JP2006516962A - マデカソサイドおよびターミノロサイドに富むセンテラアシアチカ抽出物を調製するための方法 - Google Patents
マデカソサイドおよびターミノロサイドに富むセンテラアシアチカ抽出物を調製するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a) アルコール溶媒を用いてセンテラアシアチカの地上の部分を抽出する段階;
b) 段階a)で得られるアルコール溶液を、陰イオン樹脂に通す段階;
c) 段階b)で得られる溶出液の液/液抽出により選択的に脱脂する段階;
d) 脱脂された水性アルコール相(aqueous-alcoholic)を連続ろ過により水相に濃縮する段階;
e) 段階d)で得られる水相を、陽イオン樹脂に次いで陰イオン樹脂に連続的に通す段階;
f) 段階e)で得られる水相をアルコールの添加により安定化させる段階、およびマデカソサイドとターミノロサイドとアシアチコサイドとを含む混合物を得る段階。
a) アルコール溶媒を用いてセンテラアシアチカの地上の部分を抽出する段階;
b) 段階a)で得られるアルコール溶液を、陰イオン樹脂に通す段階;
c) 段階b)で得られる溶出液の液/液抽出により選択的に脱脂する段階;
d) 脱脂された水性アルコール相を連続ろ過により水相に濃縮する段階;
e) 段階d)で得られる水相を、陽イオン樹脂に次いで陰イオン樹脂に連続的に通す段階;
f) 段階e)で得られる水相をアルコールの添加により安定化させる段階;
g) 段階f)で得られる予備精製した水性アルコール相を選択的にクロマトグラフにかける段階; および
h) マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物をその最終的な形で回収する段階。
a) カラムにおける初期のアルコール溶液の化学的清澄および浄化
センテラアシアチカの地上にある本実施例で使用される部分には、約2〜3 cmの茎を持つ葉が含まれる。センテラアシアチカの地上の部分250 kgを等量の3バッチに分ける。センテラアシアチカの活性成分を向流抽出の原理により、その地上の部分から抽出する。センテラアシアチカの地上の新たな部分、すなわち漬け込みまたはろ過がまだ全く行われておらず、従って活性成分が非常に豊富である部分のバッチを第二の抽出溶液、すなわち活性成分でほぼ飽和した欠乏(depleted)溶媒で1回抽出する。このようにして得られる溶液(終溶液と呼ぶ)はその後、化学的清澄槽にそのまま送られる。そのバッチを次に、第一の漬け込み溶液、すなわち先に使用した溶液よりも取り込みが少なく、従ってより多くの活性成分を可溶化できる溶液を用いた第二の抽出にかける。第二の抽出溶液として使用されるのがこの溶液である。そのバッチを最後に、新鮮な、従ってバッチ中に依然として存在する最終割合の活性成分を可溶化できる溶媒を用いた第三の抽出にかける。第一の抽出溶液として使用されるのがこの溶液である。
回収された濃縮水相を、陽イオン樹脂に次いで陰イオン樹脂に通して浄化する。陽イオン樹脂は、スルホン酸型の官能基を有する強力な陽イオン樹脂である。陰イオン樹脂は、第四級アンモニウム型の官能基を有する強力な陰イオン樹脂である。このようにして得られる溶出液は水性アルコール相であり、これを次に塩酸でpH 6.75+/-0.25の間に中和し、活性炭に通して脱色する。
このようにして得られる浄化済みの水性アルコール相を次に、選択的クロマトグラフィーによる分離にかける。この選択的クロマトグラフィーの間に使用される固定相は、グラフト化無極性シリカからなる相であって、その無極性グラフトは18個の炭素原子を有し、10μmの長さがある。使用される溶媒は、混合液の総容量に対して65容量%の水と35容量%のエタノールとの混合液である。このようにして得られる溶出液を濃縮、乾燥して粉にする。これらの各種の段階により、センテラアシアチカの乾燥抽出物を得ることが可能となる。
抽出方法は、マデカソサイドおよびターミノロサイドに富み依然としてアシアチコサイドを含有する浄化済みの相、つまり三成分混合物を得ることからなる段階(精製段階の前)までは実施例3に記述されているのと同じである。
マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物300 mgを、30℃で、移動相が容量比81:19の水:アセトニトリルの分取用カラム(商標Hypurity C18 (250×4.6)の)でのクロマトグラフィーにかける。検出は210 nmの波長で行う。その結果、95 mgのターミノロサイドおよび85 mgのマデカソサイドが得られる。
