JP2007016038A - スルホインドシアニン染料の合成のための化合物及び合成方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】蛍光性スルホインドシアニン染料の合成に有用なインドレニン核を有する新規中間体が開示される。このような中間体を用いて合成された染料は、アミン又はヒドロキシ含有部分で標的分子と共有結合的に結合する反応基を含有しない。むしろ、上記中間体は酵素基質又は特異的結合対のメンバーと結合する。また、チラミド含有スルホインドシアニン染料を含む。
【選択図】なし
Description
Mujurndar ら,Bioconjugate Chemistry,Vol.4,pages 105-111(1993)は、スルホインドシアニン染料をベースとする一連の蛍光標識試薬を開示している。それらはスクシニミジル(succinimidyl)エステル反応基を含み、抗体、アビジン、DNA、脂質、ポリマー、及び他のアミノ基含有物質と容易に結合し得る。上記スルホインドシアニン染料は、一般に、発蛍光団の後に活性化されるカルボキシルアルキル基を有する4級化インドレニン核が同一の(又は異なる)第2のインドレニン核と3、5又は7個の結合したメチン原子を通じて結合することにより形成される。
Chaoら,Cytometry,Vol.23,pages 48-53(1996)は、蛍光性セイヨウワサビパーオキシダーゼ基質、Cy3.29及びシグナル増幅系に基づく酵素におけるその利用を開示している(触媒されたレポータ一蒸着(catalysed reporter deposition,CARD))。Cy3.29チラミドは、スクシンイミドエステル中間体を用いて合成される。
Southwick らによって1991年1月1日に発行された米国特許第4,981,977号明細書は、カルボン酸基を含む蛍光性シアニン染料とその中間体とを開示している。
Waggonerらによって1993年12月7日に発行された米国特許第5,268,486号明細書は、アリールスルホネートシアニン染料を用いた、物質の標識及び検出法を開示している。
同様に、Waggonerらによって1996年1月23日に発行された米国特許第5,486,616 号明細書は、アリールスルホネートシアニン染料を用いた、物質の標識及び検出法を開示している。
Ohnoらによって1992年4月21日に発行された米国特許第5,106,990 号明細書は、染料としてのインドレニン誘導体を開示している。
Ruthによって1990年8月14日に発行された米国特許第4,948,882 号明細書は、一本鎖標識オリゴヌクレオチド、反応性モノマー、及び合成方法を開示している。
Zはインドレニン核がAに結合するための結合基であり;及び
Aは酵素基質及び特異的結合対のメンバーからなる群から選択される)
a)インドレニン核を有する第一の化合物であり、下記構造を有する化合物;
Zはインドレニン核がAに結合するための結合基であり:及び
Aは酵素基質及び特異的結合対のメンバーからなる群から選択される)
b)第一の化合物と、同一又は異なる、インドレニン核を有する第二の化合物;
c)第一の化合物を第二の化合物に結合するための試薬。
特に、上記中間体はインドレニン核を有する化合物であり、スルホインドシアニン染料を合成するために用いられ、上記化合物は下記構造を有する;
Zはインドレニン核がAに結合するための結合基であり;及び
Aは酵素基質及び特異的結合対のメンバーからなる群から選択される)。
好ましい結合基は、−(CH2)5−C(O)−NH−(CH2)2−である。
非免疫結合対としては、2成分が相互に自然の親和性を有するが抗体でない系が挙げられる。模範的な非免疫結合対は、ビオチン−アビジン又はビオチン−ストレプタビジン、葉酸−葉酸結合蛋白質、相補的な核酸プローブ等である。
a)インドレニン核を有する第一の化合物であり、下記構造を有する化合物;
Zはインドレニン核がAに結合するための結合基であり:及び
Aは酵素基質及び特異的結合対のメンバーからなる群から選択される)
b)第一の化合物と、同一又は異なる、インドレニン核を有する第二の化合物;
c)第一の化合物を第二の化合物に結合するための試薬。
非対称的な染料は、第2化合物が第1化合物と異なることを除き、対称的な染料と同様の方法で合成される。例えば、第2化合物は以下の構造を有する。
モノマーを結合するのに適した試薬は、少なくとも3個の炭素原子のポリメチン鎖の生成に有用なものである。好ましいポリメチン鎖は、3、5又は7個の結合したメチン炭素原子を有する。適当な試薬の例は、トリエチルオルトホルメート、及び1,3,3−トリメトキシプロペンである。
「弱塩基」なる用語は、約8〜約10の範囲のpHを意味するものとする。弱塩基溶媒の例としては、ピリジン又はアルコール、又は酢酸カリウムを溶解することのできる他の適当な溶媒が挙げられる。
