JP2006525853A - 生物活性剤を組み込んでいるバイオインターフェイス膜 - Google Patents
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Abstract
in vivoで組織の内部成長を支持するのに適した複数の互いに連結した空洞(38)を有する非再吸収性固体部分(36)と、バイオインターフェイス膜に組み込まれ及び組織応答を変更するのに適した生物活性剤を含む移植可能装置に対するバイオインターフェイス(30)が提供される。前記生物活性剤は、in vivoで血管新生を誘導及び/またはバリアー細胞層形成を阻害するように選択され、装置組織界面(42)を横切り溶質が移動する移植可能装置を使用する際に有益である。
Description
本発明は、一般的に、生物学的試料における分析物濃度の検出のための装置、細胞移植装置、薬剤送達装置、及び電気信号の送達または測定装置のような移植可能な装置に利用可能なバイオインターフェース膜に関する。本発明は、これらの膜を含む移植可能な装置を用いて、分析物濃度を測定するための方法にさらに関する。さらに特に、本発明は、新規バイオインターフェイス膜、それらの膜を含む装置及び移植可能な装置、並びに移植可能な分析物検出装置を用いた、生物学的な流体試料中のグルコース濃度のモニター方法に関する。
最も熱心に研究されている分析物検出装置の一つは、糖尿病患者におけるグルコース濃度を測定するための移植可能なグルコース装置である。糖尿病と診断された個体数の増加、及び移植可能なグルコースモニター装置の分野の近年の進歩にもかかわらず、現在用いられている装置は、長期間(例えば、数ヶ月または数年)安全且つ信頼できるデータを提供することができない。非特許文献1参照。移植可能なグルコース検出装置には、二つの一般的に用いられているタイプが存在する。これらのタイプは、血管内に移植されるもの、または組織内に移植されるものを含む。
組織内に移植できる従来の装置に関して、これらの装置の欠点は、移植に引き続く、初めの数日から数週間後にそれらの機能を失う傾向があることである。いずれかの特定の理論により支持されることを望まないが、機能のこの欠損は、この移植された装置のプローブの先端と、サンプルを運ぶための循環する血液との直接的な接触が欠損することに由来すると解される。これらの制限のため、連続的且つ正確なグルコース濃度を得ることが、これまで困難であった。しかしながら、このような情報は、糖尿病患者に対して、迅速に行動を正すことが必要かどうかを確認することにおいて、彼らの病気を適切に管理するためにしばしば非常に重要である。
ある医療装置、例えば移植可能な分析物測定装置、薬剤送達装置、及び細胞移植装置は、適切な機能のために、この装置組織界面を横切り溶質の移動を必要とする。これらの装置は、一般に、膜(ここで、「細胞非透過性膜」と称する)を含み、この膜は、この装置の感知部位に対する宿主の炎症性または免疫性細胞による接近が妨げられるように、装置及び装置の部分を包み込む。
細胞非透過性膜の欠点は、局所の免疫性応答(異物応答(FBR)と称する)をしばしば刺激することであり、その応答は、溶質移動を必要とする移植された装置の機能を制限するものとして長く認識されている。この問題を解消するための従前の努力は、装置組織界面で局所の血管新生を増加させることを目指していたが、限られた成功が得られただけである。
図1は、皮下に移植された従来の細胞非透過性の合成膜10に対する古典的なFBRを説明する模式図である。FBRの三つの主たる層が存在する。最も内側のFBR層12は、装置に隣接しており、マクロファージや異物巨細胞14(ここで「バリアー細胞層」と称する)から一般的に構成される。これらの細胞は、微視的に平滑な膜、巨視的に平滑な(微視的には粗い)膜、または多孔質膜(即ち、平均孔径約1μm以下)の全表面上で密接に並んだ細胞の単層を形成している。しかしながら、膜は、細胞に対し接着性または非接着性であり、それらの比較的平滑な表面は、装置組織界面26で、直接的に細胞に転化するような下方の組織収縮21(以下で議論)を引き起こす。中間のFBR層16(ここで「繊維領域」と称する)は、この装置に関して第一層の末端に存在しており、この層は、主に、線維芽細胞18、繊維性マトリックス、及び伸縮性の繊維性組織20から構成される広い領域(約30から100μm)である。この繊維領域の構成、特に伸縮性の繊維性組織20は、異物(例えば、膜10)の表面周辺での、伸縮力21により密接に並んだ細胞の単層の形成に寄与する。最も外側のFBR層22は、新しい血管24(ここで、「血管領域」と称する)を含む、ゆるく結合した顆粒性組織である。経時的に、このFBR組織は、自然に筋性のものとなり、異物周辺で収縮し、異物は、きつく包まれたままとなる。したがって、下向きの力21は、組織装置界面26に対して圧力をかけ、そして抗力無しに、組織装置界面26を横切り、分析物23(例えば、グルコース)の移動を妨げ及び/または屈折するバリアー細胞層14の形成を補助する。
最も内側の層12、16の一致した特長は、これらは血管を欠いているということである。このことは、装置組織界面26を横切る分子の乏しい移動が、その界面近傍で、血管新生の欠損に由来するという広く支持された考察を導く。非特許文献2及び非特許文献3参照。この問題を解決するための従前の努力は、装置組織界面で、局所の血管新生を増加することを目指していたが、限られた成功が得られただけである。
局所の血管新生は、経時的に、局所組織の維持を補助できるが、バリアー細胞層14の存在は、その層を通じて拡散できない分子の通過を妨げる。例えば、移植可能なグルコース測定装置を利用する際、グルコースとそれらのリン酸化体の両者は、その細胞膜を容易に通過しない。その結果として、ほとんどのグルコースが、バリアー細胞層を通じて移植の膜へ到達しない。当該技術分野では、溶質の有効性を増加させるためには、局所の血管新生を増加することを目的としている。特許文献1参照。しかしながら、この発明者により、細胞の単層(バリアー細胞層)が膜に隣接して一度確立されると、増加する脈管新生は、装置組織界面26を横切り、グルコース及び酸素のような分子の移動を増加させるのに十分でないということが観察されている。実際には、このバリアー細胞層は、装置組織界面26を横切る分析物23を妨げ及び/または屈折する。
Brauker等、米国特許第 5,741,330号
Moatti-Sirat等、Diabetologia, 35:224-30 (1992)
Scharp等、World J. Surg., 8:221-229 (1984)
Colton等、 J. Biomech. Eng., 113:152-170 (1991)
バイオインターフェイス膜の組織学的調査を通じて、装置組織界面を横切る分子移動の阻害に対する一つのメカニズムは、その膜に隣接したバリアー細胞層であることが確認されている。所望される装置の機能と、装置組織界面でのバリアー細胞層形成の欠損との間に強い相関性が存在する。例えば、実質的なバリアー細胞層を有することが組織学的に観察されたグルコース測定装置は、in vivoで12週間後、その時間の41%のみが機能的であった。対照的に、十分なバリアー細胞層を持たない装置は、in vivoで12週間後、その時間の86%が機能的であった。
その結果として、バリアー細胞層形成を阻害し、宿主の炎症応答から移植可能な装置の感知部位を保護する膜に対して需要が存在する。好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、装置組織界面を横切り酸素、グルコース、または他の分析物あるいは物質の移動を妨げる前記膜に隣接した細胞の単層(今後、ここで「バリアー細胞層」と称する)の形成を阻害する。
好ましい実施態様に係るバイオインターフェイス膜、それらの膜を含む装置、及びそれらの膜の使用方法は、移植された細胞または薬剤の長期間の保護、並びに連続的な情報(例えば、延長した期間に亘る宿主のグルコース濃度に関する)を得ることを可能にする。それらの能力のために、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、移植患者、糖尿病患者、しばしば薬剤処置を必要とする患者の管理のための移植可能な装置に非常に有効である。
したがって、第一の実施態様では、非再吸収性固体部分及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜が提供され、前記非再吸収性固体部分は、in vivoで、組織の内部成長を支持するのに適した互いに連結された空洞を多く含み、前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜に組み込まれ、組織応答の修飾に適する。
第一の実施態様の特徴点では、前記の互いに結合した空洞及び固体部分は、in vivoで繊維性組織収縮の方向を変えるように構成され、それにより、この膜内部または周辺で、バリアー細胞層の形成を阻害する。
第一の実施態様の特徴点では、前記膜は、マクロ構造の少なくともいくつかの空洞内に配置されたミクロ構造を含み、前記マクロ構造は、ある物質の多くの細長いストランドを含むフレームを含み、前記ストランドは、最も長い空間でなく全てにおいて約6μm未満である。
第一の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生体安定性ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタンのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンフルオライド、ポリブチレンテレフタレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリウレタン、セルロースポリマー、ポリスルホン、それらのブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群から選択される。第一の実施態様の特徴点では、前記固体部分はシリコーンを含む。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、抗炎症剤、抗感染剤、麻酔薬、炎症剤、成長因子、脈管形成因子、増殖因子、免疫抑制剤、抗血小板剤、抗凝固剤、ACE阻害剤、細胞毒性剤、アンチセンス分子、及びそれらの混合物から成る群より選択される。第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、スフィンゴシン-1-リン酸、モノブチリン、シクロスポリン A 、抗トロンボスポンジン-2、ラパマイシン、及びデキサメタゾンから成る群から選択される。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、抗バリアー細胞剤を含む。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤は、抗炎症剤、抗感染剤、麻酔薬から成る群から選択される。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤は、異物巨細胞と閉塞性の細胞層の少なくとも一つを阻害することによる互いに結合された空洞の宿主の浸潤速度を上げるように構成されたメカニズムを利用する。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤は、スーパーオキシドジスムターゼ擬態を含む。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤は、宿主組織の外傷治癒を変更するように構成された抗炎症メカニズムまたは免疫抑制メカニズムを利用する。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤は、シクロスポリンを含む。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤はデキサメタゾンを含む。第一の実施態様の特徴点では、前記抗バリアー細胞剤は、ラパマイシンを含む。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、血液接触表面の性能を改善するように構成された非ヘパリンに基づく合成コーティングを含む。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、血管新生剤を含む。第一の実施態様の特徴点では、前記血管新生剤は、新血管新生を刺激するように構成された脈管形成剤を含む。第一の実施態様の特徴点では、前記血管新生剤は、スフィンゴシン-1-フォスフェートを含む。第一の実施態様の特徴点では、前記血管新生剤は、モノブチリンを含む。第一の実施態様の特徴点では、前記血管新生剤は、アンチセンス分子を含む。
第一の実施態様の特徴点では、前記血管新生剤は、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子BB、アンジオポイエチン-1、トランスフォーミング増殖因子ベータ、トランスフォーミング増殖因子アルファ、肝細胞増殖因子、腫瘍壊死因子-アルファ、アンジオゲニン、インターロイキン-8、低酸素誘導因子-I、アンジオテンシン変換酵素阻害剤キナプリラート、アンジオトロピン、トロンボスポンジン、KGHKペプチド、低酸素張力、乳酸、インスリン、成長ホルモン、及びそれらの混合物から成る群から選択される。
第一の実施態様の特徴点では、前記血管新生剤は、炎症応答または免疫応答を促進するように構成された炎症誘発剤を含む。第一の実施態様の特徴点では、前記炎症誘発剤は、異種間のキャリアーを含む。第一の実施態様の特徴点では、前記炎症誘発剤は、リポ多糖を含む。第一の実施態様の特徴点では、前記炎症誘発剤は、タンパク質を含む。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、キャリアーマトリックスを介してバイオインターフェイス膜へ組み込まれる。第一の実施態様の特徴点では、前記キャリアーマトリックスは、コラーゲン、微粒子マトリックス、非再吸収性マトリックス、再吸収性マトリックス、制御放出マトリックス、ゲル、及びそれらの混合物から成る群から選択される。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜を形成する物質で架橋される。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、吸収、吸着、吸入、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される工程により、バイオインターフェイス膜へ吸収される。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、コーティング、空洞の充填、溶媒キャスト、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される工程により、バイオインターフェイス膜の内部または表面上へ沈着される。
第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、約一日から約一年の期間放出されるように構成される。第一の実施態様の特徴点では、前記生物活性剤は、約一週間から約四週間の期間放出されるように構成される。
第二の実施態様では、非再吸収性固体及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む分析物測定装置が提供され、前記非再吸収性固体部分は、in vivoで組織の内部成長を支持するのに適した互いに結合した多くの空洞を含み、及び前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答の変更に適する。
第三の実施態様では、非再吸収性固体部分及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む移植可能なグルコース測定装置が提供され、前記非再吸収性固体部分は、in vivoで組織の内部成長を支持するのに適した多くの互いに結合した空洞を含み、及び前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答の変更に適する。
第四の実施態様では、非再吸収性固体部分及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む細胞移植装置が提供され、前記非吸収性固体部分は、in vivoで、組織の内部成長を支持するのに適した多くの互いに結合した空洞を含み、及び前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答の変更に適する。
第五の実施態様では、非再吸収性固体部分及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む移植可能な薬剤送達装置が提供され、前記非再吸収性固体部分は、in vivoで、組織の内部成長を支持するのに適した多くの互いに結合した空洞を含み、及び前記生物活性剤がバイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答の変更に適する。第五の実施態様では、前記薬剤送達装置は、ポンプ、マイクロカプセル、及びマクロカプセルから成る群から選択される。
第六の実施態様では、非再吸収性固体部分及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む電気信号測定装置が提供され、前記非吸収性固体部分は、in vivoで、組織の内部成長を支持するのに適した多くの互いに結合した空洞を含み、及び前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答の変更に適する。
第七の実施態様では、非再吸収性固体部分及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む電気パルス送達装置が提供され、前記非吸収性固体部分は、in vivoで、組織の内部成長を支持するのに適した多くの互いに結合した空洞を含み、及び前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答の変更に適する。
第八の実施態様では、軟組織中の移植のためのバイオインターフェイス膜が提供され、この膜は以下を含んでいる:複数の互いに結合した空洞及び固体部分を含んでおり、実質的に多くの空洞は、少なくとも一次元内で、約0.6μm以上である第一ドメイン;分析物を透過させ、細胞または細胞突起に対して非透過性である第二ドメイン;及び第一ドメインまたは第二ドメインへ組み込まれた組織応答の変更に適する生物活性剤。
第八の実施態様の特徴点では、前記第一ドメインは、細胞の内部成長を支持し、及びバリアー細胞層の形成を阻害する。
