JP2006515297A - シクロペンチル・グルタルアミド類と、中性エンドペプチダーゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、心血管系障害を治療するための、式Ｉで示されるＮＥＰ阻害剤に関する、式Ｉにおいて、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｌは、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロによって置換される芳香族複素環であり；Ｒ^３は、場合によってはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３は、各々が独立的に１つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうる、フェニル若しくは芳香族複素環であり；Ｒ^４とＲ^５は、両方とも水素であるか、又はＲ^４とＲ^５の一方は水素であり、他方は、患者の体内で水素によって置換されるバイオレービルなエステル形成基であり；ｐは０、１又は２であり；ｑは１又は２である。
【化１】

Description

本発明は、一連のシクロペンチル置換グルタルアミド誘導体と、その組成物及び使用に関する。該誘導体は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の強力な、選択的阻害剤であり、多くの疾患及び状態、特に心血管系障害、とりわけ高血圧を治療するために用いることができる。

第１態様によると、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物、その製薬的に受容される塩又は溶媒和物を提供する、上記式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２は、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｌは、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロによって置換される芳香族複素環であり；Ｒ^３は、場合によってはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３は、各々が独立的に１つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうる、フェニル若しくは芳香族複素環であり；Ｒ^４とＲ^５は、両方とも水素であるか、又はＲ^４とＲ^５の一方は水素であり、他方は、患者の体内で水素によって置換されるバイオレービル(biolabile)なエステル形成基であり；ｐは０、１又は２であり；ｑは１又は２である。

特に指定しない限り、いずれのアルキル基も直鎖又は分枝鎖であることができ、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜４個を含有する。
特に指定しない限り、いずれのカルボサイクリル基も環原子３〜８個を含有し、飽和、不飽和又は芳香族であることができる。好ましい飽和カルボサイクリル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボサイクリル基は、３個までの二重結合を有する。好ましい芳香族カルボサイクリル基はフェニルである。炭素環式(carbocyclic)なる用語も、同様に解釈すべきである。さらに、カルボサイクリルなる用語は、カルボサイクリル基の任意の縮合した組み合わせ、例えば、ナフチル、フェナントリル、インダニル及びインデニルを包含する。

特に指定しない限り、いずれのヘテロサイクリル基も、環原子５〜７個を含有し、そのうちの４個までは、例えば窒素、酸素及び硫黄のようなヘテロ原子であることができ、いずれのヘテロサイクリル基も、飽和、不飽和又は芳香族であることができる。ヘテロサイクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル及びチアゾリニルである。さらに、ヘテロサイクリルなる用語は、縮合したヘテロサイクリル基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル及びイソインドリルを包含する。複素環式なる用語も同様に解釈すべきである。

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
特に指定しない限り、いずれのハロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルチオ基も、１個以上のハロ原子を含有し、この場合、ハロ原子は同じ又は異なるものであることができる。

好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_６アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルである。より好ましくは、Ｒ^１はプロピル又はメトキシエチルである。
好ましくは、Ｒ^２は、水素である。

好ましくは、Ｌは、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換される非縮合芳香族複素環であり、より好ましくは、五員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールであり、さらになお好ましくは、オキサゾール又はオキサジアゾールである。

好ましくは、Ｒ^３はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３は、独立的に１つ以上のＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうるフェニルである。より好ましくは、Ｒ^３は、場合によってはハロによって置換されるフェニルである。なおより好ましくは、Ｒ^３はフェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである。

バイオレービルなエステル形成基なる用語は、体内で容易に切断されて、Ｒ^４とＲ^５が両方とも水素である、式（Ｉ）で示される対応二酸を遊離することができるエステルを生じる基を意味するとして、当該技術分野で充分に理解されている。多くのこのようなエステル基が、例えばペニシリン分野で又は例えばエナラプリル及びキナプリルのような、ＡＣＥ阻害剤高血圧の場合に、周知である。このようなバイオレービルなエステル形成基を含有する式（Ｉ）化合物は、経口投与に適した化合物を提供するために特に有利である。任意の特定のエステル形成基の適合性は、慣用的な動物の又はin vitroの酵素加水分解試験によって評価することができる。最適な効果のためには、エステルは吸収後に加水分解されさえすればよい。したがって、エステルは、消化酵素によって吸収される前は、加水分解に耐えるべきであるが、例えば、肝臓又は血漿酵素によって容易に加水分解されるべきである。このようにして、活性な二酸は、経口吸収後に血流中に放出される。

好ましいバイオレービルなエステル形成基は、各々が置換されうる、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル又はカルボサイクリルアルキルである。
より好ましいバイオレービルなエステル形成基は、（ｉ）場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される；又は（ｉｉ）場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルである。（ｉ）及び（ｉｉ）の定義において、いずれの炭素環基も好ましくはフェニルであり、いずれの複素環基も芳香族である。

さらになお好ましいバイオレービルなエステル形成基は、リスト：エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）ベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２−オニル）メチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル及び５−インダニルから選択される。

好ましくは、Ｒ^４とＲ^５は両方とも水素である。
好ましくは、ｐは０又は１である。より好ましくは、ｐは０である。
好ましくは、ｑは１である。

好ましい化合物は、式（Ｉ’）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、ｐ及びｑは第１態様で定義した通りである］で示される。

式（Ｉ’）で示される好ましい化合物では、式（Ｉ’）において、Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^２が水素であり；Ｌは、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換される非縮合五員芳香族複素環であり；Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３が、独立的に１つ以上のＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうるフェニルであり；Ｒ^４とＲ^５の両方ともが水素であるか、又はＲ^４とＲ^５の一方が水素であり、他方がリスト：（ｉ）場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される；又は（ｉｉ）場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルから選択されるバイオレービルなエステル形成基であり；ｐは０又は１であり；ｑは１である。

式（Ｉ‘）で示される、より好ましい化合物では、
Ｒ^１は、プロピル又はメトキシエチルであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｌは、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールであり、これらの各々は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されることができる；
Ｒ^３は、フェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであり；
Ｒ^４とＲ^５は、両方とも水素であり；
ｐは、０であり；
ｑは、１である。

式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は、下記化合物：
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エトキシカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸（実施例２５）；
（２Ｓ）−２−（１−｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチルメチル−４−メトキシ−酪酸（実施例２６）；
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸（実施例２９）；
（２Ｓ）−２−（１−｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチルメチル）−４−メトキシ−酪酸（実施例３０）；
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−３−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸（実施例３５）；
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−ピラゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸（実施例３６）；及び
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸（実施例４０）
から選択される。

疑いを避けるために、特に指定しない限り、置換(substituted)なる用語は、１個以上の定義された基による置換を意味する。基を多くの選択可能な基から選択することができる場合には、選択される基は同じものでも、異なるものでもよい。

疑いを避けるために、独立的に(independently)なる用語は、１つより多い置換基を多くの可能な置換基から選択する場合に、このような置換基が同じものでも、異なるものでもよいことを意味する。

塩基中心(basic centre)を含有する、本発明の化合物の製薬的又は獣医学的に受容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸によって、カルボン酸によって又はオルガノスルホン酸によって形成される非毒性酸付加塩である。例は、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩若しくは硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート(camsylate)、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート(pamoate)塩を包含する。本発明の化合物は、塩基による、製薬的又は獣医学的に受容される金属塩、特に、非毒性のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を提供することもできる。例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩を包含する。適当な製薬的塩の検討のためには、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977;P L Gould,International Journal of Pharmaceutics,33(1986),201-217;及びBighley et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,Marcel Dekker Inc.,New York 1996,Volume 13,page 453-497を参照のこと。

本発明の化合物の製薬的に受容される溶媒和物は、本発明の化合物の水和物を包含する。
本発明の種々な塩の多形体も、本発明の範囲内に包含される。

以下では、本発明のいずれの態様において定義される化合物、それらの製薬的に受容される塩、それらの溶媒和物又は多形体（化学的工程における中間体化合物を除いて）も、“本発明の化合物”と呼ぶことにする。

本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有することができ、そのため、多くの立体異性体形で存在する。全ての立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。ラセミ化合物は分取ＨＰＬＣと、キラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、又は当業者に知られた方法を用いて、分割して、個々のエナンチオマーを得ることができる。さらに、キラル中間体化合物を分割して、用いて、本発明のキラル化合物を調製することができる。

本発明の化合物は、１つ以上の互変異性体形として存在することができる。全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。例えば、２−ヒドロキシピリジニルに関する請求項は、その互変異性体形、α−ピリドニルをもカバーすると考えられる。

本発明はさらに、本発明の化合物の全ての適当な同位体変形(isotopic variation)を包含する。本発明の化合物の同位体変形は、該化合物における少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されている化合物として定義される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を包含する。本発明のある一定の同位体変形、例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃのような放射性同位体が組み入れられた同位体変形は、薬物及び／又は基体(substrate)の組織分配試験に有用である。トリチウム化、即ち、^３Ｈ同位体及び炭素−１４、即ち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製(preparation)の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さらに、例えば、デューテリウム、即ち、^２Ｈのような同位体による置換は、大きな代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長又は必要投与量の減少に起因するある一定の治療利益を与えることができ、それ故に、状況によっては、好ましいと考えられる。本発明の化合物の同位体変形は、一般に、慣用的な方法によって、例えば、例証的な方法(the illustrative nethods)又は以下の実施例と製造に述べる製造方法によって、適当な試薬の適切な同位体変形を用いて製造することができる。

本発明の化合物は、ＮＥＰ（特に、ＥＣ．３．４．２４．１１）を阻害することによって、生体活性なペプチドの生物学的効果を増強することができるので、本発明の化合物が多くの疾患及び状態を治療又は予防することの理論的根拠が存在する。

