JP2007259846A - 悪性腫瘍の性質の判定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 パラメータを獲得する工程と第一比較工程と第二比較工程と判定工程とを含む悪性腫瘍の性質の判定方法を提供する。パラメータを獲得する工程では、悪性腫瘍の腫瘍細胞に含まれる第一のサイクリン依存性キナーゼ(第一CDK)の活性値及び発現量から得られる第一パラメータと、腫瘍細胞に含まれる第二のサイクリン依存性キナーゼ(第二CDK)の活性値及び発現量から得られる第二パラメータと、第一パラメータと第二パラメータに基づいて得られる第三パラメータと、前記腫瘍細胞のサイクリンの発現量から得られる第四パラメータとが獲得される。第一比較工程では、前記第三パラメータが第一の閾値と比較される。第二比較工程では、前記第四パラメータが、第二の閾値と比較される。判定工程では、第一比較結果及び第二比較結果に基づいて悪性腫瘍の性質が判定される。
【選択図】なし
Description
ステージ分類とは悪性腫瘍の悪性度を示す分類である。悪性腫瘍の種類により、分類方法は多少異なるが、例えば乳がんの場合、悪性度の低い順にステージ0〜IVに分類される。また、一般的にステージIIは、悪性度の低い順にステージIIA及びステージIIBに分類され、ステージIIIは、悪性度の低い順にステージIIIA及びステージIIIBに分類される。このステージ分類は、TNM分類に基づいている。TNM分類とは、国際対がん連合(UICC)による悪性腫瘍の病期分類である。「T」は原発腫瘍の規模
を示し、T0(原発巣が確認できない)〜T4(腫瘤が体外へ露出)に分けられる。「N」は近傍リンパ節への浸潤度合いを示し、N0(リンパ節転移なし)〜N3(体の正中に近いところにあるリンパ節(胸骨傍リンパ節)に転移が疑われる)に分けられる。「M」は遠隔転移の有無を示し、M0(遠隔転移なし)及びM1(遠隔転移あり)に分けられる。
乳がんの場合、ステージIの悪性腫瘍とは、TNM分類において「T1,N0,M0」である悪性腫瘍を指し、ステージIIAとは、TNM分類において「T0,N1,M0」、「T1,N1,M0」又は「T2,N0,M0」である悪性腫瘍を指し、ステージIIBとは、TNM分類において「T2,N1,M0」又は「T3,N0,M0」である悪性腫瘍を指す。
CDKとは、サイクリンというタンパク質が結合することによって活性化される酵素の総称で、その種類に応じて細胞周期の特定時期で機能している。CDKの種類としては、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7などが挙げられる。本実施形態では少なくとも二種類のCDK(第一CDK及び第二CDK)が用いられ、CDK1、CDK2、CDK4及びCDK6からなる群から選択される二種類のCDKを組み合わせて用いることが好ましい。これは、CDK1、CDK2、CDK4及びCDK6が、細胞周期の時期の移行に直接的に関与しているからである。例えば、細胞周期のG1期からS期への移行の引き金を引くのはCDK4又はCDK6とサイクリンD との複合体であり、それによってCDK2とサイクリンEとの複合体の活性化がおこり,細胞は本格的にS期に突入することになる。その後CDK2とサイクリンAとの複合体の活性化により細胞はS期からG2期へ移行し、CDK1とサイクリンBとの複合体の活性化によって細胞はM期へ進むことができる。また、CDK1及びCDK2の組み合わせを用いることがより好ましい。即ち、第一CDKがCDK1であり、第二CDKがCDK2であることがより好ましい。
また、ここで、「B群」と判定されるものについて、第三パラメータが第一の閾値以上のものと第四パラメータが第二の閾値以上のものと再発リスクの程度の異なる場合も考えられる。そのような場合は、さらに、第三パラメータが第一の閾値以上のものを「B−1群」と判定し、第四パラメータが第二の閾値以上のものを「B−2群」と判定してもよい。これにより、判定対象の悪性腫瘍を再発リスクの程度の異なる四群の何れかに分類することができる。
