JP2006519245A - プロスタグランジン作動薬としてのγ−ラクタム誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、特に医薬品として使用するための、γ−ラクタム誘導体、さらにはそのようなγ−ラクタム誘導体を含む医薬製剤に関する。前記γ−ラクタム誘導体は、喘息、高血圧症、骨粗鬆症、性機能不全症および受胎障害の治療および／または予防に有用である。

Description

本発明は、特に医薬品として使用するための、γ−ラクタム誘導体、さらにはそのようなγ−ラクタム誘導体を含む医薬製剤に関する。前記γ−ラクタム誘導体は、喘息、高血圧症、骨粗鬆症、性機能不全症および受胎障害の治療および／または予防に有用である。好ましいことには、このγ−ラクタム誘導体は、プロスタグランジン受容体、特にプロスタグランジンＥ受容体に、修飾作用、特に作動薬活性を示す。より好ましいことには、前記化合物は、プロスタグランジンＥＰ２および／またはＥＰ４受容体に媒介される疾病状態、たとえば、喘息、受胎能（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）、骨粗鬆症、炎症、胃潰瘍および性機能障害などの治療および／または予防に有用である。
プロスタグランジン（ＰＧ）はプロスタノイドファミリーに属し、平滑筋の収縮および弛緩、神経伝達物質の放出、疼痛を含めた炎症、および骨代謝の抑制および亢進など、多様な生物活性を有していることが知られている（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら（１９８９年）、ＥＰ１１１４８１６号明細書）。
具体的には、天然に存在するＥＰ受容体の作動薬であるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、排卵および受精において、血圧の調節、熱性レスポンス、十二指腸における酸刺激による重炭酸塩の分泌の制御、骨吸収、平滑筋の収縮の制御、ＴＮＦのダウンレギュレート、および小膠細胞ＩＬ−１２分泌の抑制などにおいて、様々な役割を有していることが見出されている（ウシクビ（Ｕｓｈｉｋｕｂｉ）ら（２０００年）；ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）ら（２００１年）、日本薬理学雑誌、第１１７巻、第４号、ｐ．２９３〜７；ベノア（Ｂｅｎｏｉｔ）ら（２００２年）およびレビ（Ｌｅｖｉ）ら（１９９８年）、バイオヒミー（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ）第８０巻、第１１号、ｐ．８９９〜９０４）。
ＥＰ受容体はさらに、４種の異なった受容体サブタイプ、すなわち、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４に分類されている（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら（１９９４年））。
ＥＰ受容体のそれぞれのサブタイプが欠損しているノックアウトマウスを用いることにより、それらの受容体が演じている役割が実証され（ウシクビ（Ｕｓｈｉｋｕｂｉ）ら（２０００年））、排卵（ＥＰ２）、血圧制御（ＥＰ２）、動脈管の閉塞（ＥＰ４）および骨吸収（ＥＰ４）など様々なメカニズムがある（ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）ら（２００１年））。
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、ＥＰ受容体の全てのサブタイプに対する、天然に存在するリガンドであるので、内因性プロスタグランジンを用いて、ＥＰ受容体のサブタイプの１つに対して選択的な効果を得ることは不可能である。
いくつかのプロスタノイド受容体およびそれらの受容体のモジュレーターが、様々な受容体サブタイプに対して異なった範囲の選択性を有していることが報告されている（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら（１９９４年）、アブラモビッツ（Ａｂｒａｍｏｗｉｔｚ）ら（２０００年）およびベノア（Ｂｅｎｏｉｔ）ら（２００２年））。
最近になって、ＥＰ２作動薬が開発された（米国特許第６，２３５，７８０号明細書および国際公開第９９３３７９４号パンフレット）。ＥＰ４作動薬と組み合わせたＥＰ２作動薬の組合せが、骨粗鬆症の治療のために開発された（米国特許出願公開第２００１／００５６０６０号明細書）。ＥＰ４選択的作動薬が、骨障害（国際公開第０２４２２６８号パンフレットおよび国際公開第０１４６１４０号パンフレット）、勃起不全（国際公開第９９０２１６４号パンフレット）およびその他のプロスタグランジン関連障害（国際公開第０２２４６４７号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／０００４４９５号明細書、国際公開第０００３９８０号パンフレット、国際公開第０３００７９４１および国際公開第０３００８３７７）の治療のために開発されてきた。ＥＰ２およびＥＰ４拮抗物質もまた報告されている（ベノア（Ｂｅｎｏｉｔ）ら（２００２年））。
本発明の目的は、プロスタグランジンに関連した障害を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、排卵障害も含めた、不妊症を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、喘息を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、たとえば勃起不全のような性機能不全を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、早期分娩および月経困難症を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、胃潰瘍形成を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、炎症性障害を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明の目的はさらに、呼吸障害を治療および／または予防するのに好適な物質を提供することである。
本発明が特に目的としているのは、哺乳動物、特にヒトの疾病状態におけるＥＰ受容体、特にＥＰ２および／またはＥＰ４受容体の機能を、アゴナイズすることも含めて、アップレギュレートすることが可能な化合物を提供することである。
本発明の目的はさらに、修飾作用のため、好ましくはプロスタグランジンＥＰ受容体、特にＥＰ２および／またはＥＰ４受容体をアゴナイズ化するための、低分子化合物を提供することにある。
その上、本発明の目的は、前記低分子化合物を調製するための方法を提供することである。本発明のさらなる目的を挙げれば、不妊症、排卵障害、呼吸障害たとえば喘息、肺気腫およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、胃潰瘍形成、炎症（炎症性腸症候群（ＩＢＳ）を含む）早期分娩および月経困難症、および／またはＥＰ受容体、特にＥＰ２および／またはＥＰ４受容体により媒介される疾病などの治療のための医薬製剤の新しいカテゴリーを提供することである。
本発明の最後の目的は、ＥＰ受容体により媒介される障害、たとえば早期分娩のようなものを、ＥＰ作動薬を用いて治療および／または予防するための方法を提供することである。
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2006519245
 （ここで、Ａは、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ4アルキル、場合によっては置換したアリール、場合によっては置換したヘテロアリール、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、および場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルを含むか、それらからなる群より選択され；
ＢはＣ（Ｏ）Ｚであって、ここでＺは、ヒドロキシ、場合によっては置換したアルコキシ、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、およびＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は独立して、Ｈ、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換したアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、および場合によっては置換したヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、を含むか、それらからなる群より選択される）、を含むか、それらからなる群より選択され；
Ｄは、Ｈ、ハロゲン、および場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる群より選択され；
Ｅは、Ｈ、および場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルキニル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換したアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択されるか；または、ＥとＧがそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
Ｊ、ＫおよびＬは独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択され；
ＭはＯＨおよびＨから選択され；
ｎは０および１から選択される整数であり；
（ａ）および（ｂ）の二重結合は、独立してＺ（または「シス」）結合であってもＥ（または「トランス」）結合であってよい）
のガンマ−ラクタムジエン誘導体を提供する。
本発明の第２の態様において、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2006519245
 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、（ａ）、（ｂ）およびｎは、先に定義したものと同じである）
のガンマ−ラクタムジエン誘導体を提供する。
第３の態様において、本発明は、医薬品として使用するための、式ＩまたはＩＩのガンマ−ラクタムジエン誘導体を提供する。
第４の態様において、本発明は、緩和、予防および／または処置を含めて、各種の治療のために有用な医薬組成物を調製するための、式Ｉの化合物を提供するが、そのような治療の対象としては、早期分娩、排卵誘発、頸部熟成、月経困難症、呼吸障害たとえば喘息、肺気腫およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、高血圧症、不妊症または受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球性障害、性機能不全症、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または骨障害、（急性および慢性）腎不全、免疫不全障害または疾患、ドライアイ、皮膚障害たとえば魚鱗癬、たとえば緑内障に伴う眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍たとえば、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、炎症たとえば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、関節の炎症および肺の炎症、およびその他の、プロスタグランジンファミリー化合物およびそれらの受容体に関連する疾患および障害などがある。
第５の態様において、本発明は、ＥＰ受容体、具体的にはＥＰ２および／またはＥＰ４の機能を修飾するための、式ＩまたはＩＩで表される化合物を提供する。
第６の態様において、本発明は、以下の症状を有する患者を治療するための方法を提供する：早期分娩、排卵誘発、頸部熟成、月経困難症、呼吸障害たとえば、喘息、肺気腫およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、高血圧症、不妊症または受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球性障害、性機能不全症、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または骨障害、（急性および慢性の）腎不全、免疫不全障害または疾患、炎症たとえば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、関節の炎症および肺の炎症、ドライアイ、皮膚障害たとえば、魚鱗癬、緑内障に伴うような眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍たとえば、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎。この方法には、式ＩまたはＩＩで表される化合物を投与することを含む。
以下のパラグラフにおいて、本発明による化合物を作り上げている様々な化学的な部分の定義を行うが、この定義は、本明細書および特許請求項の全体を通して一義的に適用することを意図してはいるが、ただし、特に明記した定義ではより広い範囲の定義とする。
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する１価のアルキル基のことを指す。この用語の例を挙げれば、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基である。
「Ｃ1〜Ｃ6−ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素またはメチル）からなる群より選択されるヘテロ原子によって置換されている、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
「アリール」とは、単一環（たとえば、フェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチル）などを有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基のことを指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
「アリールＣ1〜Ｃ6−アルキル」とは、ベンジル、フェネチルなどのアリール置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
「ヘテロアリール」とは、単環式複素芳香族、または２環式もしくは３環式の縮合環−複素芳香族基のことを指す。複素芳香族基の具体例を挙げれば、場合によっては置換した、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルなどである。
「ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6−アルキル」とは、ヘテロアリール置換基、たとえば２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどを含む、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１または２個のアルケニル不飽和サイトを有するアルケニル基のことを指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして、少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和、好ましくはエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などのアルキニル基を有する、アルキニル基のことを指す。
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」とは、単一環（たとえば、シクロヘキシル）または複数の縮合環（たとえば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環基のことを指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、先に定義したＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基であって、その中の３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（ここでＲは、水素またはメチルと定義する）からなる群より選択されたヘテロ原子によって置換されているものを指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
「シクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどのシクロアルキル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
「ヘテロシクロアルキルＣ1〜Ｃ6−アルキル」とは、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどのヘテロシクロアルキル置換基を有する、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基のことを指す。
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒのことを指すが、ここでＲとしては、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロ−アリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」などが挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、たとえばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子のことを指す。
「置換した」とは、１〜５個の置換基により置換した基のことをさし、そのような置換基は次のものから成る群から選択される：「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、など。
「製薬上許容できる塩または錯体」とは、以下に示す式（Ｉ）の化合物の塩または錯体のことを指す。そのような塩の例としては、式（Ｉ）の化合物と、有機または無機塩基たとえばアルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（たとえば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群より選択されるような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と反応させるか、または、有機第１級、第２級または第３級アルキルアミンとを反応させることにより形成される、塩基付加塩などが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導されるアミンの塩が、本発明の範囲の中に含まれるものと考えられる。
さらに、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）から形成される酸付加塩、さらには有機酸（たとえば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸）から形成される塩などの塩も含まれる。
「薬剤的に活性な誘導体」とは、患者に投与したときに、直接的または間接的に、本明細書に開示されているような活性を与えることが可能な化合物のことを指す。
「鏡像異性体過剰率」（ｅｅ）という用語は、純粋な鏡像異性体（ＲまたはＳ）とラセミ体（ＲＳ）の混合物中の、ラセミ体に対する鏡像異性体の過剰パーセントを表し、次式で定義される。
ｅｅ＝１００％×（｜Ｒ−Ｓ｜）／（Ｒ＋Ｓ）＝｜％Ｒ−％Ｓ｜
ここで、Ｒは、試料中のＲ鏡像異性体のモル数を表し、Ｓは、試料中のＳ鏡像異性体のモル数を表し、｜Ｒ−Ｓ｜は、ＲとＳの差の絶対値を表す。本発明の化合物は、エナンチオ選択的な工程を含む合成法によって「鏡像異性体過剰」の状態で得ることができるし、あるいは、たとえば結晶化やキラルＨＰＬＣによって単離することもできる。
特に好ましい実施態様としては、本発明の化合物で、Ｒ鏡像異性体の鏡像異性体過剰率が少なくとも、またはおおよそ５０、７０、８０または９０％であるような場合を挙げることができるが、Ｒ鏡像異性体のｅｅが高くなるほど好ましい。
鏡像異性体合成ができない場合には、通常ラセミ体生成物が得られるが、そのようなものであっても、ＥＰ２および／またはＥＰ４作動薬として、発明として主張できるだけの活性を有している。
特に好ましい実施態様としては、結合（ａ）が好ましくは「Ｚ」立体構造となっている本発明の化合物が挙げられる。
また別の好ましい実施態様としては、結合（ａ）が好ましくは「Ｅ」立体構造となっている本発明の化合物が挙げられる。
「早期分娩（ｐｒｅｔｅｒｍ ｌａｂｏｒ）」という用語または「早産性分娩（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｌａｂｏｒ）」という用語は、妊娠期間の正常な終了期よりも前に胎児が子宮から押出されること、あるいはより具体的には、妊娠の第３７週よりも前に、子宮膣部展退と頸部の拡張を伴う分娩が開始されることを意味するものとする。それは、膣出血または破水を伴うこともあれば、伴わないこともある。
「月経困難症」という用語は、有痛性月経を意味するものとする。
「帝王切開」という用語は、胎児の分娩のために腹部および子宮壁を切開することを意味するものとする。
「受胎状態（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」という用語はさらに、雌性哺乳動物、特に女性患者の状態、特に不妊症を指す。この状態には、排卵トリガーが必要な状態も含まれる。そのような状態にある女性患者の例を挙げれば、排卵誘発または補助生殖療法（ＡＲＴ）のための治療を受けている女性である。
「排卵誘発」（ＯＩ）という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏ受精のために、卵母細胞（場合によっては２個または３個の卵母細胞）を女性患者の卵管の中に放出させるための刺激を与えることを指す。ＯＩは、無排卵患者に用いられる［たとえば、ＷＨＯグループＩの患者（低ゴナドトロピン性性機能低下症）およびＷＨＯグループＩＩの無排卵症（視床下部−下垂体機能不全のために、性腺機能停止または低下がもたらされたもの）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）を患う患者を含む］。通常は、多胎妊娠に伴うリスクを回避するために、単一の卵母細胞の放出を刺激するのが望ましい。典型的な排卵誘発療法においては、患者に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ＦＳＨ類似体または分子刺激内因性ＦＳＨ製剤を、卵胞の成長を刺激して、平均直径が約１７ｍｍ以上の少なくとも１個の卵胞が（超音波により）観察されるまで、数日間投与する。この段階で、排卵トリガー（ｈＣＧ）を与えて、卵胞の破裂と、卵管の中への卵母細胞の放出を刺激する（「排卵トリガリング」）。
「補助生殖技術」（ＡＲＴ）という用語には、たとえば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ受精（ＩＶＦ）や細胞質内への精子注入（ＩＣＳＩ）などが含まれる。破裂の直前に成熟卵胞から卵母細胞を収集し、グレード分けをしてから、ｉｎ ｖｉｔｒｏで精子と組み合わせて受精させる。
得られた胚を品質に応じてグレード分けし、通常２〜３個を選んで子宮に入れる（残りの胚は、次回以降のために凍結保存しておくことができる）。妊娠進行中の状態を確立させるためには多くの要因がからんでいるので、患者の多くのものは、成功するまで、何回も子宮に卵母細胞を入れなければならない。この理由から、ＯＩ療法とは対照的に、ＡＲＴでは、妊娠の成功の機会を増やすために、複数の卵母細胞を収集することが望ましい。卵胞の成長を誘導することができる外因性薬剤（たとえばＦＳＨ）を投与することによって、複数の排卵前の卵胞を調節下に発生させることは、調節卵巣過剰刺激（ＣＯＨ）と呼ばれている。平均直径が１６ｍｍよりも大きい、少なくとも３個の卵胞が存在する場合に、排卵がトリガーされたとする（ｈＣＧボーラス）。卵母細胞は通常吸引によって、排卵前の卵胞から取り出される。
本発明には、式Ｉで表される化合物の幾何異性体、光学活性な形態、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、ラセミ体、およびさらに製薬上許容できる塩などが含まれる。
本発明による化合物は、式Ｉ：
Figure 2006519245
 （ここで、Ａは、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ4アルキル、場合によっては置換したアリール、場合によっては置換したヘテロアリール、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、および場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、を含むか、それらからなる群より選択され；
ＢはＣ（Ｏ）Ｚであって、ここでＺは、ヒドロキシ、場合によっては置換したアルコキシ、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6ヘテロアルキル、およびＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1およびＲ2は独立して、Ｈ、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換したアリールＣ1〜Ｃ6アルキルおよび場合によっては置換したヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる群より選択される）、を含むか、それらからなる群より選択され；
Ｄは、Ｈ、ハロゲン、および場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる群より選択され；