第八の実施態様の特徴点では、前記の互いに結合した空洞及び固体部分は、in vivoで繊維性組織収縮の方向を変えるように構成され、それによって、第一ドメイン内または周辺で、バリアー細胞層の形成を阻害する。
第八の実施態様の特徴点では、前記空洞は、少なくとも一次元で、約20から約1000 μmである。第八の実施態様の特徴点では、前記空洞は、少なくとも一次元で、約90から約370 μmである。
第八の実施態様の特徴点では、前記空洞は、少なくとも一次元で、約0.6から約20 μmである。
第八の実施態様の特徴点では、前記空洞は、約0.6と20μmとの間の公称孔径を含む。
第八の実施態様の特徴点では、前記固体部分は、最も長い寸法でなく全てにおいて約6μm未満である物質の細長いストランドの構造を含む。
第九の実施態様では、分析物を検知するための検知部位、及び検知部位に隣接したバイオインターフェイス膜を含む移植可能な装置が提供され、前記膜は、多孔性構造及びこの膜中へ生物活性剤の組み込みにより、組織応答をin vivoで変更するために構成される。
第十の実施態様では、軟組織中の移植に適したバイオインターフェイス膜が提供され、前記膜は、複数の互いに連結した空洞及び固体部分を含んでおり、前記の多くの互いに連結した空洞及びこの固体部分は、繊維性組織収縮の方向を変えるように構成され、それによって、この第一ドメイン内または周辺で、バリアー細胞層形成を阻害し、及び前記バイオインターフェイス膜は、組織応答の変更に適した生物活性剤をさらに含む。
第十一の実施態様では、組織応答の修飾に適した生物活性剤を含む非再吸収性バイオインターフェイス膜を含む移植可能なグルコース装置が提供され、前記膜は、多孔性の膜構造を含み、及びその中に組み込まれた生物活性剤を有する。
第十二の実施態様では、移植可能装置と共に使用するためのバイオインターフェイス膜が提供され、前記バイオインターフェイス膜は以下を含む:前記移植可能装置に対して末端のオープンセル構造を含む第一ドメイン;細胞または細胞突起に対して非透過性である前記移植可能装置に近接した第二ドメイン;及び前記膜内に組み込まれる生物活性剤。
第十二の実施態様の特徴点では、第一ドメインは、組織の内部成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害する。
第十三の実施態様では、分析物濃度のモニター方法が提供され、前記方法は、以下の工程を含む:宿主を準備する工程;電気回路を含む囲みと、操作可能に前記囲みの電気回路へ接続された少なくとも一つの感知部位を含む工程であって、前記感知部位は、移植可能装置に対して末端のオープンセル構造を含む第一ドメインと、この移植可能装置に近接した細胞または細胞突起に対して非透過性である第二ドメインを含み、バイオインターフェイス膜へ組み込まれた生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜を含む移植可能装置を準備する工程;この宿主内に前記装置を移植し、それによって、前記生物活性剤が、この宿主の組織へ送達される工程;並びに、分析物濃度を測定する工程。
第十三の実施態様では、前記装置は、皮下、腹部、腹膜、脳、及び骨髄内から成る群から選択された組織部位内へ移植される。
以下の記載及び実施例は、本発明の好ましい実施態様を詳細に示す。当業者は、本発明の範囲により含まれた多くの変形例且つ修正例が存在することを認識しているであろう。したがって、好ましい実施態様のこの記載は、本発明の範囲を制限するものと考慮されるべきではない。
定義
好適な実施形態の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。
好適な実施形態の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。
ここで使用している用語「含む」は、「含んでいる」、「含有する」、または「特長付けられる」と同義的であって、両端を含むまたは含まないものであり、付加的な、記載されていないエレメントまたは方法工程を排除するものではない。
ここで使用している用語「バイオインターフェイス膜」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、宿主組織と移植可能装置との間の界面として機能する透過性の膜を称することを含むが制限されない。ある実施態様では、このバイオインターフェイス膜は、マクロ構造とマイクロ構造の両方を含む。
ここで使用している用語「バリアー細胞層」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、この移植可能装置へ、分子且つ他の物質の移動を実質的に阻止する結合力のある細胞(例えば、マクロファージ及び異物巨細胞)の単層を形成する異物応答の部分を称することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「細胞突起」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、細胞の偽足を称することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「細胞接着」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、細胞及び/または細胞突起の分子レベルでの物質への付着、及び/またはマイクロ多孔性物質表面またはマクロ多孔性物質表面への、細胞及び/または細胞突起の接着を称することを含むが制限されない。それらの多孔性の表面へ細胞接着を助長する従来技術に用いられた物質の一例は、Millipore(Bedford, MA)より販売され、Brauker等、米国特許第 5,741,330号に記載されているBIOPORE(登録商標)細胞培養支持体である。
ここで使用している用語「固体部分」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、空洞、空隙、または他の非個体部分と区別する機械的構造を有する膜の物質の部分を称することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「共連続的」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、三次元内で、非断続的な曲線が、膜の両端の間に描かれる固体部分または空洞を記載することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「生体安定性」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、in vivoで遭遇する工程により、分解に比較的耐性のある物質を記載することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「生体再吸収性」または「生体吸収性」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、生物学的システムにおいて、吸収される物質、または材料を失う物質を記載することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「非生体再吸収性」または「非生体吸収性」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、生物学的システムにおいて、実質的に吸収されない、または実質的に材料を失わない物質を記載することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「酸素アンテナドメイン」または「酸素リザーバー」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、生体適合性膜周囲の、生物学的流体から酸素を濃縮するような、水性媒体よりも高い酸素溶解性を有する物質から成るドメインを称することを含むが制限されない。一つの実施態様では、シリコーン(及び/またはシリコーン組成物)の特性は、酸素アンテナドメインとして機能するシリコーンから形成されるドメインを与えることができる。この酸素アンテナドメインは、グルコース測定装置で、ある場所へ高流量の酸素を適用することにより機能を向上する。
ここで使用している用語「分析物」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、分析されることができる生物学的流体(例えば、血液、細胞間液、脳性脊髄性流体、リンパ液、または尿)において、物質または化学的成分を称することを含むが制限されない。分析物は、自然に存在する物質、人工的な物質、代謝産物、及び/または反応産物を含むことができる。ある実施態様では、感知部、装置、及び方法による測定のための分析物は、グルコースである。しかしながら、以下のものを制限することなく含み、他の分析物も同様に考慮される:非カルボキシプロトロンビン;アクリルカルニチン;アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ;アデノシンジアミナーゼ;アルブミン;アルファ-フェトプロテイン;アミノ酸プロファイル(アルギニン(クレブス回路)、ヒスチヂン/ウロカニン酸、ホモシステイン、フェニルアラニン/チロシン、トリプトファン);アンドレノステンジオン;アンチピリン;アラビニトール鏡像異性体;アルギナーゼ;ベンゾイルエクゴニン(コカイン);ビオチニダーゼ;ビオプテリン;c反応性タンパク質;カルニチン;カルノシダーゼ;CD4;セルロプラスミン;ケノデオキシコール酸;クロロキノン;コレステロール;コリンエステラーゼ;共役1-βヒドロキシコール酸;コルチソル;クレアチンキナーゼ;クレアチンキナーゼMMイソエンザイム;シクロスポリンA;d-ペニシラミン;デエチルクロロキノン;デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩;DNA(アセチル化酵素多型、アルコールデヒドロゲナーゼ、アルファ1-抗トリプシン、嚢胞繊維症、ディシューヌ/ベッカー筋ジストロフィー、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、異常ヘモグロビン症、A、S、C、E、D-パンジャブ、ベータ-サラセミア、B型肝炎ウイルス、HCMV、HIV-1、HTLV-1、レーバー遺伝性視神経萎縮、MCAD、RNA、PKU、三日熱マラリア原虫、性分裂症、21-デオキシコルチソル);デスブチルハルファントニン;ジヒドロプテリジン還元酵素;ジフテリア/破傷風抗毒素;赤血球アルギナーゼ;赤血球プロトポルフィリン症;Dエステラーゼ;脂肪酸/アシルグリシン;遊離β-ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン;遊離赤血球ポルフィリン;遊離チロキシン(FT4);遊離三ヨウ化チロキシン(FT3);フマリルアセト酢酸;ガラクトース/ガラクトース-1-リン酸塩;ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ;ゲンタマイシン;グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ;グルタチオン;グルタチオンペルオキシダーゼ;グリココール酸;グリコシル化ヘモグロビン;ハルファントニン;ヘモグロビン変異体;ヘクソサミニダーゼA;ヒト赤血球カルボニックアンヒドラーゼI;17アルファヒドロキシプロゲステロン;ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ;免疫反応性トリプシン;乳酸塩;鉛;リポタンパク質((a), B/A-1, β);リゾチーム;メフロキン;ネチルマイシン;フェノバルビトン;フェニトイン;フィタイン酸/プリスタン酸;プロゲステロン;プロラクチン;プロリダーゼ;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ;キニーネ;逆三ヨウ化サイロニン(rT3);セレニウム;血清膵臓脂肪分解酵素;シソマイシン;ソマトメジンC;特異的抗体(アデノウイルス、抗-核抗体、抗-ゼータ抗体、アルボウイルス、アウエスキー病ウイルス、デングウイルス、メジナ虫、単包条虫、赤痢アメーバ、腸ウイルス、ジアルジアデュオデナリサ、ヘリコバクターピロリ、B型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、HIV-1、IgE(アトピー病)、インフルエンザウイルス、ドノバンリーシュマニア、レプトスピラ、麻疹/ムンプス/風疹、らい菌、マイコプラズマ肺炎、ミオグロビン、回旋糸状虫、パラインフルエンザウイルス、熱帯熱マラリア原虫、緑膿菌、呼吸性シンシチウムウイルス、リケッチア(ツツガムシ病)、マンソン住血吸虫、トキソプラズマ、梅毒トレポネーマ、クルーズトリパノソーマ/ランゲリトリパノソーマ、水疱性口内炎ウイルス、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス);特異的抗原(B型肝炎ウイルス、HIV-1);スクシニルアセトン;スルファドキシン;テオフィリン;甲状腺刺激ホルモン(TSH);チロキシン(T4);チロキシン結合グロブリン;微量元素;トランスフェリン;UDP-ガラクトース-4-エピメラーゼ;尿素;ウロポルフィリノーゲンI合成酵素;ビタミンA;白血球細胞;及び亜鉛ポルフィリン。ある実施態様では、血中または間隙の流体中に自然に存在する塩、糖、タンパク質、脂肪、ビタミン、ホルモンが分析物を構成する。この分析物は、生物学的流体(例えば、代謝産物、ホルモン、抗原、抗体等)中に自然に存在する。別法として、この分析物(例えば、映像のための造影剤、放射性同位体、化学物質、フッ化炭素を基礎とした合成血液、または薬剤若しくは薬物組成物)は、身体へ取り入れられることができ、以下を含むが制限されない。インスリン;エタノール;大麻(マリファナ、テトラヒドロカンナビノール、ハシシュ);吸引剤(亜硝酸酸化物、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、塩化炭化水素、炭化水素);コカイン(クラック、コカイン);興奮薬(アンフェタミン、メタンフェタミン、リタリン、シラート、プレルジン、ジドレックス、プレステート、ボラニル、サンドレックス、プレギン);鎮静薬(バルビツレート、メタカロン、バリウム、リブリウム、ミルタウン、セラックス、エクアニル、トランゼンのようなトランキライザー);幻覚薬(フェンシクリジン、リセルグ酸、メスカリン、ペヨーテ、プシロシビン);麻酔薬(ヘロイン、コデイン、モルヒネ、アヘン、メペリジン、パーコセット、パーコダン、タッショネックス、フェンタニル、ダルボン、タルウィン、ロモチル);設計薬(フェンタニル、メペリジン、アンフェタミン類、メタアンフェタミン類、及びフェンシクリジンの類似物、例えば、エクスタシー);筋肉増強剤;及びニコチン。薬剤及び薬剤組成物のこの代謝産物は、分析物を考慮したである。身体内で生成する神経化学物質及び他の化学物質のような分析物もまた、分析することができ、例えば、アスコルビン酸、尿酸、ドーパミン、ノルアドレナリン、3-メトキシチラミン(3MT)、3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)、ホモバニリン酸(HVA)、5-ヒドロキシトリプタミン(5HT)、及び5-ヒドロキシインドール酢酸(FHIAA)のような物質である。
ここで使用している用語「分析物測定装置」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、分析物を定量できるいずれかのメカニズム(例えば、酵素的メカニズムまたは非酵素的メカニズム)を称すること含むが制限されない。一例は、酸素とグルコースの、過酸化水素とグルコン酸塩へ変換を触媒するグルコースオキシダーゼを含む膜を組み込んでいるグルコース測定装置である:
グルコース+O2→グルコン酸塩+H2O2
グルコース+O2→グルコン酸塩+H2O2
上記の反応において、消費されたそれぞれのグルコース分子に対して、共反応物の酸素と生成物H2O2に比例した変化が存在する。グルコース濃度を測定するために、この共反応物または生成物のいずれかの現在の変化をモニターすることができる。
ここで使用している用語「宿主」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、哺乳類、好ましくはヒトを称することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「連続的な分析物感知」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、連続的で、頻繁に、及び/または断続的に(しかし規則的に)、分析物濃度をモニターする期間を記載することを含むが制限されない。例えば、約5秒以下から、約10分以上まで、好ましくは、約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または60秒から、約1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75、3.00、3.25、3.50、3.75、4.00、4.25、4.25、4.50、4.75、5.00、5.25、5.50、5.75、6.00、6.25、6.50、6.75、7.00、7.25、7.50、7.75、8.00、8.25、8.50、8.75、9.00、9.25、9.50、または9.75分までである。
ここで使用している用語「感知部位」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、特定の分析物の検出に応じる分析物モニター装置の領域を称することを含むが、これに制限されない。例えば、この感知部分は、装置本体を通過し、本体内で保管される非導電体、作用電極(陽極)、参照電極、及びカウンター電極(陰極)を含むことができ、この本体上の一方の位置での電気化学的に反応性のある表面、及びこの本体上の別の位置で電気的結合を形成し、そして、検知膜が本体に固定され、電気化学的に反応性表面を被覆する。カウンター電極は、好ましくは、作用電極より電気化学的に反応性の高い表面領域を有する。装置の一般的な操作の間、生物学的試料、例えば、血液、組織間流体またはそれらの成分が、直接的、または一つ以上の膜を通過した後に、酵素、例えばグルコースオキシダーゼと接触する。この生物学的試料、またはそれらの成分の反応は、生物学的試料中の分析物濃度、例えばグルコース濃度の測定をする反応生成物の形成を導く。ある実施態様では、検知膜は、酵素ドメイン(例えば、酵素層)及び電解液相(例えばさらに以下に記載される電解液を含んだ流体を含むフリーフロー液相)をさらに含む。