まず、入力デバイス130により検体のCDK2比活性とCDK1比活性との比(CDK2比活性/CDK1比活性:第三パラメータ)及びサイクリンの発現量(第四パラメータ)が入力されると、CPU110aが入出力インターフェイス110fを介してこれらのパラメータデータを取得し、RAM110cに記憶させる(ステップS11)。
(1)測定用試料の調製
乳がんステージ分類においてステージI又はステージIIAに分類される乳がん患者51名(患者1〜51)から摘出した腫瘍細胞塊51検体を用いて、下記のような手順で測定用試料1〜51を調製した(なお、各患者のステージ分類は下記表1に示される)。
先ず、緩衝液中の腫瘍細胞塊が約150mg/mlとなるように、緩衝液A(0.1w/v%のノニデットP−40(カルビオケム社)、50mMのトリス塩酸(pH7.4)、5mMのEDTA、50mMのフッ化ナトリウム、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム及び100μl/mlのプロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマ社)を含む)と腫瘍細胞塊とをチューブに収容した。
電動ホモジナイザを用いて、緩衝液A中で腫瘍細胞塊をホモジナイズし、腫瘍細胞を破砕して細胞可溶化液を調製した。次に、細胞可溶化液を4℃で15000rpm、5分間遠心分離し、上清を測定用試料として用いた。
タンパク質含有量が15μgとなる量の測定用試料と、この測定用試料の3分の1の量のSDSローディングバッファ(200mMのトリス塩酸(pH6.8)、40%のグリセロール、8%のSDS及び10%の2−メルカプトエタノールを含む)とを混合し、100℃で5分間加熱した。
加熱後の測定用試料を用いてSDS−PAGEを行い、ゲルを室温で15分間トランスファーバッファー(39mMのグリシン、48mMのトリス、0.1%のSDS及び20%のメタノールを含む)に浸漬して平衡化した。
ゲル中のタンパク質を、Mini Trans-Blot cell transfer system(バイオラッド社)を用いて100V、4℃、一時間でImmobilon FL membrane(ミリポア社)に転写した。
メンブレンを、ブロッキング試薬A(ブロックエース(商品名:大日本製薬)を含む)で37℃、1時間ブロッキングを行い、さらに洗浄液A(25mMのトリス塩酸(pH7.4)、150mMのNaCl及び0.02%のTween20を含む)で洗浄した。
洗浄後、メンブレンに、サイクリンEに特異的に結合するマウス抗サイクリンE抗体(クローンHE)(一次抗体:サンタクルズ社)溶液5mlをブロットし、メンブレンのサイクリンと一次抗体とを反応させた。
メンブレンを20mlの洗浄液Aで洗浄した後、メンブレンに、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識ウサギ抗マウスIgG(二次抗体:ダコ社)溶液5mlをブロットし、メンブレンの一次抗体と二次抗体とを反応させた。
メンブレンを20mlの洗浄液Aで洗浄した後、メンブレンをECLplus(GEヘルスケア社)に5分間浸漬し、メンブレンに吸着したサイクリンEの量を蛍光イメージアナライザMolecular Imager FX(バイオラッド社)によって蛍光の検出を行った。
PVDFメンブレン(ミリポア社製)をセットしたブロッターの各ウェルに、測定用試料を50μlずつ収容し、ウェルの底面、すなわちメンブレンの裏面から負圧約250mmHgで約30秒間吸引してメンブレンに測定用試料中のタンパク質を吸着させた。
