JP2007054619A - 生体活性骨セメント組成物及びその製造方法、並びにそれを製造するためのキット - Google Patents

Abstract

【課題】長期間の使用によるセメント強度の劣化を抑制し、しかも、アパタイト形成能にも優れた骨セメント提供すること。
【解決手段】ルチル型二酸化チタン粒子及びポリメタクリレート系ポリマーを含み、ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーの合量に対してルチル型二酸化チタン粒子を少なくとも１５重量％含むことを特徴とする生体活性骨セメント組成物とする。
【効果】本発明の生体活性骨セメント組成物は、二酸化チタン粒子としてルチル型のものを少なくとも１５重量％配合しているため、擬似体液中でのアパタイト形成能に優れたものである。
【選択図】図１

Description

本発明は体液環境下でアパタイト形成能を有する生体活性骨セメント組成物に関する。

骨の欠損部の補填剤、或いは人工股関節などの金属製の人工関節を周囲の骨と固定する接着剤として骨セメントは世界中で広く使用されている。その中で、ＰＭＭＡ系骨セメントは、それ自身に生体活性を持たないためガラスセラミックスのように生体内でアパタイトを形成しない。その結果、線維性被膜に覆われ周囲骨から隔離されるため、長期間の間に人工関節と骨との間に緩みを生じるという問題があった。これまでに、セメントに骨結合性を付与する試みとして、ＰＭＭＡ系骨セメントにカルシウムを含有するガラス又は結晶化ガラス粉末を混和したものが提案されている（特許文献１参照）が、同セメントはアパタイト形成能を示すものの、ガラス又は結晶化ガラス粉末からＣａ^２＋イオンが溶出されるため、生体埋入後、長期の間にはセメントの強度が低下する恐れがある。一方、長期間の使用によるセメント強度の劣化を抑制する技術として、アナターゼ型二酸化チタンを含有する骨セメントが提案されている（特許文献２参照）。さらに、強度増強のためルチル型酸化チタンを追加の無機充填剤として、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲の量で含有する骨セメントが提案されている（特許文献３参照）。

特開平１１−１６４８７９号公報 特開２００４−２０１８６９号公報 国際公開第２００２／１０２４２７号パンフレット

上記特許文献２に記載の当該骨セメントは、(1)結晶化ガラス含有骨セメントを用いた場合に問題となるガラス由来のイオンの溶出と、それに起因する強度低下がない点、(2)人工骨としての機械的強度の増強が確保できた点において、機能向上が図られているが、より一層アパタイト形成能に優れた骨セメントが求められている。

本発明者らは、前述の問題点を解決すべく鋭意研究した結果、骨セメント材料にルチル型二酸化チタンを少なくとも１５重量％混和するとアパタイト形成能を有すること、しかも、その形成能は同量のアナターゼ型二酸化チタンを用いた場合よりも優れたものであるとの知見を得、本発明を完成した。即ち、本発明はルチル型二酸化チタン粒子及びポリメタクリレート系ポリマーを含み、ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーとの合量に対してルチル型二酸化チタン粒子を少なくとも１５重量％含むことを特徴とする生体活性骨セメント組成物である。

本発明の生体活性骨セメント組成物は、二酸化チタン粒子としてルチル型のものを少なくとも１５重量％配合しているため、擬似体液中でのアパタイト形成能に優れたものである。

本発明は生体活性骨セメント組成物であって、ルチル型二酸化チタン粒子及びポリメタクリレート系ポリマーを含み、ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーとの合量に対してルチル型二酸化チタン粒子を少なくとも１５重量％含む生体内で用いるものであることを特徴とする。