Shepperson et al.は、ＮＥＰ阻害剤 カンドキサトリラート(candoxatrilat)が高血圧ラットにおける心収縮期血圧を低下させることを実証している[Clin.Sci.(Lond),80(3):265-9参照]。Kosoglou et al.は、ＮＥＰ阻害剤ＳＣＨ３４８２６が本態性高血圧を有する黒人患者２４人の臨床試験で仰臥血圧を著しく低下させたことを実証している［Circulation,Supplement III,Vol.82,No.4,page554,2201]。Stergiou et al.は、ＡＣＥ阻害剤リシノプリルに加えた場合のカンドキサトリル（カンドキサトリラートの経口プロドラッグ）が高血圧患者３７人を含めた臨床試験において仰臥血圧と直立血圧の両方を顕著に低下させることを実証している［J.Hypertens,Vol.12,No.11,page1310-1311]。したがって、本発明の化合物は、心血管系の疾患及び状態、特に高血圧、肺高血圧、末梢血管疾患、心不全、狭心症、腎不全、急性腎不全、周期性浮腫(cyclic oedema)、メニエール病、高アルドステロン症（原発性及び続発性）及び高カルシウム尿症を治療又は予防する筈である。高血圧なる用語は、例えば本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、単離収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、アテローム硬化症に関連した高血圧、及び腎血管性高血圧のような、標準超過血圧を特徴とした、あらゆる疾患を包含し、さらに、血圧上昇が既知危険因子である状態にまで及ぶ。
したがって、“高血圧の治療”なる用語は、高血圧に起因する併発症及び、うっ血性心不全、狭心症、発作、緑内障、腎機能損傷（腎不全を含む）、肥満及び代謝性疾患（代謝性症候群を含む）を包含する他の関連内科的合併症(morbidities)の治療又は予防を包含する。代謝性疾患は、特に糖尿病及び糖耐性異常を包含し、それらの併発症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を包含する。

本発明の化合物は、高血圧の治療又は予防に特に効果的である筈である。
Wayman et al.［ＷＯ０２／０７９１４３］は、ＮＥＰ阻害剤が女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）のウサギモデルにおける膣及び陰核の血流を増強することを実証している。したがって、本発明の化合物は女性性的機能不全、特にＦＳＡＤを治療又は予防する筈である。

Wayman et al.［ＷＯ０２／０３９９５］は、ＮＥＰ阻害剤がペニス勃起の麻酔したイヌモデルにおける神経刺激された勃起を強化することを実証している。したがって、本発明の化合物は、男性の勃起機能不全（ＭＥＤ）を治療又は予防する筈である。

本発明の化合物は、それらの、ＮＥＰを阻害する能力の結果として、月経障害、早期分娩、子癇前症、子宮内膜症、及び生殖障害（特に、男性及び女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床失敗）を治療又は予防する筈である。

さらに、本発明の化合物は、喘息、炎症、白血病、痛覚、癲癇、感情障害、痴呆及び老人性意識混濁、敗血症性ショック、肥満及び胃腸障害（特に、下痢及び過敏性腸症候群）を治療又は予防し；創傷治癒（特に、糖尿病性及び静脈潰瘍と、床擦れ）を促進し；胃酸分泌を調節し；高レニン血症、嚢胞性線維症、再狭窄、糖尿病合併症及びアテローム硬化症を治療する筈である。

本明細書で用いる限り、“治療する(treat)”、“治療すること(treating)”及び“治療(treatment)”なる用語は、一時的に緩和する、治療的及び予防的処置を包含する。
本発明の化合物は、既知方法で、多様な手段において製造することができる。下記反応スキーム及び本明細書の以下において、特に指定しない限り、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｌ、ｐ及びｑは、第１態様において定義した通りである。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。

本明細書を通して、一般式はローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等で表示する。これらの一般式のサブセットは、Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ等、・・・・・ＩＶａ，ＩＶｂ，ＩＶｃ等として定義する。

式（Ｉａ）で示される化合物、即ち、Ｒ^４とＲ^５が水素である一般式Ｉで示される化合物は、反応スキームＩに従って、同じ又は異なるものであることができるＰ^１とＰ^２が適当なカルボキシ保護基（例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アリル又はベンジル、好ましくはエチル若しくはｔ−ブチル）である一般式（ＩＩ）で示される化合物を脱保護することによって、製造することができる。

スキーム１

脱保護は、T.W.GreeneとP.Wutzが“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載しているように、標準方法を用いて行なうことができる。Ｐ^１又はＰ^２がｔ−ブチルである場合に、好ましい条件は、ジクロロメタン中９〜４０％トリフルオロ酢酸（容量％）、室温において１〜７２時間である。Ｐ^１又はＰ^２がアリルである場合に、好ましい条件は、ピロリジン（４当量）、テトラヒドロフラン中テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（０）（触媒）、室温において２〜３時間である。Ｐ^１又はＰ^２がエチルである場合に、好ましい条件は、ジオキサン、メタノール又はテトラヒドロフラン中１Ｎ水酸化ナトリウム、室温から還流までの温度において２〜１８時間である。Ｐ^１又はＰ^２がベンジルである場合に、好ましい条件は、例えばメタノールのようなアルコール溶媒中、大気圧若しくは高圧の水素ガス又は他の適当な水素供給源（例えば、ギ酸アンモニウム）を用いて、例えば炭素担体付きパラジウム又は水酸化パラジウムのような、適当な触媒の存在下、室温から還流までの温度において２〜１８時間行なわれる水素化分解である。

２つのカルボキシル基の脱保護は、同時に又は式（ＩＩＩ）若しくは（ＩＶ）で示される中間体化合物を介して、連続的に行なうことができる。これらの中間体化合物は、任意に、単離して、精製することができる。

Ｐ^１とＰ^２が同じである場合には、両方のカルボキシル基の脱保護は、一般に、同時に行なわれて、式（ＩＩ）で示される化合物から直接の、式（Ｉａ）化合物の製造を可能にする。Ｐ^１とＰ^２が異なる場合には、Ｐ^１とＰ^２の性質及び脱保護反応のために選択した条件に依存して、２つのカルボキシル基を連続的にも、又は同時にも脱保護することができる。

式（Ｉｂ）で示される化合物、即ち、Ｒ^４がバイオレービル基(biolabile group)であり、Ｒ^５が水素である式（Ｉ）で示される化合物は、反応スキーム２に従って、式（ＩＩＩ）で示される化合物から製造することができる。

スキーム２

式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）化合物をアルコールＲ^４−ＯＨによって、例えばカルボニルジイミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤及び任意に、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンのような触媒の存在下、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの温度において、１〜２４時間処理することによって製造することができる。或いは、式（Ｖ）化合物は、式（ＩＩＩ）化合物をアルキル化剤Ｒ^４−Ｘ^１［式中、Ｘ^１は例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような脱離基である］によって、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、例えば炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）のような塩基又はアミン塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン）の存在下で、室温から溶媒の還流温度までの温度において１〜２４時間処理することによって製造することができる。保護基Ｐ^２の除去は、反応スキーム１に関して記載した通りである。

式（Ｉｃ）で示される化合物、即ち、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^５がバイオレービル基である式（Ｉ）化合物は、反応スキーム３に従って、式（ＩＶ）で示される化合物から製造することができる。

スキーム３

式（ＶＩ）で示される化合物は、反応スキーム２に関して記載した方法と同様な方法によって、式（ＩＶ）化合物をＲ^５−ＯＨ又はＲ^５−Ｘ^１と反応させることによって製造することができる。式（Ｉｃ）化合物を得るための脱保護は、反応スキーム１に関して記載した通りである。

幾つかの実施態様において、Ｐ^１とＰ^２がＲ^４とＲ^５のために必要であるようなバイオレービル基であることは、明らかであろう。したがって、幾つかの式（ＩＩＩ）化合物は、式（Ｉｃ）化合物でもあり、幾つかの式（ＩＶ）化合物は、式（Ｉｂ）化合物でもある。それ故、Ｒ^４又はＲ^５がカルボキシル保護基としても役立つことができるような式（Ｉ）化合物では、目標化合物に到達するまでに必要な操作回数を減ずることが可能になると考えられる。

式（ＩＩ）化合物は、式（ＶＩＩ）で示される酸と式（ＶＩＩＩ）で示されるアミンとを、反応スキーム４に従ってカップリングさせることによって製造することができる。

スキーム４

典型的な反応条件は、式（ＶＩＩ）で示される化合物の酸塩化物の形成、その後の、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中、任意に過剰な第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、Huenig's塩基又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、室温における１〜２４時間の式（ＶＩＩＩ）化合物の添加を含む。

代替反応条件は、式（ＶＩＩ）化合物、ＷＳＣＤＩ／１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）／ＨＯＡＴ及び式（ＶＩＩＩ）化合物を、過剰な第３級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はHuenig's塩基）と、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル）中、室温において４〜４８時間反応させることを含む。

さらなる反応条件は、式（ＶＩＩ）化合物、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Mukaiyama's試薬又はＴＢＴＵ及び過剰な式（ＶＩＩＩ）化合物を、過剰な第３級アミン（Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はHuenig's塩基）と、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル）中、室温において４〜２４時間反応させることを含む。

好ましい反応条件は、式（ＶＩＩＩ）化合物（１当量）、式（ＶＩＩ）化合物（１〜１．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１〜１．１当量）、及びＷＳＣＤＩ（１〜１．１当量）と１−Ｎ−メチルモルホリン（２当量）又はＴＢＴＵ（１〜１．１当量）とHuenig's塩基（１〜２当量）のいずれかをジクロロメタン中、室温において約１８時間反応させることを含む。

式（ＶＩＩ）化合物は、発表された方法によって、又はこれらの方法の簡単な修飾によって製造することができる。例えば、A.S.Cook et al.,ヨーロッパ特許出願ＥＰ１２５８４７４Ａ２（Pfizer Ltd,et al.)；S.Challenger et al.,国際特許出願ＷＯ０２／７９１４３（Pfizer Ltd,et al.)；C.G.Barber et al.,国際特許出願ＷＯ０２／０２５１３（Pfizer Ltd,et al.)；C.J.Cobley et al., Tetrahedron Letts.42(42),7481-7483(2001); S.Challenger,ヨーロッパ特許出願０６４４１７６Ａ１（Pfizer Ltd.)を参照のこと。

式（ＶＩＩＩ）化合物は、以下でさらに説明するように、芳香族複素環基Ｌの性質に依存して、多様な経路によって製造することができる。
Ｙ^１がＣＨ又はＮである式（ＶＩＩＩａ）で示される化合物、即ち、Ｌがオキサゾール又は［１．３．４］オキサジアゾールである式（ＶＩＩＩ）化合物は、Ｐ^３が例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアミン保護基である式（ＩＸ）で示される酸、及び式（Ｘ）で示されるアミノケトン又はアシルヒドラジドから、反応スキーム５に従って製造することができる。

スキーム５

式（ＩＸ）で示される酸と式（Ｘ）で示されるアミン又はヒドラジドとの縮合は、上記反応スキーム４におけるアミド結合の形成に関して記載した方法によって達成することができる。好ましい方法は、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタン中での室温における１８時間の塩化チオニルによる該酸から対応酸塩化物への転化とその後の０℃におけるトリエチルアミン及び該アミン若しくはヒドラジドの添加及び４〜６時間の撹拌であるか、又はジクロロメタン中の該２成分の溶液をＷＳＣＤＩ、ＮＭＭ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールによる室温における１８時間の処理である。

