JP2007074975A - 組織性質判定装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 生体から採取した組織の性質を判定する組織性質判定装置。前記組織から調製した試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第1データを取得する第1データ取得手段と、前記第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第2データを取得する第2データ取得手段と、前記第1データ及び第2データより得られる第1の値に基づいて組織の性質に関する情報を取得する解析手段とを備えている。
【選択図】 図1
Description
また前記特許文献4には、抗癌剤治療の有効性の予測の方法が記載されているが、この方法による抗癌剤治療の有効性の予測の精度は高いものとは言えない。
前記組織から調製した試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第1データを取得する第1データ取得手段と、
前記第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第2データを取得する第2データ取得手段と、
前記第1データ及び第2データより得られる第1の値に基づいて組織の性質に関する情報を取得する解析手段と
を備えることを特徴としている。
前記第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第4データを取得する第4データ取得手段と
をさらに備え、
前記解析手段が、前記第1の値を取得する第1値取得手段と、第3データ及び第4データに基づいて第2の値を取得する第2値取得手段とを備え、前記第1の値と第2の値に基づいて組織の性質に関する情報を取得するように構成することができる。
前記第1活性値取得手段が、前記第1変換データに基づいて第1データから第1サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得し、
前記第1発現量取得手段が、前記第2変換データに基づいて第2データから第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得し、
前記第2活性値取得手段が、前記第3変換データに基づいて第3データから第2サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得し、
前記第2発現量取得手段が、前記第4変換データに基づいて第4データから第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得するように構成することができる。
前記組織の性質を、組織に含まれる細胞の増殖能又は悪性度とすることができる。
前記細胞の増殖能又は悪性度に関する情報を、治療方法の判定に用いられる情報とすることができる。
前記解析手段が、前記第1の値を第2の閾値と比較することによって組織の性質に関する情報を取得するように構成することができる。
前記第1活性値取得手段が、前記第1変換データに基づいて第1データから第1サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得し、
前記第1発現量取得手段が、前記第2変換データに基づいて第2データから第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得するように構成することができる。
前記解析手段が、前記第1の値と、前記第5データに基づいて得られる第3の値とに基づいて、組織の性質に関する情報を取得するように構成することができる。
前記解析手段が、前記第5データからCDKインヒビターの発現量を取得する第3発現量取得手段を備え、前記第1の値と、前記CDKインヒビターの発現量とに基づいて組織の性質に関する取得を取得するように構成することができる。
前記組織の性質を、刺激物質に対する感受性とすることができる。
前記刺激物質に対する感受性の情報を、抗癌剤の使用の判定に用いられる情報とすることができる。
前記第1データ取得手段が、前記基質溶液が試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼと接触することによって生成される物質に付加された第1標識を検出することによって前記第1データを取得するように構成することができる。
前記第2データ取得手段が、前記抗体に付加された第2標識を検出することによって前記第2データを取得するように構成することができる。
サイクリン依存性キナーゼの活性又は発現量を反映する複数のデータを取得するデータ取得手段と、
このデータ取得手段によって取得される複数のデータに基づいて組織に含まれる細胞の増殖能又は悪性度に関する情報を取得する第1解析手段と、
前記データ取得手段によって取得される複数のデータに基づいて組織の刺激物質に対する感受性に関する情報を取得する第2解析手段と、
前記第1解析手段又は第2解析手段を選択し、選択した解析手段を動作させるモード選択手段と
を備えることを特徴としている。
本発明の第2の観点による組織性質判定装置では、動作モードを選択することにより、組織に含まれる細胞の増殖能又は悪性度に関する情報および組織の刺激物質に対する感受性に関する情報を選択的に取得することができるので、癌の状態に合わせた動作モードを選択することによって、癌患者の治療方法の判定に有用な情報を効率よく取得することができる。
前記複数の第1データが、第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第3データと、当該第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第4データとを含み、