本発明の方法を用いて製造されたチラミド含有スルホインドシアニン染料は、catalysed reporter deposition(CARD)と呼ばれる、酵素をベースとするシグナル増幅系においてレポーター基質(reporter substrate)として用いられる。上記CARD系は1993年3月23日にBobrowらによって発行された米国特許第5,196,306 号明細書の主題を構成し、上記明細書の開示は参考文献として本明細書に組み込まれる。このような染料のCARD系と関連した使用はChaoら,Cytometry,23:48-53(1996)に開示されている。
上述した方法を用いて合成することができるチラミド含有スルホインドシアニン染料の構造は以下の構造を含む。
本発明の方法を用いて製造されるスルホインドシアニン染料も含まれる。
以下の実施例は本発明を説明することを意図する。これらの例は、図1にも示される。
a)2,3,3−トリメチル−3H−インドール−5−スルホン酸,カリウム塩(I)
酢酸(300ml)中のp−ヒドラジノベンゼンスルホン酸(100g、0.53モル)及び3−メチル−2−ブタノン(168ml、1.6モル)の混合物を機械的に攪拌しながら3時間還流して加熱し、反応混合物を室温まで冷却し攪拌を一晩続け、ろ過してピンク色の固体を得、ついでメタノール(750ml)で再結晶し、イソプロパノール(400ml)中の飽和水酸化カリウム溶液を加えて沈殿させた。混合物をろ過し、真空オーブンで乾燥し、(I)を黄/茶色のケーキとして得、乳鉢及び乳棒で微粉に砕いた。
1H NMR(D2O)δ7.84(s,1H,芳香族4-H),7.80(s,1H,芳香族6-H),7.55(d,1H,芳香族7-H),2.33(s,3H,2- メチル),1.32(s,6H,3,3-gem−ジメチル)
6−ブロモヘキサン酸(4.51g、23.1ミリモル)のアセトニトリル溶液(50m1)溶液にN,N’−ジスクシニミジルカーボネート(6.5g、25ミリモル)及びトリエチルアミン(3.2ml、23ミリモル)を加えた。上記溶液を室温で4時間攪拌し、チラミン(3.2g、23ミリモル)を加え、室温で一晩攪拌を続け、真空下濃縮し酢酸エチル(100ml)に再溶解し、水(6×50ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液(2×25ml)で洗浄した。上記酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、明るい茶色のガムを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、6−ブロモ−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド(II)を明るい褐色のシロップとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(br,1H,OH),7.0(d,2H,芳香族3.5),6.8(d,2H,芳香族2,6),5.8(br t,1H,NH),3.5(m,2H,CH2N),3.3(t,2H,CH2Br),2.7(t,2H,CH2Ph),2.1(t,2H,αCH2),1.9(m,2H,δCH2),1.6(m,2H γCH2),1.4(m,2H,βCH2)
−2,3,3−トリメチル−5−スルホ−3H−インドリウム,分子内塩(III)
1,2−ジクロロベンゼン(20ml)中の6−ブロモ−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド(II)(1.7g、5.3ミリモル)及び2,3,3−トリメチルインドレニニウム−5−スルホネート(I)(1.2g、4.2ミリモル)の懸濁液を還流下に撹拌しながら16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロベンゼンをデカントし、残留物を2−プロパノール(4×20ml)で洗浄し、乾燥して紫色のガラス状固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、1−[N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド]−2,3,3−トリメチル−5−スルホ−3H−インドリウム,分子内塩(III)を得た。
1H NMR(CD3OD)δ7.8(m,1H,4-H),7.6(m,1H,6-H),7.5(m,1H,7-H),3.5(t,2H,εCH2),3.3(m,CHD2OD + CH2NH),2.7(m,2H,CH2Ph),2.2(t,2H,αCH2),1.6(m,6H,β,γ,δCH2),1.4(s,3H,3-CH3),1.3(s,3H,3-CH3)