ここで使用している用語「電気化学的に反応性のある表面」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、電気化学反応が起こる電極の表面を称することを含むが制限されない。作用電極において、検出される分析物の酵素触媒される反応により生成される過酸化水素は、測定可能な電流を発生することができる。例えば、グルコースの検出において、グルコースオキシダーゼは、H2O2過酸化物を副産物として生成する。このH2O2は、二つのプロトン(2H+)、二つの電子(2e-)、及び一つの酸素分子(O2)を生成するように作用電極表面で反応し、電流が検出される。カウンター電極において、還元種、例えば酸素は、この作用電極より生じる電流の均衡をとるように、この電極表面で還元される。
ここで使用している用語「検知膜」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、透過性または半透過性の膜を称することを含むが制限されず、この膜は、一つ以上のドメインを含み、及び数マイクロ以上の厚さを有する物質からできており、注目の分析物の測定に利用される反応物及び/または共反応物に対して透過性である。一例として、検知膜は、グルコース濃度の測定を可能にするために、グルコース及び酸素と共に電気化学反応を触媒する固定化されたグルコースオキシダーゼ酵素を含むことができる。
ここで使用している用語「近位の」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、源または接着する点のような、参照の点に近い場所を記載することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「遠位の」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、源または接着の点のような、参照の点から比較的遠くの部位を記載することを制限されることなく含む。
ここで使用している用語「操作可能に結合された」または「操作可能に結ばれた」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、一つ以上の部品が、この部品間で、信号の伝達を容易にする態様で、他の部品と結ばれることを記載することを含むが制限されない。例えば、一つ以上の電極は、試料中の分析物を検出し、信号へ情報変換するために用いられる;この信号は、次いで電気回路へ伝達できる。この例において、この電極は、この電気回路へ「操作可能に結合された」ものである。
ここで使用している用語「生物活性剤」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、生きている組織に影響を与える、または生きている組織から応答を引き出すいづれかの物質を記載することを含むが制限されない。
ここで使用している用語「生体腐食性」または「生体分解性」は、適用範囲の広い用語であり、通常の意味で用いられ、in vivoで、より単純な成分へ、酵素的に分解または化学的に分解される物質を記載することを含むが制限されない。
総論
皮下組織へ埋め込まれる装置及びプローブは、従来では異物応答(FBR)を引き出し、外部物質の導入に対する身体の応答の一部として、異物カプセル(FBC)を形成する。特に、装置の移植(例えばグルコース検知装置)は、以上に詳細に述べられたように、線維性組織の併発的な構築を伴う慢性炎症となる急性炎症反応を導き得る。結果として、主に伸縮性の繊維性組織を含む成熟したFBCが、装置周辺に形成する。Shanker及びGreisler, Inflammation and Biomaterials in Greco RS編、 “Implantation Biology: The Host Response and Biomedical Devices”pp68-80, CRC Press (1994)参照。
皮下組織へ埋め込まれる装置及びプローブは、従来では異物応答(FBR)を引き出し、外部物質の導入に対する身体の応答の一部として、異物カプセル(FBC)を形成する。特に、装置の移植(例えばグルコース検知装置)は、以上に詳細に述べられたように、線維性組織の併発的な構築を伴う慢性炎症となる急性炎症反応を導き得る。結果として、主に伸縮性の繊維性組織を含む成熟したFBCが、装置周辺に形成する。Shanker及びGreisler, Inflammation and Biomaterials in Greco RS編、 “Implantation Biology: The Host Response and Biomedical Devices”pp68-80, CRC Press (1994)参照。
従来の移植された装置を取り囲むFBCは、装置組織界面を横切る分析物の移動を遮断しまたは妨げることが示されている。このように、in vivoでの、連続的な長期間の分析物の移動は、不確実で不可能であると一般的に解されている。例えば、身体の血管内において、分析物(グルコース及び酸素のような)の濃度を模倣しない流体を含むカプセル内で、FBCの形成が、移植可能な装置を分離するために、長期間の装置機能は信頼できると解されなかった。さらに、FBCの組成物は、移植可能装置の安定化を妨げ、結果を不確実なものにするモーションアーティファクトに寄与している。
従来の考え方とは対照的に、FBC形成は、いずれかの装置の長期間の移植に伴う支配的な事象であり、分析物移動を遮断または防ぐよりむしろ支持するように、管理または操作できるということが認識されている。分析物検知装置(例えばグルコース検知装置)の移植後初期の間、in vivoでグルコース変化を追跡することができるが、典型的に有意な時間の遅れを招いていることが観察されている。しかしながら、移植の数日から、二週以上の週後、それらの装置は、典型的にそれらの機能を失う。例えば、米国特許第 5,791,344 号及びGross等、及び“Performance Evaluation of the MiniMed Continuous Monitoring System During Patient home Use, “Diabetes Technology and Therapeutics, (2000) 2(1):49-56参照、この文献は、食品医薬品局によりヒトでの使用に対して認可され、移植後数日間、十分に機能したが、三日後にすばやく機能を失うというグルコースオキシダーゼ装置を報告している。これらの結果は、十分な血管新生が存在し、それゆえ、移植後初めの数日間、移植可能なグルコース測定装置の機能を支持するように酸素とグルコースの灌流が存在するということを示唆する。新しい血管形成は、移植後少なくとも数日間、皮下組織に移植されたグルコースオキシダーゼ介在の電気化学装置の機能に対して、明らかに必要ではない。
しかしながら、数日後、装置機能の欠損は、例えば移植の間の組織の外傷から、移植後、初めの数日の間、外傷部位へ移動する細胞(多形核細胞、及び単球のような)にほとんどおそらく由来すると解される。それらの細胞は、局所のグルコース及び酸素を消費する。そのような細胞が過剰に存在するならば、装置酵素層に到達することができる前にグルコース及び/または酸素を枯渇することができ、それによって、その装置の感度を減少させ、または装置を非機能的にする。装置機能のさらなる阻害は、炎症性細胞(例えばマクロファージ)に由来し、これらは結合して、例えば移植可能な装置との界面で一直線に整列し、例えばバリアー細胞層の形成により、装置へのグルコースの移動を物理的に妨げる。
さらに、それらの炎症性細胞は、多くの人工的なバイオマテリアル(これらのうちのいくつかは、最近まで、非生分解性であると考えられていた)を分解することができる。異物により活性化された際、組織マクロファージは脱顆粒し、次亜塩素酸塩(漂白剤)と他の活性酸素種を放出する。次亜塩素酸塩及び他の活性酸素種は、様々な高分子を切断することが知られている。
従来の膜に関するこの問題を解消するために、好ましい実施態様は、この膜内に血管新生を促進し、バリアー細胞層形成を妨げるバイオインターフェイス膜構造を利用する。このバイオインターフェイス膜は、強固で、長期間の移植と長期間のin vivoでの分析物移動に適している。さらに、この膜は、様々な移植可能装置(例えば、分析物測定装置、特にグルコース測定装置、細胞移植装置、薬剤送達装置、及び電気信号送達及び測定装置)に使用されることができる。例えば、グルコースモニター装置のある実施態様では、この装置界面は、横たわっている酵素膜とグルコース測定装置の電極を覆って保護することが可能である各種のドメイン及び/または層を有する検知膜を含むことができる。
バイオインターフェイス膜
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、二つ以上のドメインを含み、生物活性剤を組み込んでいる。空洞サイズ、構成、及び/または全体的に厚みを含む構造を含み、血管組織の内部成長を助長し、組織収縮を下方へ分離し、及び/またはバリアー細胞形成を妨害する第一ドメインが提供される。細胞及び/または細胞突起に対して非透過性である第二ドメインが提供される。第一及び/または第二ドメインに組み込まれた生物活性剤が提供され、生物活性剤は、局所の血管新生を誘導し、及び/またはバリアー細胞形成を阻止するメカニズムを含む。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、二つ以上のドメインを含み、生物活性剤を組み込んでいる。空洞サイズ、構成、及び/または全体的に厚みを含む構造を含み、血管組織の内部成長を助長し、組織収縮を下方へ分離し、及び/またはバリアー細胞形成を妨害する第一ドメインが提供される。細胞及び/または細胞突起に対して非透過性である第二ドメインが提供される。第一及び/または第二ドメインに組み込まれた生物活性剤が提供され、生物活性剤は、局所の血管新生を誘導し、及び/またはバリアー細胞形成を阻止するメカニズムを含む。
図2Aはある例示的な実施態様におけるin vivoでの膜30の断面の模式図であり、前記膜は、第一ドメイン32及び第二ドメイン34を含む。前記膜の構造は強固であり、血管新生された組織の内部成長を通じ、分析物の移動をバリアー細胞層を形成することなく容易にする長期間移植可能な膜を提供する。
第一ドメイン32は、固体部分36、及びその中に形成された複数の互いに連結した三次元空洞38を含む。空洞38は、線維芽細胞35のような浸潤する細胞、繊維性マトリックス37、及び血管39が、それぞれの空洞38への通路を規定にする隙間40へ入り、第一及び第二ドメインの間の界面42へ向かって、互いに連結した空洞を通過する十分なサイズと構造を有する。前記空洞は、空洞を通じて形成される血管39によって示されるように、in vivoで血管組織の内部成長を助長する構造を含む。空洞内の血管新生のため、溶質33(例えば、酸素、グルコース、及び他の分析物)は、第一ドメインを比較的容易に通過し、及び/または拡散距離(即ち、グルコースが拡散する距離)を減少する。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、好ましくは生物活性剤含み、この膜への宿主の組織応答を変更するために、前記生物活性剤は、バイオインターフェイス膜の第一及び第二ドメイン32、34の少なくとも一つへ組み込まれ、または装置へ組み込まれて、第一及び/または第二ドメインを通じた拡散に適する。第一及び第二ドメインの構造は、血管新生された組織の内部成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害及び阻止し、この膜を横切る分析物の移動を容易にすることが示されている。しかしながら、生物活性剤は、血管新生された組織の内部成長、バリアー細胞層形成の抵抗性を促進し、それによって、装置組織界面42を横切る、分析物33の通過を容易にすることができる。
第一ドメインの構造
バイオインターフェイス膜の第一ドメインは、組織の内部成長を支持し、異物応答において典型的に見出せる収縮力を妨げ、膜内の血管分布を助長し、バリアー細胞層の形成を妨げる構造を含む。第一ドメインは、細胞妨害部分とも称され、互いに連結した空洞と固体部分を含むオープンセル構造を含む。第一ドメインの固体部分と空洞の分布は、好ましくは、実質的にともに連続的な固体部分を含み、第一ドメインの全体を通じて実質的に三次元内に、一つより多い空洞を含む。一般的に、細胞は、この空洞へ入ることができる;しかしながら、固体部分内を通じて移動することはできず、または固体部分内に全体的に存在する。この空洞は、例えば、細胞と分子を含むほとんどの物質を通過させることができる。
バイオインターフェイス膜の第一ドメインは、組織の内部成長を支持し、異物応答において典型的に見出せる収縮力を妨げ、膜内の血管分布を助長し、バリアー細胞層の形成を妨げる構造を含む。第一ドメインは、細胞妨害部分とも称され、互いに連結した空洞と固体部分を含むオープンセル構造を含む。第一ドメインの固体部分と空洞の分布は、好ましくは、実質的にともに連続的な固体部分を含み、第一ドメインの全体を通じて実質的に三次元内に、一つより多い空洞を含む。一般的に、細胞は、この空洞へ入ることができる;しかしながら、固体部分内を通じて移動することはできず、または固体部分内に全体的に存在する。この空洞は、例えば、細胞と分子を含むほとんどの物質を通過させることができる。
ここで、図2Bを参照すると、これは、図2Aの膜の説明図であり、例えばFBRの線維芽細胞と繊維性マトリックスからの繊維性組織により引き起こされる収縮力を示している。具体的には、第一ドメインの構造は、互いに連結した空洞、及び多様な深さの空洞を含み(即ち、三次元内に、第一ドメインの実質的な部分を通じた二つ以上の空洞)、異物周辺に典型的に起こる組織収縮に影響することができる。
全体としてこの装置周辺のFBCの収縮は、2003年8月22日に出願された、”OPTIMIZED DEVICE GEOMETRY FOR AN IMPLANTABLE GLUCOSE DEVICE”という名称で、同時係属中の米国特許出願10/646,333に記載されているように、装置上で下方力を生じ、モーションアーティファクトの減少に役に立つ。バイオインターフェイス膜の第一ドメインの構造は、互いに連結された空洞と固体部分を含み、細胞を装置に対して平坦化し、分析物の移動を妨げる下方への組織収縮により引き起こされる収縮力が、この装置から離れた固体部分36(例えば、互いに連結された空洞38の至る所で)周辺で収縮する力41へ変換され、この力41により妨げられ、またはこの力41により中和されるため有利である。即ち、第一ドメインの固体部分36及び空洞38の構造が、収縮力41を、第一ドメイン32と第二ドメイン34との間のこの界面から離れて分散するように引き起こす。FBCで典型的に見出せる組織装置界面42への繊維性組織の組織化された収縮なしに(図1)、マクロファージ及び異物巨細胞は、密着した細胞(即ち、バリアー細胞層)の実質的な単層を形成せず、それゆえに、図2A及び図2B内の、第一と第二ドメインを通じて、分析物33の自由な移動により示されるように、第二ドメインまたは膜を横切る分子の移動は妨げられない。
好適な寸法及び全体の構成を有する構造を作製するために、様々な方法が、第一ドメインの製造に適している。第一ドメインは、鋳型中で、粒子、例えば糖顆粒、塩顆粒、及び他の天然または合成の、均一または不均一の粒子を形成することにより製造され、この粒子は、所望される空洞の寸法に実質的に応じた形態とサイズを有する。ある方法では、前記粒子は、空洞間の所望される相互連結性を提供するように合着される。前記固体部分で所望される物質は、高分子加工技術の当技術分野における一般的な方法、例えば、射出、圧縮、真空化、または注入を使用してこの鋳型へ入れられる。固体部分の物質が硬化されまたは凝固された後、この合着した粒子は、次いで溶解し、溶融し、食刻し、さもなければ除去され、この固体部分内の互いに連結した空洞が残る。そのような実施態様では、篩分けが粒子の寸法を決定するのに用いられ、この粒子は、空洞の寸法に実質的に対応する。スクリーニングとも称される篩分けにおいて、粒子を篩へ加え、次いで上方物と下方物を生じさせるために振動させる。上方物は、遮蔽物上に残る粒子であり、この下方物は、遮蔽物を通過する粒子である。当技術分野において周知の方法と装置は、粒子サイズを決定するのに適しており、例えば、空気分級器は、相対する空気の流れと遠心力を適用し、2μmより下のサイズを有する粒子を分離し、粒子が100μmより小さい場合に、粒子サイズを決定するために用いられる。
ある実施態様では、第一ドメインの空洞38の空洞サイズは、この空洞を作製するのに用いられる粒子サイズにより実質的に規定される。ある実施態様では、前記空洞を形成するのに用いられた粒子は、実質的に球形であり、かくして以下の寸法は、粒子の直径、及び/または空洞の直径を記載する。ある別法の実施態様では、前記空洞を形成するのに用いられた粒子は、非球形(例えば、長方形、正方形、ひし形、または他の幾何学または非幾何学形態)であり、かくして以下の寸法は、粒子及び/または空洞のある寸法(例えば、最短、平均、最長)を記載する。
ある実施態様では、各種の異なる粒子サイズが、第一ドメインの製造に用いられる。ある実施態様では、前記粒子の寸法は、製造工程の間に生じ得る溶解または他の沈殿のため空洞の寸法よりも、いくらかより小さい、またはより大きい。
多孔性部分を製造する一つの方法が上記に記載されたが、当業者に周知の各種の方法を、好ましい実施態様の構造物を作製するために利用可能である。例えば、上記に記載されている前記粒子の代わりに用いられ得る鋳型は、サンゴ、自己集合したビーズ、食刻または切断されたシリコーン片、ガラス製のフリット片等である。この鋳型の寸法は、空洞サイズを規定することができ、このサイズは、モデルの最終産物の空洞を測定することにより決定することができ、及び/または、例えばバブルポイント試験といった当技術分野において周知の他の測定技術により決定することができる。米国特許 第3,929,971号では、Royは、サンゴ物質の単一のマイクロ構造と同時に保持する、炭酸カルシウム性サンゴ物質をハイドロキシアパタイトへ変化させることによる多孔性のマイクロ構造を有する合成膜の形成方法を開示する。
三次元の第一ドメインを形成する他の方法は、例えばホログラフのリソグラフィー、立体リソグラフィー等を使用することができ、空洞サイズが規定され、リソグラフィー、または単位セルの格子を形成するための他のそのような方法により正確に形成される(“Macro-Micro Architecture for Biointerface Membrane”という名称の同時係属中の米国仮特許出願60/544,722に述べられるように、及び多孔性の膜を作製するためのフォトリソグラフ方法を開示するPekkarinen等による米国特許出願 第6,520,997号に述べられるように)。