本実施例および以下の実施例では、抽出物は、本発明によるマデカソサイドとターミノロサイドとの混合物を、抽出物の総重量に対して99.8重量%含み、その混合物は、混合物の総重量に対してマデカソサイドを51重量%およびターミノロサイドを49重量%含む。
本細胞毒性研究は、細胞毒性を引き起こさない生成物の最大用量を決定することにある。細胞毒性を、1ウェルあたり細胞20×103個(広範囲)および10×103個(限定範囲)の割合で96ウェルプレートに播いたヒト角化細胞HaCaTにて調べた。細胞生存度を、ニュートラルレッド(Neutral Red)を用いた比色アッセイにより評価する。ニュートラルレッドは、非イオン性拡散現象により細胞膜を透過する弱い陽イオン性色素であって、リソソームマトリクスのリン酸基および/またはカルボキシル基に細胞内結合する。ニュートラルレッドの蓄積および貯留の変化は、細胞膜が損なわれるときに観測される。ニュートラルレッド存在下での細胞のインキュベーション後に得られる溶液の吸光度は従って、生細胞の数に比例する。
アッセイの原理は、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の非存在下および存在下における過剰増殖性のヒト角化細胞の増殖の評価に基づいている。この方法は、KGFまたはHLEで刺激した培養物における細胞密度の測定に基づいている。細胞密度は、ニュートラルレッドを用いた比色アッセイにより評価される。マイクロプレートリーダーを用いて、溶液の吸光度を540 nmで測定する。
C1=10μg/ml C2=30μg/ml C3=100μg/ml C4=300μg/ml
次の6試験バッチを調製する: 対照バッチ(非刺激細胞)、KGF対照バッチ(濃度100 ng/mlのKGFで刺激した細胞)および4処理バッチ(KGFで刺激し、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物で処理した細胞)。吸光度をt=0日、t=2日、およびt=5日で測定する。吸光度(O.D.)の平均を次の回帰直線により細胞密度(細胞/ウェル)に変換する: O.D. = 0.00355×(103細胞/ウェル) + 0.0018。
次の6試験バッチを調製する: 対照バッチ(非刺激細胞)、HLE対照バッチ(濃度3 nM、すなわち90 ng/mlのHLEで刺激した細胞)および4処理バッチ(HLEで刺激し、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物で処理した細胞)。吸光度をt=0日、t=2日、およびt=5日で測定する。吸光度(O.D.)の平均を次の回帰直線により細胞密度(細胞/ウェル)に変換する: O.D. = 0.00458×(103細胞/ウェル) + 0.041。
結論として、KGFは100 ng/mlの濃度で、およびHLEは90 ng/mlの濃度でHaCaT細胞の増殖を刺激する。
本実施例の主題は、刺激性ストレスにさらした培養ヒト角化細胞による、炎症性上皮サイトカインIL-1αおよびPGE-2の産生および放出に対する本発明による混合物の抗炎症活性の評価である。
本細胞毒性研究は実施例4と同じ方法で行って、同じ結果を得た。さらに、その各濃度が標的細胞に対して無毒性であることを確認するため、ヒト角化細胞の株K02-1H4に対するアッセイを細胞毒性研究に加えた。
アッセイの原理は、刺激性ストレスに応答したヒト角化細胞による炎症性サイトカインの産生の評価に基づいている。その方法は、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の非存在下および存在下で培養され、PMA、すなわちホルボール1,2-ミリステート-13-アセテートで刺激された角化細胞による、細胞内のIL-1αの量および細胞外培地に放出されたPGE-2の量の測定に基づいている。
C1=0.1 mg/ml C2=0.5 mg/ml C3=1.0 mg/ml
下記表7に、pg/μgタンパク質として表した、細胞の活性化後に得られたPGE-2の量、およびその基底量が一まとめになっている。PMA誘発性のPGE-2の産生および抗炎症活性(以下AIAという)を各濃度について以下により計算した:
