JP2007084554A - 新規蛋白質及びこれを使用した薬剤の製法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】最初のグリコシル化された形で分子量約42000ダルトンを有し、N−末端にアミノ酸配列;Xaa Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu[式中、Xaaは、水素原子、フェニルアラニン基(Phe)又はアミノ酸配列;Ala Phe、Val Ala Phe、Gln Val Ala Phe、Ala Gln Val Ala Phe、Pro Ala Gln Val Ala Phe又はLeu Pro Ala Gln Val Ala Pheを表す]を有する蛋白質、及びこの蛋白質の作用を強く低下させることなく、アミノ酸又はペプチドの好適な置換、欠失又は付加により又はグリコシド基を変化させることにより得られるムテイン。
【選択図】なし
Description
Lymphokines 1987 Vol.14 Pharmaceutical Res.5,129(1988) Science 234,470(1986) Nature 330,662(1987) J.Exp.Med.166,1132(1987) Science 237,1210(1987) J.Exp.Med.166,1280(1987)
Xaa Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu
[式中、Xは、水素原子、フェニルアラニン基(Phe)又はアミノ酸配列;Ala Phe、Val Ala Phe、Gln Val Ala Phe、Ala Gln Val Ala Phe、Pro Ala Gln Val Ala Phe又はLeu Pro Ala Gln Val Ala Pheを表す]を有する蛋白質及びそのムテイン(Muteine)である。
TNFα−抑制作用の測定
TNFαの生物学的活性をマウス細胞系L929(J.Biol.Chem.260,2345(1
985))及び人間細胞系MCF7の溶解(Lyse)により測定した。TNFα抑制作用の測定の実験の際に、TNFαの濃度を、細胞の少なくとも50%が溶解するように選択した。
中で希釈した。この溶液(0.05ml)に人間−もしくはマウス−TNFα(120pg/ml)各々0.05mlを添加した。引き続いてアクチノマイシンD 2μg/mlを含有する媒体0.1ml中のL929−細胞 50000の添加を行った。ふ化器中で37℃で20〜24時間のインキュベーションの後に、細胞を固定し、クリスタルヴァイオレットで着色した。TNFα−結合蛋白質の不在下で、TNFα及びLT(リンフォトキシン)は、細胞を溶かした。これらは着色の間にすすぎ落した。TNFα−結合蛋白質を有する上澄の保護効果は、残存する完全な細胞の着色性により示された。
尿からの蛋白質単離
熱(≧38℃)のある患者から集めた尿40lを、透析残分流の容量が2.5lに濃縮されるまで、ヘモフロウ F60瀘筒(Hemoflow(R) F60 Patrone;Fa.Fresenius)を通して濾過させた。
人間の腹水液からの蛋白質単離
卵巣癌の患者の穿刺液として得られる、少し混濁した稀液性の腹水液2.5lを3000gで30分間遠心分離機にかけた。上澄を10%燐酸でpH7.2に調整し、グルタルジアルデヒドで架橋されたTNF−セファロース(Sepharose(R))−カラム(φ=1.5cm、l=3cm;例4参照)上に添加した。このカラムを緩衝液III50mlで平衡させ、かつ装入後、緩衝液III150mlで後洗浄した。TNF−結合蛋白質を緩衝液IV30mlで溶出させた。
TNF−親和性カラムの製造
a)BrCN−セファロースでのTNFのカップリング
BrCN−セファロース(BrCN-Sepharose(R);Fa.Pharmacia)7.5gを水30ml中に懸濁させた。膨潤時間30分後にBrCN−セファロース(BrCN-Sepharose(R))−ゲル懸濁液を先ず1mMHCl−溶液500mlで、次いで0.1MNaHCO3、0.5MNaCl、pH8.3で洗浄した。
a)により製造されたTNF−セファロース(TNF-Sepharose(R))ゲル懸濁液20mlを緩衝液(20mM燐酸ナトリウム、140mMNaCl、pH8.0)25mlで2度洗浄した。この懸濁液を同じ緩衝液40ml中に入れ、25%グルタルジアルデヒド溶液1.6mlを添加した。室温で1時間振り混ぜた後に、懸濁液を遠心分離させ、緩衝液(20mM燐酸ナトリウム、140mMNaCl、1Mエタノールアミン、pH8.0)25mlを添加した。再び1時間振り混ぜ、引き続いてTNF−セファロース(TNF-Sepharose(R))懸濁液をクロマトグラフィーカラム(φ=1.5cm、l=10cm)中に充填した。