本発明の生体活性骨セメント組成物に配合する二酸化チタン粒子は、その結晶系がルチル型のものであれば特に制限なく使用することができる。なお、本発明の効果を損なわない範囲でアナターゼ型酸化チタンが混入していたり、またアナターゼ型とルチル型の混相になっていても構わない。粒子形状は、硫酸法、塩素法、気相加水分解法等の通常の工業的製法で得られる粒状若しくは不定形の他、板状、薄片状、針状、棒状、繊維状、柱状など公知な種々の形状のものを使用することもできる。二酸化チタンの粒子サイズも特に制限はなく、通常０．０１〜１００μｍの範囲が使用できるが、骨セメントに配合するポリマーとの親和性の点で、粒状の場合で平均粒子径を０．０１〜1０μｍの範囲とするのが望ましい。また、板状、薄片状、棒状等の異方形状の二酸化チタンを用いる場合は、平均最長径が０．１〜１０μｍの範囲とするとポリマーとの親和性にも優れているため望ましい。さらに用いる二酸化チタン粒子は、個々の一次粒子が分散したものであっても、また一次粒子が凝集して二次粒子となったものでもよい。さらに、本発明においては、不純物の少ない高純度のルチル型二酸化チタン粒子を用いることが望ましい。例えば、公知の塩素法、気相加水分解法等の気相合成法を用いると高純度のルチル型二酸化チタン粒子が得られやすく、望ましい。なお、二酸化チタン粒子とポリマーとの親和性をよくするために、二酸化チタン粒子として、その表面を、本発明の効果を損なわない範囲でシランカップリング剤等の公知の有機物、シリカ、アルミナ等の公知の無機物で少量被覆処理したものを用いてもよい。

本発明の生体活性骨セメント組成物に配合されるポリメタクリレート系ポリマーは、メタクリレート系モノマーを重合してなるものであり、重合させたポリメタクリレート系ポリマーを予め生体活性骨セメント組成物中に配合させてもよい。メタクリレート系ポリマーとしては、メタクリル酸メチルモノマー（和光純薬工業株式会社）などのメチルメタクリレート（ＭＭＡ）やエチルメタクリレート（ＥＭＡ）を挙げることができる。ポリメタクリレート系ポリマーとしては、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチルメタクリレート（ＰＥＭＡ）、ポリブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）等のポリアルキルメタクリレート；メチルメタクリレートとスチレン、エチルメタクリレート及びメチルアクリレートから成る群から選択される少なくとも一種を組合わせた共重合体；２，２−ビス［４−（３メタクリロキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニル］プロパン（Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、２，２−ビス（４−メタクリロキシエトキシフェニル）プロパン（Ｂｉｓ−ＭＥＰＰ）、トリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）、ジエチレングリコールジメタクリレート（ＤＥＧＤＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）等のジメタクリレート系モノマーの重合体などが挙げられる。予め重合させたポリメタクリレート系ポリマーを配合する場合、重量平均分子量が少なくとも１０，０００であるポリマー粉末を用いるのが望ましく、例えば商品名テクポリマー（登録商標）ＭＢ−４Ｃ（重量平均分子量：１，２００，０００、積水化成品工業株式会社）をγ線照射により分解し、重量平均分子量を２７０，０００としたポリメチルメタクリル系ポリマー粉末を用いることができる。

ルチル型二酸化チタン粒子の配合量は、ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーの合量に対して少なくとも１５重量％であり、望ましくは１５重量％〜８０重量％であり、さらに望ましくは２０重量％〜８０重量％である。本発明の骨セメント組成物は、この配合重量比で生体内に埋め込むと、機械的強度並びにアパタイト形成能の点で望ましい。ルチル型二酸化チタン粒子の配合量が上記範囲より少ないとアパタイト形成能が十分ではなく、また、上記範囲より多くしても配合量に見合ったアパタイト形成能が期待できないばかりか、むしろ強度の低下を来たしやすくなる。

本発明の骨セメント組成物は、その使用形態に応じてペースト状にしたり、成形した状態所謂人工骨として使用することができる。ペースト状の本発明の骨セメント組成物は、例えば生体内で骨の欠損部に塗布し、硬化させて骨欠損部の充填に用いることができる。前記ペースト状の組成物は、体内で短時間のうちに硬化体となり、骨或いは人工関節との強固な結合を生成できる。硬化体となった本発明の骨セメント組成物は、生体内でアパタイト層を形成し、それを介して骨と結合する生体活性を示す。また、生体結合性が無い或いは弱い人工骨を骨の欠損部に埋めこんだ場合、生体はこれを繊維性の被膜で取り囲み周囲の骨から隔離するため、人工骨を周囲の天然の骨と結合させる必要があり、両者を結合するために本発明のペースト状の生体活性骨セメント組成物が用いられる。また、本発明のペースト状の骨セメント組成物は人工関節の固定にも用いることができる。

さらに、本発明の成形された骨セメント組成物は、予め生体外でペースト状の組成物を所望の離型性のよい型枠を用いて硬化・成形したものであって、骨欠損部に埋め込んで用いることができる。