PGE-2産生 = PGE-2PMAあり - PGE-2PMAなし
およびAIA = [(PGE-2産生対照細胞 - PGE-2産生処理細胞)/PGE-2産生対照細胞]×100
下記表8に、pg/μgタンパク質として表した、細胞の活性化後に得られた細胞内IL-1αの量、およびその基底量が一まとめになっている。PMA誘発性のIL-1αの産生および抗炎症活性(以下AIAという)を各濃度について以下により計算した:
IL-1α産生 = IL-1αPMAあり - IL-1αPMAなし
およびAIA = [(IL-1α産生対照細胞 - IL-1α産生処理細胞)/IL-1α産生対照細胞]×100
マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗炎症活性を、炎症過程の各工程で重要な役割を果たす二つの上皮サイトカインPGE-2およびIL-1αの産生を調節するその能力によるインビトロモデルで評価した。この研究は、刺激性物質PMAで刺激した正常ヒト角化細胞の培養物で行われた。本実施例から、PMAは、毒性のない10 ng/mlの用量で、第一に、細胞内IL-1αの量のかなり明瞭な増加を誘発し、第二に、培地中へのPGE-2の産生および放出を引き起こすことが明らかである。
本実施例の主題は、インターフェロン-γにより誘発されたTNF-αおよびIL-8の産生に対するマデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗炎症活性の評価である。
本細胞毒性研究は実施例4と同じ方法で行って、同じ結果を得た。
この研究は正常ヒト角化細胞にて行う。細胞を最初に4濃度のインターフェロン-γ(IFN-γ)で24時間処理する。
この研究は正常ヒト角化細胞にて行う。刺激性ストレスを誘発する前に、細胞を最初に研究対象生成物で48時間処理する。次に、刺激性ストレスをインターフェロン-γ(IFN-γ)溶液の添加により誘発する。このようにして活性化された細胞を研究対象生成物の存在下で24時間インキュベートする。最後に、培養上清中のIL-8およびTNF-αの量をアッセイし、細胞タンパク質を同様にアッセイする。
下記表にpg/μgタンパク質として表した、細胞の活性化後に得られたIL-8の量、およびその基底量が一まとめになっている。抗炎症活性(AIA)を各濃度について以下の式により計算した:
AIA = [(IL-8(対照細胞 + IFN) - IL-8(処理細胞 + IFN))/IL-8(対照細胞 + IFN)]×100
下記表に、細胞の活性化後に得られたTNF-αの量(pg/mgタンパク質)、およびその基底量が一まとめになっている。抗炎症活性(AIA)を各濃度について以下の式により計算した:
AIA = [(TNF-α(対照細胞 + IFN) - TNF-α(処理細胞 + IFN))/TNF-α(対照細胞 + IFN)]×100
マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗炎症活性を、炎症過程の各工程で重要な役割を果たす二つの上皮サイトカインIL-8およびTNF-αの産生を調節するその能力によるインビトロモデルで評価した。この研究は、刺激性物質IFN-γで刺激した正常ヒト角化細胞の培養物で行われた。
本実施例の主題は、分化の状態にあるヒト角化細胞によるサイトケラチン10、特にエラフィン(以下略称をCK10またはSKALPという)の発現に対するマデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗乾癬活性の評価である。
本細胞毒性研究は実施例4と同じ方法で行って、同じ結果を得た。これらの結果を考慮して、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗乾癬活性を試験するのに、最大用量として1 mg/mlの濃度を選択することとした。
この研究は正常ヒト角化細胞にて行う。細胞を次の3種の異なる培地の培養下に置く:
-「増殖」培地: gf(増殖因子)が入ったKGM培地、つまり増殖因子を添加した培地、
-「正常分化」培地: gfが入っていないKGM培地、つまり増殖因子を欠如する培地、
-「乾癬型の分化」培地: FCSが入ったKGM培地、つまりウシ胎児血清(以下FCS(5%)という)を添加した培地。
1. gfが入ったKGM培地 SKALP = 1.17+/-0.18 ng/μgタンパク質 100