Ｅは、Ｈ、および場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルキニル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換したアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択されるか；または、ＥとＧがそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
Ｊ、ＫおよびＬは独立して、Ｈ、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択され；
Ｊ、ＫおよびＬは独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択され；
ＭはＯＨおよびＨから選択され；
ｎは０および１から選択される整数であり；
（ａ）および（ｂ）の二重結合は、独立して、ＺまたはＥ結合とすることができる）
のものである。
好適な本発明の化合物は、式ＩＩ：
Figure 2006519245
 （ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、（ａ）、（ｂ）およびｎは、先に定義したものと同じである）
で表されるものである。
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、Ａは、フェニルなどの、場合によっては置換したアリール、およびチオフェニル、フラニルおよびピリジンなどの、場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択される。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、Ｚは、ヒドロキシ、および場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、を含むか、それらからなる群より選択されるが、より好ましくはＯＨである。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、Ｚは、ヒドロキシ、および場合によっては置換したアルコキシ、を含むか、それらからなる群より選択されるが、より好ましくはＯＨである。
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで結合（ａ）は、「Ｚ」立体構造になっている。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで結合（ａ）は、「Ｅ」立体構造になっている。
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、結合（ａ）は、「Ｅ」立体構造になっており、Ｄは、メチルおよびフッ素などのハロゲンを含む、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここでＤは、Ｈおよび、メチルなどの、場合によっては置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される。
さらに特定な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここでＤは、Ｈである。
また別なさらに特定な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここでＤは、メチルである。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここでＤは、フッ素等のハロゲンである。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここでＥは、Ｈおよび、メチルおよびトリフルオロ−エチルなどの、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、を含むか、それらからなる群より選択される。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、Ｇは、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、メチルプロピルなどの、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、ジメチルプロペニルなどの、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルキニル、およびシクロプロピルエチルおよびシクロプロピルメチルなどの、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、を含むか、それらからなる群より選択される。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、Ｇは、シクロプロピルなどの、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換したアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルなどの、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択される。
また別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のガンマ−ラクタム誘導体を提供するが、ここで、ＥとＧが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルなどの、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する。
特に好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、フェニルなどの、場合によっては置換したアリール、およびチオフェニルなどの、場合によっては置換したヘテロアリールから選択され、ＢはＣＯＯＨ、そしてＤはＨである。
また別な好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、フェニルなどの、場合によっては置換したアリール、チオフェニルなどの、場合によっては置換したヘテロアリールであり、ＢはＣＯＯＨ、ＤはＨ、Ｅは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる基から選択されるが、好ましくはＨまたはメチルである。
また別な好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、フェニルなどの、場合によっては置換したアリール、または、チオフェニルなどの、場合によっては置換したヘテロアリールであり、ＢはＣＯＯＨ、ＤはＨ、Ｅは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを含むか、それらからなる基から選択されるが、好ましくはＨまたはメチルであり、Ｇは、Ｈおよび、メチル、プロピル、ブチルおよび２−メチルペント−２−エニルなどの、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、を含むか、それらからなる群より選択される。
特に好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、場合によっては置換したフェニル、場合によっては置換したチオフェニル、および場合によっては置換したフラニルから選択され、ＢはＣＯＯＨである。
特に好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、場合によっては置換したフェニル、場合によっては置換したチオフェニルから選択され、ＢはＣＯＯＨであり、Ｇは、場合によっては置換したＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルケニル、場合によっては置換したＣ2〜Ｃ6アルキニル、および場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、を含むか、それらからなる群より選択される。
特に好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、場合によっては置換したフェニル、場合によっては置換したチオフェニルから選択され、ＢはＣＯＯＨであり、Ｇは、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換したアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、場合によっては置換したアリール、および場合によっては置換したヘテロアリール、を含むか、それらからなる群より選択される。
特に好ましい本発明の実施態様は、式ＩＩで表されるガンマ−ラクタムジエン誘導体であって、ここで、Ａは、場合によっては置換したフェニル、場合によっては置換したチオフェニルから選択され、ＢはＣＯＯＨであり、ＥとＧがそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシルなどの、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する。
本発明のその他の好ましい実施態様によれば、本発明のガンマ−ラクタムジエンは、次のものから成る群から選択される：
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚおよび１Ｅ，３Ｚ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸；
４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸；
６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸；
５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸。
本発明のまた別な好ましい実施態様では、医薬品として使用するための、式ＩＩで表される化合物を提供する。
本発明のまた別な好ましい実施態様では、以下のものから選択される疾病の治療および／または予防のための医薬組成物を調製するための式ＩＩで表される化合物の使用を提供するが、そのような疾病とは、早期分娩、排卵誘発、頸部熟成、月経困難症、呼吸障害たとえば喘息、肺気腫およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、高血圧症、不妊症または受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球性障害、性機能不全症、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または骨障害、（急性および慢性の）腎不全、免疫不全障害または疾患、炎症たとえば、大腸の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、関節の炎症および肺の炎症、ドライアイ、皮膚障害たとえば魚鱗癬、たとえば緑内障に伴う眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍たとえば胃潰瘍および潰瘍性大腸炎である。
本発明のまた別な好ましい実施態様では、以下の症状を有する患者を治療するための方法を提供するが、そのような症状とは、早期分娩、排卵誘発、頸部熟成、月経困難症、呼吸障害たとえば、喘息、肺気腫およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、高血圧症、不妊症または受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症または子癇、好酸球性障害、性機能不全症、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または骨障害、（急性および慢性の）腎不全、免疫不全障害または疾患、炎症たとえば、大腸の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、関節の炎症および肺の炎症、ドライアイ、皮膚障害たとえば、魚鱗癬、緑内障に伴うような眼内圧上昇、睡眠障害、潰瘍たとえば、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎である。その方法には、式ＩＩで表される化合物を投与することを含む。
式ＩまたはＩＩの化合物は、疾病を治療するために使用することができる。
具体的には、式ＩまたはＩＩの化合物は、たとえば不妊症、早産、月経困難症のような障害を処置するため、および帝王切開に至るまえに分娩を停止させるために使用するのに適している。
本発明の化合物は、排卵障害、早期分娩、早産および月経困難症を治療するのに特に有用である。
本発明の化合物はさらに、呼吸器疾患たとえば、喘息、肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するのに有用である。
本発明の化合物はさらに、炎症性不全たとえば、大腸の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肺の炎症および関節の炎症などを治療するのに有用である。
本発明の化合物はさらに、勃起不全、緑内障、高血圧症、胃潰瘍、腎不全、骨粗鬆症およびその他の破壊性骨疾患または骨障害、および免疫不全障害を治療するのに有用である。
好ましいことには、式ＩまたはＩＩで表される化合物単独、または医薬組成物の形態の中にある式ＩまたはＩＩで表される化合物は、ＥＰ機能を修飾するために適していて、そのため、具体的には、ＥＰ受容体により媒介される障害を治療および／または予防することが可能となる。そのような修飾作用には、好ましくは、ＥＰ機能のアゴナイゼーション、特に、哺乳動物、特にヒトにおけるＥＰ２および／またはＥＰ４受容体のアゴナイゼーションによるものが含まれる。
本発明の化合物は、単独で使用することも、他の医薬品と組み合わせて使用することも可能であるが、組み合わせる医薬品としては、たとえば、排卵誘発またはＡＲＴ療法の際に使用される、別なＥＰモジュレーター、またはＦＳＨ、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、それらの混合物、およびヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）などその他各種の物質が挙げられる。
医薬品として使用する場合、本発明のガンマ−ラクタム誘導体は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。したがって、式Ｉの化合物と製薬上許容できるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物もまた、本発明の範囲に含まれる。当業者ならば、医薬組成物に製剤するのに適した各種のキャリア、希釈剤または賦形剤についての知識を有している。
本発明の化合物は、慣用されるアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤と共に、医薬組成物およびその単位剤形として製剤することが可能であり、そのような形態では、固体状物たとえば錠剤または充填カプセル剤、液状物たとえば水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、またはそれらを充填したカプセル剤として使用できるがそれらはすべて経口で使用するものであり、さらには、非経口製剤（皮下用を含む）として使用するための滅菌注射水剤の形態もある。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の有効化合物または成分を加えても加えなくてもよいが、慣用の割合で成分を含むことができ、そのような単位剤形には、使用されるべき、意図した日用量の範囲に見合った、適切な有効量の有効成分を含むことができる。
医薬品として使用する場合、本発明のガンマ−ラクタム誘導体は典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界では公知の方法で調製することができ、少なくとも１種の有効化合物を含む。一般に本発明の化合物は、医薬品として有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、医師が関連の環境を配慮しながら決めるが、配慮すべきこととしては、治療を受ける状況、選択する投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重およびレスポンス、患者の症状の重篤度などがある。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸経由、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻孔内など、各種の経路により投与できる。意図する送達経路に応じてそれらの化合物は、注射用あるいは経口用の組成物として製剤するのが好ましい。経口投与のための組成物は、バルク液剤もしくは懸濁剤、またはバルク散剤の形態をとることができる。しかしながらより一般的には、組成物は、正確な投与量を与えるために、単位剤形の形で提供する。「単位剤形」という用語は、ヒトの対象者およびその他の哺乳動物にとっての単位用量として適している物理的に分割した単位であって、それぞれの単位には、所望の治療効果を与えるよう計算された活性物質の予め定めた量と、それと共に適切な医薬品添加物とが含まれている。典型的な単位剤形としては、液状組成物を予め計量して充填してあるアンプルまたはシリンジ、または固形組成物の場合のピル、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物においては、ガンマ−ラクタムジエン化合物は少量成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であって、残りは、各種のビヒクルまたはキャリアと、所望の投与形態に製剤するのに有用な加工助剤である。
経口投与に適した液状の形態としては、緩衝剤、懸濁剤および分配剤、着色剤、香味剤などを加えた、適切な水系または非水系ビヒクルが挙げられる。固形の形態には、以下に記載の成分または、同様の特性を有する化合物の各種のものを含むことができる：結合剤たとえば、微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤たとえば、デンプンまたはラクトース；崩壊剤たとえば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチ；滑沢剤たとえば、ステアリン酸マグネシウム；潤滑剤たとえば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤たとえば、スクロースまたはサッカリン；または、着香剤たとえば、ハッカまたはサリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤など。
注射剤組成物は典型的には、注射用無菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、またはその他当業者公知の注射剤用キャリアをベースとする。先に述べたように、そのような組成物中の式Ｉのガンマ−ラクタム誘導体は典型的には少量成分であって、０．０５〜１０重量％の範囲であることが多く、残りは注射可能なキャリアなどである。
経口投与または注射可能な組成物について、上で述べた成分は単に代表的なものを挙げたに過ぎない。その他の原料が加工技術などは、『レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第２０版』、２０００年、マーク・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））の第８部に記載がある。
本発明の化合物を、徐放性の形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することもまた可能である。代表的な徐放性材料についての記述もまた、『レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第２０版』、２０００年、マーク・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）（ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））に見出すことができる。
本発明のさらなる目的は、式Ｉで表されるガンマ−ラクタム誘導体を調製するための方法である。
本発明で例に挙げるガンマ−ラクタム誘導体は、以下に示す一般的な方法および手順を用いて、容易に入手できるか、または先に述べた出発原料から調製することができる。典型的または好適な実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）を記しているが、特に断らない限り、その他の実験条件を使用することも可能であることは、理解されたい。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤や溶媒によって変化するが、そのような条件は、当業者ならば、慣用の最適化手順に従って決めることが可能である。
本発明の化合物の合成：
新規なガンマ−ラクタムジエン誘導体は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。式Ｉの化合物のための合成系路の例を、以下に述べる。
以下の略号はそれぞれ、下記の定義を示すものとする：
ｅｑ（当量）、ｈｒ（時間）、ｉ．ｐ．（腹腔内）、ｉ．ｖ．（静脈内）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｐ．ｏ．（経口）、ｒｔ（室温）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡＲＴ（補助生殖療法）、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＣＯＨ（卵巣過剰刺激）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＢＡＬＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、ｈＣＧ（ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン）、ＨＲ（心拍数）、ＩＢＳＤ（炎症性腸疾患）、ＩＣＳＩ（細胞質内への精子注入）、ＩＴ（気管内）、ＩＶＦ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ受精）、ＬＨ（黄体形成ホルモン）、ＮＰ３Ｓ（生理食塩液中、５％Ｎ−メチル−ピロリジノン／３０％ＰＥＧ４００／２５％ＰＥＧ２００／２０％プロピレングリコール）、ＯＩ（排卵誘発）、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）、ＰＣＯＳ（多嚢胞性卵巣症候群）、ＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＭＳＧ（妊馬血清ゴナドトロピン）、ＴＦＡ（トリフルオロ−酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＴＮＦ（潰瘍壊死因子）。
一般に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式ｘｘｖｉｉのアルデヒドと、式ｘｘｖｉのホスホラン誘導体との間のウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により合成される（下記スキーム６）。
中間体の合成：
ａ）アルデヒド中間体の合成
式ｘｘｖｉｉのアルデヒド中間体のための合成経路を、スキーム１〜４に示す。
たとえば、ｎが０でＡがフェニルである式ｘｘｖｉｉのアルデヒド中間体、すなわち、式ｖの中間体は、下記のスキーム１に従って合成することができる。
Figure 2006519245
このアルデヒドｖは、式ｉのＧｌｕ誘導体から出発して合成することができる。アミノ基は、たとえば、適切なアルデヒド（たとえば、カルボキシフェニルアセトアルデヒドたとえば４−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド）と、ＮａＣＮＢＨ3または他の適切な還元剤とを用いて、還元性アルキル化反応をさせることによって、好適にアルキル化させることができる。次いでその粗製残分を好適な溶媒たとえばキシレン中で適宜還流させることによって、目的のγ−ラクタム誘導体ｉｉが得られる。γ−ラクタム環に直接結合しているエステル基の選択的な脱保護は、酸処理（Ｒ＝ｔＢｕ使用の場合）、または接触水素化（Ｒ＝Ｂｎ使用の場合）によって、実施することができる。酸ｉｉｉを還元してそれに対応するアルコールｉｖにすることは、対応するアシルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート中間体を、ＮａＢＨ4を用いて還元することにより、実施することができる。アルコール中間体のスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化は、スワーンプロトコルを用いるか、その他より適切な酸化試薬を用いて実施することができる。
ｎが１である、式ｘｘｖｉｉのアルデヒド中間体、すなわち、式ｘｉの中間体は、以下のスキーム２に従って得ることができる。
式ｖｉのピロリジノン誘導体は、適切な塩基たとえばＫ2ＣＯ3および溶媒としてのアセトンまたはその他の適切な溶媒の存在下に、プロパルギルブロミドを用いてアルキル化することにより、中間体ｖｉｉｉとすることができる。
Figure 2006519245
中間体ｖｉｉｉに、適切な式ハロゲン−Ａ−Ｂの、ハロ−アリールエステルまたはハロ−アリール−アイソスターを触媒的に添加することは、ＣｕＩおよびＰｄ（０）を用いることにより実施できる（フンデルトマーク（Ｈｕｎｄｅｒｔｍａｒｋ）ら（２０００年））。テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはその他適切な酸または求核性試薬の存在下に、式ｉｘの第１級アルコールの脱保護をすると、中間体ｘが得られる。最後に式ｘのアルコール中間体をスワーン酸化させると、目的のアルデヒドｘｉが得られる。