第一ドメイン32は、代替的な方法を用いて規定できる。代替的な好ましい実施態様では、繊維性の不織布または織布、あるいは他のそのような物質(電解紡糸、散布または凝集物質のような)を、それらの間に空洞を特に規定することなく固体部分を形成することにより製造する。したがって、それらの代替的な実施態様では、三次元構造を提供する構造的エレメントは、平滑または粗い非晶または均一な幾何の繊維、ストランド、小球、錐、及び/または棒を含む。それらのエレメントは、以下に「ストランド」と称される。第一ドメインの固体部分は、複数のストランドを含むことができ、このストランドは、一般的に、互いに連結したストランドのフレームにより形成される穴を規定する。この物質の穴は、互いに連結された空洞の構造物を形成する。この方法で形成されると、第一ドメインは、少なくとも一次元で約0.6から約1000μmの空洞サイズにより規定される。
第一ドメイン32の寸法と構造に言及すると、多孔性のバイオインターフェイス物質は、少なくとも二つの群に大まかに分類される:ミクロ構造を有するもの、及びマクロ構造を有するものである。
図2Aと2Bは、バイオインターフェイス物質が、ここで規定されたマクロ構造を含む一つの好ましい実施態様を示している。一般的に、マクロ構造の空洞サイズは、血管組織の内部成長を助長し、in vivoでのバリアー細胞形成を引き起こすと解される(空洞を通じて形成される血管39により示されるように)組織収縮を妨げ、一方で長期的に強固な構造を提供する構造と全体的な厚みを提供する。マクロ構造に言及すると、上記に記載される方法のうちいずれかを用いて規定される実質的に多くの空洞38は、一次元で、約20μm以上である。他のある実施態様では、実質的に多くの空洞は、約30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、240、280、320、360、400、500、600、700μm以上であり、好ましくは、一次元で、1000μm未満である。マクロ構造は、以上に記載されたように多くの利点に関連するが、ある実施態様では、異物巨細胞が第二ドメイン及び/または移植可能装置34に対して平坦化する機会が生ぜられ、潜在的にいくつかまたは全ての分析物移動を防ぐことができるバリアー細胞層を生ずる。それゆえに、生物活性剤をマクロ構造へ組み込むことは、この膜に対する宿主の組織応答を変更するために有益である。
このバイオインターフェイス物質が、ここで規定されるようにミクロ構造で形成されることも可能である。一般的に、少なくともいくつかのミクロ構造の空洞は、炎症細胞を部分的または完全に空洞へ入れるのに有意なサイズと構造を有する。しかしながら、マクロ構造とは対照的に、ミクロ構造は、空洞内で血管と結合組織の過度の内部成長を可能としない。それゆえ、ある実施態様では、好ましい実施態様のミクロ構造は、例えば、上記でより詳細に記載されたように、鋳型から形成される空洞の正確なサイズにより規定される。しかしながら、このミクロ構造の文脈において、鋳型の寸法の大部分は、空洞を形成する粒子、ビーズ、結晶、サンゴ、自己集合したビーズ、食刻または切断されたシリコーン片、ガラスフリット片、または他の鋳型のエレメントのいずれであれ、少なくとも一次元で約20μm未満であることが好ましい。
代替的なミクロ構造のある実施態様では、このバイオインターフェイス物質は、実質的に繊維性物質から形成され、ミクロ構造は、最も長い寸法でなく全てにおいて6μm未満のストランドのサイズにより規定され、十分な数の空洞が、炎症性細胞(例えばマクロファージ)を、血管と結合組織の過度の内部成長なく、空洞を規定する穴を通じて完全に入れることが可能なサイズと構造を提供する。
ある実施態様では、ミクロ構造は、バブルポイント試験のような標準的な孔径の試験により特徴付けられ、または規定される。このミクロ構造は、約0.6μmから約20μmの公称孔径から選択される。ある実施態様では、約1、2、4、5、6、7、8、または9μmから、約10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19μmの公称孔径である。約0.6μmから約20μmの平均公称孔径を有する多孔性高分子膜は、装置組織界面で、ミクロ構造内への血管床の作製において満足に機能するということが見出されている。ある実施態様でのマイクロ構造52の文脈における用語「公称孔径」は、膜(特定のサイズの粒子を濾過するための膜の能力、または流体の流れに対する膜の抵抗性のような)に対する一般的な分析方法に由来する。ほとんどの広く利用可能な膜の非晶で、不規則で、及び不連続な性質のため、「公称孔径」の表示は、実際に、高度の変動性を有するこの穴と空洞のサイズや形状を現実に示さないであろう。したがって、ミクロ構造に関してここで用いられているように、この用語「公称孔径」は、あるバブルポイントを有する特定の市販品の特定の膜を決定するために用いられる製造者の慣習である;ここで用いられているように、この用語「孔」は、好ましい実施態様では、物質の空洞のサイズを示さない。このバブルポイント測定は、Pharmaceutical Technology, May 1983, pp.36から42に記載される。
特別な理論により縛られることを望まないが、ここで規定されるようなミクロ構造を有するバイオインターフェイス膜は、閉塞した血管構造を誘導し、炎症細胞の形態を円形に維持し、バリアー細胞層形成を妨げ、組織化した線維芽細胞及び結合組織が膜に入ること妨げるのに有益であると解される。ある例において、異物巨細胞を移植可能装置に対して平坦化でき、いくつかまたはすべての分析物移動を妨げる細胞のバリアー細胞層を潜在的に作製できるミクロ構造のバイオインターフェイス物質の破砕及び剥離が生じ得る。それゆえに、膜に対する宿主の組織応答を変更するために、生物活性剤をミクロ構造へ組み込むことは有益である。
最適な寸法、構造(例えば、ミクロ構造、またはマクロ構造)、及び膜の全体的な構造上の強度は、それが支持する装置のパラメーターにより調整されることができる。例えば、膜がグルコース測定装置に利用される場合、この膜の機械的必要性は、比較的小さいものと比較した際、過大な全体の重量及び表面積を有する装置についてより高くなり得る。
空洞の深さに関して、第一ドメインが、実質的な厚みの部分を通じて、少なくとも二つの空洞の深さに適応する厚みを有している場合、血管組織の内部成長の改善が観察される。従来技術(例えば第一ドメインが、それらの実質的な部分を通じて、一つの空洞だけの深さを有している)に見られるような表面形態と比較して、好ましい実施態様では、改善された血管新生は、少なくとも部分的にこの空洞の多層化された相互連結性から由来する。この空洞の多層化された相互連結性は、血管新生された組織が組織を取り囲む装置の機械的な固定を提供する態様で、様々な空洞の層へ成長することを許容する。そのような固定は、in vivoで生じ得る動きを妨げ、剪断ストレス及び瘢痕組織形成を減少させる。この最適な深さまたは数の空洞は、それを支持する装置のパラメーターに依存して変化可能である。例えば、この膜がグルコース測定装置に利用される場合、この膜に必要とされる固定は、比較的小さいものと比較して、過大な全体の重量及び表面積を有する装置についてより高くなる。
第一ドメインの厚みは、in vivoで血管新生時間の減少に対して最適化でき、即ち、血管組織の内部成長は、比較的より厚い第一ドメインを有する膜と比較して、薄い第一ドメインを有している膜でいくらか早く生じ得る。血管新生時間の減少は、in vivoにおいて、このバイオインターフェイスのより速い安定性及び機能性を生じる。例えば、皮下に移植可能なグルコース装置では、この装置の一貫した及び増加する機能性とは、少なくとも部分的にバイオインターフェイス膜を横切る一貫した及び安定したグルコース移動の関数であり、それは、少なくとも部分的に、その血管新生の関数である。したがって、より速い開始時間及び/または短縮されたタイムラグ(例えば、この膜を通じてグルコースの拡散経路が減少される場合のような)は、第一ドメインの厚みを減少することにより達成することができる。
第一ドメインの厚みは、典型的に約20μmから約2000μmであり、好ましくは、30、40、50、60、70、80、90または100μmから約800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800または1900μmであり、最も好ましくは、約150、200、250、300、350または400μmから450、500、550、600、650、700または750μmである。しかしながら、他のある実施態様では、より薄いまたはより厚い細胞妨害ドメイン(第一ドメイン)が所望される。
この固体部分は、好ましくは、一つ以上の以下のような物質を含む;シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生体安定性ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタンのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ポリプロピレン(PP)、ポリビニルクロライド(PVC)、ポリビニリデンフルオライド(PVDF)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、ポリアミド、ポリウレタン、セルロースポリマー、ポリスルホン、及び例えば、ジブロック、トリブロック、交互、ランダム、及びグラフトコポリマーを含むそれらについてのブロックコポリマー。ある実施態様では、第一ドメインに選択されるこの物質は、エラストマー物質(例えば、シリコーン)であり、in vivoで生じ得る圧力を吸収することが可能であって、剪断及び他の環境上の力が第二ドメインで有意に最小限にされる。この固体部分は、共有結合的にこの中に組み込まれまたはグラフトされるポリエチレングリコール(PEG)のような親水性を有するシリコーン組成物を含む(同時係属中の、2003年10月28日に出願され、タイトルは”SILICONE COMPOSITION FOR BIOCOMPATIBLE MEMBRANE.”という名称の米国特許出願10/695,636に記載されているように)。さらに、元の構造の記憶を有するエラストマー物質は、この装置の構造及びかくして機能に影響することなくより大きな圧力に耐性がある。
この第一ドメインは、少なくともこのマクロ構造の一部内に位置するマクロ構造とミクロ構造を含むことができ、例えば、同時係属中の”BIOINTERFACE WITH MACRO- AND MICRO- ARCHITECTURE.”という名称の、米国仮特許出願 60/544,722に記載されている。例えば、このマクロ構造は、第一ドメインの固体部分に関して記載されるような互いに連結した空洞を有する多孔性構造を含み、少なくとも、第一ドメインの空洞のいくつかの部分は、バリアー細胞層(例えば、移植可能装置に適したマクロ構造の空洞の最底辺内のポケット内で)の形成を妨げることを補助する繊維性または他の微細な構造をした物質を含むミクロ構造で満たされる。
ある実施態様では、他の非再吸収性移植物質が、第一ドメインを形成することに用いることが可能で、金属、セラミクス、セルロース、ヒドロゲル高分子、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート、pHEMA)、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ポリアクリロニトリル-ポリビニルクロライド(PAN-PVC)、高密度ポリエチレン、アクリルコポリマー、ナイロン、ポリビニルジフルオライド、ポリ酸無水物、ポリ(L-リシン)、ポリ(L-乳酸)、ヒドロキシエチルメタクリレート、ハイドロキシアパタイト、アルミナ、ジルコニア、カーボン繊維、アルミニウム、カルシウム、リン酸、チタニウム、チタン合金、ニンチノール、ステンレス鋼、及びCoCr合金を含むが制限されない。
第二ドメインの構造
図2A及び2Bは、膜の第二ドメインを説明する。この第二ドメインは、細胞または細胞突起に対して非透過性で、生体安定な物質から成る。一つの実施態様では、2001年7月27日に出願された同時係属中の米国特許出願第09/916,858号に記載されているように、この第二ドメインは、ポリウレタン及び親水性高分子を含む。別法として、この親水性高分子は、ポリビニルピロリドンを含むことができる。別法として、この第二ドメインは、約5重量%以上のポリビニルピロリドンと約45重量%以下のポリビニルピロリドンを含むポリウレタンである。別法として、この第二ドメインは、約20重量%以上のポリビニルピロリドンと約35重量%以下のポリビニルピロリドンを含む。別法として、この第二ドメインは、約27重量%のポリビニルピロリドンを含むポリウレタンである。しかしながら、ある実施態様では、この第二ドメインは、約5重量%より小さい、または約45重量%よりも大きいポリビニルピロリドンを含むことができる。
図2A及び2Bは、膜の第二ドメインを説明する。この第二ドメインは、細胞または細胞突起に対して非透過性で、生体安定な物質から成る。一つの実施態様では、2001年7月27日に出願された同時係属中の米国特許出願第09/916,858号に記載されているように、この第二ドメインは、ポリウレタン及び親水性高分子を含む。別法として、この親水性高分子は、ポリビニルピロリドンを含むことができる。別法として、この第二ドメインは、約5重量%以上のポリビニルピロリドンと約45重量%以下のポリビニルピロリドンを含むポリウレタンである。別法として、この第二ドメインは、約20重量%以上のポリビニルピロリドンと約35重量%以下のポリビニルピロリドンを含む。別法として、この第二ドメインは、約27重量%のポリビニルピロリドンを含むポリウレタンである。しかしながら、ある実施態様では、この第二ドメインは、約5重量%より小さい、または約45重量%よりも大きいポリビニルピロリドンを含むことができる。
別法として、この第二ドメインは、コポリマー、または親水性高分子(ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエーテル(ポリエチレングリコールのような))を有するコポリマー、及びそれらのブロックコポリマー(例えば、ジブロック、トリブトック、交互、ランダム、及びグラフトコポリマーを含む)の混合物(ブロックコポリマーは、米国特許 第4,803,243号、及び第4,686,044号に開示されている)のような物質から形成可能である。ある実施態様では、第二ドメインは、この中に共有結合的に組み込まれ、またはグラフトされたポリエチレングリコール(PEG)のような親水性物質を有するシリコーン組成物を含むことができる(同時係属中の、”SILICONE COMPOSITION FOR BIOCOMPATIBLE MEMBRANE”という名称の米国特許出願 10/695,636に記載されているように)。一つの実施態様では、第二ドメインは、親水性成分を含むシリコーンコポリマーを含み、第一ドメインまたはそこへ付着した別個の構造を有する単一構造として形成可能である。
一般的に、第二ドメインについて好ましい物質は、膜に横たわっている装置エレメントへの細胞の侵入またはそれとの接触を妨げまたは阻害し、及び細胞の付着を妨げまたは阻害し、それによって、バリアー細胞層の形成をさらに妨げる。さらに、バリアー細胞層形成に対するこの物質の抵抗性のために、そこから調製された膜は、in vivoで長期間強固なものになる。
第二ドメイン(細胞非透過性部分とも称する)の細胞非透過性バイオマテリアルの厚みは、典型的に約1μm以上であり、好ましくは、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50μmから、約55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200μmである。ある実施態様では、より厚いまたはより薄い細胞非透過性ドメインが所望される。別法として、細胞非透過性ドメインの機能は、別個のドメインまたは層を含んでも含まなくても良い移植可能装置または移植可能装置の一部により達成される。
この細胞非透過性膜の特徴は、この膜へ細胞が入ってくることを妨げまたは阻害し、しかし、注目している分析物、またはこの分析物の濃度若しくは存在を示す物質の移動を可能にし、または容易にする。さらに、第一ドメインと同様に第二ドメインは、好ましくは宿主細胞(例えば、上記に記載されたようなマクロファージ)に対して非透過性である生体耐久性物質(例えば、in vivoで数年間、耐久性のある物質)で構成される。
このバイオインターフェイス膜が移植可能なグルコース測定装置に利用される実施態様では、このバイオインターフェイス膜は、酸素及びグルコース、またはグルコース濃度を示す物質に対して透過性である。この膜が薬剤送達装置または身体へ物質を送達するための他の装置に利用される実施態様では、細胞非透過性膜は、薬剤またはこの装置から放出される他の物質に対して透過性である。この膜が細胞移植に利用される実施態様では、この膜は、半透過性(例えば、移植組織の拒絶に関与する免疫細胞及び可溶性因子に対して非透過性)であるが、移植組織を維持する目的のグルコース及び酸素の移入に対しては透過性である;さらに、この第二ドメインは、注目の遺伝子産物(例えば、インスリン)の放出に対して透過性である。
この細胞妨害(第一)ドメイン及び細胞非透過性(第二)ドメインは、当技術分野で周知のいずれかの適した方法により、互いに安定できる。例えば、この細胞非透過性ドメインは、機械的付着を形成するために、多孔性細胞妨害ドメインの上に単に層になることができまたはキャストすることができる。別法で、化学的及び/または機械的付着方法は、使用に適している。化学的付着方法は、接着剤、膠、ラミネーションを含むことができ、及び/または熱的結合が、熱と圧力等の適用を通じて形成される。適した接着剤は、バリアー細胞妨害ドメインと、細胞非透過性ドメインの両方を構成する物質の間で結合を形成することができ、接着剤を適用した液体及び/またはフィルムを含む。複合体が一段階で調製され、それによって、統一された構造を形成するように両方のドメインを調製するために使用され得る適切な物質が設計できる。例えば、細胞妨害ドメイン及び細胞非透過性ドメインがシリコーンを含む場合、この物質は、互いに共有結合的に硬化されるように設計される。しかしながら、第二ドメインが移植可能装置の一部分を含むある実施態様では、第一ドメインに適応して付着され、または単に隣接して存在する。
接着剤を利用するある実施態様では、この接着剤は生体適合性物質を含む。しかしながら、ある実施態様では、高い度合いの生体適合性を有すると一般的とは考えられていない接着剤を利用することもできる。使用に適している生体適合性の各種の度合いを有する接着剤は、アクリル酸塩(例えば、シアノアクリル酸塩)、エポキシ、メタクリレート、ポリウレタン、及び当技術分野で周知の他の高分子、樹脂、及び架橋剤を含む。ある実施態様では、不織布の物質(ePTFEのような)の層を、第一ドメインへ硬化させ、その後この物質は、第二ドメインへ結合し、例えば組織装置界面で十分に反応することが知られたバイオマテリアルを用いて、第一と第二ドメインとの間の、良好な付着界面を可能にする。