前記複数の第2データが、第2サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第5データと、当該第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第6データとを含み、
前記第1解析手段が、前記第3、第4、第5及び第6データに基づいて、細胞の増殖能又は悪性度に関する情報を取得するように構成することができる。
前記組織から調製した試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第1データを取得する第1データ取得手段と、
前記試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第2データを取得する第2データ取得手段と
前記第1データ取得手段による第1データの取得のために組織に所定の処理を施す第1試料処理手段と、
前記第2データ取得手段による第2データの取得のために組織に所定の処理を施す第2試料処理手段と、
前記第1データ及び第2データに基づいて組織の性質に関する情報を取得する解析手段と、
第1試料処理手段による処理と、第2試料処理手段による処理とが並行して行われるように、当該第1試料処理手段及び第2試料処理手段の動作を制御する制御手段と
を備えることを特徴としている。
本発明の第3の観点による組織性質判定装置では、制御手段が、第1試料処理手段による処理と、第2試料処理手段による処理とが並行して行われるように、当該第1試料処理手段及び第2試料処理手段の動作を制御するので、組織の性質に関する情報が得られるまでの時間を短縮することができる。
本実施の形態の判定装置は、CDKの発現量や活性値を測定し、得られた測定値に基づいて癌の悪性度(再発リスクの高さ)の判定や、抗癌剤の有効性(感受性)の判定を行うのに好適に用いることができるものであるが、当該判定装置の説明に先立って、まず、[1]哺乳動物組織(癌細胞を含む組織)の性質の判定方法、及び[2]抗癌剤治療の有効性予測方法(組織の、刺激物質に対する感受性の判定方法)について説明をする。
哺乳動物組織の性質を判定する判定方法は、哺乳動物組織の2種以上のサイクリン依存性キナーゼの発現量及び活性値を測定し、第1のサイクリン依存性キナーゼの活性値と発現量との比及び第2のサイクリン依存性キナーゼの活性値と発現量との比を含むCDKプロファイルに基づいて、当該哺乳動物組織の性質を判定するものである。腫瘍細胞を含む組織にかかる判定方法を適用することにより、腫瘍細胞を含む組織の性質、癌の悪性度を診断することができる。なお、CDKプロファイルとは、ある組織が有する少なくとも1種類のCDKの活性値と発現量との比(例えば比活性)及び/又は複数のCDKの活性値、発現量より計算される数値(例えば、第1CDKの活性値と発現量との比(A1)と、第2CDKの活性値と発現量との比(A2)との比(例えば、A1/A2又はA2/A1)など)を含む情報のことである。
前記判定方法が対象とする組織は、哺乳動物の生体組織、すなわち繊維性結合組織、軟骨組織、骨組織、血液、リンパ等の支持組織;上皮組織;筋組織;神経組織等であればよいが、特に個体としての調和を破り、増殖の制御機構に異常を来している腫瘍細胞を含む組織のように、病理的情報を得たい組織に好適である。例えば、乳、肺、肝臓、胃、大腸、膵臓、皮膚、子宮、精巣、卵巣、甲状腺、副甲状腺、リンパ系統、骨髄などの位置にできる腫瘍組織が好適な対象となる。
抗癌剤治療の有効性予測方法は、患者から採取した腫瘍細胞のサイクリン依存性キナーゼの活性値、発現量、及び活性値と発現量との比からなる群より選択される少なくとも1つのパラメータと、選択されたパラメータに対応する閾値とを比較する工程;及び前記比較工程の結果に基づいて、前記患者の抗癌剤治療の有効性を予測する工程を含んでいる。 前記予測方法で予測する治療の有効性には、術前療法、術後療法の双方が含まれる。術前療法では、原発巣が存在する状態で抗癌剤を投与し続けた結果、原発巣が縮小ないし消失する場合が有効となり、術後療法では、腫瘍の摘出手術を行なった後に抗癌剤を投与し続けた結果、再発しない場合が有効となる。術後療法では、目に見えない転移等に対して、抗癌剤が有効であるかどうかが再発の有無となって現れる。
図1は本発明の一実施の形態に係る判定装置Aの斜視説明図である。この判定装置Aは、組織に含まれるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性値及び発現量を測定し、得られた測定値に基づいて、ヒトの癌細胞の悪性度(再発リスクの高さ)の判定や、抗癌剤の有効性(感受性)の判定を行うものであり、装置本体部20の前方部分に配設された検出部4、チップセット部1、第1試薬セット部5及び第2試薬セット部6、装置本体部20の後方部分に配設された活性測定ユニット2、廃液を収容するための廃液槽7及びピペットを洗浄するためのピペット洗浄槽8、装置本体部20の上方に配設されており、ピペットを3方向(X方向、Y方向及びZ方向)に移動させることができる分注機構部3、装置本体部20の背部に配設された流体部9及び電子基板部10、並びに前記検出部4及び電子基板部10と通信可能に接続された制御手段であるパーソナルコンピュータ12とで主に構成されている。また、本実施の形態の判定装置Aには、純水タンク13、洗浄液タンク14、廃液タンク15及び空圧源11が設けられている。純水タンク13には、測定終了時の流路洗浄用純水が貯留されており、配管21により流体部9に接続されており、洗浄液タンク14にはピペットを洗浄する洗浄液が貯留されており、配管22によりピペット洗浄槽8に接続されており、さらに廃液を収容するための廃液タンク15は配管23により廃液槽7に接続されている。さらに、判定装置Aには、生体試料から前記判定装置Aで処理可能な検体を得るための可溶化装置Bが並設されている。