ウェルに洗浄液B(25mMのトリス塩酸(pH7.4)及び150mMのNaClを含む)を100μl収容し、負圧500mmHgで15秒間吸引してメンブレンを洗浄した。
洗浄後、ブロッキング試薬B(4%のBSA、25mMのトリス塩酸(pH7.4)及び150mMのNaClを含む)を各ウェルに40μl収容し、15分間静置した後、負圧500mmHgで15秒間吸引してメンブレンをブロッキングした。
ブロッキング後、ウェルにCDK1に特異的に結合するウサギ抗CDK1抗体(一次抗体:サンタクルズ社)溶液40μlを収容し、室温で約30分間静置してメンブレンのCDK1と一次抗体とを反応させた後、ウェル底面から負圧500mmHgで約15間吸引した。
ウェルに洗浄液Bを100μl収容し、負圧500mmHgで15秒間吸引してメンブレンを洗浄した。
ウェルにビオチン化した抗ウサギIgG−B抗体(二次抗体:サンタクルズ社)溶液40μlを収容し、室温で約30分間静置してメンブレンの一次抗体と二次抗体とを反応させた後、ウェル底面から負圧500mmHgで約15秒間吸引した。
ウェルに洗浄液Bを100μl収容し、負圧500mmHgで15秒間吸引してメンブレンを洗浄した。
ウェルにFITCで標識したストレプトアビジンを含む標識溶液50μlを収容し、室温で約30分間静置して、メンブレンの二次抗体をFITCで標識した後、ウェル底面から負圧500mmHgで約15秒間吸引した。
ウェルに洗浄液Bを50μl収容し、負圧500mmHgで15秒間吸引した。これを5回繰り返し、メンブレンを洗浄した。
メンブレンをブロッターからとりはずし、20%メタノール約5分間濯ぎ、約20分間室温で乾燥させた後、メンブレンに吸着されたタンパク質の蛍光強度を、蛍光イメージアナライザMolecular Imager FX(バイオラッド社)によって分析、測定した。測定値は検量線をもとに算出した。
1.5mlエッペンドルフチューブに緩衝液Aを500μl収容し、さらに測定用試料を添加した。測定用試料は、チューブに収容した混合液中の全タンパク質量が100μgとなるように調節して添加された。
ここに抗CDK1抗体(サンタクルズ社)2μg及び20μlのプロテインAをコートしたセファロースビーズ(バイオラッド社)を加えて4℃、1時間静置してCDK1と抗CDK1抗体とを反応させた。
反応後、ビーズをビーズ洗浄用緩衝液(0.1w/v%のノニデットP−40及び50mMのトリス塩酸(pH7.0)を含む)で三回洗浄し、15μlの溶解緩衝液A中に再懸濁させて、抗CDK1抗体を介してCDK1が結合したセファロースビーズを含む試料を得た。
この試料に、CDK1の基質溶液(10μgヒストンH1(アップステイトバイオテクノロジー社)10μg、5mMのATP−γS(シグマ社)、20mMのトリス塩酸(pH7.4)及び0.1%のTritonX−100を含む)を添加した。基質溶液は、チューブに収容した混合液の総量が50μlとなるように調節して添加された。これを37℃で10分間震蕩してキナーゼ反応を行ない、ヒストンH1にモノチオリン酸基を導入した。
キナーゼ反応後、2000rpmで20秒間遠心分離してビーズを沈殿させ、上清18μlを採取した。
この上清に、結合緩衝液(150mMのトリス塩酸(pH9.2)及び5mMのEDTAを含む)15μlと、10mMのヨードアセチルビオチン溶液(100mMのトリス塩酸(pH7.5)及び1mMのEDTAを含む)とを添加して90分間、室温、暗所で静置することにより、モノチオリン酸基を導入された基質(モノチオリン酸化基質)の硫黄原子にヨードアセチルビオチンを結合させた。
ヨードアセチルビオチンとモノチオリン酸基との反応の停止は、2−メルカプトエタノールの添加により行なった。
ヨードアセチルビオチンが結合したモノチオリン酸化基質0.4μgを含む試料を、スロットブロッターを用いてPVDFメンブレン上にブロットした。
このPVDFメンブレンを1w/v%のBSAを含む溶液でブロッキングし、ストレプトアビジン−FITC(ベクター社)を添加して37℃で一時間反応させた。
