CN111867640A - 硬组织修补用组合物及硬组织修补用套装 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了：硬组织修补用组合物，其是包含单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的硬组织修补用组合物，聚合物粉末(B)包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B‑x)，硬组织修补用组合物所包含的各成分中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下；以及，硬组织修补用套装，其具有将该硬组织修补用组合物中包含的单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的各成分以任意的组合分成3部分以上而进行收纳的构件。

Description

硬组织修补用组合物及硬组织修补用套装
技术领域
本发明涉及对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性(例如与人工关节等被粘接物的密合性、向松质骨等被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低)优异的硬组织修补用组合物及硬组织修补用套装。
背景技术
以往，作为在用于将骨、软骨等硬组织与人工关节固定的骨粘固剂、或者用于骨质疏松症治疗等的用途中使用的骨填充剂、人工骨材料，对多种硬组织修补用组合物进行了研究。例如，对包含聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、及过氧化苯甲酰(聚合引发剂)的组合物、包含(甲基)丙烯酸酯、磷酸钙等无机填料、及有机过氧化物的组合物进行了研究(例如专利文献1)。然而，这样的组合物在固化时的发热大，对患部组织造成损伤的危险性大。
作为对这点进行了改良的硬组织修补用组合物，例如，专利文献2中，公开了包含(甲基)丙烯酸酯(A)、(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)及特定的聚合引发剂(C)的硬组织修补用组合物。该组合物在固化时的发热小，而且操作性优异。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8-224294号公报
专利文献2：国际公开第2011/062227号
发明内容
发明要解决的课题
在将硬组织修补用组合物用于例如人工关节与骨的固定的情况下，将固化前的软块(坯料)状态的硬组织修补用组合物埋植于髄腔内，加压并使其变形，然后，使其完全固化(聚合)。
硬组织修补用组合物通常是通过在使用现场(例如施行手术的现场)于即将使用之前将多种成分混合来制备的。该刚混合之后的硬组织修补用组合物为浆液状，会以拉丝状附着于使用者(例如施行手术者)的乳胶制手套。而且，若在制备后经过一段时间，则硬组织修补用组合物会变成软块(坯料)状态。具体而言，变成该软块(坯料)状态的时间点被定性地识别为变得不再以拉丝状附着于使用者的乳胶制手套的时间点。变成该软块(坯料)状态的硬组织修补用组合物具有适度的粘度和流动性，因此易于处理，埋植后也呈现良好的固定力。
硬组织修补用组合物通常在变成以上说明的软块(坯料)状态的阶段使用。硬组织修补用组合物变成软块(坯料)状态通常被称作“坯料化”，直至变成软块(坯料)状态为止的时间通常被称作“坯料化时间(dough time)”。
坯料化时间长的硬组织修补用组合物在作业效率的方面较差。另外，未坯料化的状态的硬组织修补用组合物难以处理。而且，在将未坯料化的状态的硬组织修补用组合物埋植于例如髄腔内的情况下，组合物不能保持适合于固定人工关节与骨的形状，在组合物与人工关节和/或骨组织的界面处产生缝隙，其结果有可能使人工关节的固定变得不充分。认为：因该不充分的固定而容易发生人工关节松脱、磨损，成为患者的疼痛、感染的主要原因。另外，当需要人工关节的再置换术时，患者身体的负担大。因此，经坯料化的硬组织修补用组合物与人工关节的密合性及向骨组织的侵入性差，这从确保患者的安全、降低负担的方面考虑是不优选的。
另外，本申请的发明人认为在与骨组织的宏观密合性(macroscopic adhesion)方面，以往的硬组织修补用组合物存在改善空间。例如，骨粘固剂(硬组织修补用组合物)向松质骨的侵入性差时，在与骨的界面处产生缝隙，发生因骨溶解而导致的疼痛，若恶化，则需要进行再置换术。
进而，硬组织修补用组合物中所包含的未聚合的单体成分常常具有残留于聚合物中并溶出至生物体内的可能性。例如已知：若硬组织修补用组合物中的残留单体溶出至生物体内，则其对生物体的组织、细胞显示危害性，而且还引起血压下降。尤其若在由施行手术时的其他原因引起的血压下降的基础上还产生由溶出至生物体内的单体引起的血压下降作用，则有可能引起心率不齐、心肌缺血。因此，从确保使用时(施行手术时)及使用后(施行手术后)的患者的安全方面考虑，溶出单体量多是不优选的。
本发明的目的在于提供对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性(例如与人工关节等被粘接物的密合性、向松质骨等被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低)优异的硬组织修补用组合物及硬组织修补用套装。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现使用包含纵横比处于特定范围内的聚合物粉末的聚合物粉末(B)、并且将硬组织修补用组合物的粒子整体的纵横比的累积比率加以优化是非常有效的，从而完成了本发明。即本发明通过以下事项来确定。
[1]硬组织修补用组合物，其是包含单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的硬组织修补用组合物，
聚合物粉末(B)包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)，
硬组织修补用组合物所包含的各成分中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下。
[2]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其中，硬组织修补用组合物所包含的各成分中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为2.5～65累积％。
[3]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其中，聚合物粉末(B)包含纵横比为1.10以上且1.90以下的聚合物粉末(B-x)，聚合物粉末(B)整体的纵横比为1.11以上且1.80以下。
[4]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其中，单体(A)为(甲基)丙烯酸酯系单体。
[5]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其中，聚合物粉末(B)为(甲基)丙烯酸酯系聚合物粉末。
[6]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其中，聚合引发剂(C)包含有机硼化合物(c1)。
[7]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其包含单体(A)10～45质量份、聚合物粉末(B)54.9～80质量份及聚合引发剂(C)0.1～10质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。
[8]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其还包含造影剂(X)。
[9]根据[8]所述的硬组织修补用组合物，其中，造影剂(X)的配合量为0.01～70质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。
[10]根据[1]所述的硬组织修补用组合物，其还包含抗菌药粒子(Y)。
[11]根据[10]所述的硬组织修补用组合物，其中，抗菌药粒子(Y)的配合量为0.01～30质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。
[12]硬组织修补用套装，其具有将[1]所述的硬组织修补用组合物所包含的单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的各成分以任意的组合分成3部分以上而进行收纳的构件。
发明效果
根据本发明，能够提供对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性(例如与人工关节等被粘接物的密合性、向松质骨等被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低)优异的硬组织修补用组合物及硬组织修补用套装。
具体实施方式
[单体(A)]
本发明中使用的单体(A)没有特别限制，只要是能利用后述的聚合引发剂(C)发生聚合的单体即可。关于单体(A)，根据使用目的，单官能单体、多官能单体均可使用。
作为单体(A)，例如，可使用(甲基)丙烯酸酯系单体及其他的乙烯基化合物。其中，从对人体的刺激较小的方面考虑，优选(甲基)丙烯酸酯系单体。本发明中，“(甲基)丙烯酸酯”是丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的统称。另外，通常，具有酸性基团的单体与硬组织的粘接性优异，而且作为后述的解络剂发挥作用，在使用烷基硼烷·胺络合物作为聚合引发剂(C)的情况下，通过使用具有酸性基团的单体，也能引发聚合反应。因此，例如，也可以将适量的具有酸性基团的单体与不具有酸性基团的(甲基)丙烯酸酯系单体并用来提高粘接性。
作为不具有酸性基团的单官能(甲基)丙烯酸酯系单体的具体例，可列举(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸环己酯、(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸异冰片基酯等(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸3-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯、(甲基)丙烯酸5-羟基戊酯、(甲基)丙烯酸6-羟基己酯、单(甲基)丙烯酸1,2-二羟基丙基酯、单(甲基)丙烯酸1,3-二羟基丙基酯、赤藓糖醇单(甲基)丙烯酸酯等(甲基)丙烯酸的羟基烷基酯；二乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇单(甲基)丙烯酸酯等聚亚烷基二醇单(甲基)丙烯酸酯；乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯、乙二醇单乙基醚(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇单烷基醚(甲基)丙烯酸酯等(聚)亚烷基二醇单烷基醚(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸全氟辛酯、(甲基)丙烯酸六氟丁酯等(甲基)丙烯酸的氟烷基酯；γ-(甲基)丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、γ-(甲基)丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷等具有(甲基)丙烯酰氧基烷基的硅烷化合物；(甲基)丙烯酸四氢糠基酯等具有杂环的(甲基)丙烯酸酯。
作为不具有酸性基团的多官能(甲基)丙烯酸酯系单体的具体例，可列举乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、己二醇二(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等烷烃多元醇的聚(甲基)丙烯酸酯；二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯等聚氧烷烃多元醇多(甲基)丙烯酸酯；下述通式(1)所示的脂环系或芳香族二(甲基)丙烯酸酯
[化学式1]
Figure BDA0002685384720000061
(式(1)中，R为氢原子或甲基，m及n各自独立地为0～10的数，R1为下述基团中的任一种，
[化学式2]
Figure BDA0002685384720000071
下述通式(2)所示的脂环系或芳香族环氧二(甲基)丙烯酸酯
[化学式3]
Figure BDA0002685384720000072
(式(2)中，R、n及R1与前述式(1)中的R、n及R1相同)；
下述式(3)所示的在分子中具有氨基甲酸酯键的多官能(甲基)丙烯酸酯
[化学式4]
Figure BDA0002685384720000081
(式(3)中，R与前述式(1)中的R相同，R2为下述基团中的任一种，
[化学式5]
Figure BDA0002685384720000082