式（ＸＩＩ）で示される芳香族複素環化合物を得るための式（ＸＩ）化合物の環化は、多様な標準方法に従って行なうことができる。例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Pergammon,New York,1996を参照のこと。

Ｙ^１がＣＨである場合に、好ましい方法は、トルエン中で式（ＸＩ）化合物をオキシ塩化リン（２〜４当量）によって約１００℃において約１〜２時間処理すること、テトラヒドロフラン中で式（ＸＩ）化合物をトリフェニルホスフィン（２当量）、トリエチルアミン（４当量）及びヨウ素によって−７８℃において１時間、−２０℃において１時間、次に室温において１時間処理すること、及びジクロロメタン中で式（ＸＩ）化合物を２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．２当量）、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（１．２当量）によって室温において３０分間処理し、次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２当量）によって室温において１時間処理することを含む。

Ｙ^１がＮである場合に、好ましい方法は、ジクロロメタン中で式（ＸＩ）化合物を２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（１．２当量）及びトリエチルアミン（２当量）によって室温において１８時間処理することである。

最後に、T.W.GreeneとP.Wutzが“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載しているような、適当な標準方法によって、保護基Ｐ^３を除去することができる。Ｐ^３がＣｂｚである場合に、適当な条件は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールのような、適当な極性溶媒中、例えば炭素付きパラジウム又は水酸化パラジウムのような触媒の存在下での水素ガス若しくは例えばギ酸アンモニウムのような水素ドナーによる水素化分解、及び例えばＨＢｒ、酢酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸による加水分解を包含する。好ましい条件は、テトラヒドロフラン又はエタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒０．１ｇ／化合物１ｇ）の存在下での１００〜３５０ｋＰａの水素ガスによる、室温における１５〜５０時間の処理、及び酢酸中、ＨＢｒ（１５当量）による、室温における１〜１８時間の処理を包含する。Ｐ^３がＢＯＣである場合に、適当な条件は、例えばジクロロメタン、酢酸エチル又はジオキサンのような、適当な溶媒中での例えば塩化水素又はトリフルオロ酢酸のような過剰な強酸による処理を包含する。好ましい条件は、ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸による、室温における１〜２時間の処理、及び過剰なジオキサン中４Ｍ塩化水素による、室温における１８時間の処理を包含する。

式（ＶＩＩＩｂ）で示される化合物、即ち、Ｌが［１．２．４］オキサジアゾールである式（ＶＩＩＩ）化合物は、Ｐ^３が既述したようなアミン保護基である式（ＩＸ）で示される酸と、式（ＸＩＩＩ）で示されるアミドオキシムから、反応スキーム６に従って製造することができる。

スキーム６

式（ＩＸ）で示される酸と式（ＸＩＩＩ）で示されるアミドオキシムとの縮合は、上記反応スキーム４におけるアミド結合の形成に関して記載した方法と同様な方法によって達成することができる。

式（ＸＶ）で示される化合物を得るための環化は、多様な標準方法に従って行なうことができる。例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Pergammon,New York,1996を参照のこと。好ましい方法は、該化合物を約１１０℃〜１２０℃に加熱することである。

最後に、保護基Ｐ^３は、上記反応スキーム５に関して記載したように、適当な標準方法によって除去することができる。
式（ＶＩＩＩｃ）で示される化合物、即ち、Ｌがオキサゾールである式（ＶＩＩＩ）化合物は、Ｐ^３が既述したようなアミン保護基である式（ＩＸ）で示される酸と、式（ＸＶＩ）で示されるアミノアルコールから、反応スキーム７に従って製造することができる。

スキーム７

式（ＩＸ）で示される酸と式（ＸＶＩ）で示されるアミノアルコールとの縮合は、上記反応スキーム４におけるアミド結合の形成に関して記載した方法によって達成することができる。

式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩＩＩ）で示されるアルデヒドを得ることができ、これは多様な標準方法によって達成される。好ましい方法は、ジククメタン中の該化合物の溶液を、Dess-Martinペルヨージナン(periodinane)によって室温において２〜３時間処理することである。

式（ＸＩＸ）で示される化合物を得るための環化は、多様な標準方法によって達成することができる。例えば、“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Pergammon,New York,1996を参照のこと。

最後に、保護基Ｐ^３は、上記反応スキーム５に関して記載したように、適当な標準方法によって除去することができる。
式（ＶＩＩＩｄ）で示される化合物、即ち、Ｌがピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾール（Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４が窒素であるか又は炭素であるかに依存する）であり、ｐが０及びｑである式（ＶＩＩＩ）化合物は、Ｐ^３が既述したようにアミン保護基である、式（ＸＸ）で示されるラクトンと、式（ＸＸＩ）で示されるピラゾール又はイミダゾールから、反応スキーム８に従って製造することができる。

スキーム８

式（ＸＸＩＩ）で示される酸の形成は、式（ＸＸＩ）で示されるイミダゾール又はピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールを式（ＸＸ）で示されるラクトンと、任意に例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような、適当な溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度までの温度において１時間〜数日間反応させることによって達成することができる。好ましくは、アセトニトリル中の２つの成分の等モル混合物を室温において５日間撹拌する。この方法は、イミダゾール（即ち、Ｙ^２とＹ^４が炭素であり、Ｙ^３が窒素である場合）の製造に特に適する。

式（ＸＸＩＩ）で示される酸の、式（ＸＸＩＩＩ）で示されるエステルへの転化は、上記反応スキーム２において式（Ｖ）化合物の製造に関して記載した方法を用いて、達成することができる。

最後に、保護基Ｐ^３を、上記反応スキーム５に関して記載したように、適当な標準方法によって除去することができる。
或いは、反応スキーム８の式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＶ）で示されるアジリジンと、式（ＸＸＩ）又は（ＸＸＶ）［式中、Ｘ^２は例えばハロ又はスルホニルオキシ基、好ましくはヨード基のような脱離基である］で示されるピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールから、反応スキーム９に従って製造することができる。

スキーム９

式（ＸＸＩＩＩ）で示されるエステルの形成は、式（ＸＸＩ）で示されるピラゾール、トリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールと、式（ＸＸＩＶ）で示されるアジリジンとを、適当な溶媒中、ルイス酸の存在下で、０℃から溶媒の還流温度までの温度において１〜２４時間反応させることによって達成することができる。好ましくは、ジクロロメタン中の２つの成分の等モル混合物を、三フッ化ホウ素エーテル化物によって、室温において６時間処理する。この反応は、ピラゾール（即ち、Ｙ^２が窒素であり、Ｙ^３とＹ^４が炭素である場合）の製造に特に適する。

式（ＸＸＶＩ）で示されるエステルは、同様な方法で製造することができる。
式（ＸＸＶＩ）で示される酸の、式（ＸＸＩＩＩ）で示されるエステルへの転化は、Stilleカップリング（Organic Reactions 50,1,1997)として知られた方法を用いて、トリアルキルスタナン(trialkylstannane)Ｒ^３−Ｓｎ（アルキル）_３との反応によって達成することができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド中の式（ＸＸＶＩ）化合物とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）の溶液をＲ^３−Ｓｎ（ブチル）_３（１．２当量）及びＣｕＩ（０．２当量）によって処理し、６０℃において９０分間加熱する。

式（ＶＩＩＩｅ）で示される化合物、即ち、ｐが０であり、Ｒ^２が水素である式（ＶＩＩＩ）化合物は、Ｘ^３が例えばハロ又はスルホニルオキシ基、好ましくはブロモ基のような脱離基である、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるジヒドロピラジンとから、反応スキーム１０に従って製造することができる。

スキーム１０

式（ＸＸＩＸ）で示される化合物の形成は、式（ＸＸＶＩＩ）で示されるアルキル化剤と、式（ＸＸＶＩＩＩ）で示されるジヒドロピラジン（Schoellkopf補助剤としても知られる）とを、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.20,798,1981に記載された方法に従って反応させることによって、達成することができる。一般に、ジヒドロピラジンを例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、−５０℃未満の温度において、アルカリ金属アルキル又はアミドのような強塩基で処理し、続いて、該アルキル化剤を加える。好ましくは、−６０℃のテトラヒドロフラン中のジヒドロピラジンの溶液を、ブチルリチウム（１．２当量）によって、次にアルキル化剤によって処理して、この混合物を−６０℃で１８時間撹拌する。

得られた式（ＸＸＩＸ）ジヒドロピラジンを酸の存在下で加水分解して、式（ＶＩＩＩｅ）化合物を得ることができる。好ましい条件は、該ジヒドロピラジンの溶液を、テトラヒドロフラン（２〜３当量）中の０．２５Ｍ ＨＣｌによって室温において５〜１８時間処理することを含む。

式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、式（Ｉ）化合物の溶液と、必要に応じて、目標の酸又は塩基の溶液とを一緒に混合することによって、容易に製造することができる。該塩を溶液から沈殿させて、濾過によって回収することができる、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。

目標の生成物を単離する方法は、文献の先例と、本明細書の実施例及び製造例を参照して、当業者に周知であろう。
本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定の投与経路及び標準製薬法に関して選択される、適当な製薬的賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと混合して投与される。

例えば、本発明の化合物は、迅速−、遅延−、調節−、持続−、パルス化−又は制御−放出用途のために、フレーバー剤又は着色剤を含有することができる錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル、フィルム、楕円形剤(ovules)、エリキシル剤、溶液又は懸濁液として、経口、頬側又は舌下投与することができる。本発明の化合物は、迅速分散性又は迅速溶解性投与形として、又は高エネルギー分散系若しくは被覆粒子として投与することもできる。本発明の化合物の適当な製剤は、望み通りに、被覆形態又は非被覆形態であることができる。

このような固体薬剤組成物、例えば錠剤は、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリセリン及び澱粉（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）のような賦形剤、例えば澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム及びある一定の複合シリケート(complex silicates)のような崩壊剤、並びに例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような造粒結合剤(granulation binders)を含有することができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリル・ベヘネート及びタルクのような滑沢剤を含めることができる。

一般的実施例
錠剤の処方は、錠剤充填重量(tablet fill weights)が５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であるときに、典型的に、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有することができる。１０ｍｇ錠剤の処方の例を以下で説明する：

錠剤は、標準方法によって、例えば、直接圧縮成形又は湿式若しくは乾式造粒プロセスによって製造することができる。錠剤コアを適当なオーバーコートによって被覆することができる。