生物活性剤
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、好ましくは生物活性剤を含み、前記生物活性剤は、この膜に対する宿主の組織応答を変更するために、バイオインターフェイス膜の第一と第二ドメインの少なくとも一つに組み込まれ、または装置へ組み込まれ、第一及び/または第二ドメインを通じた拡散に適する。第一及び第二ドメインの構造は、バイオインターフェイス膜の内部または周辺で血管新生された組織成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害し及び阻み、この膜を横切る分析物の移動が可能である。しかしながら、ある外部の影響、例えば不完全な外科技術、急性または慢性の移植物の動き、または他の手術の、患者の、及び/または移植部位に関連した疾患は、この移植部位で急性及び/または慢性の炎症を生ずる。これが生じた場合、バイオインターフェイス膜構造は単独で、急性及び/または慢性の炎症を解消するために十分でないであろう。別法として、この膜構造は、移植物を取り囲むバリアー細胞層及び/または繊維性カプセルを生じ、この膜を通じて溶質移動を弱めることができる急性及び/または慢性炎症を減少させることを補助する付加的なメカニズムに有益である。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、好ましくは生物活性剤を含み、前記生物活性剤は、この膜に対する宿主の組織応答を変更するために、バイオインターフェイス膜の第一と第二ドメインの少なくとも一つに組み込まれ、または装置へ組み込まれ、第一及び/または第二ドメインを通じた拡散に適する。第一及び第二ドメインの構造は、バイオインターフェイス膜の内部または周辺で血管新生された組織成長を支持し、バリアー細胞層形成を阻害し及び阻み、この膜を横切る分析物の移動が可能である。しかしながら、ある外部の影響、例えば不完全な外科技術、急性または慢性の移植物の動き、または他の手術の、患者の、及び/または移植部位に関連した疾患は、この移植部位で急性及び/または慢性の炎症を生ずる。これが生じた場合、バイオインターフェイス膜構造は単独で、急性及び/または慢性の炎症を解消するために十分でないであろう。別法として、この膜構造は、移植物を取り囲むバリアー細胞層及び/または繊維性カプセルを生じ、この膜を通じて溶質移動を弱めることができる急性及び/または慢性炎症を減少させることを補助する付加的なメカニズムに有益である。
一般的に、バイオマテリアル移植に対する炎症応答は、二つの相に分けられる。第一相は、マスト細胞の移動及びその際優勢な多形核(PMN)細胞の浸潤から成る。この相は、急性炎症相と呼ばれる。数日から数週間が経過して、炎症の第二相を含む慢性細胞類は、PMNsと置き換わる。マクロファージとリンパ球細胞は、この相の間で優勢となる。特別な理論により縛られることを望まないが、血管新生の短期間の刺激、あるいは瘢痕形成またはバリアー細胞層形成の短期間の阻害は、瘢痕組織形成からの保護を提供し、それによって、変化した異物応答の持続的な維持ための安定した足場を提供する。
したがって、生物活性の介在は、異物カプセル形成の初期の数週間に、異物応答を変更することが可能であり、それによって、異物カプセルの長期間の挙動を根本的に変える。さらに、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、別の状況では、炎症、瘢痕形成を引き起こし、装置機能をin vivoで阻害することが知られている移植方法、移植物の振動、または他の要因に対するこの膜の感度を解消するような生物活性の介在に有益であると解される。
一般的に、組織応答を変更すると解される生物活性剤は、抗炎症剤、抗感染剤、麻酔薬、炎症剤、増殖因子、脈管形成(成長)因子、アジュバント、外傷因子、再吸収性装置成分、免疫抑制剤、抗血小板剤、抗凝固剤、ACE阻害剤、細胞毒性剤、抗バリアー細胞化合物、血管新生化合物、アンチセンス分子等を含む。ある実施態様では、好適な生物活性剤は、S1P(スフィンゴシン-1-リン酸)、モノブチリン、シクロスポリンA、抗トロンボスポンジン-2、ラパマイシン(及びそれらの誘導体)、及びデキサメタゾンを含む。しかしながら、他の生物活性剤、生物学的物質(例えば、タンパク質)、または非生物活性剤でさえ、好ましい実施態様のこの膜へ組み込まれることが好ましい。
好ましい実施態様における使用に適した生物活性剤は、二つの群に大まかに構成される。抗バリアー細胞剤及び血管新生剤である。それらの名称は、バイオインターフェイス膜を通じた短期間の溶質移動を提供し、並びに健康的な血管床の寿命の伸長を提供し、及びそれ故in vivoで長期間バイオインターフェイス膜を通じた溶質移動を提供すると解される機能を反映する。しかしながら、全ての生物活性剤が、上記の群の一方または他方へ明らかに分類できるわけではない;むしろ一般的に、生物活性剤は、組織応答の変更のための一つ以上の各種のメカニズムを含み、上記に引用された分類の一方または両方へ一般的に分類可能である。
抗バリアー細胞剤
一般的に、抗バリアー細胞剤は、マクロファージ、及び異物巨細胞(FBGCs)に影響する化合物を含む。抗バリアー細胞剤は、FBCの成熟の間、装置組織界面で、マクロファージとFBGCsにより示される溶質移動に対するバリアーの閉塞を阻害すると解される。
一般的に、抗バリアー細胞剤は、マクロファージ、及び異物巨細胞(FBGCs)に影響する化合物を含む。抗バリアー細胞剤は、FBCの成熟の間、装置組織界面で、マクロファージとFBGCsにより示される溶質移動に対するバリアーの閉塞を阻害すると解される。
一般的に、抗バリアー細胞剤は、異物巨細胞及び/または閉塞性の細胞層を阻害するメカニズムを含む。例えば、天然のSODを擬態し、及び長期間、過酸化物を効果的に除去し、それによって、in vivoのバイオマテリアルの表面でFBGC構成を阻害する分子のようなポルフィリン内に、マンガン触媒中心を利用するスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)擬態が、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれる。
抗バリアー細胞剤は、外傷治癒工程(例えば、移植可能装置を挿入する切開により形成された外傷の治癒)に影響する抗炎症及び/または免疫抑制メカニズムを含む。バイオマテリアル周辺で、非常に高度の新血管新生を刺激するシクロスポリンが、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれることができる(米国特許第5,569,462号、Martinson等参照)。別法として、組織装置界面で、FBC応答の強度を弱めるデキサメタゾンが、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれる。別法として、いくつかのマクロファージ炎症作用の強力で特異的な阻害剤であるラパマイシンが、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれることができる。
他の適した医薬、製薬組成物、治療剤、または他の所望の物質は、好ましい実施態様のこの膜へ組み込まれることができ、抗炎症剤、抗感染剤、麻酔薬を含むが制限されない。
一般的に、バリアー細胞層形成を減少または阻害させるFBCカプセルの形成を減少させるため、抗炎症剤は、移植物に隣接した急性及び/または慢性炎症を減じる。適した抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)例えばアセトメタフェン、アミノサリチル酸、アスピリン、セレコキシブ、三サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インターロイキン(IL)-10、IL-6、突然変異タンパク質、抗IL-6、iNOS阻害剤(例えば、L-NAME、またはL-NMDA)、インターフェロン、ケトプロフェン、ケトロラク、レフルノミド、メレナミック酸、マイコフェノール酸、ミゾリビン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサラート、スリンダク、及びトルメチン;及びコルチコステロイド、例えば;コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソネ、プレドニゾロン、ベタメテゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、パクリタキセル、タクロリムス、トラニラスト、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ベタメタゾンジプロピネート、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタソン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾルプロピネート、及びデキサメタゾンを含むが制限されない。
一般的に、免疫抑制剤及び/または免疫調整剤は、免疫応答において異なった細胞エレメントの関与に必要ないくつかの鍵となるメカニズムを直接的に阻害する。適した免疫抑制剤及び/または免疫調整剤は、抗増殖性、細胞周期阻害剤、(例えば、パクリタキセル、サイトカラシンD、インフリキシマブ)、タキソール、アクチノマイシン、マイトマイシン、トスプロモートVEGF、エストラジオール、NOドナー、QP-2、タクロリムス、トラニラスト、アクチノマイシン、エベロリムス、メトトレキサート、マイコフェノール酸、アンジオペプチン、ビンクリスチング、マイトマイシン、スタチン、C-MYCアンチセンス、シロリムス(及び類似物)、RestenASE、2-クロロ-デオキシアデノシン、PCNAリボザイム、バチムスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、PPARγリガンド(例えば、トログリタゾン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン)、ハロフジノン、C-プロテナーゼ阻害剤、プロブコール、BCP671、EPC抗体、キャッチンス、糖化剤、エンドセリン阻害剤(例えば、アンブリセンタン、テソセンタン、ボセンタン)、スタチン(例えばセリバスチン)、E.coli 熱不安定性エンテロトキシン、及び先進コーティングを含む。
一般的に、抗感染剤は、感染剤の拡大を阻害することにより、または感染剤を完全に殺害することにより感染に作用する能力がある物質であり、移植部分で炎症応答無しに、免疫応答を減少させるように働くことができる。抗感染剤は、以下を含むが制限されない:駆虫薬(メベンダゾール)、アミノクリコシド(ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン)を含む抗生物質、真菌性抗生物質(アンホテリシン b、フルコナゾール、グリセオフルビン、イントラコナゾール、ケトコナゾール、ナイステイン、ミカティン、トルナフテート)、セファロスポリン(セファクラー、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン)、ベータラクタム抗生物質(セフォテタン、メロペネム)、クロラムフェニコール、マクロライド(アジトロマイシン、クラリトロマイシン、エリトロマイシン)、ペニシリン(ペニシリン Gナトリウム塩、アモキシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン)、テトラサイクリン(ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テロラサイクリン)、バシトラシン;クリンダマイシン、コリスチンメタナトリウム、ポリミキシンb硫酸塩;バンコマイシン;アシクロビール、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンズ、フォスカーネット、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、銀、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジンを含む抗ウイルス剤;キノロン(シプロフロキサシン、レボフロキサシン);サルファ剤(サルファジアジン、サルフィソキサゾール);スルホン(ダプソン);フラゾリジン;メトロニダゾール;ペンタミジン;サルファニラミダムクリスタリナム;ガチフロキサシン;及びスルファメトキサゾール/トリメトプリム。
血管新生剤
一般的に、血管新生剤は、直接的または間接的に脈管新生特性を有する物質を含む。ある実例では、血管新生剤は、in vivoでバリアー細胞の形成に付加的に影響する。間接的な脈管新生によって、脈管新生は、炎症または免疫刺激経路を通じて介されることができるということを意味する。どのようにして局所の血管新生を誘導する薬剤が、間接的にバリアー細胞形成を阻害するか十分に知られていないが、しかしながら、いくつかのバリアー細胞効果が、間接的に血管新生剤の影響を受けると解される。
一般的に、血管新生剤は、直接的または間接的に脈管新生特性を有する物質を含む。ある実例では、血管新生剤は、in vivoでバリアー細胞の形成に付加的に影響する。間接的な脈管新生によって、脈管新生は、炎症または免疫刺激経路を通じて介されることができるということを意味する。どのようにして局所の血管新生を誘導する薬剤が、間接的にバリアー細胞形成を阻害するか十分に知られていないが、しかしながら、いくつかのバリアー細胞効果が、間接的に血管新生剤の影響を受けると解される。
血管新生剤は、新血管新生の促進し、この膜周辺の外傷治癒の加速し、及び/または組織装置界面に密接した血管新生を増加することにより虚血期間を最小化にするというメカニズムを含む。強力な脈管新生活性を有するリン脂質であるスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)が、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜に組み込まれる。強力な血管拡張剤であり脂肪細胞の脈管形成脂質産物であるモノブチリンが、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれる。他の実施態様では、血管新生を増加するアンチセンス分子(例えば、トロンボスポンジン-2のアンチセンス)が、バイオインターフェイス膜へ組み込まれる。
血管新生剤は、in vivoで、加速された新血管新生と外傷治癒を引き起こすと解される炎症を促進するメカニズムを含むことができる。一つの実施態様では、外来の性質により免疫応答を生じさせる異種間のキャリアー、例えばウシコラーゲンが、新血管新生を刺激し、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれる。他の実施態様では、強力な免疫刺激剤であるリポ多糖が、バイオインターフェイス膜へ組み込まれる。他の実施態様では、タンパク質、例えば組織内で骨治癒を調整することで周知である骨形成タンパク質(BMP)が、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ組み込まれる。
一般的に、脈管新生剤は、組織装置界面で、血管新生された組織床の発達を促進及び維持することができる新血管新生を刺激することができる物質である。脈管形成剤は、以下を含むが制限されない;塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(ヘパリン結合増殖因子-IIと線維芽細胞増殖因子IIとして周知である)、酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)(ヘパリン結合増殖因子-Iと線維芽細胞増殖因子Iとして周知である)、血管内皮増殖因子(VEGF)、血小板由来内皮細胞増殖因子BB(PDGF-BB)、脈管形成タンパク質-1、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-Beta)、トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGF-Alpha)、肝細胞増殖因子、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-Alpha)、胎盤増殖因子(PLGF)、アンジオゲニン、インターロイキン-8(IL-8)、低酸素誘導因子-I(HIF-1)、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤キナプリラート、アンジオトロピン、トロンボスポンジン、KGHKペプチド、低酸素圧、乳酸、インスリン、硫酸銅、エストラジオール、プロスタグランジン、COX阻害剤、内皮細胞結合剤(例えば、デコリン、ビメンチン)、グレニピン、過酸化水素、ニコチン、及び成長ホルモン。
一般的に、炎症誘発剤は、宿主組織内で免疫応答を刺激することができる物質であり、成熟した血管新生された組織床の形成を促進または維持することができる。例えば、炎症誘発剤は、外傷部位で慢性炎症と慢性顆粒応答を誘発する一般的に刺激物または他の物質である。理論により縛られることを望まないが、高度の組織顆粒化の形成は、十分または豊富に分析物を、装置組織界面へ供給する血管を誘導すると解される。炎症誘発剤は、異種間のキャリアー、リポ多糖、黄色ブドウ球菌由来ペプチドグリカン、及びタンパク質を含むが制限されない。
好ましい実施態様の膜へ組み込まれることができる他の物質は、各種の薬理学的な薬剤、賦形剤、及び医薬品製剤の技術分野で周知の他の物質を含む。
生物活性剤送達システムと方法