2. gfが入っていないKGM培地 SKALP = 1.34+/-0.20 ng/μgタンパク質 115
3. FCSが入ったKGM培地 SKALP = 2.76+/-0.08 ng/μgタンパク質 236
アッセイ条件は次の通りである: 細胞を本発明による混合物の非存在下(対照バッチに相当)で、およびその存在下で「正常」分化培地、すなわちgfが入っていないKGM培地の培養下に、および「乾癬型」の分化培地、すなわちFCSが入ったKGM培地の培養下に72時間置く。その後、培養上清中のSKALPの量をアッセイする。細胞タンパク質を同様にアッセイする。下記の表13および14に、gfが入っていないKGM培地での、およびFCSが入ったKGM培地での細胞の培養後に得られた、ng/μgタンパク質として表したSKALPの量が一まとめになっている。
マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗乾癬活性を、乾癬型の疾患で重要な役割を果たすと考えられるSKALPの分泌を調節するその能力によるインビトロモデルで評価した。この研究は、各種の培地中での正常ヒト角化細胞の培養物で行われた。
核因子-κBは、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、細胞接着分子、および特定の寿命の短いタンパク質をコードする遺伝子の発現を統制する転写因子である。NFκBは、サイトカイン、遊離ラジカル、吸入粒子、紫外線照射、および細菌またはウイルスを含むさまざまな作用物質により活性化される。
・ 2 mM L-グルタミン
・ 50 IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン
・ 前培養には10%(容量比)ウシ胎児血清、その後は無血清培地に交換
本細胞毒性研究は実施例4と同じ方法で行って、同じ結果を得た。これらの結果を考慮して、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物の抗乾癬活性を試験するのに、最大用量として0.01%の濃度を選択することとした。
線維芽細胞をコンフルエントになるまで175 cm2フラスコ内で10容量%のFCSを含有するDMEM培地に入れて前培養し、その後培地を無血清DMEM培地と交換した。その後、細胞をアッセイ対象生成物または対照標準の存在下で1時間培養した。次に、炎症性物質の形質転換成長因子α(終濃度25 ng/mlのTNF-α; Sigma T0157)を培地に添加して、細胞を再び37℃および5% CO2で1時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を氷上に収集して、各種試料の細胞核をSigma NUC-101キットにより供給業者推奨の手順に従って単離した。それぞれの核抽出物のタンパク質の量は、Biorad 500-0116アッセイキットにより決定した。特異的オリゴヌクレオチドに結合した活性化NFκBの量は、抗NFκB特異抗体による可視化の後、各試料の同量、すなわち50μl(50/50希釈)の核抽出物に関して測定した。このアッセイは、Mercury transfactor NFκBアッセイキット(BD Biosciences K2058-1)を用い、供給業者推奨の手順に従って行った。
この結果を下記表17に示す:
マデカソサイドまたはその異性体がNFκBの活性化に干渉しないことで、病原性抗原による攻撃が認められる場合に細胞を操作可能とする、炎症性サイトカインおよびケモカインのようなリガンドの転写が引き起こされる。
本実施例の目的は、皮膚等価物(コラーゲン格子)中で培養したヒト皮膚線維芽細胞によるメタロプロテイナーゼ(MMP)およびその特異的阻害因子(TIMP)の保護に対するアシアチコサイドおよびマデカソサイドとターミノロサイドとの混合物(重量比50/50)の調節効果を評価することである。生成物の非存在下および存在下で培養した、ならびにTNF-αで刺激したヒト線維芽細胞により培地中に放出されるMMP-1の量およびTIMP-1の量の測定に基づいたインビトロの実験的手法を提案する。この研究は、外植方法に従って皮膚生検から樹立したヒト線維芽細胞培養物で行われた。線維芽細胞は、実験室で使用される方法に従い、ウシ胎児血清(10% FCS)および抗生物質を添加したDMEM培地(Life Technologies社からInvitrogen(商標)の名で売られている)に入れて、37%で湿潤空気-CO2(95%-5%)の雰囲気中培養する。