同様な種類の固体組成物はさらに、ゼラチン・カプセル又はＨＰＭＣカプセルの充填物として用いることができる。これに関して、好ましい賦形剤はラクトース、澱粉、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、本発明の化合物に種々な甘味料又はフレーバー剤、着色剤又は染料を、乳化剤及び／又は懸濁化剤と共に、及び例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン並びにこれらの組み合わせのような希釈剤と共に組み合わせることができる。

調節放出及びパルス放出(pulsatile release)投与形は、例えば、迅速放出投与形に関して詳述したような賦形剤を、放出速度調節剤として作用する、付加的な賦形剤と共に含有することができ、これらの放出速度調節剤は、デバイスの本体上に塗布される及び／又はデバイスの本体中に含まれる。放出速度調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー(Carbomer)、アンモニオメタクリレート・コポリマー、水素化ひまし油、カルナウバ・ワックス、パラフィン・ワックス、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物を包含するが、これらに必ずしも限定される訳ではない。調節放出投与形及びパルス放出投与形は、放出速度調節賦形剤の１つ又は組み合わせを含有することができる。放出速度調節賦形剤は、投与形内、即ちマトリックス内、及び／又は投与形上、即ち表面上若しくは被膜上の両方に存在することができる。

迅速分散又は迅速溶解投与製剤（ＦＤＤＦｓ）は、下記成分：アスパルテーム、アセスルファーム・カリウム(acesulfame potassium)、クエン酸、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント・フレーバー剤、ポリエチレングリコール、フュームド・シリカ(fumed silica)、二酸化ケイ素、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有することができる。ＦＤＤＦｓを表すために本明細書で用いる、分散(dispersing)又は溶解(dissolving)なる用語は、用いる薬物物質の溶解性に依存する、即ち、薬物物質が不溶性である場合には、迅速分散投与形を製造することができ、薬物物質が溶解性である場合には、迅速溶解投与形を製造することができる。

本発明の化合物はさらに、非経口的に、例えば、海綿体内(intracavernously)、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下(intrathecally)、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、若しくは皮下に投与することができる、又は本発明の化合物は、注入又は無針注射方法によって投与することもできる。このような非経口投与のために、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするために充分な塩若しくはグルコースを含有することができる無菌水溶液の形態で最も良く用いられる。該水溶液は、必要に応じて、適当に緩衝化すべきである（好ましくは、ｐＨ３〜９に）。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬法によって、容易に達成される。

下記投与量レベル及び本明細書における他の投与量レベルは、約６５〜７０ｋｇの体重範囲を有する平均的なヒト対象に対してである。熟練した人は、例えば小児又は高齢者のような、体重がこの範囲外である対象に必要な投与量レベルを容易に決定することができると考えられる。

ヒト患者に対する経口及び非経口投与のために、本発明の化合物の１日投与量レベルは、通常、０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでである（単回量又は分割量で）。
したがって、本発明の化合物の錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて、一度に１個ずつ又は２個以上を投与するために、１〜５００ｍｇの活性化合物を含有することができる。いずれにせよ、医師が個々の患者に最も適した、実際の投与量を決定し、これは特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上記投与量は平均的ケースの例示である。当然、これより高い又は低い投与量範囲が有利である、個々の状況が存在し、このような範囲も本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、便利には、乾燥粉末吸入器若しくはエアロゾル・スプレー提示(presentation)の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーから、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適当なガスを用いて又は用いずに、デリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合には、投与量単位は、計量された量をデリバリーするためのバルブを備えることによって、決定される。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、付加的に滑沢剤、例えばソルビタントリオレエートを含有することができる、溶媒として例えばエタノールと噴射剤との混合物を用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き入れ器(insufflator)に用いるためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造）は、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような適当な粉末基剤との粉末ミックスを含有するように処方することができる。

エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計量された投与量又は“パフ(puff)”が患者にデリバリーする１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有するように、調製される。エアロゾルによる総１日量は１〜５０ｍｇの範囲内であり、これは単回量として又は、より通常は、１日間を通しての分割量として投与することができる。

或いは、本発明の化合物は、座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる、又は本発明の化合物はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉剤(dusting powder)の形態で局所塗布することができる。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを用いて、皮膚から又は経皮的に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、肺経路、膣経路又は直腸経路によって投与することもできる。

本発明の化合物は、特に眼の障害を治療するために、眼経路によって投与することもできる。眼科使用のために、該化合物を、等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粉懸濁液として、又は好ましくは、任意に例えば塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせた、等張性の、ｐＨ調節した無菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。或いは、本発明の化合物は、例えばペトロラクタムのような軟膏中に処方することができる。

皮膚に局所塗布するために、本発明の化合物は、例えば下記：無機油、液体ペトロラクタム、ホワイト・ペトロラクタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン・コンパウンド、乳化ワックス及び水のうちの１種類以上との混合物中に懸濁した又は溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏として製剤化することができる。或いは、本発明の化合物は、例えば、下記：無機油、ソルビタン・モノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル・ワックス、セテアリルアルコール(cetearyl alcohol)、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水のうちの１種類以上の混合物中に懸濁又は溶解して、適当なローション又はクリームとして製剤化することができる。

本発明の化合物はまた、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接錯体及び非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、大抵の投与形及び投与経路のために有用である。薬物との直接錯体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適当な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。

心血管系障害、特に高血圧を治療するために、本発明の化合物は、下記リストから選択される１種類以上の有効成分と組み合わせることができる：
（ａ）アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えば、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン及びオルメサルタン；
（ｂ）カルシウム・チャンネル遮断薬（ＣＣＢ）、例えば、アムロジピン；
（ｃ）スタチン類、例えば、アトルバスタチン；
（ｄ）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及びＷＯ００／２７８４８に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；
（ｅ）β遮断薬、例えば、アテノロール又はカルベジロール；
（ｆ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、キナプリル、エナラプリル及びリシノプリル；
（ｇ）α遮断薬、例えば、ドキサゾシン；
（ｈ）選択的アルドステロン受容体拮抗薬（ＳＡＲＡ）、例えば、エプレレノン又はスピロノラクトン；
（ｉ）イミダゾリンＩ_１作用薬、例えば、リルメニジン及びモキソニジン；並びに
（ｊ）エンドテリン受容体拮抗薬及びエンドテリン変換酵素阻害剤。

ＦＳＡＤの治療のためには、本発明の化合物を下記リストから選択される１種類以上の有効成分と組み合わせることができる：
（ａ）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及びＷＯ００／２７８４８に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；
（ｂ）ドーパミン作動薬、好ましくは、アポモルフィン又は選択的Ｄ_２、Ｄ_３若しくはＤ_２／Ｄ_３作動薬、例えば、プラミペキソール及びロピリノール（ＷＯ−００２３０５６で特許請求される）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００／４０２２６で特許請求される）；
（ｃ）メラノコルチン受容体作動薬、例えば、メラノタンＩＩ；ＰＴ−１４；ＰＴ−１４１；ＷＯ−９９／６４００２、ＷＯ−００／７４６７９、ＷＯ−９９／５５６７９、ＷＯ−０１／０５４０１、ＷＯ−００／５８３６１、ＷＯ−０１／１４８７９、ＷＯ−０１／１３１１２及びＷＯ−９９／５４３５８で特許請求される化合物；Martin et al.[European Journal of Pharmacology,454 71-79(2002)]によって開示されたような、選択的ＭＣ４受容体作動薬、特に（Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム−３−イルカルボニル］−（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミン（ＴＨＩＱ）；及び選択的ＭＣ３受容体作動薬；
（ｄ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）、例えばラソフォキシフェン及びラロキシフェン；
（ｅ）チボロン；
（ｆ）アンドロゲン、例えば、アンドロステロン、デヒドロ−アンドロステロン、テストステロン、アンドロスタンジオン及び合成アンドロゲン；並びに
（ｇ）エストロゲン、例えば、エストラジオール、エストロン、エストリオール、及び合成エストロゲン、例えば、安息香酸エストロゲン。

ＭＥＤを治療するためには、本発明の化合物を下記リストから選択される１種類以上の有効成分と組み合わせることができる：
（ａ）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及びＷＯ００／２７８４８に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；
（ｂ）ドーパミン作動薬、好ましくは、アポモルフィン又は選択的Ｄ_２、Ｄ_３若しくはＤ_２／Ｄ_３作動薬、例えば、プラミペキソール及びロピリノール（ＷＯ−００２３０５６で特許請求される）、ＰＮＵ９５６６６（ＷＯ−００／４０２２６で特許請求される）；並びに
（ｃ）メラノコルチン受容体作動薬、例えば、メラノタンＩＩ；ＰＴ−１４；ＰＴ−１４１；ＷＯ−９９／６４００２、ＷＯ−００／７４６７９、ＷＯ−９９／５５６７９、ＷＯ−０１／０５４０１、ＷＯ−００／５８３６１、ＷＯ−０１／１４８７９、ＷＯ−０１／１３１１２及びＷＯ−９９／５４３５８で特許請求される化合物；Martin et al.[European Journal of Pharmacology,454 71-79(2002)]によって開示されたような、選択的ＭＣ４受容体作動薬、特に（Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム−３−イルカルボニル］−（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミン（ＴＨＩＱ）；及び選択的ＭＣ３受容体作動薬。

活性剤の組み合わせを投与する場合には、活性剤を同時に、別々に又は連続的に投与することができる。
本発明はまた、下記態様を包含する。第１態様に関して上記で特定した好ましい実施態様は、これらの態様にも及ぶ。

本発明はさらに下記を包含する：
（ｉ）本発明の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物；
（ｉｉ）薬剤として用いるための本発明の化合物；
（ｉｉｉ）中性エンドペプチダーゼの阻害によって有利な治療反応が得られる状態を治療又は予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用；
（ｉｖ）心血管系疾患及び状態、好ましくは本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、単離収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、アテローム硬化症に関連した高血圧、腎血管性高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作、緑内障、腎機能損傷、腎不全、肥満、代謝性疾患（代謝性症候群を含む）、糖尿病及び糖耐性異常を、それらの併発症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を含めて、治療又は予防するための薬剤としての本発明の化合物の使用；
（ｖ）哺乳動物における心血管系疾患及び状態（好ましくは本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、単離収縮期高血圧、糖尿病に関連した高血圧、アテローム硬化症に関連した高血圧、腎血管性高血圧、うっ血性心不全、狭心症、発作、緑内障、腎機能損傷、腎不全、肥満、代謝性疾患（代謝性症候群を含む）、糖尿病及び糖耐性異常、それらの併発症、例えば糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を含む）を治療又は予防するための方法であって、前記哺乳動物を、本発明の化合物の有効量で治療することを含む方法；
（ｖｉ）本発明の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む、心血管系疾患治療用薬剤組成物；
（ｖｉｉ）心血管系疾患及び状態の治療又は予防に用いるための本発明の化合物；
（ｖｉｉｉ）心血管系疾患及び状態の治療又は予防用薬剤の製造における本発明の化合物の使用。