別な方法として、式ｘのアルデヒド中間体を、下記のスキーム３に記載するような一般的な方法で合成することも可能である。
Figure 2006519245
式ｘｉｉの第１級アルコールを適切な保護基（たとえば、ＴＢＤＭＳまたはＴＨＰ）を用いて保護し（ステップ１）、それに続けて、アルキルハライドを用いてアミド窒素をアルキル化することによって（ステップ２）、式ｘｉｉｉの中間体が高収率で得られる。式ｘｉｉｉのアルコール基を脱保護し、さらに、式ｘｉｖの中間体の酸化反応を行わせると、目的のアルデヒド中間体ｘｖが高収率で得られる。
Ｍ＝Ｏ−ＴＰＨである、式ｘｘｖｉｉのアルデヒド中間体、すなわち式ｘｘｉｉｉは、以下のスキーム４に記載の手順に従って得ることができる。
Figure 2006519245
ｘｖｉの剛直な２環式α，β−不飽和ラクタムのジアステレオ特異性エポキシ化（シマモト（Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ）ら（１９９１年））を、ＤＭＦ中でＫ2ＣＯ3の存在下にｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いて実施し、それに続けて、低温でＳｍＩ2を用いてエポキシド環の位置特異的開環を行わせると、式ｘｖｉｉの７−ヒドロキシ−３−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−５−オンが得られる（ラングロア（Ｌａｎｇｌｏｉｓ）ら（２０００年））。このアルコール誘導体ｘｖｉｉを、適切な酸性条件下（たとえば、ＴＨＦ中ＴＦＡ）で脱保護させると、式ｘｖｉｉｉのジオールが得られる。第１級アルコールの適切な保護は、ＤＭＦまたはその他の適切な溶媒中で、ＴＢＤＭＳｉＣｌ、ＤＭＡＰまたはその他適切な触媒Ｅｔ3Ｎを使用することによって実施することができ、中間体ｘｉｘが得られる。
第２級アルコールの保護は、ＤＨＰ、ｐ−ＴｓＯＨまたはその他適切な酸触媒を用いて、ピロリジノン誘導体ｘｉｘを反応させることによって得ることができ、中間体ｘｘが得られる。ピロリジノン誘導体ｘｘは、次いで、先にスキーム２および３に記載したのと同じプロトコルを用いて、アルキル化して、中間体ｘｘｉとすることができる。
式ｘｘｉｉのアルコール中間体を得るための第１級アルコールの選択的脱保護は、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはその他適切な酸もしくは求核性試薬を使用することによって、実施することが可能である。最後に、アルコール中間体を酸化させて、式ｘｘｉｉｉのアルデヒド中間体を得る。
ｂ）ホスホラン中間体の合成
式ｘｘｖｉのホスホラン中間体は、以下のスキーム５に記載に従って、式ｘｘｉｖのアリルアルコールから２段の反応により得ることができる。
Figure 2006519245
ＤＣＭ中のＰＢｒ3またはＣＢｒ4を用いて、アリルアルコールを対応する式ｘｘｖのブロミド誘導体に転化させる。式ｘｘｖのブロミド中間体を、トルエン中、還流条件下でトリフェニルホスフィンを用いて処理すると、目的の式ｘｘｖｉのホスホネートが高収率で得られる。
本発明の化合物の合成：
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される本発明の化合物の合成経路を、以下のスキーム６に示す。式ｘｘｖｉｉのアルデヒド中間体と式ｘｘｖｉのホスホランとの間のウィッティヒ反応は、適切な塩基（たとえば、ｎ−ＢｕＬｉ）を用いて行わせることができる。シス異性体とトランス異性体の分離は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって行う。最後に、任意のアルコールを脱保護し、それに続けてエステル中間体を鹸化させると、目的の化合物ｘｘｘおよびｘｘｘｉが得られる。
Figure 2006519245
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される本発明の化合物を（Ｚ，Ｅ）立体配置選択的に得るための合成系路を、以下のスキーム７に示す。
Figure 2006519245
化合物ｘｘｘｉｉのアルデヒド残基は、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、化合物ｘｘｘｉｉｉのジブロモアルケン残基に転化させることができる（シェン（Ｓｈｅｎ）ら（１９９９年））。化合物ｘｘｘｉｉｉのトランスブロモは、水素化トリブチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ3）4を用いることにより選択的に還元することができ、（Ｚ）−ビニルブロミド化合物ｘｘｘｉｖが得られる（ウエニシ（Ｕｅｎｉｓｈｉ）ら、１９９８）。アルキン化合物ｘｘｘｖｉｉｉをネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）条件（ネギシ（Ｎｅｇｉｓｈｉ）ら（１９７９年））とすることによって、ヨウ化ビニル化合物ｘｘｘｉｘが得られ、このものは、対応するボロン酸化合物ｘｘｘｖに転化させることができる。化合物ｘｘｘｉｖと化合物ｘｘｘｖとのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングにより、化合物ｘｘｘｖｉが選択的に得られ、それを鹸化させることにより、化合物ｘｘｘｖｉｉを得ることができる。
本発明を以下の実施例の手段を用いて説明するが、それらの実施例が本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
本発明の化合物は、先に述べた各種の合成経路に従って合成することができる。以下の実施例により、式Ｉで表される化合物を合成するため、およびそれらの生物活性を測定するための好ましい方法を説明する。
実施例１および２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体１．１：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−オキソ−Ｄ−プロリネート（スキーム１）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕ（ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ）から市販）（０．５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、４−カルボメトキシフェニルアセトアルデヒド（ネア（Ｎａｉｒ）ら（１９８９年）の記載に従って安息香酸メチル４−ホルミルから得たもの）（０．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ3（３．３ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで３ｈ撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈してから、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。粗製油状物をキシレンを用いて希釈し、その溶液を５ｈ還流させた。この溶液を減圧下で濃縮し、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物（０．７５ｇ、７５％）が白色固形物として得られた。
Ｒf０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９０〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）。
中間体１．２：１−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−５−オキソ−Ｄ−プロリン（スキーム１）
中間体１．１（１．６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の中に溶解させた。この溶液をＲＴで３ｈ撹拌してから、真空中で濃縮すると、表題の化合物（１．３ｇ、９８％）が淡黄色の固形物として得られたが、このものはさらに精製することなく次のステップで使用した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）。
中間体１．３：４−｛２−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝安息香酸メチル（スキーム１）
中間体１．２（４．１４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を用いてその溶液を処理し、５分間撹拌した。その溶液に、イソブチルクロロホーメート（２．００ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加が終了してから、その溶液を３０分間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。溶液を集め、−１０℃に冷却した。その溶液に、予め水（３０ｍＬ）に溶解させておいた、ナトリウムボロハイドライド（０．８１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃で１ｈ、次いでｒｔで１ｈ撹拌した。その溶液を分液ロートに入れて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、そして塩水を用いて、その有機層を洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残分を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により生成し、アルコール（２．０ｇ、５０％）を白色固形物として単離した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．８０〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２３〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２１〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．２７（ｄｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、２Ｈ）。
中間体１．４：４−｛２−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝安息香酸メチル（スキーム１）
塩化オキサリルのＤＣＭ溶液（２．３４ｍＬ、２．０Ｍ、４．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、−７０℃に冷却してから、ＤＭＳＯ（０．４１ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。１５分後に、この溶液に、中間体１．３（１．０４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでＥｔ3Ｎ（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加して、その溶液をＲＴまで温めた。１５分後に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いてその溶液を希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２×１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから、真空中で濃縮すると、アルデヒド中間体（０．９９ｇ、９７％）が得られたが、このものはさらに精製することなく次のステップで使用した。
中間体１．５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅおよび１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル、および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
（Ｅ）−２−ヘプテニルトリフェニルホスホニウムブロミド（フルカ（Ｆｌｕｋａ）から入手可能なトランス−２−ヘプテン−１−オールから、ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら（１９８９年）の記載に従って得られたもの）（８８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に懸濁させたものに、０℃、Ｎ2雰囲気下で、カリウムｔ−ブトキシド（２．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたベンガラ色の反応混合物を２０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４を０℃で添加した。冷却浴を取り外して、その反応混合物をｒｔにまで温め、１５分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出し、水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。その残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製すると、生成物（２４３ｍｇ、６８％）が、無色の油状物として単離された。
Ｒf０．３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３／１）。
実施例１および２
中間体１．５（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を封管中で、電子レンジ中８０℃で１５分間加熱した。次いでその反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製のジアステレオマー混合物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の化合物が得られた。
実施例１：（ＨＰＬＣにおける第１の異性体：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、４４ｍｇ）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９０（２組のｔ）、１．２〜１．５（ｍ）、１．５８〜１．８０（ｍ）、２．０〜２．５（ｍ）、２．７０〜３．０（ｍ）、３．０４〜３．２６（ｍ）、３．５８〜３．８０（ｍ）、３．９４〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４〜４．６４（ｍ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ1＝１５．０１Ｈｚ、Ｊ2＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ1＝１５．０Ｈｚ、Ｊ2＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８（ｍ）、５．９７（ｔ、Ｊ＝１０．９８、１Ｈ）、６．１３〜６．２５（ｍ）、６．４〜６．５９（ｍ）、７．２８（２組のｄ、４Ｈ）、７．９２（２組のｄ、４Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．６、２３．５、２６．９、２７．０、２８．２、２８．６、３１．２、３１．３、３２．７、３２．９、３３．０、３３．７、３４．７、４３．２、５６．８、５７．３、６３．１、１２２．７、１２４．９、１２７．５、１２７．７、１２９．４、１２９．９、１３０．４、１３２．０、１３３．６、１３４．３、１３６．０、１３９．１、１４５．２、１６８．６、１７６．５；
ＭＳ計算値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ3：３４１；実測値（ｍ／ｚ）：３４２（ｍ＋１）。
実施例２：（ＨＰＬＣにおける第２の異性体：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、８ｍｇ）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．５（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．０〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．７４〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄｄ、Ｊ1＝１４．６Ｈｚ、Ｊ2＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８〜５．８６（ｍ、１Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ計算値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ3）：３４１；実測値（ｍ／ｚ）：３４２（ｍ＋１）。
実施例３および４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体３．１：（Ｅ）−３−メチル−２−ヘプテニルトリフェニルホスホニウムブロミド
３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−１−ヘプチルブロミド（１．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、市販のブロモ酢酸エチルおよび２−ヘキサノンから、国際公開第８８／０７５３７号パンフレットに記載の手順に従って調製）のトルエン溶液に、トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一夜還流させ、沈殿してきたホスホニウム塩を濾過した。温トルエンを用いて完全に洗浄してから、真空下で乾燥させると、１．５ｇの３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−１−ヘプチル−トリフェニルホスホニウムブロミド（１．５ｇ、５５％）が得られた。
1ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ6）：δ ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９〜１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９〜２．０（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ1＝１５．７Ｈｚ、Ｊ2＝７．６９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１〜５．３（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜８．１０（ｍ、１５Ｈ）。
中間体３．２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル、および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
中間体３．１（１．２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁させたものに、−７８℃、Ｎ2雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６４ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の反応混合物を２０分間撹拌してから、アルデヒド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃で添加した。冷却浴を取り除いてその反応混合物を室温にまで温め、３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を用いて、その反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させた。その残分をカラムクロマトグラフィー（１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製すると、ジエンのＥ：Ｚ混合物（５１０ｍｇ、７６％）が得られた。
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．５（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、２．０〜２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．３〜４．５（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．７、１７．２、２３．１、２６．７、３０．７、３０．９、３４．５、４０．７、４２．４、５２．５、５５．９、１１８．０、１２６．９、１２８．２、１２８．５、１２８．７、１２９．６、１４３．３、１４４．２、１６６．５、１７４．６；
ＭＳ計算値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ3）：３６９；実測値（ｍ／ｚ）：３７０（ｍ＋１）。
４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．５（ｍ、６Ｈ）、１．６２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９６〜２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．２６〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．３〜４．５（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．７、１７．４、２３．１、２６．９、３０．５、３０．８、３４．５、４０．１、４２．５、５２．５、６２．４、１２２．８、１２８．１、１２８．８、１２９．６、１３０１、１４１．４、１４４．２、１６６．５、１７４．９；
ＭＳ計算値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ3）：３６９；実測値（ｍ／ｚ）：３７０（ｍ＋１）。
実施例３および４
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６／６／２ｍＬ）に溶解させたアルコール混合物（５１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。次いでその反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製のジアステレオ異性体混合物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の化合物が得られた。
実施例３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；（ＨＰＬＣにおける第１の異性体：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、１９７ｍｇ）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．６６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３．７、１５．８、２２．７、２６．０、３０．５、３３．６、４０．１、４２．４、５６．０、１１８．３、１２６．５、１２７．６、１２８．４、１２９．０、１３５．７、１４０．８、１４２．５、１７３．５、１７５；
ＭＳ計算値（Ｃ23Ｈ29ＮＯ3）：３５５；実測値（ｍ／ｚ）：３５６（ｍ＋１）。
実施例４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；（ＨＰＬＣにおける第２の異性体：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、２００ｍｇ）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ、１Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ計算値（Ｃ23Ｈ29ＮＯ3）：３５５；実測値（ｍ／ｚ）：３５６（ｍ＋１）。
実施例３および４の化合物はさらに、以下に示すプロトコルに従っても合成した。
Figure 2006519245
中間体３．３：（２Ｚ）−３−［（ジエトキシホスホリル）オキシ］ヘプト−２−エン酸メチル
Figure 2006519245
 エーテル中に懸濁させたＮａＨ（鉱油中６０％、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）に０℃で、無水エーテル（５０ｍＬ）に溶解させた３−オキソヘプタン酸メチル（１０ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＡｒ下に滴下により添加した。その反応混合物を３０分間撹拌した。クロロリン酸ジエチル（９．６ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）をＡｒ下０℃で、滴下により添加した。その反応混合物を一夜撹拌し、放置して室温とした。ＮＨ4Ｃｌ（２２ｍＬ）飽和水溶液を添加して、反応を停止させた。次いでその混合物を、１．０ＮのＨＣｌを用いて酸性とした。分液してから、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、濃縮した。カラムで精製（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、生成物が無色の油状物として得られた（１７ｇ、９１％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８９〜０．９３（ｍ、３Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．２０〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）。
中間体３．４：（２Ｅ）−３−メチルヘプト−２−エン酸メチル（この中間体は、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、１９９３年、第７１巻、１９５５に記載の手順に従って合成した）。