反応後、PVDFメンブレンを50mMの洗浄液Bで三回洗浄した。
洗浄後、蛍光イメージアナライザMolecular Imager FX(バイオラッド社)を用いてPVDFメンブレンの蛍光分析を行なった。活性値は、検量線に基づいて算出された。
上記で測定したCDK活性値及びCDK発現量から、下記式により、CDK比活性(mU/ng)を算出した。
CDK比活性=CDK活性値/CDK発現量
サイクリンE発現量に対応する閾値と、比活性の比に対応する閾値とを設定した。サイクリンE発現量と閾値との比較結果と、比活性の比と閾値との比較結果とを組み合わせて悪性腫瘍の性質の判定を行なった。
比活性の比と閾値との比較結果が「Low」であった場合は、サイクリンEの発現量に関わらず、「再発リスク低」と判定した。
比活性の比と閾値との比較結果が「High」であり、サイクリンE発現量と閾値との比較結果が「Low」であった場合は、「再発リスク中」と判定した。
比活性の比と閾値との比較結果が「High」であり、サイクリンE発現量と閾値との比較結果が「High」であった場合は、「再発リスク高」と判定した。
(1)測定用試料の調製
乳がんステージ分類においてステージI又はステージIIAに分類される乳がん患者76名(患者1〜76)から摘出した腫瘍細胞塊76検体を用いて、実施例1の測定用試料の調製と同様の手順で測定用試料1〜76を調製した(なお、各患者のステージ分類は下記表3及び表4に示される)。
サイクリンB1の発現量の測定は、一次抗体としてウサギ抗CDK1抗体ではなく、サイクリンB1に特異的に結合するウサギ抗サイクリンB1抗体(サンタクルズ社)を用いること以外は実施例1のCDK1の発現量測定と同様の実験手順で行なった。
CDK1及びCDK2発現量の測定は、実施例1のCDK1及びCDK2の発現量測定と同様の実験手順で行なった。
CDK1及びCDK2の活性の測定は、実施例1のCDK1及びCDK2の活性測定と同様の実験手順で行なった。
CDK1比活性、CDK2比活性及びCDK1比活性とCDK2比活性との比(比活性の比)は、実施例1のCDK比活性の算出で用いた式と同じ式を用いて算出した。
CDK1比活性、CDK2比活性及び比活性の比は、下記表3及び表4に示される。
サイクリンB1発現量に対応する閾値と、比活性の比に対応する閾値とを設定した。サイクリンB1発現量と閾値との比較結果と、比活性の比と閾値との比較結果とを組み合わせて悪性腫瘍の性質の判定を行なった。
比活性の比と閾値との比較結果が「Low」であり、サイクリンB1発現量と閾値との比較結果が「Low」であった場合は、「再発リスク低」と判定した。
比活性の比と閾値との比較結果が「High」であり、サイクリンB1発現量と閾値との比較結果が「Low」であった場合は、「再発リスク中」と判定した。また、比活性の比と閾値との比較結果が「Low」であり、サイクリンB1発現量と閾値との比較結果が「High」であった場合も、「再発リスク中」と判定した。
比活性の比と閾値との比較結果が「High」であり、サイクリンB1発現量と閾値との比較結果が「High」であった場合は、「再発リスク高」と判定した。
Claims (18)
- 悪性腫瘍の腫瘍細胞に含まれる第一のサイクリン依存性キナーゼ(第一CDK)の活性値及び発現量から得られる第一パラメータと、前記腫瘍細胞に含まれる第二のサイクリン依存性キナーゼ(第二CDK)の活性値及び発現量から得られる第二パラメータと、前記第一パラメータ及び前記第二パラメータに基づいて得られる第三パラメータと、前記腫瘍細胞に含まれるサイクリンの発現量から得られる第四パラメータとを獲得する工程と、
前記第三パラメータを、第一の閾値と比較する第一比較工程と、
前記第四パラメータを、第二の閾値と比較する第二比較工程と、
第一比較結果及び第二比較結果に基づいて前記悪性腫瘍の性質を判定する工程と、