以上的示例化合物中，作为单官能(甲基)丙烯酸酯系单体，优选(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯等(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、单(甲基)丙烯酸1,3-二羟基丙基酯、赤藓糖醇单(甲基)丙烯酸酯等(甲基)丙烯酸的羟基烷基酯；三乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇单(甲基)丙烯酸酯等聚乙二醇单(甲基)丙烯酸酯。
以上的示例化合物中，作为多官能(甲基)丙烯酸酯系单体，优选三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯等在分子内具有乙二醇链的二(甲基)丙烯酸酯；下述式(1)-a所示的化合物
[化学式6]
Figure BDA0002685384720000091
(式(1)-a中，R、m及n与前述式(1)中的R、m及n相同)；
下式(2)-a所示的化合物
[化学式7]
Figure BDA0002685384720000092
(式(2)-a中，R与前述式(1)中的R相同)；
下式(3)-a所示的化合物
[化学式8]
Figure BDA0002685384720000093
(式(3)-a中，R与前述式(1)中的R相同)。
这些(甲基)丙烯酸酯系单体可以并用2种以上。
作为具有酸性基团的单体的具体例，可列举(甲基)丙烯酸及其酐、1,4-二(甲基)丙烯酰氧基乙基均苯四甲酸、6-(甲基)丙烯酰氧基乙基萘1,2,6-三甲酸、N-(甲基)丙烯酰基对氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰基邻氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰基间氨基苯甲酸、N-(甲基)丙烯酰基-5-氨基水杨酸、N-(甲基)丙烯酰基-4-氨基水杨酸、4-(甲基)丙烯酰氧基乙基偏苯三甲酸及其酐、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基偏苯三甲酸及其酐、4-(甲基)丙烯酰氧基己基偏苯三甲酸及其酐、4-(甲基)丙烯酰氧基癸基偏苯三甲酸及其酐、2-(甲基)丙烯酰基氧基苯甲酸、3-(甲基)丙烯酰基氧基苯甲酸、4-(甲基)丙烯酰基氧基苯甲酸、琥珀酸β-(甲基)丙烯酰基氧基乙酯、马来酸β-(甲基)丙烯酰基氧基乙酯、邻苯二甲酸β-(甲基)丙烯酰基氧基乙酯、11-(甲基)丙烯酰基氧基-1,1-十一烷二甲酸、对乙烯基苯甲酸等具有羧酸基或其酐基的单体；(2-(甲基)丙烯酰氧基乙基)磷酸、(2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基)磷酸、10-(甲基)丙烯酰氧基癸基磷酸等具有磷酸基的单体；对苯乙烯磺酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸等具有磺酸基的单体。其中，优选4-甲基丙烯酰氧基乙基偏苯三甲酸及其酐。
这些具有酸性基团的单体可以并用2种以上。另外，具有酸性基团的单体也可以以钙盐的形式使用。
单体(A)的配合量优选为10～45质量份，更优选为20～45质量份，更优选为25～36质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。上述各范围的下限值在呈现涂布的容易性、操作性、向骨组织内的侵入性等特性的方面有意义。上限值在呈现粘接强度、机械物性、韧性等特性的方面、和/或能够降低残留单体量和/或溶出单体量的方面有意义。在单体(A)包含具有酸性基团的单体的情况下，具有酸性基团的单体的量相对于单体(A)合计100质量％优选为0.005～30质量％，更优选为0.01～25质量％。但是，该具有酸性基团的单体的使用是任选的，本发明的硬组织修补用组合物可以包含具有酸性基团的单体，也可以不包含具有酸性基团的单体。
[聚合物粉末(B)]
本发明中使用的聚合物粉末(B)的种类没有特别限制，优选构成聚合物粉末(B)的单体单元的一部分或全部为来源于与上文说明的单体(A)中的一部分单体或全部单体种类相同的单体的单体单元。本发明中，“聚合物”为均聚物及共聚物的统称。作为聚合物粉末(B)，例如可使用(甲基)丙烯酸酯系聚合物及其他的乙烯基系聚合物。其中，优选(甲基)丙烯酸酯系聚合物。
作为(甲基)丙烯酸酯系聚合物的具体例，可列举聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸甲酯·(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯·(甲基)丙烯酸丁酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯·苯乙烯共聚物等非交联聚合物；(甲基)丙烯酸甲酯·乙二醇二(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯·三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸甲酯与丁二烯系单体的共聚物等交联聚合物及部分地形成了钙盐的聚合物。另外，也可以是金属氧化物或金属盐被非交联聚合物或交联聚合物被覆而成的有机·无机复合体。
聚合物粉末(B)可以单独使用1种聚合物粉末，也可以使用多种聚合物粉末的混合物。
在本发明中，聚合物粉末(B)包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)，硬组织修补用组合物所包含的各成分中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下。针对本发明的诸多特性(例如与人工关节等的被粘接物的密合性、向松质骨等的被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低)的效果主要因这些特征而得以呈现。
在本发明中，所谓“密合性”，是指硬组织修补用组合物对于人工关节、骨组织等被粘接物的粘接力和/或密合力。例如即使在人工关节等被粘接物由金属形成的情况下，本发明的硬组织修补用组合物也呈现优异的密合性。但是，被粘接物的种类并不限定于此。本发明的硬组织修补用组合物在例如用于硬组织彼此的粘接、向硬组织内的填充、硬组织与金属制人工物的粘接和/或密合、硬组织与软组织等其他组织的粘接和/或密合、骨、软骨等硬组织与人工关节的固定用途的骨粘固剂、向骨的缺损部的填充材料、骨填补材料、人工骨等用途中也呈现优异的密合性。以下，对得到本发明效果的原因进行说明。
(与人工关节等被粘接物的密合性)
一般而言，聚合物粉末(B)的分子结构与单体(A)的分子结构类似，因此聚合物粉末(B)部分溶解于单体(A)。因此，该混合液相较于仅与聚合反应相伴随的增粘的情况而言会较快增粘。另外已知：一般而言，若混合液的粘性变高，则生长自由基种之间的终止反应不易发生，聚合速度加快。这被称作笼蔽效应(Trommsdorff效应)。
而且，本发明中使用的纵横比大的(纵横比为1.10以上的)聚合物粉末(B-x)相较于纵横比小的(纵横比为1.00以上且小于1.10的)聚合物粉末(B-y)更易于溶解于单体(A)，因此组合物快速增粘，并且存在下述倾向：因基于笼蔽效应的聚合速度的加速效果，坯料化时间变短。
进而，在本发明中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率(％)适度地低。即，纵横比大的粉末粒子(纵横比为1.10以上的粉末粒子)的比例适度地高。纵横比大的粉末粒子中，尤其是纵横比大的聚合物粉末(B-x)如前述那样呈现缩短坯料化时间的效果。而且，对于纵横比大的粉末粒子而言，即使是不溶于单体(A)的材质，也会因其形状而存在相较于纵横比小的粉末粒子而言组合物粘度得以提高的倾向。因此，若该纵横比大的粉末粒子的比例高，则存在坯料化时间变短的倾向。
所谓坯料化时间短，是指以所期望的组成均匀地混合各成分而直至成为均质的软块状态为止的时间短。而且，相较于均质性差的组合物，均质性优异的硬组织修补用组合物存在操作性优异、与人工关节等被粘接物的实质接触面积的下降得以抑制的倾向。而且，均质性优异的硬组织修补用组合物的任一部位均处于所期望的组成(从各特性的观点考虑为最佳的配合比率)的状态。从这些方面考虑，认为：与组合物的聚合反应相伴随的锚固(anchoring)效应会充分呈现，可得到软块(坯料)状态下与人工关节等被粘接物的密合性提高的效果。
(向松质骨等被粘接物的侵入性)
硬组织修补用组合物在刚制备后是还未充分进行聚合反应的浆液状的组合物(包含粉末和液体的浆液)。而且，该浆液状的组合物的流动特性对向松质骨等被粘接物的侵入性带来重大影响。一般而言，浆液状的流体包括不受到剪应力(剪切应力)的影响、流动特性(粘性)不发生变化的牛顿流体和受到剪应力的影响而使流动特性发生变化的非牛顿流体，而且，在非牛顿流体中已知有显示膨胀性(dilatancy)的流体。所谓膨胀性，是指剪应力越增加则流体的粘性也越增加的特性。例如在使浆液状的组合物向松质骨等被粘接物侵入的情况下，于流体与被粘接物的接触面产生剪应力。因此，显著显示膨胀性的流体在侵入被粘接物时粘性增加，因此不优选作为硬组织修补用组合物。
另一方面，本发明中使用的纵横比大的聚合物粉末(B-x)相较于纵横比小的聚合物粉末而言存在即使从外部施加应力也不容易在粒子之间产生缝隙的倾向，认为这样的不容易产生缝隙的流体不容易呈现膨胀性。而且，除聚合物粉末(B-x)以外的纵横比大的粉末粒子也同样存在不容易在粒子之间产生缝隙的倾向，认为此流体不容易呈现膨胀性。其结果使得浆液状组合物的粘性的增大得到抑制，向松质骨等被粘接物的侵入性提高。
(溶出单体量的降低)
如前述说明那样，一般而言，聚合物粉末(B)与单体(A)的混合液相较于仅与聚合反应相伴随的增粘的情况而言会较快增粘。另外，因笼蔽效应使得聚合速度也变快。其结果通常会降低在未聚合的状态下从硬组织修补用组合物的表面溶出的溶出单体量。
但是，当在生物体内存在过量的水分的情况下，聚合引发剂(C)的聚合活性容易下降，聚合反应本身容易受到阻碍，而且由于分子结构与聚合物粉末(B)明显不同的水分影响，会存在聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性下降而不充分呈现笼蔽效应的倾向。在该情况下，不能充分地降低溶出单体量。
另一方面，在本发明中，纵横比大的聚合物粉末(B-x)容易溶解于单体(A)，因此即使在生物体内存在过量的水分的情况下，也存在聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性下降得以抑制的倾向。其结果认为可充分地呈现笼蔽效应，促进聚合反应，降低溶出单体量。
而且认为：在使用例如后述的有机硼化合物(C1)作为聚合引发剂(C)的情况下，从与生物体组织(其与经埋植的硬组织修补用组合物直接接触)所包含的体液、脑脊液的界面开始进行聚合反应，因此未聚合单体量进一步变少，溶出单体量得以降低。推测从界面开始进行聚合反应的原因是因与体液、脑脊液的界面处存在的水所包含的溶存氧而使得聚合活性(polymerization activity)得以增加或维持。
(其他特性1：坯料化时间(dough time)的缩短)
如前述说明那样，一般而言，聚合物粉末(B)与单体(A)的混合液相较于仅与聚合反应相伴随的增粘的情况而言会较快增粘。另外，因笼蔽效应而使得聚合速度也变快。其结果如前述那样存在坯料化时间变短的倾向。
(其他特性2：残留单体量的降低)
如前述说明那样，纵横比大的聚合物粉末(B-x)容易溶解于单体(A)，因此即使在生物体内存在过量的水分的情况下，也存在聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性下降得以抑制的倾向。其结果认为可充分地呈现笼蔽效应，促进聚合反应，降低残留单体量。
(其他特性3：从填充器具的排出性)
例如，在使浆液状的流体从排出喷嘴排出的情况下，在流体与被密合体的接触面产生剪应力，其结果产生压力损失(能量损失)。尤其在整形外科用粘固剂混合器、整形外科用粘固剂注入器、整形外科用粘固剂分配器、粘固剂枪等一般的填充器具中，在从注射器部分(大径部)到排出喷嘴部分(小径部)的部位，内径(截面积)显著缩小，因此在硬组织修补用组合物显著显示膨胀性的情况下，在截面积缩小的部位的压力损失(能量损失)变大，排出性下降。另一方面认为：如前述说明那样，本发明中使用的纵横比大的聚合物粉末(B-x)、除聚合物粉末(B-x)以外的纵横比大的粉末粒子存在在粒子之间不容易产生缝隙的倾向，该流体不容易呈现膨胀性。其结果使得浆液状的组合物的粘性的增大得以抑制，存在排出性提高的倾向。
(其他特性4：韧性)
一般而言，固化后的硬组织修补用组合物的破坏是因在组合物所包含的缺陷中产生的应力集中而发生的。作为该缺陷，包括例如：由单体(A)、聚合物粉末(B)、聚合引发剂(C)等各成分中所包含的杂质引起的缺陷；由造影剂(X)、着色剂等添加成分引起的缺陷；由在用于制备硬组织修补用组合物的混合作业中产生的空隙、孔隙、熔接线等不均匀结构引起的缺陷；由固化后的组合物中所包含的高分子量成分的不均匀高次结构引起的缺陷。需要说明的是，作为用作针对组合物的破坏的开始、进展的阻力的指标的物性值，有例如破坏韧性值。另外，一般而言，作为使树脂材料的破坏韧性提高的方法，有添加橡胶粒子、热塑性树脂、无机填料等各种成分的方法。这些添加成分与树脂材料的界面牢固地粘接和/或密合是重要的。在添加成分与树脂材料的物性大不相同的情况下，存在使该界面的粘接和/或密合变得不充分的倾向，容易发生界面剥离，其结果存在使破坏韧性值下降的倾向。另一方面，在本发明中，根据单体(A)的种类来选择聚合物粉末(B)的种类，即选择具有相同或类似的基本分子结构的聚合物粉末(B)较为简单。而且，如果基本的分子结构相同或类似，则制备硬组织修补用组合物后的界面的均匀性也优异，因此不容易发生界面剥离。而且，如果使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)，则即使组合物产生龟裂，由物理性的楔固(Wedging)和/或交联(Bridging)带来的效果也会相较于仅使用纵横比小的聚合物粉末的组合物而言更容易呈现，因此存在抑制龟裂进展的倾向。认为韧性的提高效果通过抑制该龟裂进展来呈现。