可溶化装置Bは、判定装置Aによる処理に先立って、患者から摘出した組織等の生体試料から、当該判定装置Aで処理可能な液状の検体を調製するものであり、筐体部30、この筐体部30の前面上方に配置された操作部31、前記生体試料を押し付けたり、すりつぶしたりするための一対のペッスル34を備えた駆動部32、及び前記生体試料が収容されるエッペンチューブ35がセットされる検体セット部33とで主に構成されている。
可溶化装置Bにより可溶化され、さらに図示しない遠心分離機により遠心分離処理された生体試料の上澄み液は、所定の検体容器に採取されて判定装置Aの第1試薬セット部5にセットされる。
第1試薬セット部5内には、前記検体セット部33と同様に図示しない冷却手段が配設されており、当該第1試薬セット部5上面の凹所にセットされるスクリューキャップ等の容器内の検体や、CDK1抗原(キャリブレーション1)、CDK2抗原(キャリブレーション2)等の各種抗原や、蛍光標識されたCDK1抗体、蛍光標識されたCDK2抗体等の各種蛍光標識化抗体等を一定の温度に保っている。本実施の形態では、縦5列、横4列、合計20箇所の凹所が設けられており、最大20個のスクリューキャップ等の容器をセットすることができるようになっている。
前記第1試薬セット部5の隣りには、第2試薬セット部6が配設されている。この第2試薬セット部6には、前記第1試薬セット部5と同様に複数の凹所が形成されており、これら凹所内にバッファー、基質溶液、蛍光増強試薬等が入れられた、エッペンチューブやスクリューキャップ等の容器がセットされる。
また、判定装置Aによる処理に先立って、チップセット部1にタンパク固相用チップがセットされるとともに、活性測定ユニット2にカラムがセットされる。
チップセット部1は、アルミニウム製のブロックからなっており、図2〜3に示されるように、上面にタンパク固相用チップ121を載置するための凹部132を有するとともに、底部に吸引口135を有している。より詳細には、チップセット部1は、上面に長方形の第1凹部132と、この第1凹部132の底部に同じく長方形の第2凹部133とを備えている。第1凹部132の底面には前記第2凹部133の周縁に長方形の枠状のゴム製弾性ガスケット137が配設されている。
図4〜5に示されるように、長方形の板状の上テンプレート101には、マトリックス状に4行10列に配列された40個の長円形の貫通孔102が穿設されている。上テンプレート101の下面には、前記40個の貫通孔102の周囲を一周する溝(凹部)104が形成されている。そして、この溝104により、その内側に長方形の多孔質膜設置領域103が区画される。また、溝104の底には8つの治具貫通孔105が穿設されている。
そして、多孔性膜設置領域103と113との間に長方形状の疎水性多孔性膜122が装填され、前記凸部114の溝104への圧入により均一に圧縮される。これにより、多孔性膜122が各貫通孔102により水密的に区画され、貫通孔102の数だけのウェル(液溜め)が形成される。
活性測定ユニット2は、図9〜12に示すように、それぞれがカラム201及び流体マニホールド213を備えた複数の試料調製部211からなっており、CDKの活性値を測定するのに用いられる。
図9に示されるように、カラム201は、塩化ビニル樹脂で作製された円筒体からなっており、内部には、液体試料中の目的物質を単離するために用いる担体206を保持する担体保持器202と、この担体保持器202に液体試料を導入するための液体導入部203と、前記担体保持器202から液体試料を受け入れて貯留するための液体貯留部204とを有している。前記カラム201が、所定の基質を含む基質溶液と、生体試料(検体)とを接触させる第1接触手段を構成している。
図10は試料調製部211の斜視図であり、同図に示されるように、試料調製部211は、L字形の支持プレート212を備え、この支持プレート212には流体マニホールド213と、シリンジポンプ214と、減速機付きステッピングモータ215とが固定されている。
流体マニホールド213は、内部に流路223を備え、下面に、液体試料受入部222と流路223との間を開閉する電磁バルブ224と、流路223とカラム接続部221との間を開閉する電磁バルブ225とを備えている。また、流体マニホールド213は、側面にコネクタ220を接続するためのコネクタ接続用ねじ穴226を有しており、このねじ穴226は流路223に接続されている。
図11〜12に示されるように、流体マニホールド213の上面には、カラム201の下端を受け入れるカラム受入用凹部227が形成され、この凹部227の底部の中心がカラム接続部に貫通するとともに底部の円周にOリング228が装着されている。また、流体マニホールド213の上面には2枚の断面L字形押さえ板229、230がカラム装填用凹部227を中心として前記幅Wより広くDより狭い間隔で平行に固定されている。
各種の検体及び試薬は、ピペットを備えた分注機構部3によって、所定の箇所に、又は所定の箇所から注入又は吸引される。
ここで、液体試料受入部222に検体または試薬が注入された場合の動作について説明する。液体試料受入部222に検体または試薬が注入されると、まず電磁バルブ224が開き(電磁バルブ225と233は閉)、シリンジポンプ214が吸引動作をする。これによって、検体または試薬は、電磁バルブ224を通過し、シリンジポンプ214側に吸引される。次に、電磁バルブ224を閉じ、電磁バルブ225を開き、シリンジポンプ214が吐出動作をする。これによって、検体または試薬は、電磁バルブ225を通過し、カラム201中に送液される。
分注機構部3は、図1に示すように、ピペットX方向移動用のフレーム352と、ピペットY方向移動用のフレーム353と、ピペットZ方向移動用のプレート354とを備えている。
フレーム352は、プレート354を矢印X方向に移動させるためのスクリューシャフト355と、プレート354を支持して摺動させるためのガイドバー356と、スクリューシャフト355を回転させるステッピングモータ357を備えている。