次の本発明は、上記生体活性骨セメント組成物の製造方法であって、ルチル型二酸化チタン粒子及び重合開始剤の存在下で、前記のメタクリレート系モノマーを重合させることを特徴とする。重合開始剤がメタクリレート系モノマーと接触することにより重合反応が進み、骨欠損部に充填或いは人工関節を周りの骨と結合させるのに有効な粘度のペースト状の組成物になる。ペースト状の組成物は、時間の経過と共に硬化する。重合反応は生体外で行ってもよく、若しくは生体内の人工骨を必要とする部位に上記の各成分を導入して、その場で重合してもよい。生体外で、予め本発明のペースト状の生体活性骨セメント組成物を製造した後、硬化する前に所望の形状を有する離型性のよい容器に挿入して、固化させることで成形された生体活性骨セメント組成物とすることもできる。

重合開始剤としては、過酸化ベンゾイル、過酸化ｔｅｒｔ−ブチル、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリルなどが挙げられる。なかでも、過酸化ベンゾイルを重合開始剤として用いると、重合反応が速やかに開始し、しかも反応が持続しやすいため望ましい。

本発明においては、さらにポリメタクリレート系ポリマー及び／又は重合促進剤の存在下で、すなわち、ルチル型二酸化チタン粒子、重合開始剤、さらにポリマー及び／又は重合促進剤の存在下で、重合性モノマーを重合させると、重合反応がより一層速やかに進行し、生体活性骨セメント組成物が得られるため望ましい。

ポリメタクリレート系ポリマーを予め存在させることにより、メタクリレート系モノマーの使用量を低減させることができ、重合反応時間を短縮することができる。メタクリレート系モノマーとポリメタクリレート系ポリマーとの配合割合の望ましい範囲は重量比で５：１〜１：５の範囲である。また、重合促進剤を存在させることにより、重合反応が、より一層速やかに進行する。重合促進剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン、トリ−ジメチルアミノメチルフェノールなどが挙げられる。なかでも、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを重合促進剤として用いると、重合反応が速やかに進行するため望ましい。

重合開始剤及び重合促進剤の配合量は、共にメタクリレート系モノマー１００重量部に対して０．１〜１０重量部、望ましくは１〜５重量部である。配合量が上記範囲より少ないと、重合反応が進みにくく、また、多くしても重合開始剤及び重合促進剤が、最終物である生体活性骨セメント組成物に残留しやすくなり、望ましくない。

さらに、本発明には、ルチル型二酸化チタン粒子、メタクリレート系モノマー及び重合開始剤を含んだ上記生体活性骨セメント組成物を製造するためのキットが含まれる。このキットの中でも、ルチル型二酸化チタン粒子、メタクリレート系モノマー及び重合開始剤を含み、少なくともメタクリレート系モノマーと重合開始剤とを別々に包装してなることを特徴とするものが望ましい。上記の各成分において、少なくとも相互に接触することにより反応するメタクリレート系モノマーと重合開始剤とを別々に包装して保管しておき、必要な時に、必要な場所でそれらを混合して本発明の生体活性骨セメント組成物を得ることができる。ポリメタクリレート系ポリマー及び／又は重合促進剤をさらに含む場合は、それらの追加成分をさらに別装してもよいが、通常は各々の成分が接触により反応しないもの同士は、同包して保管・運搬する形態をとると便利である。たとえば、ルチル型二酸化チタン粒子、ポリメタクリレート系ポリマー及び重合開始剤は通常固体状態であり、相互には反応しないので、これらをまとめて一つの容器に保管し、一方、メタクリレート系モノマー及び重合促進剤は通常液体状態にあり、相互には反応しないので、これらをさらに別の容器にまとめて２包として保管しておくと、持ち運びも便利であり、また反応操作も簡単となるため、必要な場面に素早く本発明の生体活性骨セメントを製造することができる。

本発明の生体活性骨セメントは、生体内でアパタイトを形成し、アパタイトを介して骨と結合することができる。なお、アパタイト形成能は、通常、擬似体液に浸漬させることにより評価できる。擬似体液としては、Ｔ．Ｋｏｋｕｂｏ，Ｈ．Ｋｕｓｈｉｔａｎｉ，Ｓ．Ｓａｋｋａ，Ｔ．Ｋｉｔｓｕｇｉ ａｎｄ Ｔ．Ｙａｍａｍｕｒｏ，“Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｂｌｅ ｔｏ ｒｅｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｕｒｆａｃｅ−ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｌａｓｓ−ｃｅｒａｍｉｃ Ａ−Ｗ”，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２４，７２１−７３４（１９９０）に記載の擬似体液（ＳＢＦ：Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｂｏｄｙ Ｆｌｕｉｄ）等が挙げられる。なお、擬似体液は、ヒトの血漿とほぼ等しい無機イオン濃度を有する水溶液を指し、その組成は第１表に示した通りである。