聚合物粉末(B)例如可以仅包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)，但尤其是包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)及纵横比为1.00以上且小于1.10的聚合物粉末(B-y)时，从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性(例如以上说明的诸多特性)的方面考虑是优选的。以下，对聚合物粉末(B-x)和聚合物粉末(B-y)的配合量进行说明。
考虑与被粘接物(例如人工关节)的密合性等诸多特性时，在将聚合物粉末(B-x)与聚合物粉末(B-y)混合而制备聚合物粉末(B)100质量％的情况下，聚合物粉末(B-x)的配合量优选为3.0质量％以上，更优选为4.0～70质量％，更优选为5.0～60质量％。聚合物粉末(B-y)的配合量优选为97.0质量％以下，更优选为30～96.0质量％，更优选为40～95.0质量％。以这样的特定量以上的量使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)时，从适度地保持聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性、呈现充分的增粘效果及笼蔽效应(Trommsdorff效应)、缩短坯料化时间、提高硬组织修补用组合物的操作性等诸多特性的方面考虑是优选的。另外，以这样的特定量以下的量使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)时，从抑制显著的增粘而能够制备均质的硬组织修补用组合物、抑制同与被粘接物的实质接触面积的降低相伴随的锚固(anchoring)效果的下降、提高与被粘接物(例如人工关节)的密合性等诸多特性的方面考虑是优选的。
另外，若考虑向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性，则在将聚合物粉末(B-x)与聚合物粉末(B-y)混合而制备聚合物粉末(B)100质量％的情况下，聚合物粉末(B-x)的配合量优选为1.0～45质量％，更优选为6.0～45质量％，更优选为10～45质量％。聚合物粉末(B-y)的配合量优选为55～99.0质量％，更优选为55～94.0质量％，更优选为55～90质量％。以这样的特定量以上的量使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)时，从膨胀性的呈现得以抑制、提高向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性的方面考虑是优选的。另外，以这样的特定量以下的量使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)时，从显著的增粘得以抑制、提高向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性的方面考虑是优选的。
另外，若考虑溶出单体量的降低等诸多特性，则在将聚合物粉末(B-x)与聚合物粉末(B-y)混合而制备聚合物粉末(B)100质量％的情况下，聚合物粉末(B-x)的配合量优选为1.0～70质量％，更优选为5.0～60质量％，尤其优选为10～55质量％。聚合物粉末(B-y)的配合量优选为30～99.0质量％，更优选为40～95.0质量％，更优选为45～90质量％。以这样的特定量以上的量使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)时，从充分的笼蔽效应(Trommsdorff效应)得以呈现、溶出单体量的降低等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，以这样的特定量以下的量使用纵横比大的聚合物粉末(B-x)时，从显著的增粘得以抑制从而能够制备均质的硬组织修补用组合物、固化物表面和/或内部的不均匀结构的增加得以抑制、溶出单体量的降低等诸多特性得以改善的方面考虑是优选的。
对于本发明的硬组织修补用组合物而言，从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性(例如以上说明的诸多特性)的方面考虑，优选的是聚合物粒子(B)整体或粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粒子的累积比率在规定的范围内。以下，对它们的累积比率进行说明。
若考虑与被粘接物(例如人工关节)的密合性等诸多特性，则聚合物粉末(B)整体(100累积％)中的纵横比为1.00以上且小于1.10的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率优选为86累积％以下，更优选为3.5～80累积％。使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定的比率以上时，从显著的增粘得以抑制从而能够制备均质的硬组织修补用组合物、同与被粘接物的实质接触面积降低相伴随的锚固(anchoring)效果的下降得以抑制、与被粘接物(例如人工关节)的密合性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定比率以下时，从适度地保持聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性、呈现充分的增粘效果及笼蔽效应(Trommsdorff效应)、缩短坯料化时间、提高硬组织修补用组合物的操作性等诸多特性的方面考虑是优选的。
另外，若考虑向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性，则聚合物粉末(B)整体(100累积％)中的纵横比为1.00以上且小于1.10的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率优选为15～55累积％，更优选为20～50累积％。使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定比率以上时，从显著的增粘得以抑制、向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定比率以下时，从膨胀性的呈现得以抑制、向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
另外，若考虑溶出单体量的降低等诸多特性，则聚合物粉末(B)整体(100累积％)中的纵横比为1.00以上且小于1.10的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率优选为15～55累积％，更优选为20～50累积％。使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定比率以上时，从显著的增粘得以抑制从而能够制备均质的硬组织修补用组合物、固化物表面和/或内部的不均匀结构的增加得以抑制、溶出单体量的降低等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定比率以下时，从充分的笼蔽效应(Trommsdorff效应)得以呈现、溶出单体量的降低等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
本发明的硬组织修补用组合物有时包含除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子。在该情况下，优选对硬组织修补用组合物所包含的各成分中粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率(％)也加以考虑。作为除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子，包括例如后述的造影剂(X)、抗菌药粒子(Y)、聚合引发剂(C)。如后述那样，聚合引发剂(C)可以是液体状，也可以是固体状(例如粉末状)。粉末状的聚合引发剂混合至聚合物粉末(B)中或担载于聚合物粉末(B)。因此，粉末状的聚合引发剂相当于除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子。即，硬组织修补用组合物中所包含的所谓“粉末粒子整体”，是指包括聚合物粉末(B)及以上示例那样的除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子的全部。
若考虑与被粘接物(例如人工关节)的密合性等诸多特性，则硬组织修补用组合物所包含的各成分中粉末粒子整体(聚合物粉末(B)及除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子的合计100累积％)中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下，优选为70累积％以下，更优选为2.5～65累积％，更优选为3.0～60累积％。使纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为这样的特定比率以上时，从显著的增粘得以抑制从而能够制备均质的硬组织修补用组合物、同与被粘接物的实质接触面积的降低相伴随的锚固(anchoring)效果的下降得以抑制，与被粘接物(例如人工关节)的密合性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，使纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为这样的特定比率以下时，从适度地保持聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性、充分的增粘效果及笼蔽效应(Trommsdorff效应)得以呈现、缩短坯料化时间、硬组织修补用组合物的操作性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
另外，若考虑向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性，则硬组织修补用组合物所包含的各成分中粉末粒子整体(聚合物粉末(B)及除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子的合计100累积％)中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下，优选为2.5～55累积％，更优选为3.0～40累积％，更优选为3.0～35累积％。纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率在这样的特定的比率以上时，从显著的增粘得以抑制、向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，使纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率在这样的特定比率以下时，从膨胀性的呈现得以抑制、向被粘接物(例如松质骨)的侵入性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
另外，若考虑溶出单体量的降低等诸多特性，则硬组织修补用组合物所包含的各成分中粉末粒子整体(聚合物粉末(B)及除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子的合计100累积％)中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下，优选为70累积％以下，更优选为2.5～65累积％，更优选为2.5～55累积％，更优选为4.0～40累积％，更优选为4.0～35累积％。使纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率在这样的特定比率以上时，从显著的增粘得以抑制从而能够制备均质的硬组织修补用组合物、固化物表面和/或内部的不均匀结构的增加得以抑制、溶出单体量的降低等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。另外，使纵横比小的聚合物粉末粒子(B-y)的累积比率为这样的特定比率以下时，从充分的笼蔽效应(Trommsdorff效应)得以呈现、溶出单体量的降低等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