フレーム353は、フレーム352を矢印Y方向に移動させるためのスクリューシャフト358と、フレーム352を支持して摺動させるためのガイドバー359と、スクリューシャフト358を回転させるステッピングモータ361とを備えている。
また、プレート354は、ピペット362を支持するアーム368を矢印Z方向に移動させるためのスクリューシャフト367と、アーム368を支持して摺動させるためのガイドバー、スクリューシャフト367を回転させるステッピングモータ370とを備えている。
装置本体部20の背部には、図1に示すように、前記ピペット362、ピペット洗浄槽8及び各試料調製部211等に接続されて流体を操作する流体部9が配設されている。この流体部9は、図13に示されるように、各試料調製部211の電磁バルブ224、225、保冷液チャンバからシリンジ214に液体を充填する際に流体を制御する電磁バルブ233、ピペット362による液体の吸引、吐出の際に流体を制御する電磁バルブ、廃液槽7におけるピペット362から廃棄される液体を吸引する際に流体を制御する電磁バルブ、及びピペット洗浄槽8においてピペット362を洗浄する際に流体を制御する電磁バルブを備えている。
また、装置本体部20の背部には、各試料調製部211、ステッピングモータ357、361、370、流体部9等に駆動信号を供給するための電子基板部10が配設されている。
検出部4は、タンパク固相用チップ121の多孔質膜122に捕捉されたタンパク量を反映する蛍光物質量および、リン酸基の量を反映する蛍光物質量を測定するものであり、前記タンパク固相用チップ121に励起光を照射し、発生する蛍光を検出し、検出した蛍光の強度に対応する大きさの電気信号を電子基板部10に出力する。検出部4としては、一般に用いられている、光源部、照明系及び受光系からなるものを適宜採用することができる。
制御手段であるパーソナルコンピュータ12は、図14に示すように、前記電子基板部10に接続される制御部77、この制御部77にデータ等を入力するための入力部78、及び分析結果等を表示する表示部79を備えている。前記制御部77が、本発明における解析手段、検量線を使用して蛍光強度から活性値を取得する第1(第2)活性値取得手段、及び検量線を使用して蛍光強度から発現量を取得する第1(第2)発現量取得手段を構成している。
つぎに、本実施の形態に係る判定装置Aを用いて細胞の性質を判定する方法について、ヒトの癌細胞の悪性度(再発リスクの高さ)及び抗癌剤の有効性(感受性)を判定する場合を例にとって説明をする。
判定装置Aによる処理に先立って、可溶化装置Bを用いて癌患者から摘出した組織から液状の検体を採取する。その手順としては、まず、前記組織をピンセットを用いてエッペンチューブに投入する。ついで、このエッペンチューブを図1に示される可溶化装置Bの検体セット部33にセットし、操作部31のスタートボタンを押すと、ペッスル34が所定位置まで下降し、エッペンチューブ内の組織を当該エッペンチューブの底部に押し付ける。
前記上澄み液を2つの検体容器に入れ、互いに異なる希釈倍率で希釈した後に、当該検体容器を第1試薬セット部5の所定位置にセットする。2つの検体のうち、一方は発現量測定用の検体であり、他方は活性値測定用の検体である。
また、前記タンパク固相用チップ121をチップセット部1にセットするとともに、8つのカラム201を活性測定ユニット2の試料調製部211にそれぞれにセットする。
判定装置による処理の全体のフローを図17に示す。なお、以下のフローチャート中の判断において、「Yes」および「No」を図示しない場合は、下がYes、右(左)がNoである。また、以下に説明する処理は、全て制御部77によって制御される処理である。
次に、予後予測モード(ヒトの癌細胞の悪性度(再発リスクの高さ)を判定するモード)及び抗癌剤感受性モード(抗癌剤の有効性(感受性)を判定するモード)のいずれかの測定モードの選択を受け付ける処理が実行される(ステップS2)。具体的には、パーソナルコンピュータ12の表示部79に、2つのモードの入力ボタンが表示される。オペレータは、希望するモードの入力ボタンをクリックする。なお、本例では、抗癌剤感受性モードにおいて、タキサン系抗癌剤の感受性を判定している。また、上記2つのモードに加えて、予後予測・抗癌剤感受性モードを選択できるようにしてもよい。
つぎに第1試薬セット部5にセットした検体容器から検体を吸引し、吸引した検体に所定の処理を施すことによって、蛍光検出用の試料を調製する(ステップS4)。このステップの処理には、後に詳述する発現量測定用試料の調製処理と活性値測定用試料の調製処理とが含まれ、これら2つの処理は並行して実行される。
ついで、タンパク固相用チップ121の各ウェルに励起光を照射し、前記蛍光検出用の試料から放射される蛍光を検出する(ステップS6)。
判定装置をシャットダウンする指示を受け付けているか否かを判断する(ステップS8)。YesならステップS9に進み、NoならステップS1に戻る。
最後にシャットダウン処理をし、電源をオフにする(ステップS9)。
前記ステップS4における発現量測定用試料の調製処理のフローを図18に示す。
まず、タンパク固相用チップの各ウェルに予め貯留している保存液を排出し、各ウェル内を洗浄する(ステップS11)。洗浄は、分注機構部3のピペットを介して洗浄液を上方から各ウェルに注入し、ついでタンパク固相用チップの下方から陰圧により注入された洗浄液を多孔質膜を通して吸引することによって行う。以下の洗浄工程も同様である。
ついで、ステップS11と同様にして前記所定のウェル内を洗浄液で洗浄する。これによって、タンパク質以外の成分をタンパク固相用チップの多孔質膜から取り除く(ステップS13)。
つぎに、蛍光標識CDK1抗体、蛍光標識CDK2抗体及び蛍光標識P21抗体をそれぞれ所定のウェルに注入する。その際、それぞれの蛍光標識抗体について、2つのウェルに注入する。20〜30分経過して、蛍光標識抗体と多孔質膜に固相化されたタンパク質(CDK1、CDK2、またはP21)との反応が終了した後に注入した蛍光標識を排出する(ステップS15)。