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ生物活性剤を組み込む各種のシステムと方法が存在する。ある実施態様では、生物活性剤が、バイオインターフェイス膜の製造の時点で組み込まれる。例えば、生物活性剤が、バイオインターフェイス膜を硬化前に、またはバイオインターフェイス膜の製造に続いてブレンドされる(例えば、コーティング、吸入、溶媒キャスト、またはバイオインターフェイス膜への生物活性剤の収着による)。生物活性剤が、好ましくはバイオインターフェイス膜へ組み込まれるのだが、ある実施態様では、生物活性剤は、全身的に(例えば口腔投与により)、または局所に(例えば移植部位付近の皮下注射により)装置の移植前または後に、同時に投与できる。バイオインターフェイス膜に組み込まれた生物活性剤の組み合わせと、局所及び/または全身的な生物活性剤の投与は、ある実施態様では好適である。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜へ生物活性剤を組み込む各種のシステムと方法が存在する。ある実施態様では、生物活性剤が、バイオインターフェイス膜の製造の時点で組み込まれる。例えば、生物活性剤が、バイオインターフェイス膜を硬化前に、またはバイオインターフェイス膜の製造に続いてブレンドされる(例えば、コーティング、吸入、溶媒キャスト、またはバイオインターフェイス膜への生物活性剤の収着による)。生物活性剤が、好ましくはバイオインターフェイス膜へ組み込まれるのだが、ある実施態様では、生物活性剤は、全身的に(例えば口腔投与により)、または局所に(例えば移植部位付近の皮下注射により)装置の移植前または後に、同時に投与できる。バイオインターフェイス膜に組み込まれた生物活性剤の組み合わせと、局所及び/または全身的な生物活性剤の投与は、ある実施態様では好適である。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、好ましくは生物活性剤を含み、生物活性剤は、この膜に対する宿主の組織応答を変更するために、バイオインターフェイス膜の、第一と第二ドメインの少なくとも一つに組みこまれ、及び/または装置へ組み込まれ、第一及び/または第二ドメインを通じての拡散に適する。バイオインターフェイス膜が分析物測定装置として用いられるある実施態様では、生物活性剤は、装置の検知部分に隣接したバイオインターフェイス膜の一部分にのみ、検知部分を除いた装置の全表面上、またはこれらのいずれかの組み合わせに組み込まれ、異なったメカニズム及び/またはFBCの成熟の段階を制御することに役に立つことができる。しかしながら、ある代替的な実施態様では、生物活性剤が宿主組織へバイオインターフェイス膜を通じて拡散するように、この生物活性剤がバイオインターフェイス膜に隣接した移植可能装置へ組み込まれる。
生物活性剤は、コラーゲン、微粒子マトリックス、再吸収性または非再吸収性マトリックス、制御放出マトリックス、及び/またはゲルを一つ以上含むキャリアーマトリックスを含む。ある実施態様では、キャリアーマトリックスは、生物活性剤がマイクロカプセル内に包含されているリザーバーを含む。キャリアーマトリックスは、生物活性剤が物理的に高分子ネットワーク内に取り込まれるシステムを含む。ある実施態様では、生物活性剤がバイオインターフェイス膜と架橋される一方で、生物活性剤は、例えば、吸着、吸収、または吸入によって、バイオインターフェイス膜へ吸収されている。この生物活性剤は、例えば、コーティング、充填、または溶媒キャストによって、バイオインターフェイス膜内または上に沈着される。ある実施態様では、イオン性と非イオン性界面活性剤、洗剤、ミセル、乳化剤、解乳化剤、安定剤、水性、及び油性キャリアー、溶媒、防腐剤、抗酸化剤、または緩衝剤が、バイオインターフェイス膜へ生物活性剤を組み込むために使用される。生物活性剤は、上記で記載されたような技術を用いて高分子中へ組み込まれることができ、高分子は、バイオインターフェイス膜、バイオインターフェイス膜に対するコーティング、バイオインターフェイス膜の一部、及び/または移植可能装置の一部を形成するために使用できる。
前記バイオインターフェイス膜が、当技術分野で周知の技術を用いて製造されることができる。前記生物活性剤が、バイオインターフェイス膜中へ吸収されることができ、例えばバイオインターフェイス膜を、一定時間(例えば、約一時間以下から、約一週間以上、好ましくは、約4、8、12、16、または20時間から、約1、2、3、4、5、または7日まで)、浸漬させることによって可能である。デキサメタゾンの多孔性シリコーン膜への吸収は、実施例で記載される。
生物活性剤は、バイオインターフェイス膜を形成する前に、硬化していない高分子中へブレンドされる。バイオインターフェイス膜は、次いで硬化され、それによって、生物活性剤は、バイオインターフェイス膜を形成するこの高分子中に架橋及び/または包含される。例えばモノブチリンは、in vivoの条件下で、ゆっくりと開裂するような態様でシリコーンマトリックス中に共有結合的に結合される。モノブチリンのアルコール基は、シラノール基と反応し、C-O-Si結合を生じる。この結合は、加水分解の影響を受けやすいことが知られており、それゆえ、解裂して、元々のアルコールとシラノールを生じる。次いで、モノブチリンは、シリコーンマトリックスから加水分解の速度に従って放出される。デキサメタゾンのような他の生物活性剤はアルコール基を含み、同様の態様でシリコーンマトリックスへ結合することができる。
さらに他の実施態様では、ミクロスフィアは、生物活性剤を包含するために用いられる。このミクロスフィアは、生分解性高分子、最も好ましくは合成または天然高分子(例えばタンパク質及び多糖)で形成されることができる。ここで使用されている用語「高分子」は、合成高分子とタンパク質の両方を称するように用いられる。米国特許 6,281,015は、好ましい実施態様と結び付けて使用され得るいくつかのシステムと方法を開示する。一般的に、生物活性剤は、(1)ミクロスフィアを形成する高分子マトリックス中、(2)ミクロスフィアを形成する高分子を取り囲むミクロ粒子中、(3)タンパク質ミクロスフィア内の高分子中心内、(4)高分子ミクロスフィア周辺の高分子コーティング中、(5)より大きい形態へ凝集したミクロスフィアと混合して、または(6)これらの組み合わせ中に組み込まれることができる。生物活性剤を粒子として、またはこの高分子と共にこの要素を共溶解することにより組み込むことができる。安定剤は、ミクロスフィアを形成する前に、この要素溶液へ安定剤を付加することにより組み込まれることができる。
生物活性剤が、ヒドロゲル中に組み込まれ、バイオインターフェイス膜中または上に被覆され、さもなければ沈着されることができる。好ましい実施態様での使用に適したあるヒドロゲルは、生物活性剤に対する高い透過性があり、刺激に基づいた生物活性剤の放出を引き起こす架橋した、親水性の、三次元高分子ネットワークを含む。
生物活性剤が溶媒キャストによりバイオインターフェイス膜中へ組み込まれ、溶解した生物活性剤を含む溶液が、このバイオインターフェイス膜の表面上に置かれ、その後、膜表面上でコーティングを形成するために溶媒が除去される。
さらに他の実施態様では、バイオインターフェイス膜の互いに連結した空洞は、生物活性剤で満たされる。好ましくは、生物活性剤は、キャリアーマトリックスを用いて、または用いずに、以下により詳細に議論する充填及び所望の放出特性に依存して、膜の空洞を満たさせる。
生物活性剤は、移植可能装置内に置かれる物質のプラグを構成されることができる(米国特許第4,506,680号、及び第5,282,844号に記載されているように)。米国特許第4,506,680号、及び第5,282,844号に開示されている方法とは対照的に、好ましい実施態様では、膜システムの下(例えば、検知膜またはバイオインターフェイス膜の下)にプラグを置くことが好ましい。この方法では、宿主内で長期間、生物活性剤の持続された放出に対するメカニズムを提供する膜を通じての拡散により生物活性剤が制御される。
生物活性剤の放出
非常に多くの変化が、生物活性剤の放出の薬物動態に影響することができる。好ましい実施態様の生物活性剤は、短期間及び/または長期間の放出に対して最適化可能である。ある実施態様では、好ましい実施態様の生物活性剤は、異物応答の短期間の効果(例えば、急性炎症)に関する要素を補助または解消するように設計され、移植の時間程度で始まり、移植後約一ヶ月まで亘る。ある実施態様では、好ましい実施態様の生物活性剤は、長期間の効果(例えば、慢性炎症、バリアー細胞形成、または異物応答の繊維性組織の増強)に関する要素を補助または解消するように設計され、移植後約一週間程度で始まり、移植物の寿命の間、例えば数ヶ月から数年間まで亘る。ある実施態様では、好ましい実施態様の生物活性剤は、短期間及び長期間の放出を組み合わせて、両方の利点を利用する。
非常に多くの変化が、生物活性剤の放出の薬物動態に影響することができる。好ましい実施態様の生物活性剤は、短期間及び/または長期間の放出に対して最適化可能である。ある実施態様では、好ましい実施態様の生物活性剤は、異物応答の短期間の効果(例えば、急性炎症)に関する要素を補助または解消するように設計され、移植の時間程度で始まり、移植後約一ヶ月まで亘る。ある実施態様では、好ましい実施態様の生物活性剤は、長期間の効果(例えば、慢性炎症、バリアー細胞形成、または異物応答の繊維性組織の増強)に関する要素を補助または解消するように設計され、移植後約一週間程度で始まり、移植物の寿命の間、例えば数ヶ月から数年間まで亘る。ある実施態様では、好ましい実施態様の生物活性剤は、短期間及び長期間の放出を組み合わせて、両方の利点を利用する。
ここで用いられているように、「制御された」、「維持した」または「亘る」要素の放出は、連続的または非連続的、線形または非線形である。これは、一つ以上の高分子組成物、薬剤充填、賦形剤または分解促進剤の選択、または他の修飾物のタイプを用いて達成され、所望の効果を生じさせるために、単独で、組み合わせて、または連続的に投与される。
好ましい実施態様での生物活性剤の短期間の放出は、一般的に、約1日以下から、約2、3、4、5、6、または7日、2、3週間、1ヶ月以上の期間を超えて放出することを称する。さらに好ましくは、生物活性剤のこの短期間の放出は、約14、15、16、17または18日から、約19、20、または21日まで生じる
従来の装置(例えば正確な機能のために装置組織界面を横切る溶質の移動を必要とする移植可能な分析物測定装置、薬剤送達装置、及び細胞移植装置のような)は、移植後の初めの数日後に、それらの機能を失う傾向がある。機能を失うことに対する少なくとも一つの理由は、装置への適した分析物移動のための循環する流体と直接的な接触が失われることにある。それゆえ、ある実施態様では、ある生物活性剤(例えば血管新生剤)の短期間の放出は、伸長した期間の間、この装置への循環する流体を増加可能である。
さらに、この生物活性剤の短期間の放出は、毛細血管床の形成前の初めの組織の内部成長期間の間、多孔性バイオインターフェイス膜の機能の明確な効果を有すると解される。例えば、装置組織界面を横切る分析物移動を必要とする装置が移植された場合、「機能しない期間」は、移植後第一日程度ではじまり、移植後一ヶ月程度まで亘る。しかしながら、より短い機能しない時間は、より一般的である。機能しない期間の間、多孔性構造への広範囲に亘る組織の内部成長は、外傷部分の局所環境内で増殖するような外傷治癒を促進する原因である炎症細胞を生ずる。それらの細胞が呼吸するために、細胞は、外傷環境内にあるグルコース及び酸素のいくらかまたは全てを消費し、移植可能装置への分析物の適切な流れを妨げることが示されている。したがって、ある実施態様では、ある生物活性剤(例えば、血管新生剤)の短期間の放出は、機能しない時間の効果を実質的に解消する適切な血管新生を提供することを補助し、それによって、十分な分析物が移植可能装置を通じて通過すると解される。
さらに、生物活性剤の短期間の放出は、組織装置界面で新血管新生について効果を向上させることができると解される。新血管新生単独は、装置組織界面で十分な分析物移動を提供するのに一般的に十分ではないが、他のメカニズムと組み合わせることにより、向上した血管新生は、宿主から移植された装置への分析物の移動を向上させる結果となる。それゆえに、ある実施態様では、短期間のある生物活性剤(例えば、脈管新生剤)の放出は、新血管新生について明確な効果を有し、それによって、装置組織界面で分析物の移動を向上させる。
さらに、短期間の生物活性剤の放出は、バリアー細胞形成を減少または阻害するのに十分であると解される。密接に並んだ細胞(例えば、マクロファージ、及び異物巨細胞)の密着した単層の形成は、組織装置界面を横切る分析物の移動を阻害し、これはバリアー細胞層としても周知であり、損失した装置性能に大きく寄与している。米国特許 6,702,857参照。それゆえにある実施態様では、ある生物活性剤(例えば、抗バリアー細胞剤)の短期間の放出は、バリアー細胞層形成を阻害することを補助できると解される。
さらに、生物活性剤の短期間の放出は、例えば外科的外傷により引き起こされた急性炎症、軟組織内の装置のミクロな振動、またはマクロな振動の負の効果を妨げるのに十分であると解される。抗炎症剤の短期間の放出は、バイオインターフェイス膜を急性炎症に関する負の効果から解放するのに十分であり、適切な分析物移動をさせる。
好ましい実施態様における生物活性剤の長期間の放出は、一般的に、約1ヶ月から約2年以上の期間を超えて起こり、好ましくは、少なくとも約2ヶ月から、少なくとも約13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23ヶ月までであり、さらにより好ましくは、少なくとも約3ヶ月から、少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、または12ヶ月までである。
長期間のグルコース測定装置実験は、多くのバイオインターフェイス物質が、感度において、別個の連続な減少を示し、例えばある事例では、分析物移動の減少が移植後3ヵ月で始まることを実証する。分析物移動でのこの減少は、膜でのバリアー細胞層形成、細胞の成長、及び/または異物カプセルの繊維性エレメントの厚みの結果であると解される。他の寄与する因子は、装置のミクロな振動またはマクロな振動によると解される慢性炎症;バイオインターフェイス膜内部と下で細胞の内部成長に由来すると解されるバイオインターフェイス膜の剥離;装置周辺の異物カプセルの圧縮の増加に由来すると解されるバイオインターフェイス膜の圧縮;及び例えば圧縮と細胞の内部成長の組み合わせの結果と解されるバイオインターフェイス膜の歪みを含むことができる。
したがって、ある生物活性剤の長期間の放出は、異物カプセルを長期間厚くすることを妨げ、バリアー細胞形成を減少または阻害し、慢性炎症を減少または阻害し、過度の細胞の内部成長を減少または阻害し、及び/またはバイオインターフェイス膜上で、異物カプセルの圧縮を減少または阻害するのに十分な異物応答を調整することができる。
生物活性剤の充填
生物活性剤のバイオインターフェイス膜への充填量は、いくつかの要因に依存することができる。例えば生物活性剤の供与量と持続時間は、バイオインターフェイス膜の使用目的(例えば細胞移植、分析物測定装置等)生物活性剤の効果的な量の患者間で差異;生物活性剤を充填する場所と方法;生物活性剤と任意のそれらのキャリアーマトリックスに関する放出速度で変えることができる。それゆえに、当業者は、上記で記載された理由により生物活性剤の充填量の変化量を予測するであろう。
生物活性剤のバイオインターフェイス膜への充填量は、いくつかの要因に依存することができる。例えば生物活性剤の供与量と持続時間は、バイオインターフェイス膜の使用目的(例えば細胞移植、分析物測定装置等)生物活性剤の効果的な量の患者間で差異;生物活性剤を充填する場所と方法;生物活性剤と任意のそれらのキャリアーマトリックスに関する放出速度で変えることができる。それゆえに、当業者は、上記で記載された理由により生物活性剤の充填量の変化量を予測するであろう。
生物活性剤がキャリアーマトリックス無しでバイオインターフェイス膜へ組み込まれるある実施態様では、バイオインターフェイス膜への生物活性剤の好ましい充填量は、生物活性剤の性質に依存して変化する。生物活性剤の充填量は、好ましくは、生物学的効果が見られるような十分高い量である。この閾値を超えて、固体部分の100%までを吸入するために、生物活性剤が、バイオインターフェイス膜へ充填されることができ、この膜の全ての利用可能な表面を覆い、及び/または利用可能な空洞の空間の100%まで満たすことができる。典型的に、この充填量(生物活性剤、バイオインターフェイス膜、または他の存在する物質の重量を基準として)は、約1ppm以上から、約1000ppm以下まで、好ましくは、約2、3、4、または5ppmから、約10、25、50、75、100、200、300、400、500、600、700、800、または900ppmまでである。ある実施態様では、この充填量は、1重量%以上から、約50重量%以下までで、好ましくは、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、または20重量%から、約25、30、35、40または45重量%までである。
生物活性剤が、ゲルのようなキャリアーマトリックスを有するバイオインターフェイス膜へ組み込まれる場合、このゲルの濃度は最適化されることが可能で、例えば一つ以上の生物活性剤のテスト充填剤を充填される。このゲルは、約0.1以上から約50重量%以下の生物活性剤含み、好ましくは、約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、または0.9重量%から、約6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、または45重量%以下の生物活性剤を含み、より好ましくは、約1、2、または3重量%から、約4または5重量%の生物活性剤を含むことが一般的に好ましい。生物活性でない物質が、このマトリックスへ組み込まれることもできる。
ここで、マイクカプセル化された生物活性剤に関して、それらの高分子システムからの生物活性剤の放出は、一般的に二つの異なるメカニズムにより起こる。生物活性剤が、生物活性剤の溶解により投与形態で作製された水性充填チャネルを通じた拡散により、または元々のマイクロカプセル化の間、高分子溶媒の除去または孔形成剤により作製される空隙により放出されることができる。別法として、高分子の分解により、放出が増強される。時間とともに、この高分子は食刻し、装置内で増加した多孔性とマイクロ構造を生成する。このことは、生物活性剤の放出のために付加的な経路を作製する。
移植可能装置
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、生物学的流体と接触する移植可能装置の使用に適している。例えば、バイオインターフェイス膜は、生物学的流体中の分析物濃度をモニターし、測定する(糖尿病を有する個人のためのグルコース濃度の測定のような)移植可能装置及び方法に利用されることができる。ある実施態様では、分析物測定装置は、連続的な装置である。別法として、この装置は、複数の断続的な生物学的試料を分析することができる。この分析物測定装置は、酵素的、化学的、物理的、電気化学的、分光光度的、偏光的、熱量測定的、放射測定的等を含む分析物測定のいずれかの方法を使用可能である。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、生物学的流体と接触する移植可能装置の使用に適している。例えば、バイオインターフェイス膜は、生物学的流体中の分析物濃度をモニターし、測定する(糖尿病を有する個人のためのグルコース濃度の測定のような)移植可能装置及び方法に利用されることができる。ある実施態様では、分析物測定装置は、連続的な装置である。別法として、この装置は、複数の断続的な生物学的試料を分析することができる。この分析物測定装置は、酵素的、化学的、物理的、電気化学的、分光光度的、偏光的、熱量測定的、放射測定的等を含む分析物測定のいずれかの方法を使用可能である。