聚合物粉末(B-x)的纵横比为1.10以上，从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性的方面考虑，优选为1.10以上且1.90以下，更优选为1.15以上且1.80以下。例如从容易呈现聚合物粉末(B-x)在单体(A)中的所期望的溶解性、提高诸多特性的方面考虑，优选使聚合物粉末(B-x)的纵横比为这样的特定比率以上。另外，使聚合物粉末(B-x)的纵横比为这样的特定比率以下时，从例如聚合物粉末(B-x)在单体(A)中的所期望的溶解性变得过高的情况得以抑制、或者聚合物粉末(B)或粉末粒子整体的凝聚性变得过高的情况得以抑制、作为它们的结果使得硬组织修补用组合物的操作性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
聚合物粉末(B-y)的纵横比为1以上且小于1.10，从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性的方面考虑，优选为1.00以上且1.05以下。使聚合物粉末(B-y)的纵横比为1.05以下时，从例如聚合物粉末(B-x)在单体(A)中的所期望的溶解性变得过高的情况得以抑制、或者聚合物粉末(B)或粉末粒子整体的凝聚性变得过高的情况得以抑制、作为它们的结果使得硬组织修补用组合物的操作性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
在聚合物粉末(B)包含聚合物粉末(B-x)及聚合物粉末(B-y)的情况下，从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性的方面考虑，聚合物粉末(B)整体的纵横比优选为1.11以上且1.80以下，更优选为1.15以上且1.80以下，更优选为1.15以上且1.75以下。使聚合物粉末(B)整体的纵横比为这样的特定范围内时，从例如将聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性维持在适当的水平、或将聚合物粉末(B)或粉末粒子整体的凝聚性维持在适当的水平、作为它们的结果使得硬组织修补用组合物的操作性等诸多特性得以提高的方面考虑是优选的。
以上说明的纵横比及累积比率(％)的测定方法如后述的实施例一栏中的记载所示。
从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性的方面考虑，聚合物粉末(B)的重均分子量(即在单独使用一种聚合物的情况下为该聚合物的重均分子量，另外在使用2种以上的聚合物的混合物的情况下为混合物整体的重均分子量)优选为4万～600万，更优选为5万～500万，更优选为7.5万～200万，更优选为7.5万～88万，更优选为10万～40万。使聚合物粉末(B)的重均分子量为这样的特定范围内时，从例如将聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性维持在适当的水平而控制增粘效果及笼蔽效应(Trommsdorff效应)、作为其结果使得硬组织修补用组合物的操作性得以提高的方面考虑是优选的。而且，如果其操作性提高，则容易得到均质性优异的硬组织修补用组合物，其结果是存在与被粘接物的密合性、向被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低、固化后的硬组织修补用组合物的弯曲弹性模量、拉伸强度、压缩强度、弯曲强度、韧性(表面散逸能量极限值)等诸多特性得以提高的倾向。
从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性的方面考虑，聚合物粉末(B)的体积平均粒径(即在单独使用一种聚合物粉末的情况下为该聚合物粉末的体积平均粒径，另外，在使用2种以上的聚合物粉末的混合物的情况下为混合物整体的体积平均粒径)优选为7～120μm，更优选为10～118μm，更优选为15～77μm。使聚合物粉末(B)的体积平均粒径为这样的特定范围内时，从例如将聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性维持在适当的水平而控制增粘效果及笼蔽效应(Trommsdorff效应)，其结果是硬组织修补用组合物的操作性得以提高的方面考虑是优选的。而且，如果其操作性提高，则容易得到均质性优异的硬组织修补用组合物，其结果是存在与被粘接物的密合性、向被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低、固化后的硬组织修补用组合物的弯曲弹性模量、拉伸强度、压缩强度、弯曲强度、韧性(表面散逸能量极限值)等诸多特性得以提高的倾向。
从提高对于硬组织修补用组合物所要求的诸多特性的方面考虑，聚合物粉末(B)的配合量优选为54.9～80质量份，更优选为56.7～73.7质量份，更优选为59.7～70.7质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。使聚合物粉末(B)的配合量为这样的特定范围内时，从例如将聚合物粉末(B)在单体(A)中的溶解性维持在适当的水平而控制增粘效果及笼蔽效应(Trommsdorff效应)、其结果是硬组织修补用组合物的操作性得以提高的方面考虑是优选的。而且，如果其操作性提高，则容易得到均质性优异的硬组织修补用组合物，其结果是存在与被粘接物的密合性、向被粘接物的侵入性、溶出单体量的降低、固化后的硬组织修补用组合物的弯曲弹性模量、拉伸强度、压缩强度、弯曲强度、韧性(表面散逸能量极限值)等诸多特性得以提高的倾向
[聚合引发剂(C)]
作为本发明中使用的聚合引发剂(C)，并无特别限定，可以使用已知的各种化合物。其中，优选有机硼化合物(c1)、有机过氧化物，更优选有机硼化合物(c1)。有机硼化合物(c1)存在相较于其他聚合引发剂而言缩短坯料化时间的倾向。认为其原因是聚合反应从与硬组织修补用组合物所直接接触的周边空气的界面开始进行并且拉丝提前消失而成为软块(坯料)状态。而且认为其原因还在于：即使硬组织修补用组合物组合物包含水分，也会因水中的溶存氧而使得聚合活化能得以增加或维持。
作为有机过氧化物，可列举例如二乙酰基过氧化物、二异丁基过氧化物、二癸酰基过氧化物、过氧化苯甲酰(BPO)、琥珀酸过氧化物等二酰基过氧化物类；过氧二碳酸二异丙酯、过氧二碳酸二-2-乙基己酯、过氧二碳酸二烯丙酯等过氧二碳酸酯类；过氧异丁酸叔丁酯、过氧新癸酸叔丁酯、过氧新癸酸异丙苯酯等过氧酯类；乙酰基环己基磺酰基过氧化物等过氧化磺酸酯类。
有机过氧化物可与叔胺、或者亚磺酸或其碱金属盐类及叔胺组合而作为氧化还原引发剂使用。其中，适合使用过氧化苯甲酰(BPO)和N,N-二甲基对甲苯胺、过氧化苯甲酰(BPO)和N,N-二羟基乙基对甲苯胺。
N,N-二甲基对甲苯胺、N,N-二羟基乙基对甲苯胺等叔胺优选预先添加至单体(A)中而使用。其添加量优选为5.0质量份以下，更优选为0.1～3.0质量份，更优选为0.25～2.6质量份(将单体(A)与叔胺的合计作为100质量份)。若使用叔胺，则即使在室温下也通过电子移动而产生自由基种，因此，即使不进行加热也能容易地引发聚合反应。
作为有机硼化合物(c1)，例如可使用三烷基硼、烷氧基烷基硼、二烷基硼烷、部分氧化三烷基硼、烷基硼烷·胺络合物。
作为三烷基硼的具体例，可列举三乙基硼、三丙基硼、三异丙基硼、三丁基硼、三仲丁基硼、三异丁基硼、三戊基硼、三己基硼、三庚基硼、三辛基硼、三环戊基硼、三环己基硼等具有碳原子数为2～8的烷基的三烷基硼。烷基可以为直链状烷基、支链状烷基、环烷基中的任何，三烷基硼中包含的3个烷基可以相同也可以不同。
作为烷氧基烷基硼的具体例，可列举丁氧基二丁基硼等单烷氧基二烷基硼、二烷氧基单烷基硼。烷氧基烷基硼所具有的烷基、与该烷氧基的烷基部可以相同也可以不同。
作为二烷基硼烷的具体例，可列举二环己基硼烷、二异戊基硼烷。二烷基硼烷所具有的2个烷基可以相同也可以不同。另外，二烷基硼烷中包含的2个烷基可以键合而形成单环结构或双环结构。作为这样的化合物，例如有9-硼杂双环[3.3.1]壬烷。
部分氧化三烷基硼是指三烷基硼的部分氧化物。其中，优选部分氧化三丁基硼。相对于三烷基硼1摩尔而加成的氧的量优选为0.3～0.9摩尔，更优选为0.4～0.6摩尔。
作为烷基硼烷·胺络合物的具体例，可列举三乙基硼烷·二氨基丙烷(TEB-DAP)、三乙基硼烷·二亚乙基三胺(TEB-DETA)、三正丁基硼烷·3-甲氧基丙基胺(TnBB-MOPA)、三正丁基硼烷·二氨基丙烷(TnBB-DAP)、三仲丁基硼烷·二氨基丙烷(TsBB-DAP)、甲基氨基乙氧基二乙基硼烷(MAEDEB)、甲基氨基乙氧基二环己基硼烷(MAEDCB)及由它们衍生的衍生物。这些烷基硼烷·胺络合物可以单独使用或组合2种以上而使用。
在将烷基硼烷·胺络合物作为聚合引发剂(C)使用时，进一步优选与单体(A)一同使用解络剂。说明书中所使用的术语“解络剂”是指能将烷基硼烷从烷基硼烷·胺络合物中游离的化合物，通过其烷基硼烷的游离，能引发聚合反应。
作为适当的解络剂，例如可使用任意的酸、或具有酸性基团的单体(可作为前述的单体(A)使用的具有酸性基团的单体)。作为优选的酸，可列举路易斯酸(例如，SnCl4、TiCl4)、布朗斯台德酸(例如，羧酸类、HCl、H2SO4、H3PO4、膦酸、次膦酸、硅酸)。作为优选的羧酸类，可列举通式R-COOH表示的物质，该式中，R表示氢原子、碳原子数为1～8的烷基(优选碳原子数为1～4的烷基)、碳原子数为2～8的链烯基(优选碳原子数为2～4的链烯基)、碳原子数为2～8的炔基(优选碳原子数为2～4的炔基)、或碳原子数为6～10的芳基(优选碳原子数为6～8的芳基)。R中的烷基、链烯基、炔基可以为直链状，或者也可以为支链状。R中的脂肪族基可以为饱和，或者也可以为不饱和。R中的芳基可以被烷基、烷氧基或卤素原子等取代基取代，也可以为未取代。作为用作上述通式所示羧酸的示例的酸，可列举丙烯酸、甲基丙烯酸、乙酸、苯甲酸及对甲氧基苯甲酸。作为具有酸性基团的单体的具体例，如前述的单体(A)一项所述那样，其中，优选4-甲基丙烯酰氧基乙基偏苯三甲酸及其酐。
在这些有机硼化合物(c1)中，优选三丁基硼或部分氧化三丁基硼，更优选部分氧化三丁基硼。在使用三丁基硼、部分氧化三丁基硼作为有机硼化合物(c1)的情况下，不仅操作性变得良好，而且存在相对于具有水分的生物体而言具有适当的反应性的倾向。另外，在使用三丁基硼、部分氧化三丁基硼作为有机硼化合物(c1)的情况下，即使在如生物体那样水分多的场所，也会引发反应，使反应进行，因此，不易在组合物与生物体的界面处残留单体，因而对生物体的危害性非常小。这些有机硼化合物(c1)可以单独使用或组合使用2种以上。
有机硼化合物(c1)可以还包含非质子性溶剂。若利用非质子性溶剂来稀释有机硼化合物(c1)，则具有起火性的有机硼化合物(c1)的发热性变得更稳定，抑制起火性，搬运时、保存时、混合时的处理变得容易。另外，能抑制剧烈的发热，因此，即使在使用极大量的硬组织修补用组合物的情况下，也存在对与硬组织修补用组合物接触的组织的损伤变小的倾向。非质子性溶剂的1个大气压下的沸点通常为30℃～150℃，优选为50℃～120℃。使非质子性溶剂的沸点为这样的特定温度以上时，从抑制在运送时或保存过程中非质子性溶剂从聚合引发剂中挥发或飞散、充分抑制有机硼化合物(c1)的发热性及起火性的方面考虑是优选的。另外，使非质子性溶剂的沸点为这样的特定温度以下时，从降低由硬组织修补用组合物得到的固化物中的非质子性溶剂的残留量，提高固化物与患部的粘接强度及弯曲弹性模量、拉伸强度、压缩强度、弯曲强度等诸多特性的方面考虑是优选的。
作为非质子性溶剂，优选不具有会与有机硼化合物(c1)反应的羟基、巯基等含有活性氢的基团、可与有机硼化合物(c1)形成均匀溶液的溶剂。
作为非质子性溶剂，可列举例如戊烷、己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯等烃；氟苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、所谓的氟利昂等卤代烃；乙醚、二异丙基醚、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃等醚；丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮等酮；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯。其中，优选戊烷、己烷、庚烷等饱和脂肪族烃、醚及酯，更优选己烷、二异丙基醚、乙酸乙酯。这些非质子性溶剂可以单独使用或组合2种以上而使用。
非质子性溶剂的含量相对于有机硼化合物(c1)100质量份而言优选为30～80质量份。使非质子性溶剂的含量为这样的特定温度以上时，从充分地稀释有机硼化合物(c1)、充分抑制有机硼化合物(c1)的发热性及起火性的方面考虑是优选的。另外，使非质子性溶剂的含量为这样的特定温度以下时，从抑制有机硼化合物(c1)的聚合引发能力的下降的方面考虑是优选的。
有机硼化合物(c1)可以除了非质子性溶剂之外还包含醇，或者也可包含醇来代替非质子性溶剂。通过向有机硼化合物(c1)中添加醇，存在以下倾向：基于有机硼化合物(c1)的反应在不降低聚合活性的情况下变得更稳定，即使在空气中与纸等构件接触也容易抑制烧焦、起火。
醇的1个大气压下的沸点通常为60℃～180℃，优选为60℃～120℃。使醇的沸点为这样的特定温度以上时，从抑制在运送时或保存过程中非质子性溶剂从聚合引发剂中挥发或飞散、充分抑制有机硼化合物(c1)的发热性及起火性的方面考虑是优选的。另外，使醇的沸点为这样的特定温度以下时，从降低由硬组织修补用组合物得到的固化物中的非质子性溶剂的残留量、提高固化物与患部的粘接强度及弯曲弹性模量、拉伸强度、压缩强度、弯曲强度等诸多特性的方面考虑是优选的。
作为醇，可列举例如甲醇、乙醇、正丙醇及其异构体、正丁醇及其异构体、正戊醇及其异构体、正己醇及其异构体、正庚醇及其异构体。其中，优选碳原子数为4以下的醇、即甲醇、乙醇、正丙醇及其异构体、以及正丁醇及其异构体，更优选乙醇及正丙醇。这些醇可以单独使用或组合2种以上而使用。