本発明を下記の非限定的実施例によって説明する、実施例では、下記略号と定義を用いる：
ＤＣＣ／ＤＣＣＩ： ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＳ^＋： エレクトロスプレー・イオン化・ポジティブ・スキャン
ＥＳ⁻： エレクトロスプレー・イオン化・ネガティブ・スキャン
ｍ／ｚ： 質量スペクトル・ピーク
ＭＳ： 質量スペクトル
Ｐｒｅｐ： 製造例(preparation)
ＴＳ^＋： サーモスプレイ・イオン化・ポジティブ・スキャン
ＷＳＣＤＩ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合に、提案した構造に一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを表示するための慣用的略号を用いて、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで記載する：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い。下記略号が、一般的溶媒に対して用いられている：ＣＤＣｌ_３、デューテロクロロホルム；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。略号ｐｓｉは、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられている場合には、これはシリカゲル６０Ｆ_２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを意味する、Ｒ_ｔは、ＴＬＣプレート上で溶媒先端が移動した距離によって分割した化合物が移動した距離である。融点は２０℃／分の加熱速度でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を用いて測定した。

実施例１
（２Ｓ）−２−｛１−[（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

ジクロロメタン（８ｍｌ）中の製造例７６のジエステル（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエン（２ｘ１０ｍｌ）と共に共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）で溶出して、標題生成物１．０４ｇを得た。［α］＝メタノール中で−１８．９４（１．３２０ｍｇ／ｍｌ）；

以下に示す一般式の下記化合物は、適当なｔｅｒｔ−ブチルエステル出発物質を用いて、実施例１に述べた方法で製造した。

実施例１５
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

この化合物は、出発物質として製造例１００のジエステルを用いて、実施例１に述べた方法で製造した。

実施例１６
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸プロピルエステル

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液に、製造例１０１のジエステル（０．３４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において２日間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た；

下記化合物を、適当なｔ−ブチルエステル出発物質を用いて、上記方法によって製造した。

実施例１７
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸ブチルエステル

標題化合物を実施例１６の方法と同様な方法に従って、製造例１０２のジエステルを出発物質として用いて製造した。

実施例１８
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−シクロペンチルオキシカルボニル−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

ジクロロメタン（３ｍｌ）中の製造例９３のジエステル（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、ジクロロメタン（ｘ６）と共に共沸蒸留して、標題生成物を得た；

下記化合物を、上記実施例１８に述べた方法によって、適当なｔｅｒｔ−ブチルエステル出発物質を用いて製造した。

実施例１９
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−エチル−プロポキシカルボニル）−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

実施例２０
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−（２−ブトキシ−エトキシカルボニル）−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

実施例２１
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）の溶液に、製造例１０７のジエステル（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３ｘ１５ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）と共に共沸蒸留して、標題生成物、２０ｍｇを得た；

実施例２２
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−ブトキシカルボニル−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エトキシカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

ジクロロメタン（３ｍｌ）中に製造例９９のジエステル（３２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を溶解し、この溶液をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、冷水浴上、真空中
で濃縮して、トリフルオロ酢酸を除去した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）とに分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン−酢酸エチル（７５：２５〜７０：３０）で溶出して、標題生成物、２５５ｍｇを得た；［α］＝メタノール中−１１．６７（１．０８ｍｇ／ｍｌ）；

下記化合物を、上記製造に従って、適当なジエステル出発物質を用いて製造した。

実施例２３
（２Ｒ）−２−｛１−［２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−（１Ｓ）−１−プロポキシカルボニル−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

標題化合物を、製造例９８のジエステルから、実施例２２に述べた方法と同様な方法によって製造した；［α］＝メタノール中−１６．７３（１．１６０ｍｇ／ｍｌ）；

実施例２４
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例１０５のエステル（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温において５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（３ｘ１５ｍｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）と共に共沸蒸留して、標題生成物１１．１ｍｇを得た；

実施例２５
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エトキシカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

ジオキサン（１２ｍｌ）中の１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（４ｍｌ）に、実施例１のエステル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を５０℃において５時間撹拌して、室温においてさらに１８時間放置した。この反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層(organics)を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９０：１０：１）で溶出して、標題生成物を得た；［α］＝メタノール中−６．５４（１．６２０ｍｇ／ｍｌ）；

下記化合物は、実施例２５に述べた方法によって、適当なモノエステル出発物質を用いて製造した。

実施例２６
（２Ｓ）−２−（１−｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチルメチル−４−メトキシ−酪酸

実施例２７
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシメチル−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

［α］＝メタノール中−１３．１３（０．９６０ｍｇ／ｍｌ）；

実施例２８
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−エチルカルバモイル]−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

ジオキサン（１．５ｍｌ）中の実施例４２のエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエーテルと共に共沸蒸留してから、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（１００：０：０〜９０：１０：１）で溶出した。適当な画分を一緒にして、真空中で濃縮してから、トルエン及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題生成物２４ｍｇを得た；［α］＝メタノール中−７．１９（１．０３ｍｇ／ｍｌ）；

実施例２９
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

メタノール（９ｍｌ）中の１Ｍ水酸化ナトリウム（６ｍｌ）の溶液に、実施例４のエステル（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、水（１５ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。この水層を２Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）中に抽出した。これらの有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出し標題生成物を得た；［α］＝メタノール中−１４．０（０．７０ｍｇ／ｍｌ）；

下記化合物は、実施例２９に述べた方法と同様な方法によって、適当なアルキルエステル出発物質を用いて製造した。

実施例３０
（２Ｓ）−２−（１−｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチルメチル）−４−メトキシ−酪酸

実施例３１
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

［α］＝メタノール中＋３．０８（０．９１ｍｇ／ｍｌ）；

実施例３２
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（２−フェニル−オキサゾル−５−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例６のエステル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加えて、反応混合物を還流下で３時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）中に抽出した。有機層を一緒にして、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出し、適当な画分を一緒にして、真空中で濃縮して、標題生成物１２０ｍｇを得た；［α］＝メタノール中−３０．０１（１．０２ｍｇ／ｍｌ）；

実施例３３
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−４−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

この標題化合物は、実施例３２に述べた方法と同様な方法によって、実施例１４のエステルを出発物質として用いて製造した；

実施例３４
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の溶液に、製造例７８のジエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、ジオキサン（４ｍｌ）中の2M水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理して、５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）及び2M塩酸（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（95：5）で溶出して、標題生成物９０ｍｇを得た；

下記化合物は、実施例３４に述べた方法と同様な方法によって、適当なジエステル出発物質を用いて製造した。

実施例３５
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−[１．２.４]オキサジアゾル−３−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

実施例３６
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−ピラゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

[α]＝メタノール中＋１６．８３（０．８２０ｍｇ/ｍｌ）；

実施例３７
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−イソブチル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

[α]＝メタノール中−１．９（１．０６ｍｇ/ｍｌ）；

実施例３８
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−エチル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

実施例３４に述べた通りに製造、但し、反応を水酸化ナトリウム及びジオキサンと共に８０℃において７時間撹拌した；[α]＝メタノール中−４．０（１．７５ｍｇ/ｍｌ）；

実施例３９
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−［１．３．４］オキサジアゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

製造例８９のジエステル（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、反応混合物をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）で処理して、室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエンと共に共沸蒸留した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７：３：０．５）で溶出して、無色固体を得た。この固体をメタノール（３ｍｌ）中に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：５：０．５）で溶出して、標題生成物３０ｍｇを得た；［α］＝メタノール中、−７．４０（１．００ｍｇ/ｍｌ）；

実施例４０
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸

メタノール（８ｍｌ）中の１Ｍ水酸化ナトリウム（７ｍｌ）の溶液に、製造例８０のジエステル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、水で希釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化して、白色沈殿物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）中に抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この生成物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の溶液に加え、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、トルエンと共に共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出して、標題生成物１３２ｍｇを得た；［α］＝メタノール中−６．００（０．８０ｍｇ/ｍｌ）；

実施例４１
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸

ジオキサン（２ｍｌ）中の製造例９０のジエステル（１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理し、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を０．５Ｍ塩酸でｐＨ１になるまで酸性化し、酢酸エチル（１ｘ８０ｍｌ、１ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をトルエンと共に共沸蒸留してから、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温において４０分間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に共沸蒸留した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７．５：２．５：０．５）で溶出して、標題生成物１９ｍｇを得た；［α］＝メタノール中−１６．５５（１．１０ｍｇ／ｍｌ）；

実施例４２
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸エチルエステル

エタノール（５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ/Ｃ（１０ｍｇ）の溶液に、製造例１０４のジエステル（９０ｍｇ）を加えて、反応混合物を５０ｐｓｉの水素下、室温において２時間撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールによって徹底的に洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（７０：３０）によって溶出し、次に、再び、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：５：０．５）で溶出した。粗生成物を１０％炭酸カリウム溶液中で加熱し、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０）を加えた。この反応混合物をコットンウールに通して濾過し、水層を分離した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題生成物を得た；

製造例１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸１−エチルエステル

エタノール（６００ｍｌ）中のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸無水物（１００ｇ）の溶液を１８時間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に再溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）中に抽出した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化して、この反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）中に抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をエーテル（５００ｍｌ）中に溶解して、ジシクロヘキシルアミン（９２ｍｌ）を加えると、沈殿が形成され、この沈殿を濾過によって回収した。この固体を最小量の温エタノール中に再溶解して、沈殿が形成されるまで撹拌して、沈殿を濾過によって回収した。次に、固体をエタノールからもう一回再結晶させた。生成物をエーテル中に懸濁させて、２Ｍ硫酸（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物２２ｇを得た。エタノールからの母液の再再結晶によって、さらに７０ｇを得た；

製造例２
アジリジン−１，２−ジカルボン酸（２Ｓ）−２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

アジリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸ベンジルエステル（Bull.Chem.Soc.Japan 51(5)1577-1578化合物３）（３７３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５０８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８９μｌ、４．２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（数個の結晶）の溶液に加えて、反応混合物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０）で溶出して、標題生成物３９４ｍｇを得た。