以下の記載のあるものは、グルコース測定装置の使用のために記載されたバイオインターフェイス膜及び方法を含むグルコース測定装置に向けられているが、それらのバイオインターフェイス膜は、グルコースの測定またはモニター装置の使用に制限されない。それらのバイオインターフェイス膜は、以下を含むさまざまな装置の使用に適している。例えば、わずかな例をあげれば、生物学的流体(コレステロール、アミノ酸、及び乳酸を含むが制限されない。)における他の分析物の存在を検出し及び定量する装置、細胞移植装置(例、米国特許第6,015,572号、5,964,745、第6,083,523号参照)、薬剤送達装置(例、米国特許第5,458,631号、第5,820,589号、第5,972,369号参照)、電気送達及び/または測定装置(移植可能なパルス発生心臓歩調装置)(例、米国特許第6,157,860号、第5,782,880号、及び第5,207,218号参照)、心電図装置(例、米国特許第4,625,730号、及び第5,987,352号参照)、電気的な神経刺激装置(例、米国特許第6,175,767号、第6,055,456号、及び第4,940,065号参照)、及び移植可能装置機能を向上させるための脈管新生因子遺伝子移植技術の組み合わせ(例、Klueh U, Dorsky DI, Kreutzer DL, Use of vascular endothelial cell growth factor gene transfer to enhance implantable device function in vivo. J Bimed Mater Res. 2003 Dec.15; 67A(4): 1072-86)を含む。バイオインターフェイス膜は、移植された細胞(例えば、ランゲルハンス島への栄養の拡散を増加するような膵臓のベータ細胞のように、オリジナル内に、非自己、自家、または異種個体のいずれかの、遺伝子工学的に移植されたランゲルハンスの細胞)と組み合わせて利用することができるが、さらに、移植された細胞の生存をモニターするように患者の組織内でグルコースを感知する移植された細胞に近接した測定装置上で、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜を利用することができる。好ましくは、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜を含む移植可能装置が、軟組織内(例えば、腹腔の、皮下の、及び腹膜の組織、脳、髄内の空間、及び他の適した組織または体組織)に移植される。
以下に記載されるグルコース測定装置に加え、好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、各種の周知の連続的なグルコース測定装置に利用されることができる。例えば、バイオインターフェイス膜は、皮下の測定装置(Bonnecaze等に対する米国特許6,579,690、及びSay等に対する米国特許6,484,046に記載されているように)を含む連続的なグルコース測定装置と組み合わせて利用されることができる。他の代替的な実施態様では、この連続的なグルコース測定装置は、再充填可能な皮下の測定装置(Colvin等に対する米国特許 6,512,939に記載されているように)を含む。一般的に、開示された実施態様は、各種の連続的なグルコース測定装置構成に応用可能であると解される。
生物学的システムでの、分析物の存在または分析物濃度を検出するための移植可能装置は、局所の血管新生の増加、及びバリアー細胞層の形成を阻害し、それによって、この測定装置が、血管系内でそれに対応する分析物濃度を得ることを保障する好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜に利用可能である。薬剤送達装置は、潜在的に薬剤に損傷を与えまたは破壊するであろう宿主の炎症または免疫細胞から、装置内に取り囲まれた薬剤を保護する好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜に利用可能である。さらに、バイオインターフェイス膜は、宿主の処置のために、この装置から、薬剤の適切な施与を阻害可能なバリアー細胞層形成を妨げまたは阻害することができる。これに対して、細胞移植装置は、宿主の炎症または免疫応答細胞による攻撃から移植された細胞を保護し、同時に、バリアー細胞層の形成を同時に阻害し、それによって、細胞の生存に必要な、栄養素並びに他の生物学的活性分子をこの膜を通じて拡散させる好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜に利用可能である。
図3は、ヒトに移植されたグルコース測定装置から出力された信号出力のグラフであり、この装置は、この中に生物活性剤が組み込まれていないバイオインターフェイス膜を含む。このグラフは、移植の時から約21日までの、移植後の装置から生じたデータ信号を示す。x-軸は日を示し、;y軸は、装置からのカウントに関するデータ信号を示す。ここで用いられているこの用語「カウント」は、広い意味を有し、通常の意味で用いられ、デジタル信号の測定単位を含むが、制限されない。一つの例では、カウントに関して測定された生のデータ信号は、電流に直接的比例する電圧(A/D変換器より変換される)に直接的比例する。この実験のグルコース測定装置は、図4A及び4Bを参照し、より詳細に記載される。
図3を参照すると、信号出力に関する装置が、一日目で移植された。この関連した信号出力は、1日目で始まることが示され、移植後初めの数日の間、患者のグルコース濃度の上昇と下降を実質的に追跡する。装置移植後およそ5日目、信号出力は、場合により「機能しない期間」と称される一過性の感度の減少を示すことに注目すべきである。感度のこの欠損は、バイオインターフェイス膜内部及び周辺で、血管新生された異物カプセル(組織床)を形成する間、グルコース及び酸素を消費する細胞の移動によると解される。この例にでは、グルコース測定装置が正確に患者のグルコース濃度を追跡しない間の機能しない期間は、およそ7日間続く。移植後およそ12日目、信号出力の上昇と下降により示されるように、信号出力は機能を回復し、患者のグルコース濃度の上昇と下降と相関する。信号出力のこの回復は、バイオインターフェイス膜を通じて、グルコース測定装置へグルコース及び酸素の移動を行うことができるバイオインターフェイス膜の内部と周辺で、多くの炎症性細胞及び成熟した血管組織床の減少と相関すると解される。機能しない時間の前後での、装置感度の相違は、それを通じてグルコース及び酸素の移動についての血管新生された組織床の効果に寄与する。要約すると、バイオインターフェイス膜を有し、内部に組み込まれた生物活性剤のない移植可能装置は、場合により、移植周辺及び内部で血管新生された組織床及び/または異物カプセルの形成の間、装置内で、機能しない時間を生じることが示された。
上記に記載された機能しない時間を解消するためには、移植された装置上の好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜の内部または周辺で局所の血管新生を向上し、炎症細胞を阻害する生物活性剤を組み込むことにより、促進された血管新生された組織床の成熟及び免疫応答の減少が起こり、装置が機能的になる速度を増加し、上記の実験で見られるような欠損の感度を減少または排除するであろうと解される。ある好ましい実施態様の移植可能装置上に用いられたバイオインターフェイス膜30へ組み込まれる生物活性剤は、バイオインターフェイス形成速度を最適化するように選択される。
ある実施態様では、移植可能装置上で用いられるバイオインターフェイス膜30に組み込まれる生物活性剤は、信頼性のあるバイオインターフェイス形成を最適化するために選択される。ある状況において、安定した装置機能は、不完全な外科技術、急性または慢性の移植物の動き、または他の外科的、患者的、または移植部位の合併症に由来して生じず、それらは、移植部位での、急性及び/または慢性炎症、続いて起こるバリアー細胞層形成、厚い繊維性組織の構築を形成し得る。理論により縛られないことを望まないが、好ましい実施態様に記載される生物活性剤(例えば、抗炎症剤及び/または抗バリアー細胞剤)は、部位に関した合併症の効果を減少するために十分な生物活性を提供し、それによって装置機能の信頼性を増加させることができると解される。
ある実施態様では、移植可能装置上に用いられたバイオインターフェイス膜30へ組み込まれた生物活性剤は、バイオインターフェイスの安定性を最適化するように選択される。装置がある長さの時間移植されており、機能し始めた後でさえ、装置の安定性は、徐々にまたは突然に失われることが観測される。この安定性または機能の欠損は、外植後の組織学的実験に基づいて、バイオインターフェイスに寄与されると解される。この結果は、動物またはヒトから除去後、in vitroで、装置が典型的に機能することが観測されることによりさらに支持される。それゆえ、好ましい実施態様に記載される生物活性剤の送達は、バイオインターフェイスの安定性を増加し、正確な測定を提供するために、装置の校正値は、有意に安定性を維持すると解される。
図4A及び4Bは、好ましい実施態様の移植可能なグルコース測定装置の概略図を示している。図4Aは、装置上に組み込まれた検知膜及びバイオインターフェイス膜を含む、組み立てられたグルコース測定装置図である。Fig4Bは、グルコース測定装置60の分解組み立て図で、上記により詳細に記載されているように、本体62、検知膜64、及び好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜30を示している。
本体62は、好ましくはこの測定装置の電気機器(示されない)周辺を囲むエポキシから形成され、しかしながら、この本体は、金属、セラミクス、プラスチック、またはそれらの複合体を含むさまざまな物質から形成され得る。”Optimized Device Geometry for an Implantable Glucose Device”という名称の、同時係属中の米国特許出願 10/646,333は、この本体62に適した構成を開示している。
一つの好ましい実施態様では、測定装置60は、酵素を基礎とした測定装置であり、電極システム66(例えば、白金作用電極、白金カウンター電極、または銀/塩化銀参照電極)を含み、”Sensor head for use with implantable devices”という名称の米国特許出願 09/916,711の参考文献に詳細に記載されており、この文献は参考としてここに完全に組み込まれる。しかしながら、各種の電極物質及び構成が、好ましい実施態様の移植可能なグルコース測定装置に用いられることができる。この電極の先端は、電解質層(示されない)と接触し、電解質層は、検知膜64と電極システム66との間に配置されたフリーフロー流体相である。この実施態様では、カウンター電極が、作用電極で測定されているこの分子種により生成される電流の均衡をとるように提供される。グルコースオキシダーゼを基礎としたグルコース測定装置の事例の場合、作用電極で測定される分子種は、H2O2である。グルコースオキシダーゼは酸素及びグルコースの、過酸化水素及びグルコン酸塩への変換を、以下の反応により触媒する:
グルコース+ O2 →グルコン酸塩+ H2O2
グルコース+ O2 →グルコン酸塩+ H2O2
H2O2の変化は、それぞれのグルコース分子が代謝され、比例してH2O2が産生されるため、グルコース濃度を測定するためにモニターされる。作用電極によるH2O2の酸化は、カウンター電極で、周囲の酸素、H2O2を生じる酵素、または他の還元種により均衡がとられる。グルコースオキシダーゼ反応から生じたH2O2は、作用電極の表面でさらに反応し、二つのプロトン(2H+)、二つの電子(2e-)、及び一つの酸素分子(O2)を生ずる。
この実施態様では、ポテンシオスタットが、電極活性表面で電気化学反応をモニターするために利用される。ポテンシオスタットは、電流値を測定するために、作用、及び参照電極へ一定電位を流す。作用電極で生じる(及びカウンター電極へ回路を通じて流れる)電流は、作用電極へ拡散するH2O2の量と有意に比例する。したがって、ユーザーの体内での、グルコース濃度の表示をする生の信号が生産でき、それゆえ、意味のあるグルコース濃度を推定するために利用できる。
ある実施態様では、検知膜64は、酵素(例えば、グルコースオキシダーゼ)を含み、電解質相を覆う。この検知膜64は、好ましくは、電気化学的に反応性の表面から最も遠位の抵抗性ドメイン、抵抗性ドメインよりも電気化学的に反応性の表面から遠位より近い酵素ドメイン、及び電気化学的に反応性の表面に隣接した電解質ドメインを含む。しかしながら、他の装置(例えば、より少ないまたは付加的なドメインを含んでいることにより)に変更される検知膜64は、好ましい実施態様の範囲内であると理解される。”IMPLANTABLE ANALYTE SENSOR”という名称の2004年3月3日に出願された同時係属中の米国特許出願第__/___,___号、及び”SENSOR HEAD FOR USE WITH IMPLANTABLE DEVICES”という名称の米国特許出願第09/916/711号は、検知膜64のある実施態様で用いられることができる膜について記載する。ある実施態様では、検知膜64は付加的にある妨害分子種を妨げる阻害ドメインを含むことができる;(以上に引用された同時係属中の特許出願に記載されているように)。”SILICONE COMPOSITION FOR BIOCOMPATIBLE MEMBRANE”という名称の同時係属中の米国特許出願10/695,636も、好ましい実施態様の検知膜64に対して用いられることができる膜を記載をする。
このバイオインターフェイス膜30は、検知膜を覆い、組織の内部成長を支持する好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜を含み、バリアー細胞層形成を阻害し、及び宿主の免疫応答から、測定装置60の感知部位を保護する。好ましくは、バイオインターフェイス膜30は、非再吸収性膜から形成され、及びこの中に組み込まれた生物活性剤を有する多孔性の構造を含む。
好ましい実施態様のバイオインターフェイス膜は、物質、構造、空洞サイズ、及び一つ以上の生物活性剤の組み込みを含む様々なメカニズムを組み込むことができ、生物活性剤は、単独、または組み合わせで、外傷治癒を向上させるように機能することができ、分析物測定装置へ組み込まれた場合、装置性能を向上させる結果となる。
一つの実施態様では、固定物質(示されない)は、in vivoで装置を安定化させるために装置本体周辺に実質的に形成される。バイオインターフェイス膜30からの生物活性剤(抗炎症剤のような)の制御放出は、約一ヶ月までの期間提供され、in vivoで、この装置の安定化前にこの装置界面で、組織外傷の影響を減少させるために十分であると解される。結果的に、この装置が安定する際(例えば、肥満細胞、滲出物、及び他の炎症因子の振動を最小限にし、破壊を少なくすることを確保するように、固定物質内で十分な組織の内部成長が起こる際)、バイオインターフェイスが、十分な血管新生で修復することは安全である。
実施例
以下の実施例は、ある好ましい実施態様及び特徴点を示すために用いられ、それらの範囲を制限するように解釈されない。
以下の実施例は、ある好ましい実施態様及び特徴点を示すために用いられ、それらの範囲を制限するように解釈されない。
前述の記載、及び以下の実施例について、以下の略語を用いる:Eq及びEqs(当量);mEq(ミリ当量);M(モル濃度);mM(ミリモル濃度);μM(マイクロモル濃度);N(規定);mol(モル);mmol(ミリモル);μmol(マイクロモル);nmol(ナノモル);g(グラム);mg(ミリグラム);μg(マイクログラム);Kg(キログラム);L(リットル);mL(ミリリットル);dL(デシリットル);μL(マイクロリットル);cm(センチメートル);mm(ミリメートル);μm(マイクロメートル);nm(ナノメートル);h及びhr(時間);min(分);s及びsec.(秒);℃(百分度)
多孔性シリコーンを有するバイオインターフェイス膜の調製
多孔性シリコーン細胞妨害(第一)ドメインを、およそ1kgの糖の結晶を、およそ36グラムの水と3-6分間混合することにより調製した。この混合物を、次いで鋳型で圧縮し、80℃で2時間焼いた。このシリコーンを、鋳型で6分間真空処理し、80℃で少なくとも2時間硬化した。この糖を、熱と脱イオン水を用いて溶解し、平坦な板上で、多孔性の膜とした。シリコーンがキャストされる鋳型内で、結晶サイズ(約90、106、150、180、及び220μmの直径を有する結晶)及び配置を変化させることにより異なった構造が得られた。鋳型からシリコーンを除去した後、生成した膜を物質の厚さについて測定する。
多孔性シリコーン細胞妨害(第一)ドメインを、およそ1kgの糖の結晶を、およそ36グラムの水と3-6分間混合することにより調製した。この混合物を、次いで鋳型で圧縮し、80℃で2時間焼いた。このシリコーンを、鋳型で6分間真空処理し、80℃で少なくとも2時間硬化した。この糖を、熱と脱イオン水を用いて溶解し、平坦な板上で、多孔性の膜とした。シリコーンがキャストされる鋳型内で、結晶サイズ(約90、106、150、180、及び220μmの直径を有する結晶)及び配置を変化させることにより異なった構造が得られた。鋳型からシリコーンを除去した後、生成した膜を物質の厚さについて測定する。
細胞非透過性(第二)ドメインを、およそ706gmのジメチルアセトアミド(DMAC)をポリカーボネートウレタン溶液(1325g、DMAC中にCHRONOFLEX(登録商標)AR固体を25%とし、粘度は5100cp)、及びポリビニルピロリドン(125g、PLASDONE(登録商標)K-90D)を加えた3Lのステンレススチール容器へ入れることによって調整した。次いで、この容器にパドル型の刃を持つ遊星型ミキサーを取り付け、内容物を室温で一時間攪拌した。細胞透過性ドメインのコーティング溶液を、PET剥離ライナー(Douglas Hansen Co., Inc. (Minneapolis, MN))上に、0.012”(305μm)間隔でセットされたロール上のナイフを用いて被覆した。次いで、この最終フィルムを、華氏305度(152℃)で乾燥した。このフィルムは、およそ0.0015”(38μm)の厚さであった。このバイオインターフェイス膜を、キャストされた細胞非透過性ドメイン上へ多孔性シリコーンを圧縮することにより調製した。