醇的含量相对于有机硼化合物(c1)100质量份而言通常为0.01～40质量份，优选为0.1～30质量份，更优选为0.5～20质量份。
在并用醇和非质子性溶剂的情况下，非质子性溶剂的含量相对于有机硼化合物(c1)100质量份而言期望为5～40质量份，优选为10～30质量份，更优选为10～25质量份。
聚合引发剂(C)的配合量相对于单体(A)、聚合物粉末(B)、及聚合引发剂(C)的合计100质量份而言优选为0.1～10质量份，更优选为1.0～7.0质量份，更优选为2.1～4.3质量份。在聚合引发剂(C)的配合量为一定的含量以上被含有的情况下，通过呈现聚合引发剂的所期望的聚合引发能力，从而能够降低未聚合的单体(A)的成分在组合物中残留和/或从组合物中溶出的情况，因此从容易确保对生物体组织的安全性的方面考虑是优选的。另外，在以一定含量以下被含有的情况下，从能够抑制剧烈地进行聚合和/或发热、能够防止快速地形成聚合固化物的方面考虑是优选的。另外，在聚合引发剂(C)为液体的情况下，从能够抑制由过度的粘度下降所致的操作性变差的方面考虑也是优选的。
[造影剂(X)]
本发明的硬组织修补用组合物可以包含造影剂(X)。造影剂(X)的体积平均粒径优选为0.15～25.1μm，更优选为0.45～18.0μm。造影剂(X)的体积平均粒径在一定范围内时，从适当地保持造影剂(Z)和/或粉末粒子整体(聚合物粉末(B)及除聚合物粉末(B)以外的粉末粒子的合计100累积％)中的凝聚性、容易呈现硬组织修补用组合物的所期望的操作性的观点考虑是优选的。
造影剂(X)的种类并无特别限定。可列举硫酸钡、氧化锆、碳酸铋、钨酸钙、钇、碘化合物。其中，从硬组织用途、尤其是具有作为骨粘固剂的实际使用成绩方面考虑，优选硫酸钡、氧化锆。
造影剂(X)的配合量相对于单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的合计100质量份而言优选为0～70质量份，更优选为0.01～70质量份，更优选为0.01～45质量份，更优选为2.5～33.8质量份，更优选为4.5～22.5质量份。
[抗菌药粒子(Y)]
本发明的硬组织修补用组合物可以包含抗菌药粒子(Y)。作为抗菌药的具体例，可列举抗生素、元素碘、固体聚乙烯吡咯烷酮碘、聚乙烯吡咯烷酮碘；三溴苯酚、三氯苯酚、四氯苯酚、硝基苯酚、3-甲基-4-氯苯酚、3,5-二甲基-4-氯苯酚、苯氧基乙醇、二氯酚、邻苯基苯酚、间苯基苯酚、对苯基苯酚、2-苄基-4-氯苯酚、2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚、4-氯百里酚、苄氯酚(chlorphen)、三氯生、芬替克洛、苯酚、2-甲基苯酚、3-甲基苯酚、4-甲基苯酚、4-乙基酚、2,4-二甲基苯酚、2,5-二甲基苯酚、3,4-二甲基苯酚、2,6-二甲基苯酚、4-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、4-正戊基苯酚、4-叔戊基苯酚、4-正己基苯酚、4-正庚基苯酚、单烷基卤代苯酚、多烷基卤代苯酚、芳香族卤代苯酚、以及它们的铵盐、碱金属盐及碱土金属盐等苯酚化合物；硝酸银、六氯酚、汞溴红。其中，优选抗生素。
所谓抗生素，是指微生物所产生的物质或化学合成的物质中阻碍其他微生物的发育的物质。进而，该抗生素的定义也包括将微生物的产生物质或化学合成的物质进行化学变换而得到的物质。
作为抗生素的具体例，可列举庆大霉素、硫酸庆大霉素、妥布霉素、硫酸妥布霉素、阿米卡星、硫酸阿米卡星、地贝卡星、硫酸地贝卡星、万古霉素、盐酸万古霉素、达托霉素、阿贝卡星、硫酸阿贝卡星、磷霉素、头孢唑林、头孢唑林钠、米诺环素、克林霉素、粘菌素、利奈唑胺、盐酸四环素、四环素水合物、土霉素及红霉素。其中，优选包含选自庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、地贝卡星、万古霉素、达托霉素及它们的药理学上可容许的盐中的1种以上抗生素。
在使用达托霉素及达托霉素的药理学上可容许的盐作为抗菌药粒子(Y)的情况下，期望进一步与后述的无机填充剂中尤其是具有钙缓释性的填料同时使用。结合了钙元素或离子的达托霉素衍生物会侵入·结合至细菌的细胞膜，由此在细胞膜中进行去极化，使膜电位丧失，从而导致细菌死亡，因此存在抗菌性提高的倾向。这些钙缓释性填料可以单独使用或组合使用2种以上。
抗菌药粒子(Y)的体积平均粒径优选小于250μm，更优选为1.0～200μm，更优选为2.5～150μm。
抗菌药粒子(Y)的配合量只要根据其种类进行适当决定即可，相对于单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的合计100质量份，优选为30质量份以下，更优选为0.01～30质量份，更优选为1.0～30质量份，更优选为1.2～25质量份，更优选为1.4～20质量份。
[多糖类(Z)]
本发明的硬组织修补用组合物可以包含多糖类(Z)。作为多糖类(Z)的具体例，可列举蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、纤维二糖、棉子糖、松三糖、麦芽三糖、阿卡波糖、水苏糖、淀粉、糖原、纤维素、羧甲基纤维素、糊精、葡聚糖、木葡聚糖、果聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、琼脂糖、角叉菜胶、透明质酸、果胶、葡甘露聚糖、硫酸软骨素、海藻酸、普鲁兰多糖及由它们衍生的衍生物和/或药理学上可容许的盐。这些多糖类可以单独使用或组合使用2种以上。尤其在与前述的抗菌药粒子(Y)和/或后述的具有钙缓释性的填料同时使用的情况下，存在抗菌性提高的倾向和/或降低对生物体的危害性的倾向。
多糖类(Z)的配合量只要根据其种类进行适当决定即可，相对于单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的合计100质量份而言，优选为40质量份以下，更优选为0.1～30质量份以下。
[其他成分]
本发明的硬组织修补用组合物根据需要可包含阻聚剂。作为阻聚剂，可列举对苯二酚、二丁基对苯二酚等对苯二酚化合物类、对苯二酚单甲基醚、2,6-二叔丁基苯酚、2,6-二叔丁基对甲酚等酚类、邻苯二酚、连苯三酚、苯醌、2-羟基苯醌、对甲氧基苯酚、叔丁基邻苯二酚、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯及叔丁基氢醌。其中，优选对苯二酚单甲基醚与2,6-二叔丁基对甲酚的混合物。另外，从其自身的稳定性方面考虑，有时也优选对苯二酚单甲基醚。阻聚剂可以单独使用或组合2种以上而使用。
阻聚剂的添加量相对于硬组织修补用组合物总量而言优选为1～1500ppm，更优选为5～1000ppm，更优选为5～500ppm。另外，阻聚剂的添加量相对于单体(A)而言优选为10～5000ppm，更优选为25～1000ppm，更优选为25～500ppm。
本发明的硬组织修补用组合物根据需要可包含紫外线吸收剂。作为紫外线吸收剂的具体例，可列举2-(2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-二叔丁基-2’-羟基苯基)苯并三唑、2-(5’-叔丁基-2’-羟基苯基)苯并三唑、2-(2’-羟基-5’-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-二叔丁基-2’-羟基苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-叔丁基-2’-羟基-5’-甲基苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-仲丁基-5’-叔丁基-2’-羟基苯基)苯并三唑、2-(2’-羟基-4’-辛氧基苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-二叔戊基-2’-羟基苯基)苯并三唑、2-(3’,5’-双(α,α-二甲基苄基)-2’-羟基苯基)苯并三唑、2-(3’-叔丁基-2’-羟基-5’-(2-辛基氧基羰基乙基)苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-叔丁基-5’-[2-(2-乙基己基氧基)羰基乙基]-2’-羟基苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-叔丁基-2’-羟基-5’-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)-5-氯苯并三唑、2-(3’-叔丁基-2’-羟基-5’-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)苯并三唑、2-(3’-叔丁基-2’-羟基-5’-(2-辛基氧基羰基乙基)苯基)苯并三唑、2-(3’-叔丁基-5’-[2-(2-乙基己基氧基)羰基乙基]-2’-羟基苯基)苯并三唑、2-(3’-十二烷基-2’-羟基-5’-甲基苯基)苯并三唑、2-(3’-叔丁基-2’-羟基-5’-(2-异辛基氧基羰基乙基)苯基)苯并三唑与2,2’-亚甲基-双[4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-6-苯并三唑-2-基苯酚]的混合物、2-[3’-叔丁基-5’-(2-甲氧基羰基乙基)-2’-羟基苯基]苯并三唑与聚乙二醇300的酯交换反应产物、[[R-CH2CH2-COOCH2]3]2-(式中，R＝3’-叔丁基-4’-羟基-5’-2H-苯并三唑-2-基苯基)等苯并三唑化合物；
2,4-二羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-辛氧基二苯甲酮、2-羟基-4-癸基氧基二苯甲酮、2-羟基-4-十二烷基氧基二苯甲酮、2-羟基-4-苄基氧基二苯甲酮、2,2’,4,4’-四羟基二苯甲酮及2,2’-二羟基-4,4’-二甲氧基二苯甲酮等二苯甲酮化合物；
水杨酸4-叔丁基苯酯、水杨酸苯酯、水杨酸辛基苯酯、二苯甲酰基间苯二酚、双(4-叔丁基苯甲酰基)间苯二酚、苯甲酰基间苯二酚、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸2,4-二叔丁基苯酯、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸十六烷基酯、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸十八烷基酯、以及苯甲酸2-甲基-4,6-二叔丁基苯酯及苯甲酸3,5-二叔丁基-4-羟基酯；
癸二酸双(2,2,6,6-四甲基哌啶基)酯、琥珀酸双(2,2,6,6-四甲基哌啶基)酯、癸二酸双(1,2,2,6,6-五甲基哌啶基)酯、正丁基-3,5-二叔丁基-4-羟基苄基丙二酸双(1,2,2,6,6-五甲基哌啶基)酯、1-羟基乙基-2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶与琥珀酸的缩合产物、N,N’-双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)六亚甲基二胺与4-叔辛基氨基-2,6-二氯-1,3,5-均三嗪的缩合产物、次氮基三乙酸三(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)酯、1,2,3,4-丁烷四甲酸四(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)酯、1,1’-(1,2-亚乙基)双(3,3,5,5-四甲基哌嗪酮)、4-苯甲酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶、4-硬脂基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶、2-正丁基-2-(2-羟基-3,5-二叔丁基苄基)丙二酸双(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯、3-正辛基-7,7,9,9-四甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、癸二酸双(1-辛基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)酯、琥珀酸双(1-辛基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)酯、N,N’-双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)六亚甲基二胺与4-吗啉代-2,6-二氯-1,3,5-三嗪的缩合产物、2-氯-4,6-二(4-正丁基氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶基)-1,3,5-三嗪与1,2-双(3-氨基丙基氨基)乙烷的缩合产物、2-氯-4,6-二(4-正丁基氨基-1,2,2,6,6-五甲基哌啶基)-1,3,5-三嗪与1,2-双(3-氨基丙基氨基)乙烷的缩合产物、8-乙酰基-3-十二烷基-7,7,9,9-四甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、以及3-十二烷基-1-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)吡咯烷-2,5-二酮及3-十二烷基-1-(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)吡咯烷-2,5-二酮等受阻胺化合物；