蛋白質の同定
a)分子量及び純度
分子量及び純度の測定のために、例2もしくは3により得られた蛋白質2μgに、還元性及び非還元性条件下で、15%SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動を施した(Nature 227,680(1970))。公知の一連の標準蛋白質との比較により、両方の方法による新規蛋白質が、クマシーブルーでの着色後に、分子量約42000ダルトンの均一なバンドであることが判明した。
例2により得られた蛋白質10μg(≒250pMol)を気相シーケンサーを用いてN−末端で数回シークエンシングした。
配列1a
Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu。
その他に、気相シークエンシングではN−末端でアミノ酸6個が延長された
配列2a
Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu
及びN−末端でアミノ酸1個が減少された
配列3a
Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Gluが確認された。
配列1b
Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu(約10%)
配列2b
Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu(約45%)
配列3b
Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu(約45%)。
新規蛋白質20μgをpH8.5で次のように処理した:
1.0.1MNaHCO3−緩衝液pH8.5中に溶かしたトリプシン0.5μgの添加;37℃で16時間のインキュベーション2.0.1%SDS−0.1MNaHCO3−緩衝液pH8.5中に溶かしたトリプシン0.5μgの添加;SDS−含有率0.1%まで溶液を調整;37℃で16時間のインキュベーション。
脱グリコシル化
例2により得られたモノQ−溶出液(≒0.1mg/蛋白質ml)0.1mlを1MNaOHでpH7.2に調整した。引き続いてグリコペプチダーゼ F(Fa.Boehringer Mannheim)10単位を添加した。37℃で6時間のインキュベーション後に、更に酵素10単位を添加した。更に反応時間16時間後にバッチ50μlを凍結乾燥させ、15%SDS−ゲル中で未処理の蛋白質と比較して分析した。酵素で処理された蛋白質は、未処理の試料と比較すると、約3kD小さい分子量を示した。更にバッチ25μlを、例1に記載のように、TNFα抑制作用に関して検査した。TNFα抑制作用は、糖分の脱離後にも完全に保持されていた。
抗体製造
例2及び3で単離された蛋白質を、ポリクロナール抗体の製造のためにイエウサギに注射した。抗体の反応性及び特異性をELISAを用いて検査した。そのためにELISA−プレート(ELISA-Platte;Fa.Costar)を、抑制剤−もしくは対照蛋白質1μg/0.0
5M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6) mlの溶液で被覆し、非特異性結合を1%BSA/PBSで飽和させ、かつ種々の希釈血清と共にインキュベートした。結合された抗体の検査をビオチニル化された抗−ウサギ−IgG及びストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ並びにTMB−基質を用いて行った。個々のインキュベーションの間に各々0.05%トゥイーン((R)Tween)−20/PBSで3回洗浄した。2MH2SO4を用いる停止の後に、450nmにおける光学密度を測定した。
体液中の蛋白質検出
種々の体液中のTNFα結合蛋白質の検出のために、サンドイッチ−ELISA(sandwich-ELISA)を使用した。そのためにELISA−プレート(ELISA-Platte;Fa.Costar)をTNF(5μg/0.05M炭酸ナトリウム緩衝液 pH9.6 ml)で被覆した。1%BSA/PBSで飽和させた後、検査すべき試料、例えばリウマチ患者の髄液と共にインキュベートした。検出を、例7に記載の抗−抑制剤−抗体及びビオチニル化された抗−ウサギ−IgG/ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ/TMB−基質を用いて行った。個々のインキュベーションの間に各々0.05%トゥイーン((R)Tween)−20/PBSで3回洗浄した。2MH2SO4の添加後に、450nmにおける吸光を測定した。