最後に、ステップS13と同様にして、前記所定のウェル内を洗浄液で洗浄する(ステップS16)。
前記ステップS4における活性値測定用試料の調製処理のフローを図19に示す。なお、この活性値測定用試料の調製処理においては、図1に示される活性測定ユニット2として、図中手前側に4つの試料調製部211を備え、図中奥側にも4つの試料調製部211を備えたものが用いられる。この活性測定ユニット2の各試料調製部211を、図中奥側の左から第1試料調製部(Ac1)、第2試料調製部(Ac2)、第3試料調製部(Ac3)、第4試料調製部(Ac4)とし、また、図中手前の左から第5試料調製部(Ac5)、第6試料調製部(Ac6)、第7試料調製部(Ac7)、第8試料調製部(Ac8)とする。
まず、第1〜第8試料調製部(Ac1〜Ac8)のそれぞれについて、液体試料受入部222に、分注機構部3のピペットで洗浄用の試薬であるバッファーを注入する。そして、第1〜第8試料調製部(Ac1〜Ac8)のそれぞれについて、シリンジポンプ214および電磁バルブ224,225が前述したように動作することにより、バッファーは、カラム201に送液される。全てのカラム201中の余剰バッファーは、分注機構部3のピペットで吸引して廃棄する(ステップS21)。
そして、検体容器から吸引された活性値測定用の検体1は、図20に示されるように、まず、第1試料調製部(Ac1)の液体試料受入部222に注入される。そして、検体1は、シリンジポンプ214および電磁バルブ224,225が前述したように動作することにより、第1試料調製部(Ac1)のカラム201に送液される。その際、ピストン218を上下に1.5往復(排出→吸引→排出)させることにより、検体1は、カラム201の担体206を1.5往復する。
一方、検体容器から吸引された活性値測定用の検体2は、まず、第5試料調製部(Ac5)の液体試料受入部222に注入される。そして、検体2は、上記と同様に、第5試料調製部(Ac5)のカラム201に送液される。
第1試料調製部(Ac1)および第5試料調製部(Ac5)のカラム201の担体206には、CDK1の抗体もCDK2の抗体も固定されていない。従って、第1試料調製部(Ac1)および第5試料調製部(Ac5)では、CDK1およびCDK2は固相化されず、第1試料調製部(Ac1)のカラム201には、CDK1およびCDK2を含む検体1が貯留され、第5試料調製部(Ac5)のカラム201には、CDK1およびCDK2を含む検体2が貯留される。
次に、第1試料調製部(Ac1)のカラム201に貯留された検体1は、ピペットによって吸引され、第3試料調製部(Ac3)の液体試料受入部222に注入される。そして、検体1は、上記と同様に、第3試料調製部(Ac3)のカラム201に送液される。
一方、第5試料調製部(Ac5)のカラム201に貯留された検体2は、ピペットによって吸引され、第4試料調製部(Ac4)の液体試料受入部222に注入される。そして、検体2は、上記と同様に、第4試料調製部(Ac4)のカラム201に送液される。
第3試料調製部(Ac3)および第4試料調製部(Ac4)のカラム201の担体206には、CDK1の抗体が固定されている。従って、第3試料調製部(Ac3)および第4試料調製部(Ac4)では、CDK1は固相化されるが、CDK2は固相化されず、第3試料調製部(Ac3)のカラム201には、CDK1を含まずCDK2を含む検体1が貯留され、第4試料調製部(Ac4)のカラム201には、CDK1を含まずCDK2を含む検体2が貯留される。
一方、第4試料調製部(Ac4)のカラム201に貯留された検体2は、ピペットによって吸引され、第8試料調製部(Ac8)の液体試料受入部222に注入される。そして、検体2は、上記と同様に、第8試料調製部(Ac8)のカラム201に送液される。
第7試料調製部(Ac7)および第8試料調製部(Ac8)のカラム201の担体206には、CDK2の抗体が固定されている。従って、第7試料調製部(Ac7)および第8試料調製部(Ac8)では、CDK2が固相化されるので、第7試料調製部(Ac7)のカラム201には、CDK1もCDK2も含まない検体1が貯留され、第8試料調製部(Ac8)のカラム201には、CDK1もCDK2も含まない検体2が貯留される。
第7試料調製部(Ac7)および第8試料調製部(Ac8)のカラム201に貯留された検体1および検体2は、それぞれピペットによって吸引され、廃液槽7に廃棄される。
そして、第1試料調製部(Ac1)および第5試料調製部(Ac5)は、バックグラウンドの活性測定用に、第3試料調製部(Ac3)および第4試料調製部(Ac4)は、CDK1の活性測定用に、第7試料調製部(Ac7)および第8試料調製部(Ac8)は、CDK2の活性測定用に使用される。
このように、カラム内に残った検体を他のカラムに注入することによって、少ない検体量で、バックグラウンド活性測定、CDK1活性測定およびCDK2活性測定が可能となる。
その後、前記バッファー1はステップS25で実行される酵素反応に影響を与えることから、かかる酵素反応のためのコンディションを作ることを主目的に、バッファー2をカラム201に送液して、前記バッファー1の成分を洗い流す(ステップS24)。
ステップS26の開始から所定時間(例えば、20分間)経過後に反応停止液を前記蛍光標識化試薬と同様にカラム201に直接分注する。そして、ステップS26と同じく所定の時間、カラム内の液体の吸入及び吐出を繰り返すことによりカラム201内の液体を撹拌する(ステップS27)。これにより、蛍光標識の結合が停止する。
ついで、前記発現量測定用試料の調製処理におけるステップS11と同様にしてウェルの洗浄を行う(ステップS29)。
最後に、蛍光を活性化させるために、蛍光増強試薬をウェルに分注し、排出する操作を6回繰り返す(ステップS30)。
図21に示されるように、検出部で得られた蛍光強度から解析がなされ、その解析結果が出力される。