4,4’-二辛基氧基草酰替苯胺、2,2’-二乙氧基草酰替苯胺、2,2’-二辛基氧基-5,5’-二叔丁基草酰替苯胺、2,2’-双十二烷基氧基-5,5’-二叔丁基草酰替苯胺、2-乙氧基-2’-乙基草酰替苯胺、N,N’-双(3-二甲基氨基丙基)草酰胺、2-乙氧基-5-叔丁基-2’-乙基草酰替苯胺与2-乙氧基-2’-乙基-5,4’-二叔丁基草酰替苯胺的混合物、邻及对甲氧基-、以及邻及对乙氧基-二取代草酰替苯胺的混合物等草酰胺化合物；
2,4,6-三(2-羟基-4-辛基氧基苯基)-1,3,5-三嗪、2-(2-羟基-4-辛基氧基苯基)-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪、2-(2,4-二羟基苯基)-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪、2,4-双(2-羟基-4-丙基氧基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪、2-(2-羟基-4-辛基氧基苯基)-4,6-双(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪、2-(2-羟基-4-十二烷基氧基苯基)-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪、2-[2-羟基-4-(2-羟基-3-丁基氧基丙基氧基)苯基]-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪、2-[2-羟基-4-(2-羟基-3-辛基氧基丙基氧基)苯基]-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪及2-[4-十二烷基/十三烷基氧基-(2-羟基丙基)氧基-2-羟基苯基]-4,6-双(2,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪等2-(2-羟基苯基)-1,3,5-三嗪化合物；
例如亚磷酸三苯酯、亚磷酸二苯基烷基酯、亚磷酸苯基二烷基酯、亚磷酸三(壬基苯基)酯、亚磷酸三月桂酯、亚磷酸三(十八烷基)酯、二硬脂基季戊四醇二亚磷酸酯、亚磷酸三(2,4-二叔丁基苯基)酯、二异癸基季戊四醇二亚磷酸酯、双(2,4-二叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、双异癸基氧基季戊四醇二亚磷酸酯、双(2,4-二叔丁基-6-甲基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、双(2,4,6-三叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯、三硬脂基山梨糖醇三亚磷酸酯、四(2,4-二叔丁基苯基)4,4’-亚联苯基二亚膦酸酯、6-异辛基氧基-2,4,8,10-四叔丁基-12H-二苯并[d，g]-1,3,2-二氧磷杂八环、6-氟-2,4,8,10-四叔丁基-12H-甲基二苯并[d，g]-1,3,2-二氧磷杂八环、亚磷酸双(2,4-二叔丁基-6-甲基苯基)甲基酯、及亚磷酸双(2,4-二叔丁基-6-甲基苯基)乙基酯等亚磷酸酯化合物或亚膦酸酯化合物。其中，优选苯并三唑化合物。
紫外线吸收剂的添加量相对于单体(A)而言优选为1000ppm以下，更优选为800ppm以下，更优选为500ppm以下。通过这样地添加紫外线吸收剂，从而能抑制包含单体的液体的着色，存在单体自身的保存稳定性提高的倾向。
作为其他成分的例子，还可列举软化剂、增塑剂。
作为软化剂，可列举例如天然橡胶、合成橡胶等橡胶、热塑性弹性体等弹性体。通过这样的软化剂，能提高硬组织修补用组合物的柔软性。作为合成橡胶，可列举例如EPT(乙烯·丙烯·三元共聚物)。作为热塑性弹性体，可列举例如苯乙烯系弹性体、氯乙烯系弹性体、烯烃系弹性体、聚酯系弹性体、聚酰胺系弹性体及聚氨酯系弹性体。弹性体的分子量通常为1000～100万，优选为2000～50万。另外，上述弹性体的玻璃化转变温度(Tg)通常为20℃以下，优选为0℃以下。
作为增塑剂，可列举例如柠檬酸酯、异柠檬酸酯、酒石酸酯、苹果酸酯、乳酸酯、甘油酸酯及羟基乙酸酯等羟基羧酸酯；偏苯三甲酸三甲酯、二苯甲酸二乙二醇酯、丙二酸二乙酯、邻乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸苄基丁酯、二苯甲酸二丙二醇酯、己二酸二乙酯、邻乙酰基柠檬酸三丁酯、癸二酸二甲酯、亚烷基二醇二酯。
软化剂及增塑剂的添加量可根据材料的种类进行适当选择，通常，在硬组织修补用组合物整体中，通常为0～30质量％，优选为0～20质量％，更优选为0～10质量％。
作为其他成分的例子，还可列举保存剂。作为保存剂的具体例，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯；甲酚、氯甲酚；间苯二酚、4-正己基间苯二酚、3a,4,7,7a-四氢-2-((三氯甲基)硫基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；苯扎氯铵、苯扎氯铵钠、苄索氯铵；苯甲酸、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、脱氢乙酸、邻苯基苯酚、苯酚、苯乙醇、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、百里酚、硼酸苯汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞等苯汞化合物、甲醛。
作为其他成分的例子，还可列举镇痛药、镇痛药的配合物、食欲抑制药、抗蠕虫药、抗关节炎药、平喘药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗利尿药、止泻药、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛药剂、止吐剂、抗肿瘤药、抗帕金森病药、止痒药、抗精神病药、解热药、解痉药、抗胆碱能药、交感神经兴奋剂、心血管用药剂、抗心律失常药、抗高血压药、利尿药、血管扩张剂、免疫抑制药、肌肉松弛剂、副交感神经阻断药、兴奋剂、镇静剂、精神稳定剂、胆碱能药、化疗药、放射性药物、骨诱导药、膀胱静止性的肝素中和剂(heparin neutralizer agents withbladder stand still)、促凝剂(procoagulant)、止血剂、黄嘌呤衍生物、激素、天然来源或通过基因工程而合成的蛋白质、糖蛋白、脂蛋白、寡核苷酸、抗体、抗原、加压素、加压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、促凝血毒素、纤溶酶原激活因子抑制剂、血小板激活剂、骨形成因子、骨成长因子、具有止血作用的合成肽、及其他的药学或治疗的成分。需要说明的是，通过包含这些成分，本发明的硬组织修补用组合物也可用于药物传递系统、再生医疗用途。
例如出于促进组织修复的目的，可以使硬组织修补用组合物中进一步含有骨形成因子、骨成长因子及其他药学的或治疗的成分。
作为其他成分的例子，还可列举橙油、圆柚油、柠檬油、酸橙油、丁香油、冬青油、薄荷油、欧薄荷醑、香蕉馏出物、黄瓜馏出物、蜂蜜馏出物、玫瑰水、薄荷醇、茴香脑、水杨酸烷基酯、苯甲醛、谷氨酸一钠、乙基香草醛、百里酚及香草醛等香料。
作为其他成分的例子，例如出于使与周边的骨组织的视觉上的区别明确化、提高密合性、增强压缩强度等特性、降低因活性自由基种的补足而导致的对周边的骨组织的危害性的目的，可以进一步包含无机填充剂(其中，不包含前述的X射线造影剂)、有机填充剂、有机复合填料、着色剂。
作为无机填充剂，可列举例如铋氧化物、钛氧化物、氧化锌、氧化铝粒子等金属氧化物粉末；磷酸锆等金属盐粉末；二氧化硅玻璃、含铝玻璃、含钡玻璃、含锶玻璃、硅酸锆玻璃等玻璃填料；具有银缓释性的填料、具有钙缓释性的填料；及具有氟缓释性的填料。从在固化后的无机填充剂与单体(A)之间形成牢固的结合的观点考虑，优选使用实施了硅烷处理、聚合物涂覆等表面处理的无机填充剂。这些无机填充剂可以单独使用或组合使用2种以上。
作为具有钙缓释性的填料，可列举例如磷酸二氢钙、磷酸二氢钙一水合物、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、氯磷灰石、含碳酸的羟基磷灰石、葡糖酸钙、葡萄糖醛酸钙、乳酸钙、乙酸钙、山梨酸钙、硫酸钙二水合物、硫酸钙半水盐、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙。这些具有钙缓释性的填料可以单独使用或组合使用2种以上，在使用前述的达托霉素及达托霉素的药理学上可容许的盐作为抗菌药粒子(Y)、并且与这些具有钙缓释性的填料同时使用的情况下，存在抗菌性提高的倾向。而且，在与前述的抗菌药粒子(Y)和/或前述的多糖类(Z)同时使用的情况下，存在抗菌性提高的倾向和/或降低向生物体的危害性的倾向。
作为着色剂，可列举例如红色2号及其铝色淀、红色3号及其铝色淀、红色102号及其铝色淀、红色104号的(1)及其铝色淀、或钡色淀、红色105号的(1)及其铝色淀、红色106号及其铝色淀、黄色4号及其铝色淀、或钡色淀、或锆色淀、黄色5号及其铝色淀、或钡色淀、或锆色淀、绿色3号及其铝色淀、蓝色1号及其铝色淀、或钡色淀、或锆色淀、蓝色2号及其铝色淀、红色201号、红色202号、红色203号、红色204号、红色205号、红色206号、红色207号、红色208号、红色213号、红色214号、红色215号、红色218号、红色219号、红色220号、红色221号、红色223号、红色225号、红色226号、红色227号及其铝色淀、红色228号、红色230号的(1)及其铝色淀、红色230号的(2)及其铝色淀、红色231号及其铝色淀、红色232号及其铝色淀、橙色201号、橙色203号、橙色204号、橙色205号及其铝色淀、或钡色淀、或锆色淀、橙色206号、橙色207号及其铝色淀、黄色201号、黄色202号的(1)及其铝色淀、黄色202号的(2)及其铝色淀、黄色203号及其铝色淀、或钡色淀、或锆色淀、黄色204号、黄色205号、绿色201号及其铝色淀、绿色202号、绿色204号及其铝色淀、绿色205号及其铝色淀、或锆色淀、蓝色201号、蓝色202号及其钡色淀、蓝色203号、蓝色204号、蓝色205号及其铝色淀、褐色201号及其铝色淀、紫色201号、红色401号及其铝色淀、红色404号、红色405号、红色501号、红色502号及其铝色淀、红色503号及其铝色淀、红色504号及其铝色淀、红色505号、红色506号及其铝色淀、橙色401号、橙色402号及其铝色淀、或钡色淀、橙色403号、黄色401号、黄色402号及其铝色淀、黄色403号的(1)及其铝色淀、黄色404号、黄色405号、黄色406号及其铝色淀、黄色407号及其铝色淀、绿色401号、绿色402号及其铝色淀、或钡色淀、蓝色403号、蓝色404号、紫色401号及其铝色淀、黑色401号及其铝色淀、叶绿素、叶绿酸、孔雀绿、结晶紫、亮绿、酞菁钴、胡萝卜素、维生素B12及由它们衍生的衍生物。这些着色剂可以单独使用或组合2种以上而使用。
着色剂的添加量根据其种类进行适当选择，通常，相对于硬组织修补用组合物整体的合计100质量％、即单体(A)、聚合物粉末(B)、聚合引发剂(C)及造影剂(X)和/或抗菌药粒子(Y)及其他根据需要含有的成分的合计100质量％，通常为0～5质量％，优选为0～2质量％，更优选为0～1质量％。
[硬组织修补用组合物]
本发明的硬组织修补用组合物是将单体(A)、聚合物粉末(B)、聚合引发剂(C)及其他根据需要而包含的成分混合而制备的。该组合物可通过施用于患部而使用。需要说明的是，本发明中，“硬组织修补用组合物”用于硬组织彼此的粘接、向硬组织内的填充、硬组织与钛、陶瓷、不锈钢等人工物的粘接、硬组织与软组织等其他组织的粘接，不包括牙齿与填充物的粘接(即，牙科用途)。
在将这些各成分混合时，混合的顺序没有限定，但是从得到的硬组织修补用组合物的稳定性更优异这样的方面考虑，优选首先将单体(A)及聚合引发剂(C)混合，接下来混合配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)，更优选同时混合单体(A)、聚合引发剂(C)及配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)。
在本发明的硬组织修补用组合物包含阻聚剂的情况下，从得到的组合物的稳定性更优异这样的方面考虑，优选首先将单体(A)与阻聚剂的混合物、及聚合引发剂(C)混合，然后混合配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)，更优选同时混合单体(A)与阻聚剂的混合物、聚合引发剂(C)、及配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)。
在将本发明的硬组织修补用组合物固化之前，也可通过基于干式加热、蒸汽、环氧乙烷(EO)、过氧化氢等气体、过滤、液体等的处理来进行灭菌。另外，可以在将硬组织修补用组合物填充至患部之前预先用醇等消毒液对患部表面进行消毒。此外，在将硬组织修补用组合物填充至患部之前，出于例如改善与患部的密合性的目的，可进行前处理。作为前处理用的液体，可列举例如生理盐水。