多孔性シリコーンを用いる利点は、この物質の機械的強度、それを様々な構成上の構造へ鋳型にする能力、脂質溶解性生物活性剤をこの膜中へキャリアー無しで充填する能力、コラーゲンが結合した生物活性剤で物質の大きな孔を満たす能力、及び膜を酸素アンテナドメインとして働かせるシリコーンの高い酸素溶解性を含む点であった。
様々な生物活性剤を、好ましい実施態様のバイオマテリアルへ組み込まれることができる。ある実施態様では、バイオマテリアルを含むそのような生物活性剤を、様々な目的(この装置の寿命を延ばし、または短期間の機能を促進するような)のために、移植可能なグルコース装置中に利用することができる。以下の実施例は、生物活性物質を組み合わせ、加速される装置の開始及び長期間の維持を目的として、以上で記載されたように調製された多孔性シリコーンバイオインターフェイス膜で実施された。
バイオインターフェイス膜中の新血管新生剤
第一の実施例において、新血管新生剤を試験するために、ラットの皮下の空間への三週間の移植のために調製されたディスクを利用した。モノブチリンを、その疎水性特性及び新血管新生を促進する能力に基づいて選択した。この実施例は、高温で、濃縮された生物活性剤の溶液中に上述のように調製された多孔性シリコーンを浸漬することから成った。これは、シリコーンゴム中の溶解性に依存する多孔性シリコーンへの生物活性剤の区画化を容易にした。多孔性シリコーンディスクを、47℃で4日間、モノブチリン(500mg/ml)と混合したリン酸緩衝液中へ暴露した。これらのディスクを、次いで同溶液中でオートクレーブし、次いで移植のすぐ前に、滅菌生理食塩水中でリンスした。ディスクを、皮下の背面の空間へ移植した。ラットを安楽死させ、3週間でディスクは外殖された。ディスクを、10% NBF中で固定化し、組織学的に処置をし、分析した。強拡大あたりの血管数を、移植三週間後、モノブチリンを埋め込み、及び埋め込まなかった多孔性シリコーンディスクから評価した。
第一の実施例において、新血管新生剤を試験するために、ラットの皮下の空間への三週間の移植のために調製されたディスクを利用した。モノブチリンを、その疎水性特性及び新血管新生を促進する能力に基づいて選択した。この実施例は、高温で、濃縮された生物活性剤の溶液中に上述のように調製された多孔性シリコーンを浸漬することから成った。これは、シリコーンゴム中の溶解性に依存する多孔性シリコーンへの生物活性剤の区画化を容易にした。多孔性シリコーンディスクを、47℃で4日間、モノブチリン(500mg/ml)と混合したリン酸緩衝液中へ暴露した。これらのディスクを、次いで同溶液中でオートクレーブし、次いで移植のすぐ前に、滅菌生理食塩水中でリンスした。ディスクを、皮下の背面の空間へ移植した。ラットを安楽死させ、3週間でディスクは外殖された。ディスクを、10% NBF中で固定化し、組織学的に処置をし、分析した。強拡大あたりの血管数を、移植三週間後、モノブチリンを埋め込み、及び埋め込まなかった多孔性シリコーンディスクから評価した。
図5は、移植三週間後、モノブチリン(MBN)を埋め込み、及び埋め込まなかった多孔性シリコーン(PS)物質の平均血管数(強拡大視野あたりの)平均値を示す棒グラフである。MBNは、報告された血管新生特性を理由に選択された。Halvorsen等、J. Clin. Invest. 92(6):2872-6 (1993); Dobson等、Cell 61(2) (1990); 及びEnglish等、 Cardiovasc. Res 49(3):588-99. (2001)参照。多孔性シリコーン単独と比較して、強拡大あたりの血管数の全体的な増加が、MBNで見られた(p<0.05)。これらの予備的なデータは、多孔性シリコーンへ吸収された生物活性剤が、初めの一ヶ月以内に、治癒を変えることができることを示唆する。血管におけるこの増加は、改善された装置性能の結果と解される。
バイオインターフェイス膜内の抗炎症剤
多孔性シリコーンバイオインターフェイス膜へ、収着により、デキサメタゾンを充填した。この実施例において、100mgのデキサメタゾンを、10mLのブタノン(溶媒)と混合し、この混合物を、この溶媒中でデキサメタゾンを溶解するために、約70℃-80℃へ加熱した。完全に溶解するために、この溶液を次いで遠心分離した。この上清を、溶液からピペットで量り、きれいなガラスバイアル中へ置いた。多孔性シリコーンのディスクを、デキサメタゾン溶液中へ、40℃で5日間置き、その後、このディスクを空気乾燥した。このディスクを、70%イソプロパノールで噴霧し、多孔性シリコーンに含まれていた空気を除去し、グルコース感知器に結合し、0.5%グルタールアルデヒド中で24時間滅菌した。リンス後、このグルコース感知器を40mLのリン酸緩衝液を含むコニカル中へ置いた。これらのコニカルを、約7または8にセットした振とうテーブル上に置いた。PBS溶液中でのデキサメタゾンの放出を、初めの5日間、毎日測定し、次いで三日ごとに実験が終わるまでUV分光器を用いて測定した。それぞれの測定後、吸収が0.1より上の場合、最大溶解度に到達しないことを確保するように、このPBS溶液を変えた。この放出速度を、図6に図示した。
多孔性シリコーンバイオインターフェイス膜へ、収着により、デキサメタゾンを充填した。この実施例において、100mgのデキサメタゾンを、10mLのブタノン(溶媒)と混合し、この混合物を、この溶媒中でデキサメタゾンを溶解するために、約70℃-80℃へ加熱した。完全に溶解するために、この溶液を次いで遠心分離した。この上清を、溶液からピペットで量り、きれいなガラスバイアル中へ置いた。多孔性シリコーンのディスクを、デキサメタゾン溶液中へ、40℃で5日間置き、その後、このディスクを空気乾燥した。このディスクを、70%イソプロパノールで噴霧し、多孔性シリコーンに含まれていた空気を除去し、グルコース感知器に結合し、0.5%グルタールアルデヒド中で24時間滅菌した。リンス後、このグルコース感知器を40mLのリン酸緩衝液を含むコニカル中へ置いた。これらのコニカルを、約7または8にセットした振とうテーブル上に置いた。PBS溶液中でのデキサメタゾンの放出を、初めの5日間、毎日測定し、次いで三日ごとに実験が終わるまでUV分光器を用いて測定した。それぞれの測定後、吸収が0.1より上の場合、最大溶解度に到達しないことを確保するように、このPBS溶液を変えた。この放出速度を、図6に図示した。
図6は、上記に記載されたように、経時的に放出されたデキサメタゾンの蓄積量を示す。即ち、初めの19日の間、約0.4mgのデキサメタゾンをPBS溶液中へ放出した。放出されたデキサメタゾンの量は、少なくとも部分的に、細胞妨害ドメインの空洞を含むバイオインターフェイス膜の表面積に依存する。理論により縛られることを望まないが、経時的に放出されたデキサメタゾンは、in vivoでバイオインターフェイス膜に対する組織応答を変更可能で、それによって、「機能しない期間」の影響を実質的に解消することができ、2)バリアー細胞層形成を阻害することを補助し、及び/または3)そのような急性炎症に関する負の効果から、バイオインターフェイス膜を解放し、移植可能装置へ適切な分析物移動を与えると解される。
好ましい実施態様の特徴点を持つ組み合わせにおける使用に適した方法及び装置は、以下の同時係属中の特許に開示されている。それは、2004年3月3日に出願された米国特許出願第__/___,___号、”IMPALNTABLE ANALYTE SENSOR”という名称であり;2004年2月26日に出願された米国特許出願第10/789,359号、”INTEGRATED DELIVERY DEVICE FOR A CONTINUOUS GLUCOSE SENSOR”という名称であり;2003年10月28日に出願された米国出願第10/685,636号、”SILICONE COMPOSITION FOR BIOCOMPATIBLE MEMBRANE”という名称であり;2003年8月22日に出願された米国出願第10/648,849号、”SYSTEMS AND METHODS FOR REPLACING SIGNAL ARTIFACTS IN A GLUCOSE DEVISE DATA STREAM”という名称であり;2003年8月22日に出願された米国出願第10/646,333号、”OPTIMIZED DEVICE GEOMETRY FOR AN IMPLANTABLE GLUCOSE DEVISE”という名称であり;2003年8月22日に出願された米国出願第10/647,065号、”POROUS MEMBRANES FOR USE WITH IMPLANTABLE DEVICES”という名称であり;2003年8月1日に出願された米国出願第10/633,367号、”SYSTEMS AND METHODS FOR PROCESSING ANALYTE MEASURING-DEVICE DATA”という名称であり;2001年7月27日に出願された米国出願第09/916,386号、”MEMBRANE FOR USE WITH IMPLANTABLE DEVICES”という名称であり;2001年7月27日に出願された米国出願第09/916,711号、”SENSOR HEAD FOR USE WITH IMPLANTABLE DEVICE”という名称であり;1999年11月22日に出願された米国出願第09/447,227号、”DEVICE AND METHOD FOR DETERMINING ANALYTE LEVELS”という名称であり;2002年5月22日に出願された米国出願第10/153,356号、”TECHNIQUES TO IMPROVE POLYURETHANE MEMBRANES FOR IMPLANTABLE GLUCOSE DEVICES”という名称であり;2000年1月21日に出願された米国出願第 09/489,588号、” DEVICE AND METHOD FOR DETERMINING ANALYTE LEVELS”という名称であり;2000年8月11日に出願された米国出願第09/636,369号、” SYSTEMS AND METHODS FOR REMOTE MONITORING AND MODULATION OF MEDICAL DEVICES”という名称であり;及び2001年7月27日に出願された米国出願第09/916,858号、” DEVICE AND METHOD FOR DETERMINING ANALYTE LEVES”、並びに、1999年12月14日に発行された米国特許6,001,067、”DEVICE AND METHOD FOR DETERMINING ANALYTE LEVELS”; 1991年2月19日に発行された米国特許4,994,167、”BIOLOGICAL FLUID MEASURING DEVICE”;及び1988年7月12日に発行された米国特許4,757,022、” BIOLOGICAL FLUID MEASURING DEVICE”;を含んでいる発行された特許。
上記の記載は、本発明のいくつかの方法及び物質を開示する。本発明は、本方法及び物質における修飾、並びに本構成方法及び装置においての変化の影響を受け易い。そのような修飾は、本開示を考慮して、またはここで開示された発明の実施から、当業者に明らかとされる。結果的に、本発明は、ここで開示された特殊な実施態様に制限されず、添付の特許請求の範囲内で、本発明の真の範囲及び概念内で生じる、全ての修飾及び代替案を覆うことを意図する。
Claims (26)
- 非再吸収性固体部分、及び生物活性剤を含むバイオインターフェイス膜であって、前記非再吸収性固体部分が、in vivoで組織の内部成長を支持するために適応した複数の互いに連結した空洞を含み、前記生物活性剤が、バイオインターフェイス膜へ組み込まれ、組織応答を変更するために適応されるバイオインターフェイス膜。
- 前記固体部分が、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、延伸ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン-コ-テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生体安定性ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタンのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンフルオライド、ポリブチレンテレフタレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエーテルエーテルケトン、ポリウレタン、セルロースポリマー、ポリスルホン、それらのブロックコポリマー、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、抗炎症剤、抗感染剤、麻酔薬、炎症剤、成長因子、脈管新生因子、増殖因子、免疫抑制剤、抗血小板剤、抗凝固剤、ACE阻害剤、細胞毒性剤、アンチセンス分子、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1または2に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、抗バリアー細胞剤を含む、請求項1または2に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記抗バリアー細胞剤が、抗炎症剤、抗感染剤、麻酔薬から成る群から選択される、請求項4に記載のバイオインターフェイス膜。
- 抗バリアー細胞剤が、異物巨細胞、及び閉塞性細胞層の少なくとも一つを阻害することにより互いに連結した空洞の宿主の浸潤速度を上げるように構成されたメカニズムを利用する、請求項4または5に記載のバイオインターフェイス膜。
- 抗バリアー細胞剤が、宿主組織の外傷治癒を変更するように構成された抗炎症メカニズム、または免疫抑制メカニズムを利用する、請求項4から6のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、血管新生剤を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記血管新生剤が、新血管新生を刺激するように構成された脈管新生剤を含む、請求項8に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記血管新生剤が、炎症応答または免疫応答を促進するように構成された炎症誘発剤を含む、請求項8に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、キャリアーマトリックスを介して、前記バイオインターフェイス膜へ組み込まれる、請求項1から10のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記キャリアーマトリックスが、コラーゲン、粒子状のマトリックス、非再吸収性マトリックス、再吸収性マトリックス、制御放出マトリックス、ゲル、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項11に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、前記バイオインターフェイス膜を形成する物質と架橋されている、請求項1から12のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、吸収、吸着、吸入、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される工程により、前記バイオインターフェイス膜へ吸着されている、請求項1から13のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、コーティング、空洞の充填、溶媒キャスト、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される工程により、前記バイオインターフェイス膜の内部、または表面上に沈着されている、請求項1から14のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、約一日から約一年までの期間に放出されるように構成されている、請求項1から15のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記生物活性剤が、約一週間から約四週間までの期間に放出されるように構成されている、請求項1から16のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記空洞の実質的な大きさが、少なくとも一次元で約0.6μmより大きい、請求項1から17のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 膜が、約0.6μmから約20μmの空洞サイズまたは公称孔径を有する十分多くの前記空洞を含んでいるミクロ構造を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記固体部分が、最も長い寸法でなく全てにおいて、約6μm未満の物質の伸長したストランドのフレームを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記膜が、少なくとも一次元で、約20μmから約1000μmの十分多くの空洞を含んでいるマクロ構造を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 前記膜が、複数の空洞に隣接した第二ドメインをさらに含み、前記第二ドメインが、分析物の通過を可能にし、細胞または細胞突起に対して非透過性である、請求項1から21のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む分析物測定装置。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む移植可能なグルコース測定装置。
- 分析物濃度のモニター方法であって、
宿主を準備する工程;
電気回路を含む囲みと、前記囲みの前記電気回路に結合した操作可能な少なくとも一つの感知部位とを含み、前記感知部位が、請求項1から24のいずれか一項に記載のバイオインターフェイス膜を含む移植可能装置を準備する工程;
前記宿主内に前記装置を移植し、それにより生物活性剤が前記宿主の前記組織へ送達される工程;
分析物濃度を測定する工程;
を含むモニター方法。 - 前記装置が、皮下、腹腔、腹膜、脳、及び髄内から成る群から選択される組織部位内に移植される、請求項25に記載の方法。
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