まず、制御部77は、検出部4の受光系から電子基板部10を介して、CDK1の活性、CDK1の発現、CDK2の活性、CDK2の発現、P21の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、2つずつ蛍光強度を取得する(ステップS31)。
つぎに、CDK1活性の蛍光強度(平均値)からバックグラウンド活性(平均値)を引くとともに、CDK2活性の蛍光強度(平均値)からバックグラウンド活性(平均値)を引くことにより、CDK1活性及びCDK2活性についてバックグラウンド補正を行う。CDK1発現、CDK2発現およびP21発現についても同様にしてバックグラウンド補正を行う(ステップS33)。
つぎに、以下の式に従い、CDK1比活性及びCDK2比活性を算出する(ステップS35)。
CDK1比活性=CDK1活性値/CDK1発現量
CDK2比活性=CDK2活性値/CDK2発現量
また、以下の式に従いCDK1比活性とCDK2比活性との比を算出する(ステップS36)。
CDK1比活性とCDK2比活性との比=CDK2比活性/CDK1比活性
そして、再発リスクの大きさを判定する根拠となるCDK1発現量、活性値、比活性、CDK2発現量、活性値、比活性、CDK1比活性とCDK2比活性との比を表示するとともに、再発リスクの判定結果を表示する(ステップS38)。
図22は図21に示される解析処理の他の実施例のフローを示す図である。本例においては、ステップS40において、タキサン系抗癌剤の感受性を判定している。
この実施例に示される解析処理において、ステップS31からステップS36は、図21に示される解析処理と同じである。
ついで、前記CDK1比活性とCDK2比活性との比が第2の閾値以上であるか否かが判断され(ステップS39)、CDK1比活性とCDK2比活性との比が第2の閾値以上の場合は、癌の再発リスクが高いと判定し、前記比が第2の閾値よりも小さい場合は、癌の再発リスクが低いと判定する。
CDK1比活性とCDK2比活性との比が第2の閾値以上の場合は、前記CDK1比活性とCDK2比活性との比が第3の閾値以上であるか否かが判断され(ステップS40)、CDK1比活性とCDK2比活性との比が第3の閾値以上の場合は、抗癌剤に対する感受性が高い、即ち抗癌剤が有効であると判定し、一方、CDK1比活性とCDK2比活性との比が第3の閾値よりも小さい場合は、抗癌剤に対する感受性が中位であると判定する。なお、第3の閾値としては、第2の閾値よりも大きい値が使用される。また、第2の閾値としては、第1の閾値と同じ値を用いることが好ましい。
そして、以上の各判定をする根拠となるCDK1発現量、活性値、比活性、CDK2発現量、活性値、比活性、CDK1比活性とCDK2比活性との比を表示するとともに、再発リスクの判定結果又は感受性の判定結果を表示する(ステップS41)。この判定結果としては、例えば、「再発リスクが低い」、「再発リスクが高く、抗癌剤感受性が高い」、および、「再発リスクが高く、抗癌剤感受性が中位」の3種類を表示することができる。
図22に示すステップS41で表示された判定結果を医師がどのように利用するのかを図23に示す。
患者に対して画像診断で乳癌の可能性を確認し、バイオプシーによる病理組織診または細胞診で癌を確定する。病理組織診の結果、癌が早期癌であると診断された場合は、癌組織の摘出手術を行い、摘出された組織に対して判定装置Aによる組織性質の判定を行う。判定装置Aによる組織性質の判定の結果、癌がローリスク群に属する(判定装置Aに表示された判定結果が「再発リスクが低い」)と判明した場合は、医者により治療1(ホルモン療法剤の単独使用)が選択され、Taxane(タキサン)系抗癌剤の使用が有効であるTaxane(タキサン)感受性群(判定装置Aに表示された判定結果が「再発リスクが高く、抗癌剤感受性が高い」)に属する場合は、治療2(ホルモン療法剤とタキサン系抗癌剤の併用)が選択される。なお、判定装置Aに表示された判定結果が「再発リスクが高く、抗癌剤感受性が中位」の場合は、Taxane(タキサン)が有効であるとは言い切れないため、医師の判断により、治療2(ホルモン療法剤とタキサン系抗癌剤の併用)または、治療3(ホルモン療法剤とTaxane(タキサン)以外の化学抗癌剤の併用)が選択される。
ステップS43において、CDK1比活性とCDK2比活性との比が第4の閾値以上の場合は、再発リスクが高いと判定し、前記比が第4の閾値よりも小さい場合は、再発リスクが低いと判定する。
そして、再発リスクが高いと判定された場合、感受性モードを実行するか否かを判断する処理が実行される(ステップS44)。具体的には、パーソナルコンピュータ12の表示部79上に、感受性モードを実行するか、再発リスクの判定結果のみを表示するかを選択するためのボタンを表示し、オペレータからの入力を受け付ける処理が実行される。
ステップS44において、感受性モードを実行すると判断された場合は、処理はステップS45に進み、感受性モードを実行しない(再発リスクの判定結果のみを表示する)と判断された場合は、処理は、ステップS48に進む。
また、ステップS45において、CDK2比活性が第5の閾値以上である場合は、感受性が高い、即ち抗癌剤が有効であると判定し、一方、CDK2比活性が第5の閾値よりも小さい場合は、P21発現量と第6の閾値との比較を行う(ステップS46)。
そして、P21発現量が第6の閾値よりも小さい場合は、感受性が低いと判定し、P21発現量が第6の閾値以上である場合は、CDK1比活性と第7の閾値との比較を行う(ステップS47)。CDK1比活性が第7の閾値よりも小さい場合は、感受性がやや低いと判定し、CDK1比活性が第7の閾値以上である場合は、感受性が中位であると判定する。
そして、以上の各判定をする根拠となるCDK1発現量、活性値、比活性、CDK2発現量、活性値、比活性、CDK1比活性とCDK2比活性との比、及びP21発現量を表示するとともに、選択されている選択モードに応じて、再発リスクの判定結果又は感受性の判定結果を表示する(ステップS48)。