1−[N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド]−2,3,3−トリメチル−5−スルホ−3H−インドリウム,分子内塩(III)(58mg、0.12ミリモル)の溶液をピリジン(3ml)中で還流下に加熱し、トリエチルオルトホルメート(80μl、0.48ミリモル)を4等分してシリンジを通して1時間かけて加えた。次いで、紫色の懸濁液を還流下に更に1時間加熱し、室温まで冷却しジエチルエーテル(15ml)を加え、粗生成物を紫色の固体として沈殿させた。次いで、上記固体を付加的なジエチルエーテル(5×15ml)で洗浄し、HPLCで精製し分離された生成物をAG50W-X4,200-400 メッシュ,K+型の0.4×6cmのカラムに通し、蒸発させ、(IV)を紫色の固体として得た。
1H NMR(CD3OD)δ8.3,(br t,1H,スペーサーの2位),7.9(m,4H,4,7-H),7.3(m,2H,6-H),7.0(d,4H,3,5-H,チラミド),6.5(d,4H,2,6-H,チラミド),6.3(t,2H,スペーサーの1,3位),4.0(m,4H,CH2N),3.3(m,4H,CH2NH),2.5(m,4H,CH2Ph),2.0(m,4H,CH2CO),1.0-1.8(m,24H,gem-ジメチル+β,γ,δCH2).λmax (H2O)=550,517,278 nm.
1−[[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド]−2−[3−[1−[N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド]−1,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−スルホ−2H−インドール−2−イリデン]−1,3−ペンタジエニル]−3,3−ジメチル−5−スルホ−3H−インドリウム,分子内塩(V)
1,3,3−トリメトキシプロペン(0.6ml)を4等分(各0.15ml)して30分間隔で加えながら、1−[N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]−ヘキサンアミド]−2,3,3−トリメチル−5−スルホ−3H−インドリウム,分子内塩(III)(1g、2.1ミリモル)、酢酸カリウム(110mg、1.05ミリモル)及びメタノール(5ml)を還流した。最後の1,3,3−トリメトキシプロペンを添加した後、混合物を更に30分間還流し(合計反応時間は2.5時間)、酢酸カリウムを溶液からろ過し、ろ液を一晩4℃に冷却し、得られた染料(V)をろ過し、2−プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥した。
a)N−1−ビオチニル−N−5−(6−ブロモヘキサノイル)−ペンタンジアミン(VI) ビオチンカダバリン(21mg、0.064ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)(1ml)に溶解し、トリエチルアミン(10μL、0.071ミリモル)及び6−ブロモヘキサノイルクロライド(11μL、0.071ミリモル)をシリンジを通して加えた。室温で一晩攪拌した後、DMFを真空下に蒸発させ、C8逆相クロマトグラフィーで精製し、(VI)を白色固体として得た。
1H NMR(CD3OD)δ7.9(br t,NH),4.4(m,1H,ビオチンメチン),4.2(m,1H,ビオチンメチン),3.4(t,2H,CH2-Br),3.2(t,1H,CH-S,3.1(m,4H,CH2-NH),2.6,2.8(m,2H,CH2-S),2.1(m,CH2-CO),1.1-1.8(m,18H,分子内CH2)
1,2−ジクロロベンゼン(1ml)中のN−1−ビオチニル−N−5−(6−ブロモヘキサノイル)−ペンタンジアミン(VI)(24mg、0.047ミリモル)及び2,3,3−トリメチル−3H−インドール−5−スルホン酸、カリウム塩(I)の懸濁液を、115℃まで加熱し、窒素雰囲気下で16時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却し、1,2−ジクロロベンゼンをデカントし、残留物を25%メタノール/水に溶解し、C8逆相クロマトグラフィーで精製し、(VII)をピンクの固体として得た。
Claims (6)
- XがCH3−C−CH3であり、Zが−(CH2)5−C(O)−NH−(CH2)2−であり、Aがフェノール基である、請求項1に記載の化合物。
- XがCH3−C−CH3であり、Zが−(CH2)5−C(O)−NH−(CH2)2−であり、Aがフェノール基である、請求項3に記載の製造方法。
- Aがフェノール基である、請求項1に記載の化合物。
- Aがフェノール基である、請求項3に記載の製造方法。
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