製造例３
３，６−ジエトキシ−（２Ｒ）−２−イソプロピル−２，５−ジヒドロ−ピラジン

三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７５．４ｇ、３９６．６ｍｍｏｌ）を窒素ガスの層の下でフラスコに加え、エーテル（２００ｍｌと１００ｍｌ）で洗浄して、ジクロロメタン（６００ｍｌ）中に溶解した。Ｒ−（−）−３−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（２２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ該フラスコに加えて、反応混合物を室温において４８時間撹拌した。この反応混合物を、冷水（１０００ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム粉末（１００ｇ）の撹拌懸濁液中にゆっくりと注入した。有機層を分離して、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（６０：４０）で溶出して、標題生成物２９．４ｇを得た；

製造例４
１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−ブチル］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル

１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）(WO0279143,page71,製造例６９)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解し、この反応混合物を炭酸セシウム（８．０２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）で処理して、室温において３０分間撹拌した。臭化ベンジル（２．９２ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を窒素下、室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈して、水（２ｘ１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物８．２ｇを得た；

製造例５
１−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−メトキシ−ブチル]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の製造例４のｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）で数回に分けて処理して、反応混合物を室温において７２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈して、真空中で濃縮してから、トルエン、酢酸エチル及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題生成物６．８ｇを得た；

製造例６
１−［４−メトキシ−（２Ｓ）−２−プロポキシカルボニル−ブチル］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の製造例５のカルボン酸（３．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を室温において１時間撹拌した。１−ブロモ−プロパン（１．２５ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物３．９５ｇを得た；

下記化合物は、製造例５の酸から、製造例６の方法によって、適当なハロゲン化アルキルを用いて製造した。

製造例７
１−［（２Ｓ）−（２−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−ブチル）］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル

製造例８
１−［（２Ｓ）−（２−エトキシカルボニル−４−メトキシ−ブチル）］−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル

製造例９
１−（４−メトキシ−（２Ｓ）−２−プロポキシカルボニル−ブチル）−シクロペンタンカルボン酸

テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の製造例６のベンジルエステル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ（１００ｍｇ）を加えて、反応混合物を５０ｐｓｉの水素下で４８時間撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、ジクロロメタンによって徹底的に洗浄して、真空中で濃縮して、標題生成物０．７７ｇを得た；

下記化合物は、製造例９に述べた方法と同様な方法によって、適当なベンジルエステル出発物質を用いて製造した。

製造例１０
１−［（２Ｓ）−（２−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−ブチル）］−シクロペンタンカルボン酸

製造例１１
１−［（２Ｓ）−（２−エトキシカルボニル−４−メトキシ−ブチル）］−シクロペンタンカルボン酸

この化合物をさらに、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル：酢酸（８０：２０：１）で溶出して、標題生成物を得た；［α］＝メタノール中−１２．９７；

製造例１２
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル）−スクシンアミド酸エチルエステル

ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例１の酸（４．２２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。これに、０℃に冷却した、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−１−フェニル−プロパン−１−オン（EP51234,page17,製造例ｂ）（３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９４μｌ、６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温において４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸溶液（４０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（６６：３３〜３３：６６）で溶出して、標題生成物９１８ｍｇを得た；

下記化合物は、製造例１２に述べた方法によって、製造例１の酸と適当な芳香族アミンを用いて製造した。

製造例１３
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−スクシンアミド酸エチルエステル

用いるアミンは、２−アミノ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（US4049650,page4,実施例ＶＩＡ）であった；［α］＝−１０．６７；

製造例１４
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−スクシンアミド酸エチルエステル

この化合物をさらに、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した；

製造例１５
４−（Ｎ’−ベンゾイル−ヒドラジノ）−（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪酸エチルエステル

用いるアミンは、ベンゾイル・ヒドラジン(Inorganica Chemica Acta,1995,231(1-2)237-239)であった。０℃で行った反応区分に関して、塩基としてのトリエチルアミン及び溶媒としてのエーテルの代わりにピリジンを用いた；

製造例１６
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−スクシンアミド酸エチルエステル

ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の製造例１の酸（９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル（５．５ｍｌ、７８．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）によって処理して、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン(US4049650,page5,実施例ＶＩＩ)（４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．５ｍｌ、４６.８ｍｍｏｌ）で処理した。これを該黄色油状物に加えて、この反応混合物を室温において６時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ塩酸溶液（４０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た；

製造例１７
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−酪酸メチルエステル

この化合物を、製造例１６に述べた方法によって、 -（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノグルタル酸モノメチルエステル及び２−アミノ−１−フェニルエタノンを用いて製造し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（６６：３３〜３３：６６）で溶出した。次に、生成物をエーテル中で磨砕して、標題化合物を得た；［α］＝−５．４６；

製造例１８
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−スクシンアミド酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸−１−ベンジルエステル（０．８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（０．７４ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題生成物０．７７ｇを得た；

実施例１９
メチル（２Ｓ）−４−（｛［（１Ｚ）−アミノ（フェニル）メチレン］アミノ｝オキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸１−ベンジルエステル（２．１６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９９１ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、エーテルと共に共沸蒸留した。固体生成物をジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）と共に磨砕して、次に、酢酸エチルから再結晶して、標題生成物を得た；

製造例２０
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−スクシンアミド酸エチルエステル
標題化合物は、製造例１９に述べた方法に従って、製造例１からの酸と、２−アミノ−２−フェニル−エタノールとから製造した。

製造例２１
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−スクシンアミド酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（２．９ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸１−ベンジルエステル（３．４３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）（−）ロイシノール（１．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出して、標題生成物３．０ｇを得た。

製造例２２
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−スクシンアミド酸ベンジルエステル
標題化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール及び（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸ベンジルエステルから、製造例２１に述べた製造法に従って製造した。

製造例２３
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−スクシンアミド酸ベンジルエステル

Dess Martinペルヨージナン(periodinane)（２．１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の製造例１８のアルコール（１．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に加えると、白色懸濁液が形成された、この反応混合物を室温において２時間撹拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ中２ｇ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及びエーテル（４０ｍｌ）で処理した。反応混合物を溶液が透明になるまで撹拌した。有機層を一緒にして、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（２：１〜１：１）で溶出した；

製造例２４
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（２−オキソ−（１Ｒ）−１−フェニル−エチル）−スクシンアミド酸エチルエステル

Dess Martinペルヨージナン（２．９２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造例２０のアルコール（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、この反応混合物を室温において３時間撹拌した。次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ中４ｇ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて、反応混合物を溶液が形成されるまで撹拌した。この反応混合物にエーテル（１００ｍｌ）を加えて、有機層を分離して、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物１．９ｇを得た；

下記化合物は、製造例２４に述べた方法と同様な方法を用いて、適当な出発物質を用いて製造した。

製造例２５
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ホルミル−３−メチル−ブチル）−スクシンアミド酸ベンジルエステル

粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）で溶出して、標題生成物を得た；

製造例２６
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−ホルミル−プロピル−スクシンアミド酸ベンジルエステル

粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出した；

製造例２７
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

トルエン（１５ｍｌ）中の製造例１２のアミド（１．０２５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（６７１μｌ、７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１００℃において９０分間撹拌した。この反応混合物を氷（２０ｍｌ）上に注入し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）中に抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜６６：３３）で溶出して、標題生成物５９８ｍｇを得た；

下記化合物は、製造例２７に述べた方法と同様な方法によって、適当な複素環前駆物質を用いて製造した。

製造例２８
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル

製造例２９
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

製造例３０
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−酪酸メチルエステル

０℃に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に抽出して、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄した；

製造例３１
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル

トルエン（１５０ｍｌ）中の製造例１６のアミド（８．６２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（３．６ｍｌ）を加えて、反応混合物を１００℃において１時間撹拌した。この反応混合物を氷（２０ｍｌ）上に注入し、ジクロロメタン（４００ｍｌと２００ｍｌ）中に抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エーテル（１００ｍｌ）を加えて、反応混合物を振とうし、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜５０：５０）で溶出した。適当な画分を再びシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜７５：２５〜６６：３３〜５０：５０）で溶出して、標題生成物を得た；

製造例３２
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の製造例２３のアミド（０．９６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を−２０℃で１時間、次に、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０）で溶出して、標題生成物２３０ｍｇを得た；

製造例３３
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−フェニル−［１．３．４］オキサジアゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

製造例１５のアミド（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を２−クロロ−１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾル−１−イウム・テトラフルオロボレート（６５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４４５μｌ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜５０：５０）で溶出した。回収した生成物をトルエン中に溶解し、８０℃において８時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解してから、２Ｍ塩酸（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄した。次に、この反応混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０〜８０：２０）で溶出して、標題生成物１２ｍｇを得た；

製造例３４
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

製造例１９のアミド（８１５ｍｇ）を１１４℃に５時間加熱し、溶融した固体を次に、室温に冷却させた。生成物をペンタン：エーテルと共に磨砕して、標題生成物６９３ｍｇを得た；

製造例３５
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の製造例２４のアミド（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１．４ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモ−テトラクロロエタン（１．９８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（９１０μｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに５０分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０〜３０：７０）で溶出して、標題生成物７００ｍｇを得た；

下記化合物は、製造例３５に述べた製造法及び適当な複素環前駆物質を用いて、製造した。

製造例３６
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−イソブチル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

製造例３７
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−エチル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

製造例３８
３，６−ジエトキシ−（２Ｒ）−２−イソプロピル−（５Ｓ）−５−（２−フェニル−オキサゾル−５−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジン

−６０℃においてテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の製造例３のピラジン（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．４ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）を滴加して、反応混合物を１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモメチル−２−フェニル−オキサゾール(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984(2)255-260 化合物１９)（１．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、−６０℃において該反応混合物に滴加して、反応を室温において１８時間加温した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）中に抽出した。有機層を一緒にして、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）で溶出して、標題生成物１．３３ｇを得た；

製造例３９
（２Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−（５Ｓ）−５−（５−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−３−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジン

この化合物は、上記製造例３８に述べた方法によって、出発物質として、２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−ピラジンと３−クロロメチル−５−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾールを用いて製造した；

製造例４０
３，６−ジエトキシ−（２Ｒ）−２−イソプロピル−（５Ｓ）−５−（５−フェニル−オキサゾル−４−イルメチル）−２，５−ジヒドロ−ピラジン

この化合物は、製造例３８に述べた方法と、出発物質としての製造例３のピラジン及び４−ブロモメチル−５−フェニル−オキサゾールによって製造した；

製造例４１
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−プロピオン酸

アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（２−オキソ−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(WO9007111,page37,工程４)（３７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェニルイミダゾール（２６５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で５日間撹拌した。白色結晶固体６８ｍｇを濾過によって回収し、反応混合物の磨砕とその後の濾過によって、さらに１００ｍｇを得た；