を含む悪性腫瘍の性質の判定方法。 - 前記第一パラメータが、前記第一CDKの比活性である請求項1記載の判定方法。
- 前記第二パラメータが、前記第二CDKの比活性である請求項1又は2記載の判定方法。
- 前記第三パラメータが、第一パラメータと第二パラメータとの比である請求項1〜3の何れかに記載の判定方法。
- 前記第一CDK及び前記第二CDKが、CDK1、CDK2、CDK4及びCDK6からなる群から選択される請求項1〜4の何れかに記載の判定方法。
- 前記サイクリンが、前記第一CDK又は前記第二CDKと複合体を形成する請求項1〜5の何れかに記載の判定方法。
- 前記サイクリンが、CDK1、CDK2、CDK4及びCDK6からなる群から選択される少なくとも1つのCDKと複合体を形成する請求項1〜6の何れかに記載の判定方法。
- 前記サイクリンが、サイクリンA、サイクリンB、サイクリンD及びサイクリンEからなる群から選択される請求項7に記載の判定方法。
- 前記第一CDKがCDK1である請求項5の何れか記載の判定方法。
- 前記第二CDKがCDK2である請求項5の何れかに記載の判定方法。
- 前記サイクリンがサイクリンB又はサイクリンEである請求項8の何れかに記載の判定方法。
- 前記悪性腫瘍が上皮細胞由来のがんである請求項1〜11の何れかに記載の判定方法。
- 前記悪性腫瘍が乳がんである請求項1〜12の何れかに記載の判定方法。
- 前記悪性腫瘍の性質が、前記悪性腫瘍の再発リスクである請求項1〜13の何れかに記載の判定方法。
- 前記判定工程において、前記第一比較結果及び前記第二比較結果に基づいて、前記悪性腫瘍を再発リスクの異なる三群の何れかに分類する、請求項1〜14の何れかに記載の判定方法。
- 前記悪性腫瘍が、ステージ分類においてステージI又はステージIIAの悪性腫瘍である、請求項1〜15の何れかに記載の判定方法。
- 悪性腫瘍の腫瘍細胞に含まれる第一のサイクリン依存性キナーゼ(第一CDK)の活性値及び発現量から得られる第一パラメータと、前記腫瘍細胞に含まれる第二のサイクリン依存性キナーゼ(第二CDK)の活性値及び発現量から得られる第二パラメータと、前記第一パラメータ及び前記第二パラメータに基づいて得られる第三パラメータと、前記腫瘍細胞に含まれるサイクリンの発現量から得られる第四パラメータとを獲得する工程と、
前記第三パラメータを、第一の閾値と比較する第一比較工程と、
第一比較結果に基づいて、前記悪性腫瘍の性質を判定する第一判定工程と、を含み、
前記第一判定工程で判定が確定されなかった場合、
前記第四パラメータを、第二の閾値と比較する第二比較工程と、
第二比較結果に基づいて前記悪性腫瘍の性質を判定する第二判定工程と、
をさらに含む悪性腫瘍の性質の判定方法。 - 悪性腫瘍の腫瘍細胞に含まれる第一のサイクリン依存性キナーゼ(第一CDK)の活性値及び発現量から得られる第一パラメータと、前記腫瘍細胞に含まれる第二のサイクリン依存性キナーゼ(第二CDK)の活性値及び発現量から得られる第二パラメータと、前記第一パラメータ及び前記第二パラメータに基づいて得られる第三パラメータと、前記腫瘍細胞に含まれるサイクリンの発現量から得られる第四パラメータとを獲得する工程と、
前記第三パラメータを、第一の閾値と比較する第一比較工程と、
第一比較結果に基づいて、前記悪性腫瘍を、A群及び前記A群よりも再発リスクが高い群の何れかに分類する第一分類工程と、を含み、
前記悪性腫瘍が前記A群よりも再発リスクが高い群に含まれると判定された場合、
前記第四パラメータを、第二の閾値と比較する第二比較工程と、
第二比較結果に基づいて前記A群よりも再発リスクが高い群を、B群と前記B群よりも再発リスクが高いC群とに分類する第二分類工程と、
をさらに含む悪性腫瘍の再発リスクの判定方法。
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