Figure 2006519245
 ＣｕＩ（超高純度、３．５７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、その懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＬｉ（エーテル中１．４Ｍ、１３．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）をＡｒ下で滴下により加えた。その混合物を２ｈｒ撹拌してから、−３０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＣｌをＡｒ下で滴下により加え、その混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた中間体３．３（１．８２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下により加え、その反応混合物を−３０℃で３ｈｒ撹拌した。その反応混合物を、氷冷したＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液とＮＨ3の３０％水溶液（１：１で１００ｍＬ）の中に投入した。分離してから、その有機相にエーテル（１５０ｍＬ）を加えて希釈し、それを、１：１のＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液：３０％ＮＨ3水溶液で洗浄（４×５０ｍＬ）して、水相の青色を消失させた。その有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた粗生成物は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
中間体３．５：（２Ｅ）−３−メチルヘプト−２−エン酸メチル
Figure 2006519245
 この中間体は、文献（ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、１９７３年、ｐ．１０９７〜１１００）に従って、３−オキソブタン酸エチルから得た。
中間体３．６：（２Ｅ）−３−メチルヘプト−２−エン−１−オール
Figure 2006519245
 中間体３．５（０．９５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、または中間体３．５（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をエーテル（２５ｍＬ）に溶解させた溶液、に０℃で、Ａｒ下にＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ）を滴下により添加した。その混合物を０℃で２ｈｒ撹拌してから、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を用いて反応を停止させた。エーテル（６０ｍＬ）を用いて希釈してから、その混合物を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、分液した。その水相をエーテルで抽出物した（２×２０ｍＬ）。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュカラム（シリカゲル、４：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物が無色の油状物として得られた（０．５２ｇ、６７％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１８〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｍ、１Ｈ）。
中間体３．７：（２Ｅ）−１−ブロモ−３−メチルヘプト−２−エン（スキーム５）
Figure 2006519245
 石油エーテル（９ｍＬ）に溶解させた中間体３．６（０．５２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、−５℃、Ａｒ下で、石油エーテル（３ｍＬ）に溶解させたＰＢｒ3（１．８７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−５℃で２ｈｒ撹拌してから、氷水／エーテル（２０ｍＬ）の中に投入した。分液してから、エーテルを用いてその水相を抽出した（２×２５ｍＬ）。その有機相を合わせて、５％ＮａＨＣＯ3と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮すると、粗製のブロミド（０．７６ｇ、９８％）が得られたが、それを直接次のステップに使用した。
中間体３．１：（２Ｅ）−３−メチルヘプト−２−ヘプテニルトリフェニルホスホニウムブロミド（スキーム５）
Figure 2006519245
 トルエン（１０ｍＬ）中の中間体３．５（０．７６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、トルエン（１０ｍＬ）に溶解させたＰｈ3Ｐ（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その溶液混合物を１１０℃で２ｈｒ加熱してから、放冷して室温に戻した。濾過をして、白色固形物の生成物を集め（１．０ｇ、５５％）、それをアセトン／ｈｅｘの中で再結晶させた。
中間体３．２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル、および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた中間体３．６（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−５℃、Ａｒ下に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（０．１４ｍＬ、１．６Ｍ、０．３６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加が終了してから、その混合物を２０分間撹拌した。次いでその反応混合物に、中間体１．４（９１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下により加えた。撹拌を１ｈｒ続けた。水を加えて反応を停止させ、真空中でＴＨＦの大部分を除去してその混合物を濃縮した。酢酸エチルを用いて抽出、有機相を塩水で洗浄、乾燥および濃縮をすると、粗生成物の混合物（中間体３．７．１および３．７．２）が得られるが、これはシスおよびトランス化合物が含まれている淡色の油状物で、このものはさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
実施例３および４
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６／６／２ｍＬ）中に溶解させた中間体３．２の混合物（５１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。次いでその反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製のジアステレオ異性体混合物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の化合物が得られた。
実施例３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；（ＨＰＬＣにおける第１の異性体：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ、１９７ｍｇ）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．６６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３．７、１５．８、２２．７、２６．０、３０．５、３３．６、４０．１、４２．４、５６．０、１１８．３、１２６．５、１２７．６、１２８．４、１２９．０、１３５．７、１４０．８、１４２．５、１７３．５、１７５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（ｍ＋Ｈ）。
実施例４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；（ＨＰＬＣにおける第２の異性体：ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ、２００ｍｇ）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．０（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ、１Ｈ）、３．９〜４．０（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ1＝１４．８Ｈｚ、Ｊ2＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（ｍ＋Ｈ）。
実施例３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体３．７：４−｛２−［（２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−５−オキソピロリジニル］エチル｝安息香酸メチル（スキーム７）
中間体１．４（２．９７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（３．９５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（６．２４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分かけて添加した。黄色の溶液を放置して２５℃まで温め、１ｈ撹拌してから、ヘキサン（２５０ｍＬ）中に投入し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：４）により精製すると、４−｛２−［（２Ｒ）−２−（２，２−ジブロモビニル）−５−オキソピロリジニル］エチル｝安息香酸メチル（３．９２ｇ、８３％）が無色の油状物として得られた：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．６８〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．８３〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１８〜４．２４（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体３．８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（Ｚ）−２−ブロモエテニル］−５−オキソピロリジニル｝エチル）安息香酸メチル
中間体３．７（３．９０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。その黄色の溶液を０℃に冷却してから、水素化トリブチルスズ（２．６８ｍＬ、２．９０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。その反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈して、水（１５０ｍＬ）と塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、真空中で濃縮した。その残分をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：４）により精製すると、４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（Ｚ）−２−ブロモエテニル］−５−オキソピロリジニル｝エチル）安息香酸メチル（２．８４ｇ、８９％）が無色の油状物として得られた：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．６７〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．８１〜３．００（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．４９〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体３．９：（１Ｅ）−１−ヨード−２−メチル−１−ヘキセン
１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中のジクロロビス［η５−シクロペンタジエニル］ジルコニウム（８．７７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、窒素下、２５℃で、トリメチルアラン（６０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ溶液）を添加した。その反応混合物を１５分間撹拌して、ジクロロビス［η５−シクロペンタジエニル］ジルコニウムを溶解させた。得られたレモンイエローの溶液に、１−ヘキシン（３．４７ｍＬ、２．４７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３ｈ撹拌してから、ヨウ素（９．１４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下により加えた。その反応混合物を放置して２５℃まで温め、１ｈ撹拌してから、氷（２００ｍＬ）の上に徐々に注ぎ、１ＮのＨＣｌで酸性にしてから、エーテル（２００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機相を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、重亜硫酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）そして塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で濃縮した。その残分を蒸留すると、（１Ｅ）−１−ヨード−２−メチル−１−ヘキセン（４．８１ｇ、７２％）が無色の液状物として得られた：
沸点、５８〜６０℃／１０ｍｍＨｇ；
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３６〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）。
中間体３．１０：（１Ｅ）−２−メチル−１−ヘキセニルボロン酸
中間体３．９（２．００ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃でブチルリチウム（１２．３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１０．４ｍＬ、８．３９ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をその反応混合物に加え、放置して２５℃まで温め、さらに３０分間撹拌した。セライトを用いてその懸濁液を濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３：１）で精製すると、（１Ｅ）−２−メチル−１−ヘキセニルボロン酸（０．９６ｇ、７６％）が無色の液状物として得られた：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）。
中間体３．１１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチル−１，３−オクタジエニル］−５−オキソピロリジニル｝エチル）−安息香酸メチル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム水溶液（２８．４ｍＬ、２Ｎ）、および炭酸銀（１．５７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた中間体３．８（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および中間体３．１０（４８４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で、何の問題もなく添加した。その反応混合物をその温度で３０分間撹拌し、ヘキサン中１０％エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト上で濾過し、水（２×５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、その残分をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、１：４）により精製すると、４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチル−１，３−オクタジエニル］−５−オキソピロリジニル｝エチル）−安息香酸メチル（３５６ｍｇ、６８％）が無色の油状物として得られた：
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４〜１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．３２〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例３
ＴＨＦ（１２ｍＬ）、メタノール（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の中に溶解させた中間体３．１１（３５０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１０Ｎ）を添加した。その反応混合物を一夜２５℃で撹拌してから、真空中で濃縮した。粗製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣでＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＮａＯＡｃを用いて精製すると、１１（２８６ｍｇ、８０％、ナトリウム塩）が白色固形物として得られた。
実施例３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．６２〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１１〜２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５および６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体５．１：３−メチルブト−２−エニル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（スキーム５）
１−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７０ｍＬ）に溶解させた溶液に、無水トルエン（７０ｍＬ）に溶解させたトリフェニルホスフィン（８．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、Ａｒ下、１１０℃で２ｈｒ撹拌した。次いでその反応混合物を室温に冷却して、一夜おいた。白色の沈殿物を濾過により集めた。乾燥後、その固形物をアセトン／ヘキサンを用いた再結晶にかけた。このようにして得られた生成物は、白色の結晶であった。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．３３（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、４．１８〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１５〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜８．０５（ｍ、１５Ｈ）。
中間体５．２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−（４−メチルペンタ−１，３−ジエニル）−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に中間体５．１（５８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、−５℃、Ａｒ下に、ヘキサンに溶解させたｎ−ＢｕＬｉ（０．９７ｍＬ、１．６Ｍ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。添加が終了してから、その混合物を２０分間撹拌した。次いでその反応混合物に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた４−｛２−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］エチル｝安息香酸メチル（中間体１．４）（３８８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。撹拌を１ｈｒ続けた。水を加えて反応を停止させ、真空中でＴＨＦの大部分を除去してその混合物を濃縮した。酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、粗生成物のシスおよびトランス化合物を含む混合物が淡色の油状物として得られたが、このものをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
実施例５および６
上述のようにして得られた中間体５．２の粗製混合物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および１０ＮのＮａＯＨ（１．９ｍＬ）に加えて、ｒｔで一夜撹拌した。次いでその反応混合物を、濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣにかけた。クロマト条件としては、７０分間で１００％水（０．１％ＴＦＡ）から６０％水（０．１％ＴＦＡ）／４０％ＣＨ3ＣＮまでグラジエントをかけ、流速は１００ｍＬ／分、Ｃ１８カラムを使用した。このようにして得られた遊離の酸を１．０ＮのＮａＯＨで中和してナトリウム塩を得た。
実施例５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．５９〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、２．１２〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４６〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６２〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、２．１０〜２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７および８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、実施例５および６の手順を使用して、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕおよび（２Ｅ）−１−ブロモペント−２−エン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手）から調製した。
実施例７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２〜６．００（ｍ、１Ｈ）、６．１５〜６．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、２．０８〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５〜５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．９８〜６．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９および１０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕおよび（２Ｅ）−１−ブロモヘクス−２−エン（ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら（１９８９年）の記述に従って（２Ｅ）−ヘクス−２−エン−１−オールから得たもの）から、実施例５および６の手順を用いて調製した。
実施例９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５〜６．３０（ｍ、２Ｈ）、５．７８〜５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸（ナトリウム塩）；
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．００〜６．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７５〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．１９（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１および１２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕおよび（２Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手）から、実施例５および６の手順を使用して、調製した。