製造例４２
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−ピラゾル−１−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例２の生成物（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨードピラゾール（０．８４ｇ、４ｍｍｏｌ）と、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１滴）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（８９：１１〜８０：２０）で溶出した；ＭＳ ＥＳ＋ｍ/ｚ４９４［ＭＮａ］^＋．

製造例４３
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フェニル−ピラゾル−１−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解して、製造例４２のピラゾール（２２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱して、トリ−ｎ−ブチルフェニルスズ（２１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（２０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を６０℃において９０分間撹拌してから、真空中で濃縮して、エーテル（２０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を１０％フッ化カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（８９：１１〜８０：２０）で溶出して、標題生成物５３ｍｇを得た；

製造例４４
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸

メタノール（４０ｍｌ）中の１Ｍ水酸化ナトリウム（１１．４ｍｌ）の溶液に、製造例２９のエステル（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を真空中で濃縮して、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）中に懸濁させた。生成物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）中に抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物１．４ｇを得た；

製造例４５
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フェニル−オキサゾル−５−イル）−プロピオン酸エチルエステル

テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の製造例３８のピラジン（１．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２５Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温において５時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍｌ）で塩基性化して、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）中に抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０〜４０：６０〜３０：７０）で溶出して、標題生成物５６７ｍｇを得た；

製造例４６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル

テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の製造例３９のピラジン（４１７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２５Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を加えて、この反応を室温において１８時間放置した。この反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出して、有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）で溶出して、標題生成物２５０ｍｇを得た；

製造例４７
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル

この化合物は、製造例４６に述べた方法によって、製造例４０のピラジンから製造した；

製造例４８
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例４１のカルボン酸（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１６５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注入して、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物１６１ｍｇを得た；

製造例４９
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例４４のカルボン酸（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、不溶物を除去して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（８７．５：１２．５〜８０：２０〜５０：５０）で溶出して、標題生成物９８０ｍｇを得た；

製造例５０
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル

酢酸（１．１ｍｌ）中の製造例２８の保護されたアミン（５４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１．１ｍｌ）中の臭化水素の溶液を加えて、反応混合物を室温において１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（１００：０：０：０〜０：９０：１０：１）で溶出して、標題生成物１８０ｍｇを得た；

下記化合物は、製造例５０に述べた方法と同様な方法によって、適当なＣＢｚ保護アミンを用いて製造した。

製造例５１
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

製造例５２
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩

この化合物は、むしろ、エーテル中の２Ｍ塩酸と共に磨砕した後に単離した。

製造例５３
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩

この化合物は、カラムクロマトグラフィーによって精製したのではなく、その代わりに、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解して、エーテル中の塩酸で洗浄して、真空中で濃縮した；［α］＝＋３１．８２；

製造例５４
（３Ｓ）−３−アミノ−４−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−酪酸メチルエステル

製造例５５
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸臭化水素酸塩

酢酸（３ｍｌ）中の製造例４４のＣＢｚ保護アミン（４３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍｌ）中の臭化水素を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物にジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えてから、音波処理して、濾過し、高真空下で乾燥させて、標題生成物４１０ｍｇを得た；

製造例５６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の製造例４９の保護アミン（０．９８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ/Ｃ（１００ｍｇ）で処理して、反応混合物を室温及び１５ｐｓｉで４８時間撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、ジクロロメタンによって徹底的に洗浄して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０）〜ジクロロメタン：メタノール（９５：５）によって溶出して、標題生成物４６０ｍｇを得た；

製造例５７
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−［１．３．４］オキサジアゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

エタノール（７ｍｌ）中の１０％Ｐｄ/Ｃ（２０ｍｇ）の溶液に、製造例３３の保護アミン（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温及び水素下５０ｐｓｉにおいて１８時間撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、真空中で濃縮した。生成物をエタノール（５ｍｌ）中に再溶解して、さらにＰｄ/Ｃ（５０ｍｇ）で処理して、上記状態にさらに１８時間戻した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（９５：５：０．５）で溶出して、標題生成物５０ｍｇを得た；

製造例５８
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル

エタノール（１０ｍｌ）中の製造例３５の保護アミン（７００ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ（１００ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温及び水素下５０ｐｓｉにおいて１８時間撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、メタノールで洗浄して、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９５：５：０．５）で溶出して、標題生成物３３０ｍｇを得た；

製造例５９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例３２の保護アミン（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温において１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た；ＭＳ ＥＳ＋ｍ/ｚ３２３［ＭＨ］^＋．

製造例６０
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フェニル−ピラゾル−１−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液に、製造例４３の保護アミン（１８５ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物１４２ｍｇを得た；ＭＳ ＥＳ＋ｍ/ｚ３４４［ＭＮａ］^＋．

製造例６１
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル・トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の溶液に、製造例３４の保護アミン（６１７ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温において１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に２回、次に酢酸エチル及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題生成物６３５ｍｇを得た；

製造例６２
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−イソブチル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

製造例３６の保護アミン（０．９２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解して、反応混合物をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。黄色溶液を室温において４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を次に、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物を得た；ＭＳ ＥＳ＋ｍ/ｚ３２５［ＭＮａ］^＋．

製造例６３
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−エチル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

標題化合物は、製造例３７のアミンから、製造例６２に述べた方法によって製造した；ＭＳ ＥＳ＋ｍ/ｚ２７５［ＭＨ］^＋．

製造例６４
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル

ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ塩酸に、製造例４８の保護アミン（１０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）とに分配した。水相をさらにジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出して、有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物７９ｍｇを得た；

製造例６５
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸

ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例５５のアミン（４１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５３０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３４３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９５：５〜９０：１０）によって溶出して、標題生成物２４０ｍｇを得た；

製造例６６
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸プロピルエステル

１−プロパノール（３０ｍｌ）を０℃で撹拌しながら、塩化アセチル（８ｍｌ）を滴下して１０分間にわたって処理して、反応混合物を室温に加温して、１時間撹拌した。製造例５２のエステル（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を３時間にわたって４０℃に加熱してから、７０℃に１８時間にわたって加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮して、標題生成物を得た；

下記化合物は、製造例６６に述べた方法と同様な方法で製造した。

製造例６７
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸イソブチルエステル塩酸塩

標題化合物を、製造例５２のエステルとイソブタノールから製造した。７０℃において１８時間加熱した後に、粗生成物をトルエンと共に共沸蒸留し、真空中で濃縮した；

製造例６８
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸イソプロピルエステル塩酸塩

標題化合物は、製造例５２のエステルとイソプロパノールから製造した。７０℃において４８時間加熱した後に、粗生成物をトルエンと共に共沸蒸留し、真空中で濃縮した；［α］＝＋２６．０３；

製造例６９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ブチルエステル塩酸塩

標題化合物は、製造例５２のエステルとｎ−ブタノールから製造した。［α］＝＋２５．２１；

製造例７０
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸シクロペンチルエステル塩酸塩

標題化合物は、シクロペンタノールと、製造例５２のエステルから製造した。７０℃に７２時間加熱した後に、粗生成物をエーテルと共に磨砕して、真空中で濃縮した；

製造例７１
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸１−エチル−プロピルエステル塩酸塩

標題化合物は、ペンタン−３−オールと、製造例５２のエステルから製造した。７０℃において７２時間加熱した後に、粗生成物をエーテルと共に磨砕して、真空中で濃縮した；

製造例７２
（３Ｓ）−３−アミノ−４−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−酪酸エチルエステル塩酸塩

エタノール（３０ｍｌ）中の塩酸の飽和溶液に、製造例５４のエステル（７２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃において１時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、エーテル及び酢酸エチルと共に磨砕し、濾過して、標題生成物６１４ｍｇを得た；

製造例７３
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸２−ブトキシ−エチルエステル塩酸塩

ｎ−ブトキシエタノール（１０ｍｌ）中の製造例５２のエステル（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に通して、臭化水素をバブルさせ、反応混合物を７０℃において７２時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９５：５〜９０：１００）で溶出して、次に、エーテル中の塩酸と共に磨砕して、標題生成物２１１ｍｇを得た；

製造例７４
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の炭酸セシウム（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例６５のカルボン酸（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を臭化ベンジル（１０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理して、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル、水（ｘ３）及びブラインに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（ｘ３）と共に共沸蒸留して、標題生成物２２５ｍｇを得た；

製造例７５
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル

ジクロロメタン（２ｍｌ）中の製造例７４の保護アミン（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理して、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液（ｘ２）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）によって精製して、標題生成物１２７ｍｇを得た；

製造例７６
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］シクロペンタンカルボン酸(WO0279143,page71,製造例６９)（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．６０ｇ、４ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（１ｍｌ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例５１のアミン（１．０３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０〜６６：３３〜５０：５０）で溶出して、標題生成物１．３０ｇを得た；

以下に示す一般式で示される下記化合物は、製造例７６に述べた方法によって、適当な酸と適当なアミンを用いて製造した。

^１１８時間撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮して、上述したように、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

製造例１００
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボニルメチル−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

標題化合物は、１−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）］−シクロペンタンカルボン酸(WO0202513,製造例２)及び製造例７２のアミンから、製造例７６に述べた方法によって、但し、反応混合物を酢酸エチルではなくジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈して製造した；［α］＝−１６．７３；

以下に示す一般式で示される下記化合物も、上記方法によって、適当な酸及びアミンを用いて製造した。

製造例１０３
（２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−（５−フェニルオキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

製造例５２のアミン塩酸塩（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。水層を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ジクロロメタン（７ｍｌ）中の１−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ペンチル）］−シクロペンタンカルボン酸(WO0202513,製造例２)（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４３４μｌ、４ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（８３：１７〜６６：３３）で溶出して、標題生成物１２０ｍｇを得た；

製造例１０４
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸エチルエステル

ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（２７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１６ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２９４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例１１のカルボン酸（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を５分間撹拌した。製造例６１のアミン（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μｌ）と追加のＮ−エチルジイソプロピルアミン（２００μｌ）を加えて、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜９５：５〜９０：１０）で溶出して、副生成物と一緒に同時溶出した標題生成物を得た。適当な画分を真空中で濃縮し、エーテル（５０ｍｌ）中に溶解して、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物１００ｍｇを得た；