[硬组织修补用套装]
在担心本发明的硬组织修补用组合物经过长时间而形态或性能发生变化、损害本发明效果的情况下，可以将由单体(A)、聚合物粉末(B)、聚合引发剂(C)及其他根据需要包含的成分形成的用于硬组织修补的全部成分以单独或以任意的组合进行分割而收纳于3个以上构件，作为硬组织修补用套装来保存，并且在使用前混合而制成硬组织修补用组合物。作为收纳用的构件，为了防止单体(A)、聚合引发剂(C)的挥发、飞散，包括例如具有阻气性的可密闭的树脂容器、或玻璃安瓿。作为聚合物粉末(B)的收纳用的构件，可列举用于防止吸湿的密闭良好的树脂及玻璃制容器、或用于进行基于环氧乙烷(EO)、过氧化氢等气体的灭菌的树脂制无纺布、灭菌纸。
作为保存上述成分的方法，优选例如分成单体(A)及其他根据需要包含的成分的混合物、配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分的混合物、聚合引发剂(C)及其他根据需要包含的成分的混合物这三个部分进行保存的方法。除此以外，也可以为例如：分成单体(A)及其他根据需要包含的成分的混合物、聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分的混合物、造影剂(X)及其他根据需要包含的成分的混合物、抗菌药粒子(Y)及其他根据需要包含的成分的混合物、聚合引发剂(C)及其他根据需要包含的成分的混合物这五个部分进行保存的方法；分成单体(A)、造影剂(X)、抗菌药粒子(Y)及其他根据需要包含的成分的混合物、聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分的混合物、聚合引发剂(C)及其他根据需要包含的成分的混合物这三个部分进行保存的方法。
这些已分割的成分可以被装入不同的构件、例如安瓿等容器等并被收纳于硬组织修补用套装而作为制品来提供。
硬组织修补用套装只要没有因保存而使形态、性能发生变化并且损害本发明效果的风险，对于其构成就没有特别限制，但优选具有下述构成：将单体(A)、配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分的混合物、以及聚合引发剂(C)分别分开收纳，首先将单体(A)和聚合引发剂(C)混合，接着混合配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分的混合物，进一步优选具有下述构成：将单体(A)、配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分的混合物、以及聚合引发剂(C)同时混合。通过设为这样的构成，从而容易得到具有更稳定性能的硬组织修补用组合物。
作为硬组织修补用套装，可列举例如具有将单体(A)、配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)、以及聚合引发剂(C)分别分开收纳的构件(例如树脂制容器、玻璃制安瓿)与用于将它们从收纳它们的构件中取出并混合的构件(例如整形外科用粘固剂混合器、整形外科用粘固剂注入器、整形外科用粘固剂分配器、粘固剂枪、混合容器、混合皿、料筒)的套装。
作为硬组织修补用套装，可列举例如具有下述的搅拌单元的套装：将单体(A)、配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)、以及聚合引发剂(C)分别分开收纳于被一个混合容器内的隔壁或间隔件分离成3部分以上的腔室内，通过隔壁的破坏、移动或间隔件的除去而使得单体(A)及聚合引发剂(C)通过预先设计于混合容器中的旁路，与配合有造影剂(X)和抗菌药粒子(Y)的聚合物粉末(B)接触，对预先设置的搅拌叶片进行操作，由此能够进行混合。
对于由在分离成3部分以上的腔室内收纳有各成分的一个混合容器构成的套装而言，相较于将本发明的组合物分割在两个以上构件中、典型而言分割在各容器中并在即将使用之前进行混合来使用的方法而言，复杂性降低，而且可利用能够从混合容器直接注入组合物的粘固剂枪等夹具对患部直接进行填充，简便且经济性上有利。
另外，也可以使聚合引发剂(C)成分的一部分或全部预先包含在将硬组织修补用组合物涂布于骨、软骨等硬组织等的患部、软组织以及钛、陶瓷、不锈钢等人工物时使用的夹具中，在即将使用之前使单体(A)或包含单体(A)和阻聚剂的混合物、聚合物粉末(B)及其他根据需要包含的成分与夹具接触，从而当场制备本发明的硬组织修补用组合物，并将其直接填充于患部。
作为填充于患部的夹具，可列举例如整形外科用粘固剂混合器、整形外科用粘固剂注入器、整形外科用粘固剂分配器、粘固剂枪。
在硬组织修补用套装中也可以包含例如上述的醇等消毒液、出于改善密合性等目的的前处理用溶液。
在用硬组织修补用套装保存各成分的情况下，可优选在各成分不变质的(例如单体不固化的)条件下利用可见光等电磁波进行灭菌处理。
实施例
以下，基于实施例更具体地说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例限定。
(1)纵横比的值(Ap值)及累积比率(％)
关于Ap值及累积比率(％)，使用2-丙醇(大伸化学公司制)作为分散溶剂，以输出功率500W的超声波浴使其分散60秒，在样品液流量0.42μL/秒、载液流量416.67μL/秒、观察倍率(透镜倍率)10倍的条件下，使用PITA-3(SEISHIN企业公司制、粒度·形状分布测定器)，利用动态图像分析法(湿式)的方法进行测定。观测粒子数设为每1次测定约1万个。Ap值基于由该动态图像分析法(湿式)得到的投影图像并按照下式进行计算。
Ap值＝L/W
L：长径(最大长度)(μm)
W：短径(与最大长度垂直的方向上的长度)(μm)
Ap值为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率通过下述方式求出：将由测定得到的粉末粒子的Ap值的分布以累积分布的形式进行图示(粉末粒子的Ap值的分布整体为100累积％)，算出Ap值对应于1.00以上且小于1.10的范围的分布比例。
(2)体积平均粒径D50
关于聚合物粉末的体积平均粒径D50，使用试剂特级甲醇(溶剂折射率1.33)(和光纯药工业公司制)或0.2质量％六偏磷酸钠水溶液(溶剂折射率1.33)(和光纯药工业社制)作为分散溶剂，用装置内置超声波均质机使其分散5分钟(输出功率25W)，在装置装载指数为适量范围内的浓度条件下，以循环速度50％(100％时，65mL/秒)，使用MicrotracMT3300EXII(Microtrac公司制粒度分布计)来进行测定。
实施例及比较例中使用的聚合物粉末(B)的体积平均粒径D50的值为聚合物粉末(B)整体中的体积平均粒径的累积50％的值，聚合物粉末(B-x)的体积平均粒径D50的值为聚合物粉末(B-x)整体中的体积平均粒径的累积50％的值，聚合物粉末(B-y)的体积平均粒径D50的值为聚合物粉末(B-y)整体中的体积平均粒径的累积50％的值。
(3)溶出单体量(mg/g)
溶出单体量(mg/g)在与骨粘固剂有关的美国标准ASTM F451-16(StandardSpecification for Acrylic Bone Cement)中规定的条件下进行了测定。关于溶出操作，在0.8～0.9g的范围快速地分取制备后的硬组织修补用组合物，并且进行控制以使得与水(溶出液)的接触面积为约0.65cm2。溶出温度设为37℃。溶出期间设为从硬组织修补用组合物的制备开始3分钟后起算的7天(168小时)±15分钟。
(4)模拟骨侵入性(mm)
关于模拟骨侵入性，向由具有连通的气泡的聚氨酯泡沫形成的松质模拟骨(HumanBody公司制，商品名为SAW1522-507，孔隙率为95％)中含浸生理盐水(和光纯药工业制，商品名为0.01mol/L磷酸缓冲生理盐水)，在其上表面放置成为软块状且拉丝消失后5分钟后的组合物，以75kPa的压力施加30秒负荷，测定组合物侵入的深度(mm)。
(5)与金属的密合性(kPa)
与金属的密合性以阻力值的形式如下测定：在经镜面加工的SUS304的上表面放置成为软块状且拉丝消失后30秒以内的组合物，以150kPa的压力施加30分钟的负荷，然后测定在不施加负荷下静置24±3小时后的固化物从与SUS304的界面剥离所需的阻力值。阻力值是将已固化的组合物的一端沿着平行于与SUS304的密合界面的方向以(剪切)5mm/分钟的试验速度推压时的测定值。
需要说明的是，SUS304的金属板使用白铜公司制的镜面SUS304板(型号304#400研磨切板)，操作及/评价环境为23±2℃、相对湿度40％RH以上。
(6)坯料化时间(分’秒”)
在与骨粘固剂有关的国际标准ISO5833：2002(外科用植入物-丙烯酸树脂粘固剂)中规定的条件下进行测定。
(7)残留单体量(％)
残留单体量(％)是按照JIS T6501：2012“义齿基托用丙烯酸系树脂(甲基丙烯酸甲酯单体残留量)”中既定的测定法进行测定。单体液的萃取时间设为3小时±10分钟。
(8)注射器排出时的阻力值(N)
注射器排出时的阻力值以将填充有硬组织修补用组合物的NEOFEED(注册商标)注射器(TOP公司制，规格20mL)的推压件按照100mm/分钟的试验速度推压时的阻力值的形式进行测定。试验是从开始硬组织修补用组合物的制备起经过2分钟30秒后开始。阻力值是推压件的位移(移动距离)为约5±3mm及约50±5mm时的2次测定值的平均值。
(9)表面散逸能量极限值(GIC值)(KJ/m2)
表面散逸能量极限值(GIC值)是利用与塑料材料有关的美国标准ASTM D5045-14中规定的SENB(Single-edge-notch-bending)法进行测定。需要说明的是，SENB试验片的板厚B设为4.0mm，试验速度设为10mm/分钟。
[实施例1～6及比较例1～3]
在实施例1、3、4、6及比较例1、3中，使用甲基丙烯酸甲酯作为单体(A)，使用85质量％的部分氧化三丁基硼和15质量％的乙醇混合物(三井化学公司制，型号BC-S1i)(将聚合引发剂(C)的合计设为100质量％)作为聚合引发剂(C)，使用硫酸钡(堺化学工业公司制)作为造影剂(X)。
在实施例2、5及比较例2中，使用99.5质量％的甲基丙烯酸甲酯和0.5质量％的试剂一级N,N-二甲基对甲苯胺(和光纯药工业公司制)的混合物(将单体(A)的合计设为100质量％)作为单体(A)，使用过氧化苯甲酰(BPO)(Aldrich公司制，商品名Luperox(注册商标)A75)作为聚合引发剂(C)，使用硫酸钡(堺化学工业公司制)作为造影剂(X)。
在实施例3及比较例3中，使用硫酸庆大霉素(和光纯药工业公司制，效价(titer)＝654μg/mg)作为抗菌药粒子(Y)。
在实施例1～6中，使用聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.30，重均分子量Mw＝452000，体积平均粒径D50＝18.7μm)或聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.72，重均分子量Mw＝457000，体积平均粒径D50＝21.7μm)作为聚合物粉末(B-x)。
在实施例1a～1d、实施例1h、实施例2a～2b、实施例4a及比较例1～3中，并用(1)聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.04，重均分子量Mw＝117000，体积平均粒径D50＝8.2μm)、(2)聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.04，重均分子量Mw＝147000，体积平均粒径D50＝40.5μm)(质量比(1)：(2)＝38.9：61.1)作为聚合物粉末(B-y)。
在实施例1e～1g、实施例1i～1k、实施例2c～2e、实施例3、实施例4b～4c及实施例5中，使用聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.03，重均分子量Mw＝139000，体积平均粒径D50＝70.5μm)作为聚合物粉末(B-y)。
在实施例6中，并用(1)聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.04，重均分子量Mw＝117000，体积平均粒径D50＝8.2μm)和(2)聚甲基丙烯酸甲酯(纵横比＝1.04，重均分子量Mw＝147000，体积平均粒径D50＝40.5μm)(质量比(1)：(2)＝22.2：77.8)作为聚合物粉末(B-y)。
而且，使用聚丙烯制容器(松风公司制，商品名TRAY RESIN混合器)及硅橡胶制的抹刀，将以表1～3、表11～12、表18～19、表22、表25及表28所示的配合比预先均匀地分散聚合物粉末(B)及造影剂(X)、以及根据需要的抗菌药粒子(Y)而成的混合物与在50mL玻璃制样品管内预先以表1～3、表11～12、表18～19、表22、表25及表28所示的配合比混合的单体(A)和聚合引发剂(C)进行混合，利用前述已经说明的方法测定各特性。需要说明的是，混合时间为60秒。将结果示于表4～10、表13～17、表20～21、表23～24、表26～27及表29～30中。
表中的各成分的以括号表示的配合比是以成分(A)～(C)的合计100质量份作为基准的比率(质量份)。另外，成分(B-x)及(B-y)的配合比是以聚合物粉末(B)100质量％作为基准的比率(质量％)。
表中的聚合物粉末(B)的Ap值是聚合物粉末(B)整体中的纵横比的累积50％的值，聚合物粉末(B-x)的Ap值是聚合物粉末(B-x)整体中的纵横比的累积50％的值，聚合物粉末(B-y)的Ap值是聚合物粉末(B-y)整体中的纵横比的累积50％的值。