本細胞毒性研究は実施例6と同じ方法で行った。
生成物のストック溶液をDMSOで予め調製し、その後各種の試験溶液を得るために培地で希釈した(DMSOの終濃度: 1%)。最大の細胞無毒性用量(NCD)に近づけるため、広範囲[5〜1000μg/ml]の8濃度を初めに試験した。24時間接触後、試験した濃度の範囲では、顕著な細胞毒性効果は記録されなかった。これらの結果に基づき、48時間接触後の最大の細胞無毒性用量(NCD)を特定するため、限定範囲10〜1000μg/mlを設定した。この結果(表18)は、48時間インキュベーション後、1 mg/ml未満の濃度の無毒性を裏付けている。細胞の生存度は、細胞を1 mg/mlの活性物質の存在下でインキュベートする場合、12%しか減少しない。
生成物のストック溶液をDMSOで予め調製し、その後各種の試験溶液を得るために培地で希釈した(DMSOの終濃度: 1%)。最大の細胞無毒性用量(NCD)に近づけるため、広範囲(0.005〜100 mg/ml)の8濃度をヒト線維芽細胞にて試験した。24時間接触後、1 mg/mlに相当する濃度では、ニュートラルレッドの取込みの顕著な変化は起こらなかった。これを超えると、用量依存的な細胞毒性効果が記録された。これらの結果に基づき、最大の細胞無毒性用量(NCD)を特定するため、限定範囲0.1〜10 mg/mlを設定した。
単層として培養したヒト皮膚線維芽細胞をトリプシン処理によりその支持体から剥がして、完全培地に懸濁させる。計測後、細胞懸濁液を培地で希釈して、濃縮培地(1.76×DMEM)、ウシ胎児血清(FCS)、およびI型コラーゲン(ラット尾腱からの酢酸抽出物)の混合物に、規定の割合で添加する。次に、この混合物を低温条件下にて、1 ml/ウェルの割合で24ウェルプレートに注ぎ込む。次に、この皮膚等価物を37℃に置いて、空気-CO2(95%/5%)の雰囲気中、72時間インキュベートする。皮膚等価物のゲルは、線維芽細胞の作用の下で徐々に収縮する。
1. TNF-αによるMMP-1の誘導前、細胞を24時間処理。
2. TNF-α (10 ng/ml)の添加によるMMP-1の誘導。24時間インキュベーション。
3. 対照および処理培養上清における細胞生存度およびMMP-1の量の測定。
アシアチコサイドを次の3濃度で試験した:
C1=0.2 mg/ml C2=0.5 mg/ml C3=1.0 mg/ml
10 ng/ml TNF-αによる細胞の処理では、細胞生存度の変化は起こらない。TNF-αへの曝露後、ニュートラルレッドの取込みの減少は観測されない。同様に、アシアチコサイドで処理した培養物の生存度は、TNF-αによる処理後に変化しない。
下記表20に、細胞の活性化後に培養上清中に得られたMMP-1 (ng/ml)の量(+TNF)、および同様にその基底量(-TNF)が一まとめになっている。
・C1: MMP-1の量が18%減少
・C2: MMP-1の量が49%減少
・C3: MMP-1の量が72%減少
マデカソサイド-ターミノロサイド混合物を次の3濃度で試験した:
C1=0.2 mg/ml C2=0.5 mg/ml C3=1.0 mg/ml
マデカソサイド-ターミノロサイド混合物で処理した培養物の生存度は、TNF-αによる処理後に変化しない。
この結果から、マデカソサイド-ターミノロサイド混合物で処理し且つTNF-αで刺激した培養物の上清におけるMMP-1の量の用量依存的な減少が明らかである。試験バッチC2およびC3で記録された相違だけが統計学的に有意(p≦0.01、スチューデントのt検定)である。
・C1: MMP-1の量が3%減少
・C2: MMP-1の量が39%減少
・C3: MMP-1の量が61%減少
MMP-1に対する特異的阻害因子TIMP-1の量を同様に、アシアチコサイドまたはマデカソサイド-ターミノロサイド混合物で処理した培養物の上清で測定した。各活性物質を次の3濃度で試験した:
C1=0.2 mg/ml C2=0.5 mg/mlおよび C3=1.0 mg/ml
・コラーゲンゲル中で培養した線維芽細胞によるTIMP-1の産生はTNF-αにより変化しない;
・アシアチコサイドからなる活性物質およびマデカソサイド-ターミノロサイド混合物からなる活性物質は、試験した濃度の範囲内で、TIMP-1の産生に対して効果を示さない。