なお、第4から第7の閾値としては、PCT/JP2005/009847に記載されている閾値および特願2005−158373に記載されている閾値を使用することができる。また、第4の閾値としては、前述した第1の閾値と同じ値を用いることが好ましい。
なお、上記の実施形態においては、判定装置Aは、再発リスクの判定および抗癌剤の感受性の判定が可能であるが、本発明はこれに限らず、いずれか一方のみが可能な判定装置に本発明を適用してもよい。
2活性測定ユニット
3分注機構部
4検出部
5第1試薬セット部
6第2試薬セット部
7廃液槽
8ピペット洗浄槽
9流体部
10電子基板部
11空圧源
12パーソナルコンピュータ(制御手段)
13純水タンク
14洗浄液タンク
15廃液タンク
20装置本体部
30筐体部
31操作部
32駆動部
33検体セット部
34ペッスル
77制御部
78入力部
79表示部
A判定装置
B可溶化装置
Claims (24)
- 生体から採取した組織の性質を判定する組織性質判定装置であって、
前記組織から調製した試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第1データを取得する第1データ取得手段と、
前記第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第2データを取得する第2データ取得手段と、
前記第1データ及び第2データより得られる第1の値に基づいて組織の性質に関する情報を取得する解析手段と
を備えることを特徴とする組織性質判定装置。 - 前記試料に含まれる第2サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第3データを取得する第3データ取得手段と、
前記第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第4データを取得する第4データ取得手段と
をさらに備えており、
前記解析手段が、前記第1の値を取得する第1値取得手段と、第3データ及び第4データに基づいて第2の値を取得する第2値取得手段とを備え、前記第1の値と第2の値に基づいて組織の性質に関する情報を取得する請求項1に記載の組織性質判定装置。 - 前記解析手段が、前記第1の値と前記第2の値との比を第1の閾値と比較することによって組織の性質に関する情報を取得する請求項2に記載の組織性質判定装置。
- 前記解析手段が、前記第1データから第1サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得する第1活性値取得手段と、前記第2データから第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得する第1発現量取得手段と、前記第3データから第2サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得する第2活性値取得手段と、前記第4データから第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得する第2発現量取得手段とを備えており、第1サイクリン依存性キナーゼの活性値と、第1サイクリン依存性キナーゼの発現量とに基づいて前記第1の値を取得するとともに、第2サイクリン依存性キナーゼの活性値と、第2サイクリン依存性キナーゼの発現量とに基づいて前記第2の値を取得する請求項2又は3に記載の組織性質判定装置。
- 第1データを第1サイクリン依存性キナーゼの活性値に変換するための第1変換データと、第2データを第1サイクリン依存性キナーゼの発現量に変換するための第2変換データと、第3データを第2サイクリン依存性キナーゼの活性値に変換するための第3変換データと、第4データを第2サイクリン依存性キナーゼの発現量に変換するための第4変換データとを記憶する変換データ記憶手段をさらに備えており、
前記第1活性値取得手段が、前記第1変換データに基づいて第1データから第1サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得し、
前記第1発現量取得手段が、前記第2変換データに基づいて第2データから第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得し、
前記第2活性値取得手段が、前記第3変換データに基づいて第3データから第2サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得し、
前記第2発現量取得手段が、前記第4変換データに基づいて第4データから第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得する請求項4に記載の組織性質判定装置。 - 前記解析手段が、第1サイクリン依存性キナーゼの活性値と、第1サイクリン依存性キナーゼの発現量との比を前記第1の値として取得するとともに、第2サイクリン依存性キナーゼの活性値と、第2サイクリン依存性キナーゼの発現量との比を前記第2の値として取得する請求項4又は5に記載の組織性質判定装置。
- 前記第1サイクリン依存性キナーゼがCDK1であり、前記第2サイクリン依存性キナーゼがCDK2である請求項2〜6のいずれかに記載の組織性質判定装置。
- 前記組織の性質が、組織に含まれる細胞の増殖能又は悪性度である請求項1〜7のいずれかに記載の組織性質判定装置。
- 前記細胞の増殖能又は悪性度に関する情報が、治療方法の判定に用いられる情報である請求項8に記載の組織性質判定装置。
- 前記解析手段が、前記第1の値を第2の閾値と比較することによって組織の性質に関する情報を取得する請求項1に記載の組織性質判定装置。