実施例１１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．５９（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．７０〜２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６０（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．７０〜２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．７０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．０５〜５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３および１４：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸および５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2006519245
中間体１３．１：５−［３−（２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボン酸メチル（スキーム３）
塩化オキサリルのＤＣＭ溶液（４．３８ｍＬ、２．０Ｍ、８．７６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、−７８℃に冷却してから、ＤＭＳＯ（０．７６ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を滴下により添加した。１５分後に、その溶液に、５−［３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下により添加した。得られた溶液を、−７８℃で２時間撹拌した。Ｅｔ3Ｎ（４．７ｍＬ、３３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を温めてＲＴとした。１５分後に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いてその溶液を希釈し、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（２×１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥してから、真空中で濃縮すると、アルデヒド中間体（１．９５ｇ、９８％）が得られたが、このものはさらに精製することなく次のステップで使用した。
中間体１３．２：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（スキーム６）
無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させた（３−ヒドロキシ−３−メチルヘプチル）トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．２０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却して、滴下により、１０分かけてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．３９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後に、上記の混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．１（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、その混合物を室温にまで温めた。その混合物を室温で３０分間撹拌した。１ｍＬの水を加えることによって、その反応を停止させた。その有機層を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4の上で乾燥させた。溶媒を蒸発させてから、その粗生成物を、精製することなく次の反応に使用した。
実施例１３および１４
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６／６／２ｍＬ）に溶解させた上記のラクタムジエンの溶液に、ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。減圧下で濃縮後、その残分をＡＣＮおよびＨ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、試料１（１１７ｍｇ）および試料２（１２０ｍｇ）が白色固形物として得られた。
実施例１３：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）からの第１の異性体）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．５（Ｍ+）。
実施例１４：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第２の異性体）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１３および１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例１５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚおよび１Ｅ，３Ｚ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物を、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕおよび（２Ｚ）−１−ブロモヘクス−２−エンから、実施例１１の手順を用いて、ジアステレオ異性体（１Ｚおよび１Ｅ）の混合物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚおよび１Ｅ，３Ｚ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、Ｈ−Ｇｌｕ（ＯtＢｕ）−ＯtＢｕおよび（２Ｅ）−１−ブロモペント−２−エン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））から、実施例５および６の手順を使用して、ジアステレオ異性体（１Ｚおよび１Ｅ）の混合物として調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７および１８：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、５−｛３−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（国際公開第０２４２２６８号パンフレットに従って、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから調製したもの）および（２Ｅ）−１−ブロモヘプト−２−エンから、実施例１１および１２の手順を使用して、ジアステレオ異性体（１Ｚおよび１Ｅ）の混合物として調製した。
実施例１７：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．４２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．１４〜６．２４（ｍ、１Ｈ）、５．７６〜５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０８〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、１．６０〜２．００（ｍ、３Ｈ）、１．２０〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸ナトリウム塩
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．３５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６〜６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．００〜６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７０〜５．８１（ｍ、１Ｈ）、５．３４〜５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、１．６５〜１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、０．８５〜０．９５（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９および２０：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１ＺおよびＥＺ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2006519245
 表題の化合物は、５−｛３−［（２Ｒ）−２−ホルミル−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（国際公開第０２４２２６８号パンフレットに従って、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから調製したもの）および３−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３−メチル−１−ヘプチルブロミドから、実施例３および４の手順を用いて調製した。
実施例１９：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第１の異性体）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．５（Ｍ+）。
実施例２０：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸（ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）からの第２の異性体）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝１３および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１３および１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２１および２２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体２１．１：（２Ｅ）−２−メチルヘクス−２−エン酸エチル
塩化メチレン中でバレルアルデヒド（２．５ｇ、２９．０２ｍｍｏｌ）と（カルブエトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（１２．５４ｇ、３４．８３ｍｍｏｌ）を、７時間還流させた。室温にまで冷却してから、溶媒を蒸発させた。その残分をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：９８）により精製すると、４．２ｇの無色の油状物が得られた（収率８５％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）：δ ０．９２０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、７Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈz、１Ｈ）。
中間体２１．２：（２Ｅ）−２−メチルヘクス−２−エン−１−オール
−７８℃にした中間体２１．１（４．２ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（６１．６７ｍＬ、６７．６７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。その混合物を２時間撹拌してから、１ｍＬのメタノールを加えて反応を停止させた。その混合物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残分をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製すると、２．８ｇの無色の油状物が得られた（収率８８％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）：δ ０．９０８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈz、１Ｈ）。
中間体２１．３：（２Ｅ）−１−ブロモ−２−メチルヘクス−２−エン
エーテル（１０ｍＬ）に溶解させた中間体２１．２（１．４ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）に０℃で、リンブロミド（１．２１ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウムを加えることにより反応を停止させた。エーテル層を分離し、塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させてから、残分（１．４ｇ）を、精製することなく次の反応に使用した。
中間体２１．４：［（２Ｅ）−２−メチルヘクス−２−エニル］トリフェニルホスホニウムブロミド（スキーム５）
中間体２１．３（１．４ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．３０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で２時間還流させた。室温に冷却してから、固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃｌ）：δ ０．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１５Ｈ）。
中間体２１．５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
中間体２１．３（９０６．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（９３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（４００ｍｇ、６０％）。
実施例２１および２２
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解させた中間体２１．４（４００ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．７ｍＬ、１．０Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例２１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝１５．０、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝６．８および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝７．４、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２３：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、５−［３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］チオフェン−２−カルボン酸メチル（米国特許第６，４９８，１７２号明細書）および中間体２１．４から、実施例２１および２２の手順を使用して、調製することができた。
実施例２３：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２４および２５：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸および５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、５−［３−（２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２−フロン酸メチル（国際公開第０２４２２６８号パンフレットに従って、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから調製したもの）および中間体２１．４から、実施例２１および２２の手順を用いて調製した。
実施例２４：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２５：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６〜１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３および１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２６および２７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体２６．１：（２Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−ペント−２−エン酸メチル
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）の中に懸濁させた、鉱油中６０％ＮａＨ（４．４８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、アセト酢酸メチルを滴下により添加した。その混合物を１５分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（７０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１０．８５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。その混合物をその温度で１時間撹拌してから、温めて室温とし、室温で２時間撹拌を続けた。次いでその混合物を再び０℃に冷却し、ジエチルクロロホスフェートを滴下により加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌してから、温めて室温とし、一夜撹拌を続けた。水を用いてその混合物の反応を停止させ、有機層を分離した。有機層は水（３×１０ｍＬ）と塩水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。その残分を、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）により精製すると、２４ｇの無色の油状物が得られた（７８％）。
（ＣＣｌ3Ｄ）：δ ０．０６３（ｄｔ、Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．４４７（ｄｔ、Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．７０５（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）。
中間体２６．２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル
５−シクロプロピル−３−メチル−ペント−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）（中間体３．６のための手順（方法Ｂ）を用いて、中間体２６．１から調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．８４ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（２００ｍｇ、３６％）。
実施例２６および２７
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解させた中間体２６．２（２００ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．７ｍＬ、１．０Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例２６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．０２４（ｄｔ、Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．３９（ｄｔ、Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．６７９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈz、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．０２４（ｄｔ、Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．３９（ｄｔ、Ｊ＝１．５および４．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．６７９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝１０．６および１５Ｈz、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２８および２９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体２８．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
３，６−ジメチルヘプタ−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（４６０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）（アセト酢酸メチルから、実施例２６および２７の手順を用いて調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（２００ｍｇ、５３％）。
実施例２８および２９
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解させた中間体２８．１（２００ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．７ｍＬ、１．０Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例２８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、５Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例２９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、５Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１および１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３０および３１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体３０．１：（２Ｅ）−４−シクロペンチル−３−メチルブト−２−エン酸メチル（スキーム６）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に水素化ナトリウム（９５６ｍｇ、油中６０％、２３．９ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を０℃に冷却して、それに、トリメチルホスホノアセテート（３．８７ｍＬ、４．３５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その混合物を０℃で２０分撹拌してから、シクロペンチルアセトン（２．２２ｍＬ、２．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その溶液を温めて２５℃としてから、２ｈ還流させ、塩水溶液（１００ｍＬ）中に投入した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いてその反応混合物を抽出し、その有機相を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、エステル（２．８７ｇ、９９％）がＥ異性体とＺ異性体が３：１の混合物として得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）１８２（Ｍ）。
実施例３０および３１
表題の化合物を、実施例３（方法Ｂ）で記載の手順を用いて、中間体１．４と中間体３０．１から合成した。
実施例３０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第１の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０７〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．７３（ｍ、７Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、２．００〜２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．２９〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５０〜４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋１）。
実施例３１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第２の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０８〜１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．７４（ｍ、７Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７３〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋１）。
実施例３２および３３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体３２．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