メタロプロテイナーゼ(MMP)およびその特異的阻害因子(TIMP)の産生に対するアシアチコサイドからなる活性物質およびマデカソサイド-ターミノロサイド混合物からなる活性物質の調節効果を、インビトロで、ヒト皮膚のモデルに関して評価した。この研究は、三次元コラーゲンマトリクス中で培養した正常ヒト線維芽細胞で行われた。活性物質の効果は、TNF-αによる細胞の活性化後、培養上清中のMMP-1およびTIMP-1の量を測定することにより評価した。
・TNF-αは、細胞無毒性用量(10 ng/ml)で、MMP-1の産生の大幅な増加を引き起こす。いっぽう、TNF-αによる細胞の処理後、TIMP-1の産生は変化しない;
・アシアチコサイドからなる活性物質およびマデカソサイド-ターミノロサイド混合物からなる活性物質は、用量依存的に、TNF-α誘発性のMMP-1の産生を低下させることができる。試験した最高濃度(1 mg/ml)で、これらの二つの活性物質は、TNF-α誘発性のMMP-1の量をそれぞれ72%および61%低下させることができる;
・アシアチコサイドおよびマデカソサイド-ターミノロサイド混合物は、試験した濃度の範囲内で、TIMP-1の産生に対して効果がない。
本実施例の場合、ヘテロシド混合物は、混合物の総重量に対して40重量%のターミノロサイド、40重量%のマデカソサイド、および20重量%のアシアチコサイドからなる。
本細胞毒性研究は、ヒト角化細胞HaCaTおよび正常ヒト角化細胞にて、実施例6と同じ方法で行った。
*ヒト角化細胞HaCaTに対する細胞毒性
下記表23に結果が全て一まとめになっている(細胞生存度は対照の%として表されている)。
細胞毒性研究に、ヒト角化細胞(K02-1H4細胞株)に対するアッセイを、その「標的」細胞に対する各濃度の無毒性を確認するために加えた。下記表24に結果が全て一まとめになっている(細胞生存度は対照の%として表されている)。
*ヒト角化細胞HaCaTに対する細胞毒性
下記表25に結果が全て一まとめになっている:
細胞毒性研究に、ヒト角化細胞(K02-1H4細胞株)に対するアッセイを、その「標的」細胞に対する各濃度の無毒性を確認するために加えた。
*ヒト角化細胞HaCaTに対する細胞毒性
表27に結果が全て一まとめになっている(細胞生存度は対照の%として表されている)。
細胞毒性研究に、ヒト角化細胞(K02-1H4細胞株)に対するアッセイを、その「標的」細胞に対する各濃度の無毒性を確認するために加えた。表28に結果が全て一まとめになっている(細胞生存度は対照の%として表されている)。
上皮サイトカインの産生および放出に対するインターフェロン-γ(IFN-γ)の効果を正常ヒト角化細胞(K02-1H4細胞株)にて調べた。IFN-γを次の4濃度で試験した:
C1 = 100 U/ml C2 = 500 U/ml C3 = 1000 U/ml C4 = 2000 U/ml
この結果は、下記表29に示されている:
IL-8の産生および放出に対するIFN-γの効果を同じ実験条件の下で調べた。この結果は、下記表30に示されている:
PGE-2の産生および放出に対するIFN-γの効果を前述したのと同じ実験条件の下で調べた(表31)。
この研究は、小児の包皮から単離された角化細胞(K02-1H6細胞株)にて行われた。
C1=0.01 mg/ml C2=0.25 mg/ml C3=0.50 mg/ml C4=1.00 mg/ml
1. 刺激性ストレスの誘発前に細胞を研究対象生成物で48時間処理; 2. 刺激性ストレスの誘発: IFN-γ (1000 U/ml); 3. 「活性化」細胞を研究対象生成物の存在下で、24時間インキュベーション; 4. アッセイ: IL-8 (細胞外)およびIL-1α (細胞内)。細胞タンパク質のアッセイ。
下記表32〜34に細胞の活性化後に得られたIL-8の量(+IFN-γ)、および同様にその基底量(-IFN-γ)が一まとめになっている。IFN-γ誘発性のIL-8の産生および抗炎症活性(AIA)を、活性物質の各濃度について、以下により計算した:
AIA = [(IL-8(対照細胞+IFN) - IL-8(処理細胞-IFN))/IL-8(対照細胞+IFN)]×100
下記表34〜36に細胞の活性化後の細胞内IL-1αの量(+IFN-γ)、およびその基底量(-IFN-γ)が一まとめになっている。IFN-γ誘発性のIL-1αの産生および抗炎症活性(AIA)を各濃度について、以下により計算した:
IL-1α産生 = IL-1α(+IFN) - IL-1α(-IFN)