- 前記解析手段が、前記第1データから第1サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得する第1活性値取得手段と、前記第2データから第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得する第1発現量取得手段とを備えており、第1サイクリン依存性キナーゼの活性値と、第1サイクリン依存性キナーゼの発現量とに基づいて前記第1の値を取得する請求項1又は10に記載の組織性質判定装置。
- 第1データを第1サイクリン依存性キナーゼの活性値に変換するための第1変換データと、第2データを第1サイクリン依存性キナーゼの発現量に変換するための第2変換データとを記憶する変換データ記憶手段をさらに備えており、
前記第1活性値取得手段が、前記第1変換データに基づいて第1データから第1サイクリン依存性キナーゼの活性値を取得し、
前記第1発現量取得手段が、前記第2変換データに基づいて第2データから第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を取得する請求項11に記載の組織性質判定装置。 - 前記解析手段が、第1サイクリン依存性キナーゼの活性値と、第1サイクリン依存性キナーゼの発現量との比を前記第1の値として取得する請求項11又は12に記載の組織性質判定装置。
- CDKインヒビターの発現量を反映する第5データを取得する第5データ取得手段をさらに備えており、
前記解析手段が、前記第1の値と、前記第5データに基づいて得られる第3の値とに基づいて、組織の性質に関する情報を取得する請求項1、10、11、12又は13に記載の組織性質判定装置。 - 前記解析手段が、前記第5データからCDKインヒビターの発現量を取得する第3発現量取得手段を備え、前記第1の値と、前記CDKインヒビターの発現量とに基づいて組織の性質に関する取得を取得する請求項14に記載の組織性質判定装置。
- 前記解析手段が、前記第1の値を第2の閾値と比較するとともに、前記CDKインヒビターの発現量を第3の閾値と比較することによって組織の性質に関する情報を取得する請求項15に記載の組織性質判定装置。
- 前記組織の性質が、刺激物質に対する感受性である請求項1、10、11、12、13、14、15又は16に記載の組織性質判定装置。
- 前記刺激物質に対する感受性の情報が、抗癌剤の使用の判定に用いられる情報である請求項17に記載の組織性質判定装置。
- 所定の基質を含む基質溶液と、前記試料とを接触させる第1接触手段をさらに備えており、
前記第1データ取得手段が、前記基質溶液が組織に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼと接触することによって生成される物質に付加された第1標識を検出することによって前記第1データを取得する請求項1〜18のいずれかに記載の組織性質判定装置。 - 第1サイクリン依存性キナーゼの抗体含む抗体溶液と、前記試料とを接触させる第2接触手段をさらに備えており、
前記第2データ取得手段が、前記抗体に付加された第2標識を検出することによって前記第2データを取得する請求項1〜19のいずれかに記載の組織性質判定装置。 - 複数の動作モードで動作可能であり、組織の性質を判定する組織性質判定装置であって、
サイクリン依存性キナーゼの活性又は発現量を反映する複数のデータを取得するデータ取得手段と、
このデータ取得手段によって取得される複数のデータに基づいて組織に含まれる細胞の増殖能又は悪性度に関する情報を取得する第1解析手段と、
前記データ取得手段によって取得される複数のデータに基づいて組織の刺激物質に対する感受性に関する情報を取得する第2解析手段と、
前記第1解析手段又は第2解析手段を選択し、選択した解析手段を動作させるモード選択手段と
を備えることを特徴とする組織性質判定装置。 - 前記複数のデータが、サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する複数の第1データと、当該サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する複数の第2データとを含む請求項21に記載の組織性質判定装置。
- 前記複数の第1データが、第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第3データと、当該第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第4データとを含み、
前記複数の第2データが、第2サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第5データと、当該第2サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第6データとを含み、
前記第1解析手段が、前記第3、第4、第5及び第6データに基づいて、細胞の増殖能又は悪性度に関する情報を取得する請求項22に記載の組織性質判定装置。 - 組織の性質を判定する組織性質判定装置であって、
前記組織から調製した試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの活性を反映する第1データを取得する第1データ取得手段と、
前記試料に含まれる第1サイクリン依存性キナーゼの発現量を反映する第2データを取得する第2データ取得手段と
前記第1データ取得手段による第1データの取得のために組織に所定の処理を施す第1試料処理手段と、
前記第2データ取得手段による第2データの取得のために組織に所定の処理を施す第2試料処理手段と、
前記第1データ及び第2データに基づいて組織の性質に関する情報を取得する解析手段と、
第1試料処理手段による処理と、第2試料処理手段による処理とが並行して行われるように、当該第1試料処理手段及び第2試料処理手段の動作を制御する制御手段と
を備えることを特徴とする組織性質判定装置。
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