（２Ｅ）−３−フェニルブト−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（８９３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）（中間体３．６（方法Ｂ）のための手順を用いて、エチルベンゾイルアセテートから調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（４００ｍｇ）。
実施例３２および３３
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に中間体３２．１（４００ｍｇ）を溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例３２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１および１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３４および３５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ、３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体３４．１：３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−３−フェニ−（２Ｅ）アクリル酸エチルエステル
エチルベンゾイルアセテート（１０ｇ、５２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６９９．２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（９．９６ｍＬ、５７．２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．９８ｍＬ、５７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌してから、冷却して−２０℃とした。その冷却溶液にクロロリン酸ジエチルを滴下により添加すると、直ちに重質の沈殿物が生成しはじめた。その黄橙色のペーストを温めて室温とし、さらに４時間撹拌した。その反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌを用いて酸性にした。そのエーテル抽出物を飽和ＣｕＳＯ4水溶液で洗浄してＨＭＰＡを除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。その残分をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）を用いて精製すると、１１．６ｇのものが得られた（収率６８％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １．１５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）、４．２２（ｍ、６Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）。
中間体３４．２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｚ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
（２Ｚ）−３−フェニルブト−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（４７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（中間体３．６のための手順を使用して、中間体３４．１から調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３８ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させたアルデヒド（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（１５０ｍｇ）。
実施例３４および３５
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に中間体３４．１（１５０ｍｇ）を溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例３４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０および１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例３６および３７：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸および５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物を、５−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル｝−２−フロン酸メチル（国際公開第０２４２２６８号パンフレットに従って、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから調製したもの）、および（Ｅ）−２−ヘプテニルトリフェニルホスホニウムブロミド（ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら（１９８９年））から、実施例１３および１４の手順を用いて、調製した。
実施例３６：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０６〜２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１２〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０２〜６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８および３９：４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸および４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物を、４−｛３−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−１−イル］プロピル｝安息香酸メチル（国際公開第０２４２２６８号パンフレットに従って、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから調製したもの）、および（Ｅ）−２−ヘプテニルトリフェニルホスホニウムブロミド（ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら（１９８９年））から、実施例１３および１４の手順を用いて、調製した。
実施例３８：４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８〜５．８８（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９：４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０６〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０〜５．８０（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０、１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０、１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０および４１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ、３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体４０．１：２−フルオロ−３−メチルヘプト−２−エン酸エチル
Figure 2006519245
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）にＮａＨ（１．９ｇ、鉱油中６０％、４８ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、０℃、Ａｒ下で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させたトリエチル２−フルオロ−２−ホスホンアセテート（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１ｈｒ撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に２−ヘキサノン（４．１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下により加え、撹拌をさらに１ｈｒ続けた。その混合物を２ｈｒ還流させてから、冷却してｒｔとし、一夜おいた。エーテルと０．５ＮのＨＣｌの混合物（２００ｍＬ、１：１）を加えた。分離させた後、エーテル（２×１００ｍＬ）を用いてその水相を抽出し、有機相を合わせて０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥、濃縮すると、粗生成物が得られ、それを直接次のステップで使用した。
中間体４０．２：（２Ｚ）−２−フルオロ−３−メチルヘプト−２−エン−１−オール
Figure 2006519245
 粗製中間体４０．１を、中間体３．４の手順に従って、ＤＩＢＡＬＨを用いて還元した。カラム生成の後、（Ｚ）異性体の中間体を単離した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈz、３Ｈ）、１．２０〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｄｔ、Ｊ＝２．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２３Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体４０．３：（２Ｚ）−２−フルオロ−３−メチルヘプト−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（スキーム５）
Figure 2006519245
 この表題の中間体は、中間体５．１の手順に従って、中間体４０．２から合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８０（ｍ、３Ｈ）、１．０９〜１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１４、２１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．９０（ｍ、１５Ｈ）。
中間体４０．４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
Figure 2006519245
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）に中間体４０．３（３４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を、ｒｔで０．５ｈｒ撹拌して、均一に分散したスラリーを形成させた。その混合物を冷却して−７８℃とし、Ａｒ下で０．５ｈｒ撹拌した。ｔ−ＢｕＯＫをＴＨＦに溶解させた溶液（１．０Ｍを０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下、−７８℃で、滴下により加えた。その混合物を−７８℃で０．５ｈｒ撹拌した。中間体１．４（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、Ａｒ下、−７８℃で、滴下により加えた。その温度で１ｈｒ撹拌してから、混合物を放置して０℃まで温め、４℃で一夜撹拌した。ｒｔで水（６ｍＬ）を用いてその反応を停止させ、濃縮した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。短いカラム（シリカゲル）で処理すると、粗製の（１Ｚ），（１Ｅ）混合物が得られたが、このものは濃縮した後直接次のステップに使用した。
実施例４０および４１
表題の化合物を、実施例５および６の手順に従って、中間体４０．４から調製した。
実施例４０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１５、２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、４．８０〜５．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２および４３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体４２．１：（２Ｅ）−２−フルオロ−３−メチルヘプト−２−エン−１−オール
Figure 2006519245
 この中間体は、中間体４０．２の精製の際にも、単離された。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈz、３Ｈ）、１．２０〜１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｄｔ、Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４２および４３
表題の化合物は、実施例４０および４１の手順に従って、中間体１．４および中間体４２．１から調製した。
実施例４２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１５、２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１５、２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例４４および４５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物は、実施例２６に記載の手順に従って、中間体１．４、および３−オキソヘキサン酸メチルから合成した。
実施例４４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第１の異性体）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｈｅｘ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４８〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（Ｍ＋２３）。
実施例４５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第２の異性体）
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｈｅｘ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（Ｍ＋２３）。
実施例４６および４７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体４６．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
３−ジメチルペント−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（８０３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）（実施例３０および３１の手順を用いて、ブタン−２−オンから調製）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．２７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（４７０ｍｇ、９５％）。
実施例４６および４７
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に中間体３０．１（４７０ｍｇ）を溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例４６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１および１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．４（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例４８および４９：６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸および６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物を、実施例３（方法Ｂ）に記載の手順に従って、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸（米国特許第６４９８１７２号明細書の手順を使用）、および中間体３．６から合成した。
実施例４８：６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第１の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．９６〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３（Ｍ＋２３）。
実施例４９：６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第２の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４〜２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．８５（、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３（Ｍ＋２３）。
実施例５０および５１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４，６−ジメチルプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物を、実施例３０および３１に記載の手順に従って、中間体１．４、および４−メチルペンタン−２−オンから合成した。
実施例５０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第１の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．８０〜０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．６０〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．１６〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第２の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．８０〜０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．６３〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２および５３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体５２．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
３，６，６−トリメチルヘプタ−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（９８８．３６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）（中間体２６．１の手順を用いて、アセト酢酸メチルから調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３７ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（４００ｍｇ、６９％）。
実施例５２および５３
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解させた中間体５２．１（４００ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．７ｍＬ、１．０Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例５２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０９（Ｓ、９Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９０９（ｓ、９Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１および１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５４および５５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体５４．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
３，４−ジメチルペント−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（９５７．０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）（中間体２６．１の手順を用いて、３−メチルブタン−２−オンから調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（４００ｍｇ、６９％）。
実施例５４および５５
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解させた中間体５４．１（４００ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．８ｍＬ、１．０Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例５４：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０８４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．５６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５５：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．０８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．５７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１および１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５６および５７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体５６．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸メチル（スキーム６）
３−シクロプロプ−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（９８４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）（中間体２６．１の手順を用いて、エチルシクロヘキサノンから調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（４３０ｍｇ）。
実施例５６および５７
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に溶解させた中間体５６．１（４３０ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．９３ｍＬ、１．０Ｍ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例５６：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６３（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５７：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６５（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．２および１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１および１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
実施例５８、５９、６０および６１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸、および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体５８．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ／Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸エステル（スキーム６）