次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定される訳ではない。

実施例１
ルチル型二酸化チタン微粒子（商品名ＣＲ−ＥＬ；石原産業株式会社、平均粒子径０．２５μｍ）３ｇ、ポリメタクリレート系ポリマーとしてＰＭＭＡ粉末（平均分子量：２７００００，テクポリマー（登録商標）ＭＢ−４Ｃ（積水化成品工業株式会社）のＣｏγ線照射物）１．２ｇ及び重合開始剤として過酸化ベンゾイル０．０７２ｇを混合し、その混合粉末にメタクリレート系モノマーとしてＭＭＡ１．８ｇと重合促進剤として Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン０．０３６ｇを加えた後、テフロン（登録商標）製治具に入れ硬化させた。その硬化物から１５×１０×２ｍｍの試料片を切り出し、本発明の生体活性骨セメント組成物（試料Ａ）を得た。試料Ａのルチル型二酸化チタン粒子の含有量（ルチル型二酸化チタン粒子とＰＭＭＡの合量に対するルチル型二酸化チタン粒子の配合量）は５０重量％である。

比較例１
ルチル型二酸化チタン微粒子に代えてアナターゼ型二酸化チタン微粒子（商品名ＳＴ−４１；石原産業株式会社、平均粒子径０．１５μｍ）を用いた以外は実施例１と同様に処理して比較試料の生体活性骨セメント組成物（試料Ｂ）を得た。

実施例１及び比較例１で得られた試料Ａ及び試料Ｂを前記第１表に示した組成を有する擬似体液中に所定期間浸漬した。浸漬３日後及び６日後の試料表面の走査型電子顕微鏡観察を行ない、両試料の電子顕微鏡写真を図１及び図２に示した。図１及び図２より、二酸化チタン粒子を５０重量％配合した場合、アナターゼ型二酸化チタンを配合した試料Ｂに較べルチル型二酸化チタンを配合した試料Ａはその表面に早くアパタイトが形成されるばかりでなく、密に形成されていることがわかった。

実施例２
ルチル型二酸化チタン微粒子（商品名ＣＲ−ＥＬ；石原産業株式会社、平均粒子径０．２５μｍ）５．４ｇ、ポリメタクリレート系ポリマーとしてＰＭＭＡ粉末（平均分子量：１８９０００、積水化成品工業株式会社）１５．６ｇ及び重合開始剤として過酸化ベンゾイル０．４５ｇを混合し、その混合粉末にメタクリレート系モノマーとしてＭＭＡ９．５２ｇと重合促進剤として Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン０．０８ｇを加えた後、テフロン（登録商標）製治具に入れ硬化させた。その硬化物から１５×１０×４ｍｍの試料片を切り出し、本発明の生体活性骨セメント組成物（試料Ｃ）を得た。試料Ｃのルチル型二酸化チタン粒子の含有量は１７．７重量％である。

比較例２
ルチル型二酸化チタン微粒子に代えてアナターゼ型二酸化チタン微粒子（商品名ＳＴ−４１；石原産業株式会社、平均粒子径０．１５μｍ）を用いた以外は実施例２と同様に処理して比較試料の生体活性骨セメント組成物（試料Ｄ）を得た。

実施例２及び比較例２で得られた試料Ｃ及び試料Ｄを実施例１と同様に擬似体液中に浸漬した。浸漬３日後、７日後及び１４日後の試料表面の走査型電子顕微鏡観察を行ない、図３、図４に示した。図３及び図４より、二酸化チタン粒子を１７．７重量％配合した場合でも、アナターゼ型二酸化チタンを配合した試料Ｄ（比較例２）に較べルチル型二酸化チタンを配合した試料Ｃはその表面に早くアパタイトが形成されるばかりでなく、密に形成されていることがわかった。