Claims (9)
- SDSゲル電気泳動で測定する際に分子量約42000ダルトンを有し、かつN−末端にアミノ酸配列;
Xaa Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu
[式中、Xaaは、水素原子、フェニルアラニン基(Phe)又はアミノ酸配列;Ala Phe、Val Ala Phe、Gln Val Ala Phe、Ala Gln Val Ala Phe、Pro Ala Gln Val Ala Phe又はLeu Pro Ala Gln Val Ala Pheを表す]を有するTNFα−抑制作用を有する蛋白質のTNFα−抑制作用を強く低下させることなく、アミノ酸又はペプチドの好適な置換、欠失又は付加により又はグリコシド基を変化させることにより得られるムテイン。 - a.オリジナルなグリコシル化形でSDSゲル電気泳動で測定する際に約42000ダルトンの分子量を有し、
b.特異的にTNFαを結合し、
c.トリプシンにより分解されず、かつ
d.発熱患者の尿から又は卵巣ガン患者の腹水液から、逆浸透又は限外濾過、および次いでイオン交換クロマトグラフィーおよびTNF親和性カラム上での親和性クロマトグラフィーにより単離される;
N−末端にアミノ酸配列;
Xaa Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu
[式中、Xaaは、水素原子、フェニルアラニン基(Phe)又はアミノ酸配列;Ala Phe、Val Ala Phe、Gln Val Ala Phe、Ala Gln Val Ala Phe、Pro Ala Gln Val Ala Phe又はLeu Pro Ala Gln Val Ala Pheを表す]を有するTNFα−抑制作用を有する蛋白質、及びこの蛋白質のTNFα−抑制作用を強く低下させることなく、アミノ酸又はペプチドの好適な置換、欠失又は付加により又はグリコシド基を変化させることにより得られるムテイン。 - 脱グリコシル化された形の請求項1又は2記載の蛋白質。
- そのムテインがその蛋白質のTNFα−抑制作用を強く低下させることなく、アミノ酸又はペプチドの付加により又はグリコシド基を変化させることにより得られる請求項1から3までのいずれか1項記載の蛋白質。
- ムテインがN末端配列にアミノ酸配列;
Xaa Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu
[式中、Xaaは前記のものを表す]を有する、請求項4記載の蛋白質。 - SDSゲル電気泳動で測定する際に分子量約42000ダルトンを有し、N−末端にアミノ酸配列;
Xaa Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser Thr Cys Arg Leu Arg Glu
[式中、Xaaは、水素原子、フェニルアラニン基(Phe)又はアミノ酸配列;Ala Phe、Val Ala Phe、Gln Val Ala Phe、Ala Gln Val Ala Phe、Pro Ala Gln Val Ala Phe又はLeu Pro Ala Gln Val Ala Pheを表す]を有するTNFα−抑制作用を有する蛋白質を製造する方法において、発熱患者の尿又は卵巣ガン患者の腹水液の濃縮、および引き続くこのようにして得られた残分のイオン交換クロマトグラフィーおよび親和性クロマトグラフィーによる精製からなるTNFα−抑制作用を有する蛋白質の製法。 - 得られたTNFα−抑制作用を有する蛋白質を更に、TNFα−抑制作用を強く低下させることなく、アミノ酸又はペプチドの好適な置換、欠失又は付加により又はグリコシド基の変化により、変化させることからなる請求項6記載の製法。
- 請求項1から5までのいずれか1項記載の蛋白質を含有する、体液中のTNFαの濃度が上昇している疾患を治療するための薬剤。
- 疾患がアレルギー、自己免疫病、リュウマチ性疾患、ショック肺、炎症性の骨疾病、血液凝固障害、又は移植後の合併症である請求項8記載の薬剤。
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