（２Ｚ）−３−フェニル−３−トリフルオロプロプ−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（３６０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）（中間体２６．１の手順を使用して、トリフルオロアセトフェノンから調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（１９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（１６０ｍｇ）。
実施例５８、５９、６０および６１
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に中間体５８．１（１６０ｍｇ）を溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＣＡＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例５８：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第３の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０および１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例５９：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第４の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６０：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０および１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第２の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６２および６３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸および４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸の合成
Figure 2006519245
中間体６２．１：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ／Ｚ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸エステル（スキーム６）
（２Ｅ）−３−シクロプロピルブト−２−エニルトリフェニルホスホニウムブロミド（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（中間体２６．１のための手順を使用して、シクロプロピルメチルケトンから調製したもの）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の混合物を３０分間撹拌してから、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた中間体１．４（３５７．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、温めて室温とした。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ4の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残分は、精製することなく次の反応に使用した（５０ｍｇ）。
実施例６２および６３
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３／３ｍＬ）に中間体６２．１（１６０ｍｇ）を溶解させた溶液に、ＮａＯＨ（３．５ｍＬ、１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一夜撹拌した。その生成物を、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡを用いたＲＰ−ＨＰＬＣにより精製すると、目的の単一の化合物が得られた。
実施例６２：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第１の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．７４（ｍ、５Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０および１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６３：４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣからの第４の異性体、
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ １．６９（ｍ、５Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．８および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．３および１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６４および６５：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ、３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸および５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸の合成
Figure 2006519245
 表題の化合物を、５−ブロモニコチン酸（国際公開第０２４２２６８号パンフレットに従って、（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンから調製したもの）および中間体３．６から、実施例３（方法Ｂ）に記載の手順に従って、合成した。
実施例６４：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第１の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．３２〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７８〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．６９〜４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１５４（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、ブロード、１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３（Ｍ＋２３）。
実施例６５：５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸（ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）における第２の異性体）：
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．７１〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１６〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、ブロード、１Ｈ）、８．６５（ｓ、ブロード、１Ｈ）、８．９７（ｓ、ブロード、１Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３（Ｍ＋２３）。
実施例６６：医薬製剤の調製
以下の製剤例は、本発明による代表的医薬組成物を説明するものである。
製剤１−錠剤
式Ｉのガンマ−ラクタムジエン化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスで、２４０〜２７０ｍｇの錠剤に成形する（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性ガンマ−ラクタムジエン化合物）。
製剤２−カプセル剤
式Ｉのガンマ−ラクタムジエン化合物を乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。その混合物を２５０ｍｇカプセル剤の中に充填する（カプセル剤あたり１２５ｍｇの活性ガンマ−ラクタムジエン化合物）。
製剤３−液剤
式Ｉのガンマ−ラクタムジエン化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブを通過させ、次いで、予め調製しておいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで充分な水を加えて、全容積を５ｍＬとする。
製剤４−錠剤
式Ｉのガンマ−ラクタムジエン化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。その混合物を、錠剤プレスで、４５０〜９００ｍｇの錠剤に成形する（錠剤あたり１５０〜３００ｍｇの活性ガンマ−ラクタムジエン化合物）。
製剤５−注射剤
式Ｉのガンマ−ラクタムジエン化合物を、注射可能な緩衝無菌生理食塩水溶液媒体の中に溶解させ、その濃度を約５ｍｇ／ｍＬとする。
実施例６７：プロスタグランジンＥＰ２結合性アッセイ
本発明の化合物について、以下のプロトコルに従って、ＥＰ２受容体結合性アッセイの試験を行った。本明細書においては、「ＥＰ２受容体結合性アッセイ」という用語は、以下のプロトコルを表す。
アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡを含み、ｐＨが６．０）中に、２０μｇのＥＰ２受容体膜、０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素コーティングしたＰＶＴ−ＳＰＡビーズを含み、本発明の化合物（ウェルあたり２５μＬ）または１０μＭの冷ＰＧＥ２（１％ＤＭＳＯおよび２０ｎＭの3Ｈ−ＰＧＥ２）の存在または非存在の混合物を、室温で２ｈｒ、プレートシェーカー上、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）３６００プレートの中でインキュベートする。3Ｈ−ＰＧＥ２結合性は、3Ｈ−ＳＰＡｄｐｍ２プログラムを使用して、トップカウント上のプレートをカウントすることにより評価する。インヒビターの％結合性およびＫｉ値は、グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）（登録商標）プリズムプログラムを用いて、一サイト競合パラメーターに基づいて計算する。下記の実施例６９に従った、ＥＰ２のＫｉ値を、表１に示している。
実施例６８：ＥＰ２のｃＡＭＰアッセイ
ＰＧＥ２がｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）レベルに顕著な効果を有することが知られている（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら（１９８９年））。この効果は、ＥＰ２およびＥＰ４受容体を介して達成されていると考えられている（チョン（Ｃｈｏｕｎｇ）ら（１９９８年））。
ＰＧＥ２の骨吸収性は、ｃＡＭＰを含むメカニズムの結果であると考えられている（ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ）（２００１年））。さらに、卵巣および卵巣周期性（卵胞成長の開始、単一の排卵前卵胞の選択、黄体機能、黄体退行、および妊娠初期の黄体レスキュー）に対する性腺刺激ホルモンの作用は、ｃＡＭＰによって調節されていると考えられている。
したがって、本発明の化合物について、ＥＰ２（実施例６８）またはＥＰ４（下記の実施例７０）受容体を過剰発現している細胞中のｃＡＭＰレベルを、それらが修飾する能力を試験する。
本発明の化合物について、全ｃＡＭＰ定量を、下記のようにして試験した。ｐＣＥＰ４−ｈＥＰ２受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞を、９６ウェルの不透明プレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）＃３９１７）中の、１００μＬの培地（１０％のウシ胎仔血清、２ｎＭのＬ−グルタミン、および２５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（いずれもギブコ・ＢＲＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）から入手）で補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２）に、４×１０4細胞／ウェルの密度で、播種し、３７℃でインキュベートした。一夜インキュベートさせてから、培地をそれぞれのウェルから取り出し、フェノールレッドフリーのＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２、０．１％のＢＳＡ（ギブコ・ＢＲＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）製）および０．１ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）製）からなる、４５μＬのアッセイ培地に置き換えた。３７℃で１５分間インキュベートしてから、２０μＬのアッセイ培地の中に所望の濃度とした１６−１６−ジメチルＰＧＥ−２または化合物を細胞に加えて、３７℃でさらに１時間インキュベートした。全ｃＡＭＰ（細胞内および細胞外）を、ｃＡＭＰ−スクリーン・エライザ・システム（ｃＡＭＰ−ｓｃｒｅｅｎ ＥＬＩＳＡ Ｓｙｓｔｅｍ）（トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ）、＃ＣＳ１０００）を用いて測定した。その結果（ＥＰ２のＥＣ50（μＭ））を表２に示すが、これは下記の実施例７０に従ったものである。
実施例６９：ＥＰ４結合性アッセイ
本発明の化合物について、以下のプロトコルに従って、ＥＰ４受容体結合性アッセイの試験を行った。
アッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡを含み、ｐＨが６．０）中に、２０μｇのＥＰ４受容体膜、０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素コーティングしたＰＶＴ−ＳＰＡビーズを含み、本発明の化合物（ウェルあたり２５μＬ）または１０μＭの冷ＰＧＥ２（１％ＤＭＳＯおよび２０ｎＭの3Ｈ−ＰＧＥ２）の存在または非存在の混合物を、室温で２ｈｒ、プレートシェーカー上、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）３６００プレートの中でインキュベートする。3Ｈ−ＰＧＥ２結合性は、3Ｈ−ＳＰＡｄｐｍ２プログラムを使用して、トップカウント上のプレートをカウントすることにより評価する。インヒビターの％結合性およびＫｉ値は、グラフパッド（Ｇｒａｐｈｐａｄ）（登録商標）プリズムプログラムを用いて、一サイト競合パラメーターに基づいて計算する。ＥＰ４のＫｉ値を、下記の表１に示している。
実施例６７および６９のアッセイの結果を下記の表１に示すが、ここで、試験した化合物は、対応する合成実施例番号、さらには試験した化合物の構造のいずれからでも、識別することができる。
Figure 2006519245
実施例７０：ＥＰ４のｃＡＭＰアッセイ
本発明の化合物について、全ｃＡＭＰ定量を、下記のようにして試験した。ｐＣＥＰ４−ｈＥＰ４受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞を、９６ウェルの不透明プレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）＃３９１７）中の、１００μＬの培地（１０％のウシ胎仔血清、２ｎＭのＬ−グルタミン、および２５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（いずれもギブコ・ＢＲＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）から入手）で補充したＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２）に、４×１０4細胞／ウェルの密度で、播種し、３７℃でインキュベートした。一夜インキュベートさせてから、培地をそれぞれのウェルから取り出し、フェノールレッドフリーのＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２、０．１％のＢＳＡ（ギブコ・ＢＲＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ））および０．１ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）製）からなる、４５μＬのアッセイ培地に置き換えた。３７℃で１５分間インキュベートしてから、２０μＬのアッセイ培地の中に所望の濃度とした１６−１６−ジメチルＰＧＥ−２または化合物を細胞に加えて、３７℃でさらに１時間インキュベートした。全ｃＡＭＰ（細胞内および細胞外）を、ｃＡＭＰ−スクリーン・エライザ・システム（ｃＡＭＰ−ｓｃｒｅｅｎ ＥＬＩＳＡ Ｓｙｓｔｅｍ）（トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ）、＃ＣＳ１０００）を用いて測定した。結果（ＥＰ４のＥＣ50（μＭ））は、直ぐ後の表２に示す。
実施例６８および７０のアッセイの結果を下記の表２に示すが、ここで、試験した化合物は、対応する合成実施例番号、さらには試験した化合物の構造のいずれからでも、識別することができる。
Figure 2006519245
実施例７１：ｉｎ ｖｉｖｏ排卵アッセイ：
本発明の化合物の排卵誘発活性を、成熟マウスの排卵誘発モデルで試験した。
成熟した１０週齢のＣＤ−マウスを使用した。試薬は、以下のようにして調製した：ＰＭＳＧ（妊馬血清ゴナドトロピン）（カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、カタログ＃３６７２２２）およびｈＣＧ（セロノ（Ｓｅｒｏｎｏ））をＰＢＳで希釈する。ＰＧＥ２（ミシガン州アン・アーバー（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）のケイマン（Ｃａｙｍａｎ）製）をエタノールに溶解させ、０．１５４ＭのＮａＨＣＯ2緩衝剤（ｐＨ：８．０）で希釈して、最終的なエタノール濃度を３パーセント未満とする。（溶解度を基準にして）本発明の化合物を、エタノール、ＤＭＳＯまたはその他の試薬に予め溶解させておく。次いで本発明の化合物を、生理食塩液またはその他の希釈剤たとえばＰＢＳまたはＮＰ３Ｓ（５％Ｎ−メチル−ピロリジノン／３０％ＰＥＧ４００／２５％ＰＥＧ２００／２０％プロピレングリコール、生理食塩液中）を用いて希釈した。ＰＭＳＧが、卵巣の卵胞の成長を刺激する。ＰＭＳＧの刺激を与えた後では、成熟卵胞が排卵トリガー、たとえばｈＣＧまたは本発明の化合物により刺激を受けて、破裂して、卵母細胞を放出する。
試験動物については、以下の試験プロトコルを採用する（典型的には、１試験群あたり動物５匹）。
第１日：２００μＬ ＰＢＳ中５ＩＵのＰＭＳＧを注射（腹腔内、午後１５：００）。
第２日：投与なし
第３日：排卵トリガーｈＣＧ（腹腔内）またはｈＣＧ代替え物（ＰＧＥ２または本発明の化合物）の注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．または経口ルート）、午後１５：００。
第４日：排卵トリガーの注入後１８時間後に、動物をＣＯ2窒息により屠殺し、微少な剪刀と鉗子を用いて腹腔を開いた。子宮、卵管および卵巣を集め、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を含む、予めラベルをつけた皿に置いた。集めた組織を実験室に持って行き、解剖顕微鏡下に、無傷の卵管を子宮および卵巣から切り離した。その切り離した卵管を、ガラスの顕微鏡スライドの上に載せ、もう１枚のスライドで覆った。２枚のスライドの２端をテープで止めた。４倍の対物レンズ付きの正立顕微鏡を用いて、卵管中の排卵された卵子の数を計測して、記録した。
この化合物の経口活性を評価する目的で、２種の実験を実施するが、その第１の実験は、絶食させていない動物で実施し、その第２の実験は、２４ｈ絶食させた動物（水は与える）に対して実施する。溶解度を基準にして、本発明の化合物を、エタノール、ＤＭＳＯまたはその他の試薬に予め溶解させておく。次いで本発明の化合物は、経口投与前に、生理食塩液またはその他の希釈剤たとえば、ＰＢＳまたはＮＰ３Ｓ（すなわち、５％Ｎ−メチル−ピロリジノン／３０％ＰＥＧ４００／２５％ＰＥＧ２００／２０％プロピレングリコール、生理食塩液中）を用いて希釈する。
本発明の化合物は、皮下（ｓｃ）、経口（ｐｏ）および静脈内（ｉｖ）の投薬経路を経由した場合の、排卵を誘発する性能を評価するために、上述のｉｎ ｖｉｖｏ排卵誘発モデルでの試験にかけた。
実施例３の化合物を２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した後に放出された卵子の数は、平均して２０個であった。陰性対照として生理食塩液を使用して場合には、卵子の数は０個であった。
この結果から、本発明の化合物によって、成熟したマウスの排卵を刺激することが可能であることがわかる。
化合物３および４４をｐ．ｏ．経路で投与した場合の、計算上のＥＤ50（その効果が５０％発揮される薬物の投与量）は、１ｍｇ／ｋｇである。
実施例７２：モルモットのｉｎ ｖｉｖｏ気管支収縮抑制
本発明の化合物の細気管支筋の拡張に対する活性は、また別のモデルで試験することができる。モルモットの肺コリン作動性ｉｎ ｖｉｖｏモデルは一般に、ヒトにおける喘息の治療のための材料を試験するために使用されており（フライッシュ（Ｆｌｅｉｓｃｈ）ら（１９８５年））、本発明の化合物は、以下に記すように、このメタコリン誘発の気管支筋収縮モデルにおいて試験することができる。
体重２５０±５０ｇのダンカン・ハートリー（Ｄｕｎｃａｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）系の雄および雌のモルモット３匹の群に、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、必要あれば、さらに１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔をかけ、さらに、自発呼吸を防止する目的で、塩化スクシニルコリン（２ｍｇ／動物、腹腔内）を投与する。体温は３７〜３８℃に維持する。
気管にカニューレを挿入し、ハーバード・ローデント・レスピレーター（Ｈａｒｖａｒｄ ｒｏｄｅｎｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ）を用い、閉鎖系で人工呼吸させる。気管圧力を、Ｐ２３ＩＤ・スタットハム（Ｓｔａｔｈａｍ）変換器に接続したカニューレのサイドアームを経由して記録する。呼吸数を５０ストローク／分とし、基礎気管圧力が６ｃｍＨ2Ｏとなるのに充分なストローク容積（約１ｍＬ／１００ｇ）とする。平均動脈圧（ＢＰ）は、カニューレを挿入した頸動脈からモニターし、心拍数（ＨＲ）は誘導ＩＩ（ｌｅａｄ ＩＩ）のために配した胸部電極から得る。頸静脈には、ｉ．ｖ．のためのカニューレを挿入し、ビヒクルまたは薬物を１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。
コリン作用誘発の気管支収縮剤のレスポンスは、気管圧力（ｃｍＨ2Ｏ）の増加として反映されるが、塩酸メタコリンの投与によって引き起こされる（１０μｇ／ｋｇの基本重量ｉ．ｖ．）。ビヒクルで処理した対照の動物は、メタコリン誘発気管支の収縮範囲は、それら自体の最大レスポンスの７０〜９０パーセントの範囲である（気管閉塞によって得られる最大可能な気管支の収縮の約４０〜６５パーセント）。
本発明の化合物については、気管内（ＩＴ）投与経路を経由する試験も行う。この別の実験では、本発明の化合物、参照化合物またはビヒクルを、ＩＴで１０分（実験１および２では５分間）投与してから、塩化メタコリン（１０μｇ／ｋｇ、ＩＶ）で気管支の収縮を誘発させる。材料と方法のセクションの記載に従って、ただちに気管圧力（ＩＴＰ）、血圧および心拍数を測定する。
ＭＥＤ（５０％有効量）が目安となる。ビヒクルで処理した対照に比較して、誘発気管支収縮の抑制が５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）であれば、有意であると考えられる。
本発明の化合物をｉ．ｖ．で投与（１０ｍｇ／ｋｇ）してから５分間後に、メタコリンで３匹のモルモットにチャレンジテストをする。ビヒクルで処理した対照に比較して、誘発気管支収縮の抑制が５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）であれば、有意であると考えられる。
計算された有効量（ＥＤ50）は、ＩＴ経路の場合、化合物３では０．２ｍｇ／ｋｇ、化合物２２では０．４ｍｇ／ｋｇであった。
実施例７３：マウスにおける、ＬＰＳ−誘発ＴＮＦα放出のｉｎ ｖｉｖｏ抑制
プロスタグランジンＥ２は、ＥＰ４受容体を通しての、炎症の内因性インヒビターと考えられている。したがって、ＥＰ２および／またはＥＰ４作動薬は、抗炎症活性を有していると考えられる。
内毒素は、グラム陰性菌の外膜のリポ多糖（ＬＰＳ）構成成分である。ＬＰＳのレスポンスは、各種の細胞集団の活性化が含まれ、様々な炎症サイトカイン、たとえば潰瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）およびインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）などの発現につながることが判ってきている。
本発明の化合物の抗炎症活性は、以下のプロトコルを用いた、ＬＰＳチャレンジテストで評価することが可能である。