表中的“Ap值小于1.10的粉体粒子的累积比率(％)”一栏中，聚合物粉末(B)的累积比率(％)为聚合物粉末(B)整体中的Ap值小于1.10的粉体粒子的累积比率(％)的值，粉末粒子整体中的累积比率(％)为聚合物粉末(B)与造影剂(X)的混合物整体(即组合物中所包含的粒子整体)中的Ap值小于1.10的粉体粒子的累积比率(％)的值。
[表1]
表1(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000451
[表2]
表2(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000461
[表3]
表3(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000471
[表4]
表4(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
溶出单体量(mg/g)
实施例1a 1.46
实施例1b 1.51
实施例1c 1.49
实施例1d 1.29
实施例1f 1.11
实施例1h 0.88
实施例1i 0.79
实施例1j 0.75
实施例1k 0.71
比较例1b 3.46
[表5]
表5(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
模拟骨侵入性(mm)
实施例1a 1.31
实施例1b 1.36
实施例1c 1.41
实施例1d 1.81
实施例1e 5.66
实施例1f 5.22
实施例1g 1.88
实施例1i 1.29
实施例1j 1.04
比较例1a 0.12
[表6]
表6(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
与金属的密合性(kPa)
实施例1a 127
实施例1b 150
实施例1d 135
实施例1f 109
实施例1i 96
实施例1j 71
比较例1a 31
[表7]
表7(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
坯料化时间(分’秒”)
实施例1a 4’55”
实施例1b 4’10”
实施例1d 3’35”
实施例1f 3’15”
实施例1h 3’00”
实施例1i 2’45”
实施例1j 2’20”
实施例1k 1’15”
比较例1a 6’30”
比较例1b 7’15”
[表8]
表8(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
残留单体量(％)
实施例1b 4.05
实施例1c 3.65
实施例1d 3.26
实施例1f 2.90
实施例1h 2.81
实施例1i 2.79
实施例1j 2.22
比较例1a 5.44
比较例1b 5.77
[表9]
表9(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
注射器排出时的阻力值(N)
实施例1a 49.2
实施例1b 34.4
实施例1d 42.3
实施例1f 55.5
实施例1h 61.0
实施例1i 61.8
实施例1j 76.2
比较例1a 86.0
比较例1c 110.2
[表10]
表10(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
G<sub>IC</sub>值(kJ/m<sup>2</sup>)
实施例1a 0.70
实施例1b 0.86
实施例1d 0.93
实施例1f 0.97
实施例1j 1.02
比较例1a 0.59
[表11]
表11(聚合引发剂(C)：BPO系)
Figure BDA0002685384720000501
[表12]
表12(聚合引发剂(C)：BPO系)
Figure BDA0002685384720000502
[表13]
表13(聚合引发剂(C)：BPO系)
溶出单体量(mg/g)
实施例2a 1.79
实施例2b 1.94
实施例2c 1.76
实施例2d 1.65
实施例2e 1.14
比较例2 3.10
[表14]
表14(聚合引发剂(C)：BPO系)
模拟骨侵入性(mm) 与金属的密合性(kPa)
实施例2a 1.23 109
实施例2b 1.40 112
实施例2c 5.86 99
实施例2d 1.46 69
比较例2 0.49 20
[表15]
表15(聚合引发剂(C)：BPO系)
坯料化时间(分’秒”)
实施例2a 4’55”
实施例2b 3’45”
实施例2c 3’55”
实施例2d 2’55”
实施例2e 1’30”
比较例2 6’50”
[表16]
表16(聚合引发剂(C)：BPO系)
残留单体量(％) 注射器排出时的阻力值(N)
实施例2a 3.91 50.8
实施例2b 4.20 49.8
实施例2c 3.77 61.8
实施例2d 3.06 79.4
比较例2 5.89 104.6
[表17]
表17(聚合引发剂(C)：BPO系)
G<sub>IC</sub>值(kJ/m<sup>2</sup>)
实施例2b 0.61
实施例2c 0.69
实施例2d 0.73
比较例2 0.37
如表4～10、表13～17所示，实施例1～2的硬组织修补用组合物的各种特性均优异。
另一方面，比较例1～2的硬组织修补用组合物由于不包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)、并且粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率大，因此若干特性差。
另外，相较于使用过氧化苯甲酰(BPO)作为聚合引发剂(C)的实施例2而言，使用有机硼化合物(c1)作为聚合引发剂(C)的实施例1的若干特性更优异。例如，将除聚合引发剂(C)以外的成分组成大致相同的实施例1a与实施例2a、实施例1d与实施例2b各自直接进行比较时，使用有机硼化合物(c1)作为聚合引发剂(C)的实施例1a及1d中溶出单体量(表4及13)、模拟骨侵入性(表5及14)、与金属的密合性(表6及14)均更优异。
[表18]
表18(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000531
[表19]
表19(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000532
[表20]
表20(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
溶出单体量(mg/g) 残留单体量(％)
实施例3a 1.28 2.64
实施例3b 1.27 2.62
实施例3c 1.39 3.23
比较例3b 3.60 5.60
[表21]
表21(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
模拟骨侵入性(mm)
实施例3a 3.23
实施例3b 4.23
实施例3c 4.78
比较例3a 0.44
如表20～21所示，实施例3的硬组织修补用组合物的各种特性均优异。
另一方面，比较例3的硬组织修补用组合物由于不包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)、并且粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率大，因此若干特性差。
[表22]
表22(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000551
[表23]
表23(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
溶出单体量(mg/g) 模拟骨侵入性(mm)
实施例4a 1.33 1.94
实施例4b 0.91 5.07
实施例4c 0.74 2.22
[表24]
表24(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
残留单体量(％)
实施例4a 3.50
实施例4b 2.62
实施例4c 2.41
[表25]
表25(聚合引发剂(C)：BPO系)
Figure BDA0002685384720000561
[表26]
表26(聚合引发剂(C)：BPO系)
溶出单体量(mg/g) 模拟骨侵入性(mm)
实施例5a 1.66 3.26
实施例5b 1.38 4.30
[表27]
表27(聚合引发剂(C)：BPO系)
残留单体量(％)
实施例5a 4.01
实施例5b 3.48
如表23～24及表26～27所示，实施例4～5的硬组织修补用组合物的各种特性均优异。
另外，相较于使用过氧化苯甲酰(BPO)作为聚合引发剂(C)的实施例5而言，使用有机硼化合物(c1)作为聚合引发剂(C)的实施例4的若干特性更优异。例如，将除聚合引发剂(C)以外的成分组成大致相同的实施例4b与实施例5b进行比较时，使用有机硼化合物(c1)作为聚合引发剂(C)的实施例4b中溶出单体量(表23及26)、模拟骨侵入性(表23及26)、残留单体量(表24及27)均更优异。
[表28]
表28(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
Figure BDA0002685384720000571
[表29]
表29(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
溶出单体量(mg/g) 模拟骨侵入性(mm)
实施例6 1.40 5.15
[表30]
表30(聚合引发剂(C)：有机硼化合物系)
残留单体量(％)
实施例6 3.09
如表29～表30所示，实施例6的硬组织修补用组合物的各种特性均优异。
产业上的可利用性
本发明的硬组织修补用组合物作为例如硬组织彼此的粘接、向硬组织内的填充、硬组织与钛、陶瓷、不锈钢等人工物的粘接和/或密合、硬组织与软组织等其他组织的粘接和/或密合、骨、软骨等硬组织与工关节的固定用途等中使用的骨粘固剂、向骨的缺损部的填充材料、骨填补材料、人工骨有用。
进而，在本发明的硬组织修补用组合物包含抗菌药粒子(Y)的情况下，作为医疗用的粘固剂间隔件、粘固剂珠粒的成型材料也有用。例如当在人工关节手术后产生患部感染的情况下，有时拔去所插入的人工关节。为了填埋因该拔去所产生的缝隙，通常使用含抗生素的粘固剂间隔件。另外，有时也不拔去人工关节而仅进行清创(坏死组织的除去及清洗)、并埋入含抗菌药的粘固剂珠粒。进而，还有使用可弯曲的间隔件的报道。例如，通过将本发明的硬组织修补用组合物在成型模具内固化，从而得到所期望形状的粘固剂间隔件、粘固剂珠粒。

Claims (12)

1.硬组织修补用组合物，其是包含单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的硬组织修补用组合物，
聚合物粉末(B)包含纵横比为1.10以上的聚合物粉末(B-x)，
硬组织修补用组合物所包含的各成分中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为75累积％以下。
2.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其中，硬组织修补用组合物所包含的各成分中，粉末粒子整体中的纵横比为1.00以上且小于1.10的粉末粒子的累积比率为2.5～65累积％。
3.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其中，聚合物粉末(B)包含纵横比为1.10以上且1.90以下的聚合物粉末(B-x)，聚合物粉末(B)整体的纵横比为1.11以上且1.80以下。
4.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其中，单体(A)为(甲基)丙烯酸酯系单体。
5.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其中，聚合物粉末(B)为(甲基)丙烯酸酯系聚合物粉末。
6.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其中，聚合引发剂(C)包含有机硼化合物(c1)。
7.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其包含单体(A)10～45质量份、聚合物粉末(B)54.9～80质量份及聚合引发剂(C)0.1～10质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。
8.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其还包含造影剂(X)。
9.根据权利要求8所述的硬组织修补用组合物，其中，造影剂(X)的配合量为0.01～70质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。
10.根据权利要求1所述的硬组织修补用组合物，其还包含抗菌药粒子(Y)。
11.根据权利要求10所述的硬组织修补用组合物，其中，抗菌药粒子(Y)的配合量为0.01～30质量份(将成分(A)～(C)的合计作为100质量份)。
12.硬组织修补用套装，其具有将权利要求1所述的硬组织修补用组合物所包含的单体(A)、聚合物粉末(B)及聚合引发剂(C)的各成分以任意的组合分成3部分以上而进行收纳的构件。
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