比較例３、実施例３及び４
ルチル型二酸化チタン配合量が１０重量％、１５重量％、２０重量％になるように下表２の組成に従い、ルチル型二酸化チタン微粒子（商品名ＣＲ−ＥＬ；石原産業株式会社、平均粒子径０．２５μｍ)、ＰＭＭＡ粉末（平均分子量：135000,積水化成）及び過酸化ベンゾイルを混合し、その混合粉末にＭＭＡとＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンを加えた後、テフロン（登録商標）製治具に入れ硬化させた。その硬化物から15mmφ×４mmの試料片を切り出し、生体活性骨セメント組成物（試料Ｅ、Ｆ及びＧ）を得た。

比較例３、実施例３及び４で得られた試料（Ｅ、Ｆ及びＧ）を実施例１と同様に擬似体液中に浸漬した。浸漬１４日後の試料の走査型電子顕微鏡観察を行ない、各試料の電子顕微鏡写真を図５に示した。アパタイトの形成は二酸化チタンを１５重量％以上配合した試料（Ｆ及びＧ）で確認され、１０重量％配合した試料（Ｅ）では認められなかった。このことより、ルチル型二酸化チタンを配合した骨セメント組成物において、生体活性（アパタイト形成能）を発現するためには、その配合量として少なくとも１５重量％は必要であることがわかった。また、ルチル型二酸化チタンを少なくとも２０重量％配合した骨セメント組成物は、優れた生体活性を有することがわかった。

擬似体液浸漬３日後及び６日後の試料Ａ（実施例１）表面の走査型電子顕微鏡写真を示す。 擬似体液浸漬３日後及び６日後の試料Ｂ（比較例１）表面の走査型電子顕微鏡写真を示す。 擬似体液浸漬３日後（ＳＢＦ３ｄ）、７日後（ＳＢＦ７ｄ）及び１４日後（ＳＢＦ１４ｄ）の試料Ｃ（実施例２）表面の走査型電子顕微鏡写真を示す。 擬似体液浸漬３日後（ＳＢＦ３ｄ）、７日後（ＳＢＦ７ｄ）及び１４日後（ＳＢＦ１４ｄ）の試料Ｄ（比較例２）表面の走査型電子顕微鏡写真を示す。 擬似体液浸漬１４日後（ＳＢＦ１４ｄ）の試料Ｅ（比較例３）、Ｆ（実施例３）、Ｇ（実施例４）表面の走査型電子顕微鏡写真を示す。

Claims (16)

1. ルチル型二酸化チタン粒子及びポリメタクリレート系ポリマーを含み、ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーの合量に対してルチル型二酸化チタン粒子を少なくとも１５重量％含むことを特徴とする生体活性骨セメント組成物。
2. ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーの合量に対してルチル型二酸化チタン粒子を１５〜８０重量％含むことを特徴とする請求項１に記載の生体活性骨セメント組成物。
3. ルチル型二酸化チタン粒子とポリメタクリレート系ポリマーの合量に対してルチル型二酸化チタン粒子を２０〜８０重量％含むことを特徴とする請求項１に記載の生体活性骨セメント組成物。
4. ペースト状であることを特徴とする請求項１に記載の生体活性骨セメント組成物。
5. 成形されたものであることを特徴とする請求項１に記載の生体活性骨セメント組成物。
6. ルチル型二酸化チタン粒子及び重合開始剤の存在下で、メタクリレート系モノマーを重合させてポリメタクリレート系ポリマーとすることを特徴とする請求項１に記載の生体活性骨セメント組成物の製造方法。
7. さらにポリメタクリレート系ポリマー及び／又は重合促進剤の存在下で、メタクリレート系モノマーを重合させてポリメタクリレート系ポリマーにすることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
8. 重量平均分子量が少なくとも１０，０００であるポリメタクリレート系ポリマー及び／又は重合促進剤の存在下でメタクリレート系モノマーを重合することを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
9. 重合開始剤が過酸化ベンゾイルであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
10. 重合促進剤がＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンであることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
11. メタクリレート系モノマーと、予め存在するポリメタクリレート系ポリマーとの配合割合が重量比で５：１〜１：５の範囲であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
12. 重合させた後、成形する工程を含むことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
13. 生体内で重合することを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
14. 少なくともルチル型二酸化チタン粒子、メタクリレート系モノマー及び重合開始剤を含んだ請求項１に記載の生体活性骨セメント組成物を製造するためのキット。
15. 少なくともメタクリレート系モノマーと重合開始剤とを別々に包装してなることを特徴とする請求項１４に記載のキット。
16. さらにポリメタクリレート系ポリマー及び／又は重合促進剤を含むことを特徴とする請求項１５に記載のキット。