８週齢のＣ３Ｈ／ＨＥＮマウス（仏国ラブルスレ（Ｌ’ａｒｂｒｅｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）のＩＦＦＡ−クレド（ＩＦＦＡ−ＣＲＥＤＯ）産）に、本発明の化合物を６レベルの投与量（０．００１、０．０１、０．１、１または３、および１０ｍｇ／ｋｇ、０．５％ＣＭＣ／０．２５％ツイーン−２０）を用いて、経口的に投与にする。６匹で１群とする。１５分後に、内毒素（Ｏ１１１：Ｂ４シグマ（Ｓｉｇｍａ）、０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注入する。断頭により、ヘパリン化全血を採取する。血漿中のＴＮＦαのレベルを、エライザ（英国アブディンドン（Ａｂｄｉｎｇｄｏｎ，ＵＫ）のＲ・アンド・Ｄ・システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ））により、測定する。対照動物には、ビヒクルとしての０．５％ＣＭＣ／０．２５％ツイーン−２０（１０ｍＬ／ｋｇ）を投与する。実験により得られたデータは、平均±ＳＥＭとして表し、１元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用い、次いでダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）のｔ−検定により解析する。
本発明の化合物の活性は、ＴＮＦ放出の抑制のパーセントとして表し、最大有効量の５０％抑制量（ＩＤ５０）をｍｇ／ｋｇの単位で計算する。それらのデータを以下の表３に示す。
Figure 2006519245
これらのデータから、本発明の化合物は、ＬＰＳ−チャレンジテストモデルにおいて、ＴＮＦ−αの放出を抑制することができることがわかる。
実施例７４：アスピリン誘発胃潰瘍化のｉｎ ｖｉｖｏ抑制
胃潰瘍形成に対する防護剤としての本発明の化合物の活性は、グース（Ｇｕｔｈ）ら（１９７９年）の記述に従い、以下のようにして試験することができる。
本発明の化合物を、３匹１群のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系ラット（体重２００±２０ｇ、雄または雌、一夜絶食）にｐ．ｏ．投与（１００ｍｇ／ｋｇ）し、６０分後に、アスピリン（１５０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与する。
４時間後、動物を屠殺して、胃潰瘍形成について、出血の程度と潰瘍性病変の重篤度を以下の基準で評価付けする：０＝充血または出血なし、１＝充血、２＝わずかな局所出血、３＝充血プラスわずかな局所出血、４＝充血プラス胃全体の出血。同時実施の対照の評価点よりも、５０パーセントまたはそれ以上（≧５０％）の低下が有れば、有意とみなす。
潰瘍化の評価点は、実施例３の化合物の投与では、用量依存的に低下した。たとえば、経口投与した実施例３の化合物では、投与量１０ｍｇ／ｋｇのところで、６５％の保護率が達成された。
実施例７５：デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎のｉｎ ｖｉｖｏ抑制
大腸炎における本発明の化合物の抗炎症活性は、以下のようにして試験することができる。
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を摂取させた６〜１０日後には、マウスでは、下痢、直腸出血および体重減少、ならびに腸粘膜病変たとえば、多発性びらん、潰瘍形成および顕著な炎症性細胞浸潤などの徴候を示す。
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ４％）を飲水経由で投与することにより、雌のマウス（Ｂａｌｂ／ｃ、２０〜２２ｇ、エレベージ・ジャビア（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ））において、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）が誘発された。そのマウスは、５日の間、自由にＤＳＳを摂取させた。
本発明の化合物を０．２５％ＣＭＣ／０．５％ツイーン２０に溶解させ、ＵＣを誘発させた後、第３、４、５および６日に強制投与した。
それらの動物は、３群に分ける：
「処理群」では、動物が、ＤＤＳを自由に摂取できるようにし、本発明の化合物を用いて毎日処理する。
「デキストラン４％」群では、動物が、ＤＤＳ４％と０．５％ＣＭＣ／O．２５％ツイーン（ビヒクル）とを自由に摂取できるようにし、処理をしない。
「対照」群または「みかけ（ｓｈａｍ）」群では、ＤＤＳ４％を与えない。
以下のパラメーターを記録した：
−体重は毎日測定した。
−ＵＣの重症度は、臨床評価点、すなわち糞便の固さ（０＝硬便、１＝軟便、２＝下痢）と、出血の存在（０＝出血無し、１＝潜血あり、２＝大量の直腸出血）により評価した。
−疾病誘発の７日後に、動物を屠殺した。大腸の長さと重さを測定し、体重１００ｇあたりの、長さ／重さの比率を計算した。
体重減少、臨床評価点、および大腸の長さ／重さ比の増加、の抑制パーセントを以下のようにして計算する：
抑制％＝（１−（「処理群における数値」−「対照群における数値」／「デキストラン４％群における数値」−「対照群における数値」））＊１００
抑制パーセントは、それぞれのパラメーターについて、第５、６および７日それぞれで計算する。
実施例３の化合物を（第３、４、５および６日に毎日）ｐ．ｏ．で０．１ｍｇ／ｋｇの割合で与えた動物は、用量依存的な体重損失の減少（非処理動物に比較して３９％の抑制）、高い臨床評価点（非処理動物に比較して４０％の増加）および大腸重さ／長さ比の増加（非処理動物に比較して３６％の増加）を示した。
実施例７６：タバコの煙で誘発されるＣＯＰＤのｉｎ ｖｉｖｏ抑制
呼吸器疾患たとえば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）にみられるような肺の炎症における、本発明の化合物の抗炎症活性は、以下のようにして試験することができる。
雌のＡ／Ｊマウス（暴露チャンバーごとに５匹）を、タバコから発生させたタバコの煙（ＴＳ）または空気に、連続１１日の間、毎日暴露させる。最初の曝露量は第１日のタバコ２本で、増やしていって、第６／７日には、最大のタバコ６本とする。それ以降第１１日までの曝露量はタバコ６本である。増加させる速度は、マウスの許容度を毎日観察して、それによって調節する。
タバコの煙に暴露させた動物（ｎ＝６０、１０／群）には、１日に２回（−１ｈおよび＋６ｈ；５ｍＬ／ｋｇ）、ビヒクル（メチルセルロース０．５％）または本発明の化合物のいずれかを、ぴったりまたはおおよそで、１、５、１０、１５および２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に投与する。
空気に暴露させた動物（ｎ＝１０）は、ビヒクルを用いて処理する。
第１１日に、最後のＴＳ曝露をさせた２４ｈ後に、麻酔の過剰投与（ペンタバルビトンＮａ）により、動物を屠殺する。血漿調製のための心臓穿刺により血液を収集し、それを−２０℃で冷凍保存する。
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、０．４ｍＬのヘパリン化リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を使用して、実施する。
ＢＡＬにより回収される細胞を用いて、細胞の全数および差分を計測する（サイトスピン調製法）。次のタンパク質レベルの分析のために、ＢＡＬの上清を凍結する。残りのＢＡＬ流体を分析して、ＫＣレベルの分析またはムチンの分析をする。
群：
Ａ．ビヒクル、ｐ．ｏ．１日２回（ビヒクル５ｍＬ／ｋｇ；−１ｈおよび＋６ｈ）／空気曝露
Ｂ．ビヒクル、ｐ．ｏ．１日２回（ビヒクル５ｍＬ／ｋｇ；−１ｈおよび＋６ｈ）／ＴＳ曝露
Ｃ．本発明の化合物、ｐ．ｏ．１日２回（１〜２０ｍｇ／ｋｇ；−１ｈおよび＋６ｈ）／ＴＳ曝露
本発明の化合物による抑制パーセントを計算する。見かけ対照群の平均値をすべてのＴＳ群から引き算をし、薬物群の新しい数値を対照ＴＳ群の新しい数値で割り算する。
本発明について、その好ましい実施態様を参照しながら、詳細に説明してきた。しかしながら、本明細書の開示を考察することによって、当業者ならば、本発明の精神と範囲の内で、修正および改良を加えることが可能であることが可能であることは、理解されたい。
参考文献：
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コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら、ファーマコロジカル・レビュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）、１９９４年、第４６巻、第２号、ｐ．２０５〜２２９；
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フンデルトマーク（Ｈｕｎｄｅｒｔｍａｒｋ）ら、オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）、２０００年、第２巻、ｐ．１７２９〜１７３１；
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ラングロア（Ｌａｎｇｌｏｉｓ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２０００年、第４１巻、ｐ．８２８５〜８２８８；
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ミヤウラ（Ｍｉｙａｕｒａ），Ｃ．、日本薬理学雑誌、２００１年、第１１７巻、第４号、ｐ．２９３〜７；
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シェン（Ｓｈｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９９年、第６４巻、ｐ．８８７３〜８８７９；
シマモト（Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９１年、第３２巻、ｐ．１３７９〜１３８０；
ウエニシ（Ｕｅｎｉｓｈｉ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第６３巻、ｐ．８９６５〜８９７５；
ウシクビ（Ｕｓｈｉｋｕｂｉ）ら、２０００年、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第８３巻、第４号、ｐ．２７９〜８５；
ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８９年、第５４巻、ｐ．４０８８〜４０９７；
ＥＰ１１１４８１６号明細書（小野薬品工業（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））
米国特許第６，２３５，７８０号明細書（小野薬品工業（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））
国際公開第９９３３７９４号パンフレット（小野薬品工業（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））
米国特許出願公開第２００１／００５６０６０号明細書（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））
国際公開第０２４２２６８号パンフレット（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））
国際公開第０１４６１４０号パンフレット（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））
国際公開第９９０２１６４号パンフレット（シンフォーラ（Ｓｙｎｐｈｏｒａ））
国際公開第０２２４６４７号パンフレット（小野薬品工業（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））
米国特許出願公開第２００２／０００４４９５号明細書（メルク（Ｍｅｒｃｋ））
国際公開第０００３９８０号パンフレット（小野薬品工業（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））
国際公開第８８０７５３７号パンフレット（キノイン・ジョージセル（Ｃｈｉｎｏｉｎ Ｇｙｏｇｙｓｚｅｒ））

Claims (41)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2006519245
     （ここで、
    Ａは、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｚであるが、ここでＺは、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキルおよびＮＲ1Ｒ2（ここでＲ1とＲ2はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される）から選択され；
    Ｄは、Ｈ、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｅは、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｇは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択されるか；またはＥとＧが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成し；
    Ｊ、ＫおよびＬは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
    ＭはＯＨおよびＨから選択され；
    ｎは０および１から選択される整数であり；
    （ａ）および（ｂ）の二重結合は、独立して、ＺまたはＥ立体構造にあることができる）
    のガンマ−ラクタムジエン。
  2. 次式ＩＩ：
    Figure 2006519245
     （ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、（ａ）、（ｂ）およびｎは、先に定義したものと同じである）
    を有する、請求項１に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  3. Ａが、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１または２に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  4. Ａがフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  5. Ａがチオフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  6. Ａがフラニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  7. ＢがＣ（Ｏ）Ｚであり、ここでＺが、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  8. ＤがＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  9. Ｄがメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  10. Ｄがフッ素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  11. Ｇが、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルおよびＣ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  12. Ｇが、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  13. ＥとＧとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によっては置換したＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  14. 前記結合（ａ）が、「Ｚ」立体構造にある、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  15. Ａが、フェニル、チオフェニルまたはフラニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、そして結合（ａ）が「Ｚ」立体構造にある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  16. Ａがフェニル、チオフェニルまたはフラニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、Ｄが、Ｈ、メチルおよびフッ素から選択され、そして結合（ａ）が「Ｚ」立体構造にある、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  17. Ａがフェニルまたはチオフェニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、そしてＤがＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  18. Ａがフェニルまたはチオフェニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、そしてＤがＨであり、そしてＥがＨおよびメチルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  19. Ａがフェニルまたはチオフェニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、そしてＤがＨであり、ＥがＨおよびメチルから選択され、Ｇが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  20. Ａがフェニルまたはチオフェニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、そしてＤがＨであり、ＥがＨおよびメチルから選択され、Ｇが、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル、アリールＣ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  21. Ａがフェニルまたはチオフェニルであり、ＢがＣＯＯＨであり、そしてＤがＨであり、ＥとＧとが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成している、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  22. 以下の群：
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−１，３，７−トリエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−ヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚおよび１Ｅ，３Ｚ）−ヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−６−シクロプロピル−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７−ジメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−シクロペンチル−４−メチルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−４−フェニルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）−２−フロン酸；
    ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸；
    ４−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−オクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−３−フルオロ−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ６−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，６−ジメチルヘプタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，７，７−トリメチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロヘキシルブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｚ）−４−フェニル−４−トリフルオロブタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ４−（２−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−シクロプロピルペンタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝エチル）安息香酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｚ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸；
    ５−（３−｛（２Ｒ）−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−メチルオクタ−１，３−ジエニル］−５−オキソピロリジン−１−イル｝プロピル）ニコチン酸
    より選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のガンマ−ラクタムジエン。
  23. 医薬品として使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. プロスタグランジンに関連した疾病または障害を治療するための方法であって、そのような疾病または障害を患っているかまたは患いやすい哺乳動物に、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  25. 早期分娩、月経困難症、呼吸障害、高血圧症、受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球性障害、望ましくない骨粗鬆、性機能不全症、腎不全、免疫不全障害、ドライアイ、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害、炎症または胃潰瘍、を患っているかまたは患いやすい哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  26. 前記哺乳動物が、望ましくない筋肉収縮を患っているかまたは患いやすい、請求項２４または２５に記載の方法。
  27. 前記哺乳動物が、呼吸障害を患っているかまたは患いやすい、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記哺乳動物が、喘息を患っているかまたは患いやすい、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記哺乳動物が、慢性閉塞性肺疾患を患っているかまたは患いやすい、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記哺乳動物が、高血圧症を患っているかまたは患いやすい、請求項２５に記載の方法。
  31. 前記哺乳動物が、不妊症または受胎障害を患っているかまたは患いやすい、請求項２５に記載の方法。
  32. 前記哺乳動物が雌性である、請求項２５に記載の方法。
  33. 前記雌性が、不妊症を患っているかまたは患いやすい、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記雌性が、排卵障害を患っているかまたは患いやすい、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 前記雌性が、排卵誘発またはＡＲＴ治療を受けている、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記哺乳動物が、望ましくない骨粗鬆を患っているかまたは患いやすい、請求項２５に記載の方法。
  37. 前記哺乳動物が、性機能不全症を患っている、請求項２５に記載の方法。
  38. プロスタグランジンに関連した疾病または障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  39. 早期分娩、月経困難症；喘息、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸障害；高血圧症、受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球性障害、望ましくない骨粗鬆、性機能不全症、腎不全、免疫不全障害、ドライアイ、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害；大腸の炎症、炎症性腸疾患、肺の炎症および関節の炎症から選択される炎症；または胃潰瘍の予防の処置をするための医薬品を調製するための、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  40. 製薬上許容できるキャリアと、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物の１種または複数とを含む、医薬組成物。
  41. 前記化合物を、早期分娩、月経困難症；喘息、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患から選択される呼吸障害；高血圧症、受胎障害、望ましくない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球性障害、望ましくない骨粗鬆、性機能不全症、腎不全、免疫不全障害、ドライアイ、魚鱗癬、眼内圧上昇、睡眠障害；大腸の炎症、炎症性腸疾患、肺の炎症および関節の炎症から選択される炎症；または胃潰瘍、を治療するための化合物使用についての使用説明書と共に包装した、請求項４０に記載の医薬組成物。
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