AIA = [(IL-1α産生(対照細胞) - IL-1α産生(処理細胞))/IL-1α産生(対照細胞)]×100
PGE-2の産生および放出に対しIFN-γの効果がないことを考慮して、これらの活性物質の抗炎症効果をPMAで刺激した正常ヒト角化細胞(K02-1H6細胞株)にて調べた。各活性物質を次の4濃度で試験した:
C1=0.10 mg/ml C2=0.25 mg/ml C3=0.50 mg/ml C4=1.00 mg/ml
1. 刺激性ストレスの誘発前に細胞を研究対象生成物で48時間処理。
2. 刺激性ストレスの誘発: PMA (10 ng/ml)。
3. 「活性化」細胞を研究対象生成物の存在下で、24時間インキュベーション。
4. PGE-2(細胞外)のアッセイおよび細胞タンパク質のアッセイ。
下記表37〜39に細胞の活性化後に得られたPGE-2の量(pg/μgタンパク質)(+PMA)、および同様にその基底量(-PMA)が一まとめになっている。PMA誘発性のPGE-2の産生および抗炎症活性(AIA)を各濃度について、以下により計算した:
PGE-2産生 = [PGE-2(+PMA) - PGE-2(-PMA)]
AIA = [(PGE-2産生(対照細胞) - PGE-2産生(処理細胞))/PGE-2産生(対照細胞)]×100
活性物質ターミノロサイド、マデカソサイド、およびヘテロシドの抗炎症活性を、炎症過程の各工程で重要な役割を果たす上皮サイトカイン(IL-8、IL-1α、およびPGE-2)の産生を調節するその能力によるインビトロモデルで評価した。この研究は、インターフェロン-γ(IFN-γ)でまたはPMAで刺激した正常ヒト角化細胞にて行われた。
・IFN-γで活性化後のIL-8およびIL-1α。
・PMAで刺激後のPGE-2。
試験した三つの活性物質は、このサイトカインの産生および細胞外放出を用量依存的に調節することができる。
ヘテロシド > マデカソサイド > ターミノロサイド
試験した三つの活性物質は、IFN-γ誘発性のIL-1αの産生および細胞内蓄積を同様に低下させることができる。試験したこの三つの生成物を最大の抗炎症効果に応じて、以下のように格付けすることができる:
ターミノロサイド≧ヘテロシド≧マデカソサイド
二つの活性物質マデカソサイドおよびターミノロサイドは、PMA誘発性のPGE-2の放出をかなり明瞭に低下させることができる。ヘテロシド混合物は、PMA誘発性のPGE-2の産生を完全に阻害することができる。これらの結果から、生成物を以下のように格付けすることが可能である:
ヘテロシド > マデカソサイド≒ターミノロサイド
Claims (23)
- 以下の段階を含むことを特徴とする、マデカソサイドとターミノロサイドとアシアチコサイドとの混合物を含むセンテラアシアチカの抽出物を調製するための方法:
a) アルコール溶媒を用いてセンテラアシアチカの地上の部分を抽出する段階;
b) 段階a)で得られるアルコール溶液を、陰イオン樹脂に通す段階;
c) 段階b)で得られる溶出液の液/液抽出により選択的に脱脂する段階;
d) 脱脂された水性アルコール相を連続ろ過により水相に濃縮する段階;
e) 段階d)で得られる水相を、陽イオン樹脂に次いで陰イオン樹脂に連続的に通す段階;
f) 段階e)で得られる水相をアルコールの添加により安定化させる段階、およびマデカソサイドとターミノロサイドとアシアチコサイドとを含む混合物を得る段階。 - 以下の段階を含むことを特徴とする、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物を含むセンテラアシアチカの抽出物を調製するための方法:
a) アルコール溶媒を用いてセンテラアシアチカの地上の部分を抽出する段階;
b) 段階a)で得られるアルコール溶液を、陰イオン樹脂に通す段階;
c) 段階b)で得られる溶出液の液/液抽出により選択的に脱脂する段階;
d) 脱脂された水性アルコール相を連続ろ過により水相に濃縮する段階;
e) 段階d)で得られる水相を、陽イオン樹脂に次いで陰イオン樹脂に連続的に通す段階;
f) 段階e)で得られる水相をアルコールの添加により安定化させる段階;
g) 段階f)で得られる予備精製した水性アルコール相を選択的にクロマトグラフにかける段階; および
h) マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物をその最終的な形で回収する段階。 - 段階b)で使用される陰イオン樹脂が、第四級アンモニウム型の官能基を有する強力な陰イオン樹脂であることを特徴とする、請求項1または2記載の抽出方法。
