875054B2 (ja) * | 2013-02-13 | 2016-03-02 | 国立大学法人 東京大学 | がんの検査方法及び検査用キット |
JP6729917B2 (ja) * | 2016-08-19 | 2020-07-29 | 国立大学法人 東京大学 | EphA2 N末端フラグメント抗体 |
WO2020028749A1 (en) | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Uab Research Foundation | Methods and compositions for alphavirus vaccine |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0656367A1 (en) | 1991-08-22 | 1995-06-07 | Becton, Dickinson and Company | Method and composition for cancer therapy and for prognosticating responses to cancer theraphy |
US5811098A (en) | 1992-11-24 | 1998-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to HER4, human receptor tyrosine kinase |
CA2103323A1 (en) * | 1992-11-24 | 1994-05-25 | Gregory D. Plowman | Her4 human receptor tyrosine kinase |
US5587459A (en) | 1994-08-19 | 1996-12-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors |
ATE293989T1 (de) * | 1998-11-20 | 2005-05-15 | Genentech Inc | Verwendung von eph-rezeptor-antagonisten und agonisten zur behandlung von vaskulären krankheiten |
-
2000
- 2000-08-17 PT PT00955687T patent/PT1242060E/pt unknown
- 2000-08-17 WO PCT/US2000/022670 patent/WO2001012172A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-17 DK DK00955687T patent/DK1242060T3/da active
- 2000-08-17 AT AT00955687T patent/ATE324877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 EP EP00955687A patent/EP1242060B1/en not_active Revoked
- 2000-08-17 EP EP10010861A patent/EP2289940A3/en not_active Withdrawn
- 2000-08-17 ES ES00955687T patent/ES2261230T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 DE DE60027768T patent/DE60027768T2/de not_active Revoked
- 2000-08-17 JP JP2001516518A patent/JP2003516930A/ja active Pending
- 2000-08-17 AU AU67844/00A patent/AU6784400A/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 CA CA002380888A patent/CA2380888A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-08-15 JP JP2007211840A patent/JP2007306938A/ja active Pending
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5002011526, ZANTEK NICOLE DODGE, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 199711, V8 N SUPPL., P134A * |
JPN5002011527, ZANTEK NICOLE DODGE, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 199811, V9 N SUPPL., P134A * |
JPN5002011528, ZANTEK N D, PROCEEDINGS OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH ANNUAL, 199903, V40, P687, US * |
JPN5002011530, KINCH M S, HYBRIDOMA, 1998, V17, P227−235 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001012172A1 (en) | 2001-02-22 |
EP1242060B1 (en) | 2006-05-03 |
ATE324877T1 (de) | 2006-06-15 |
EP2289940A2 (en) | 2011-03-02 |
EP2289940A3 (en) | 2011-09-21 |
ES2261230T3 (es) | 2006-11-16 |
JP2003516930A (ja) | 2003-05-20 |
DK1242060T3 (da) | 2006-08-21 |
DE60027768T2 (de) | 2007-04-05 |
PT1242060E (pt) | 2006-08-31 |
WO2001012172B1 (en) | 2001-08-16 |
CA2380888A1 (en) | 2001-02-22 |
EP1242060A4 (en) | 2003-09-24 |
AU6784400A (en) | 2001-03-13 |
DE60027768D1 (de) | 2006-06-08 |
EP1242060A1 (en) | 2002-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007306938A (ja) | 転移性疾患の治療 | |
US7776327B2 (en) | EphA2 as a therapeutic target for cancer | |
JP7316862B2 (ja) | 小細胞肺癌に対する標的療法 | |
JP5601836B2 (ja) | Tes7およびtes7に結合する抗体 | |
CN101555283B (zh) | 针对非功能性p2x7受体的抗体及其在癌症和其它病情的诊断和治疗中的用途 | |
JP2007523834A (ja) | 癌疾患修飾抗体 | |
JP2008529497A (ja) | EphA2に結合する抗体およびその使用方法 | |
JP2007530456A (ja) | Cd44表面発現を示している細胞の細胞障害性調節 | |
CN103857696A (zh) | 结合整合素αVβ8的抗体 | |
BRPI0710616A2 (pt) | métodos para tratar, diagnosticar ou detectar cáncer | |
JP2008545615A (ja) | Cd63の表面発現を証明する細胞の細胞毒性仲介 | |
AU2004205435A1 (en) | Cancerous disease modifying antibodies | |
AU2006202023B2 (en) | Treatment of metastatic disease | |
EP1695702A2 (en) | Treatment of metastatic disease | |
WO2012133994A1 (ko) | Pauf 및 그의 결합 파트너를 상호작용을 이용한 암 치료제의 스크리닝 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100805 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100810 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100927 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100930 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110215 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20110606 |