- 段階e)で使用される陽イオン樹脂が、スルホン酸型の官能基を有する強力な陽イオン樹脂であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の抽出方法。
- 段階e)で使用される陰イオン樹脂が、第四級アンモニウム型の官能基を有する強力な陰イオン樹脂であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の抽出方法。
- 段階g)の選択的クロマトグラフィーの間に使用される溶媒が、容量比50/50〜90/10の範囲にわたる水/エタノール比の水およびエタノールの混合液であることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか一項記載の抽出方法。
- 選択的クロマトグラフィーの間に使用される固定相が、無極性の固定相、特にグラフト化無極性シリカからなる固定相であって、その無極性グラフトは2〜18個の炭素原子を有することを特徴とする、請求項2〜6のいずれか一項記載の抽出方法。
- マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物が、抽出物の重量に対して95重量%を超える純度で得られることを特徴とする、請求項2〜7のいずれか一項記載の抽出方法。
- 請求項2〜8のいずれか一項記載の方法を用いて得ることができ、マデカソサイドとターミノロサイドとの混合物を95重量%より多く含む、センテラアシアチカの抽出物。
- 混合物が、30重量%〜70重量%、有利には40〜60重量%のマデカソサイド:全体比を有することを特徴とする、請求項9記載のセンテラアシアチカの抽出物。
- 並行して、請求項9または10記載の抽出物の適当量を添加することによって段階f)で得られる混合物を標準化することからなる段階も含み、このようにして得られる最終抽出物が、最終抽出物の総重量に対して90〜98重量%の純度を有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の抽出方法。
- 請求項11記載の方法を用いて得ることができ、マデカソサイドとターミノロサイドとアシアチコサイドとの混合物を、全体に対して少なくとも75重量%、有利には少なくとも85重量%含む、標準化されたセンテラアシアチカ抽出物。
- アシアチコサイド:(マデカソサイド + ターミノロサイド)の質量比が、5:95〜25:75であることを特徴とする、請求項12記載の標準化された抽出物。
- マデカソサイド:ターミノロサイドの質量比が、30:70〜70:30、有利には40:60〜60:40であることを特徴とする、請求項12または13記載の標準化された抽出物。
- 請求項9または10記載のセンテラアシアチカの抽出物と薬学的に許容される担体とを含む薬剤。
- 炎症機構の調節を目的とする、請求項15記載の薬剤。
- 自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、アトピー性炎症性疾患、または腸疾患の治療を目的とする、請求項15または16記載の薬剤。
- 乾癬、白斑、粃糠疹、強皮症、水疱症、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー、または関節リウマチの治療を目的とする、請求項15〜17のいずれか一項記載の薬剤。
- 老化およびその結果と関連した慢性炎症への傾斜の予防および治療を目的とする、請求項15〜18のいずれか一項記載の薬剤。
- アナフィラキシー感作、皮膚の色素異常症、皮膚の過剰増殖血管病、および炎症性のひび割れから選択される疾患の予防および治療を目的とする、請求項19記載の薬剤。
- 皮膚組織の恒常性の調節を目的とする、請求項19記載の薬剤。
- 請求項12〜14のいずれか一項記載のセンテラアシアチカの抽出物と化粧品的に許容される担体とを含む化粧品組成物。
- 皮膚の老化から生じ得る自己免疫への任意の病的傾斜を予防するための、皮膚の自然老化を遅らせるための、外部攻撃にさらされる皮膚の老化の促進を予防するため、特に光による皮膚の老化を予防するための、請求項22記載の組成物の化粧品的使用。
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