製造例１０５
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジオキサン（３ｍｌ）中の製造例１０７のジエステル（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。水層を氷酢酸で酸性化して、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をトルエン（３ｘ２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）と共に共沸蒸留して、標題生成物１９ｍｇを得た；

製造例１０６
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−５−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸エチルエステル

エタノール（５ｍｌ）中の１０％Ｐｄ/Ｃ（１０ｍｇ）の懸濁液に、製造例１０４のジエステル（９０ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温及び５０ｐｓｉの水素下において２時間撹拌した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールによって溶出し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（７０：３０）によって溶出した。これの生成物を１０％炭酸カリウム溶液中で加熱し、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０）溶液によって処理すると、沈殿が生じた。この混合物を濾過して、水層を分離してから、２Ｍ塩酸で酸性化して、酢酸エチル（１０ｍｌ）中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題生成物６ｍｇを得た；

製造例１０７
（２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−（４−フェニル−イミダゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

製造例６４のアミン（１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシブチル］−シクロペンタンカルボン酸(WO0279143,page71,製造例６９)（２２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ペンタン：酢酸エチル（９９：１〜９５：５）で溶出して、標題生成物２０ｍｇを得た；

生物学的アッセイ
アッセイ１：ＮＥＰ及びＡＣＥに対する本発明の化合物のＩＣ_５０値は、公開特許出願ＥＰ１０９７７１９−Ａ１，パラグラフ［０３６８］〜［０３７６］に記載された方法を用いて測定した。下記ＩＣ_５０値は、ヒト腎臓からのＮＥＰ（ＥＣ．３．４．２４．１１）を用いて測定した。
アッセイ２：強力な、固く結合する阻害剤に適応する、アッセイ１の改変である。

物質
バッファー：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４
４％ＤＭＳＯを含有するバッファー：バッファー９６ｍｌにＤＭＳＯ４ｍｌ添加
酵素：ヒト腎臓からのＮＥＰ（Kenny and Boothの方法,Biochem.J.142,575,1974を用いて調製）−７０℃で貯蔵したアリコート。各標本のＮＥＰ活性は、このアッセイにおける阻害剤なしの標本の連続希釈を用いて測定する。基質(substrate)の１０〜１５％変換を達成する希釈物を阻害剤試験に用いる。

阻害剤：阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ溶液を得て、次に、これをさらにＤＭＳＯで１ｍＭに希釈する。さらなる希釈を行なって（バッファー９６０μｌ中に４０μｌ）、４％ＤＭＳＯを含有するバッファー中の４ｘ１０^−５Ｍ阻害剤を得る。他の全ての希釈も４％ＤＭＳＯを含有するバッファー中で行なう。８点（半対数単位）用量反応曲線(eight point(half log units)dose response curve)を二通りに用いて、阻害剤を分析する。このデータから、ＩＣ_５０を算出する。

基質：基質(Abz-D-Arg-Arg-Leu-EDDnp, K.M.Carvalho et al. Analytical Biochem.237,167-173(1996))は、−７０℃で貯蔵する。２ｍＭストックをバッファー中で製造して、アリコートを−７０℃で１か月間まで貯蔵する。

停止溶液(stop solution)：ホスホラミドン(Sigma R7385)バッファー中３００ｎＭ．３００μＭ溶液のアリコートを−２０℃において貯蔵し、バッファーで１０００倍に希釈する。

生成物：基質から生成物への１００％変換に対応する２サンプルをこのアッセイに含めて、基質ターンオーバー％(% substrate turnover)の算出を可能にする。２５μＭ生成物２００μｌと停止溶液１００μｌを加える。２５μＭ基質１ｍｌを酵素ストック２０μｌと共に３７℃において一晩インキュベートすることによって、これのストックを形成して、等分し(aliquot)、−７０℃で貯蔵する。

装置
プレート：Ｂｌａｃｋ Ｃｏｓｔａｒ ９６穴プレート Ｃａｔ＃３９１５
蛍光リーダー：ＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ，ｅｘ３２０ ｅｍ４２０で読み取る。

方法
１． 阻害剤（４ｘアッセイ濃度）５０μｌを加える。
２． バッファー８０μｌを加える。
３． 酵素希釈物（１：８００）５０μｌを加える。
４． ３７℃において１時間インキュベートする。
５． 基質２０μｌを加えて、反応を開始する。
６． ３７℃において３時間インキュベートする。
７． 停止溶液１００μｌを加える。
８． ＦＬＵＯｓｔａｒ（Ｅｘ３２０/Ｅｍ４２０）を用いて、蛍光を読み取る。

各アッセイに下記を含める：
・ 無酵素ブランク（酵素の代わりにバッファーを、化合物希釈物の代わりに４％ＤＭＳＯバッファーを用いる）
・ 対照（化合物希釈物の代わりに４％ＤＭＳＯバッファーを用いる）
・ 総生成物（下記参照）

本発明の化合物は、ＮＥＰの阻害剤である。
実施例の標題化合物は、ＮＥＰの強力な阻害剤である。
実施例２５〜２７、２９〜３１、３４〜３６、３９及び４０の標題化合物は、アッセイ１によって測定したときに、１０ｎＭ以下のＮＥＰに対するＩＣ_５０を示した。

アッセイ２によって測定したときに、実施例２６の標題化合物は０．３ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ_５０と、ＡＣＥに比べて１００倍を超える選択性を示した；実施例２９の標題化合物は０．７ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ_５０と、ＡＣＥに比べて１００倍を超える選択性を示した；実施例３０の標題化合物は０．３ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ_５０と、ＡＣＥに比べて１００倍を超える選択性を示した；実施例４０の標題化合物は０．３ｎＭのＮＥＰに対するＩＣ_５０と、ＡＣＥに比べて１００倍を超える選択性を示した。

Claims (31)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で示される化合物、その製薬的に受容される塩又は溶媒和物、
   上記式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
   Ｒ^２は、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   Ｌは、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル又はハロによって置換される芳香族複素環であり；
   Ｒ^３は、場合によってはハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３は、各々が独立的に１つ以上のアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうる、フェニル若しくは芳香族複素環であり；
   Ｒ^４とＲ^５は、両方とも水素であるか、又はＲ^４とＲ^５の一方は水素であり、他方は、患者の体内で水素によって置換されるバイオレービルなエステル形成基であり；
   ｐは０、１又は２であり；
   ｑは１又は２である。
2. Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１がプロピル又はメトキシエチルである、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ^２が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｌが、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換される非縮合芳香族複素環である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. Ｌが五員芳香族複素環である、請求項５記載の化合物。
7. Ｌがオキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールである、請求項６記載の化合物。
8. Ｌがオキサゾール又はオキサジアゾールである、請求項７記載の化合物。
9. Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３が、独立的に１つ以上のＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ又はニトリル基によって置換されうるフェニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ^３が、場合によってはハロによって置換されるフェニルである、請求項９記載の化合物。
11. Ｒ^３がフェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである、請求項１０記載の化合物。
12. バイオレービルなエステル形成基が、各々置換されうる、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
13. バイオレービルなエステル形成基が、（ｉ）場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される；又は（ｉｉ）場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルである、請求項１２記載の化合物。
14. いずれの炭素環基もフェニルであり、いずれの複素環基も芳香族である、請求項１３記載の化合物。
15. バイオレービルなエステル形成基が、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル、ベンジル、１−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エチルプロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）ベンジル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチルベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、５−（４−メチル−１，３−ジオキサリニル−２−オニル）メチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル及び５−インダニルから選択される、請求項１２記載の化合物。
16. Ｒ^４とＲ^５が両方とも水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
17. ｐが０又は１である、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
18. ｑが１である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
19. 該化合物が、式（Ｉ’）：
    

    

    で示される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
20. Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_６アルキル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
    Ｒ^２が水素であり；
    Ｌは、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換される非縮合五員芳香族複素環であり；
    Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又はＲ^３が、独立的に１つ以上のＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリル基によって置換されうるフェニルであり；
    Ｒ^４とＲ^５の両方とも水素であるか、又はＲ^４とＲ^５の一方が水素であり、他方がリスト：（ｉ）場合によっては、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ニトリル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、カルボサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、カルボサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ及びアルキルアミノカルボニルによって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキル、この場合、いずれのカルボサイクリル又はヘテロサイクリル基も、場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される；又は（ｉｉ）場合によってはＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルチオ若しくはニトリルによって置換される、カルボサイクリル若しくはヘテロサイクリルから選択されるバイオレービルなエステル形成基であり；
    ｐは０又は１であり；
    ｑは１である、請求項１９記載の化合物。
21. Ｒ^１がプロピル又はメトキシエチルであり；
    Ｒ^２が水素であり；
    Ｌが、各々がＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されうる、オキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール又はピラゾールであり；
    Ｒ^３がフェニル、４−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルであり；
    Ｒ^４とＲ^５が両方とも水素であり；
    ｐは０であり；
    ｑが１である、請求項１９記載の化合物。
22. 下記化合物：
    （２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−メチル−５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エトキシカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸（実施例２５）；
    （２Ｓ）−２−（１−｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチルメチル−４−メトキシ−酪酸（実施例２６）；
    （２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−ペンチル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸（実施例２９）；
    （２Ｓ）−２−（１−｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［５−（４−クロロ−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−エチルカルバモイル｝−シクロペンチルメチル）−４−メトキシ−酪酸（実施例３０）；
    （２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−［１．２．４］オキサジアゾル−３−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸（実施例３５）；
    （２Ｒ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（４−フェニル−ピラゾル−１−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−ペンタン酸（実施例３６）；及び
    （２Ｓ）−２−｛１−［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−エチルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ−酪酸（実施例４０）
    から選択される、請求項１記載の化合物。
23. それに対する有利な反応が中性エンドペプチダーゼの阻害によって得られる状態を治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩、溶媒和物、多形体若しくはプロドラッグの使用。
24. 該状態が心血管系疾患又は状態である、請求項２３記載の使用。
25. 該状態が高血圧である、請求項２４記載の使用。
26. 該状態が女性の性的機能不全又は男性の勃起障害である、請求項２３記載の使用。
27. 薬剤として用いるための、請求項１〜２２のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
28. 哺乳動物における、中性エンドペプチダーゼの阻害によって、それに対する有利な反応が得られる状態の治療又は予防方法であって、請求項１〜２２のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量によって前記哺乳動物を治療することを含む方法。
29. 該状態が請求項２４、２５又は２６で定義される、請求項２８記載の方法。
30. 請求項１〜２２のいずれかで定義される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
31. 請求項１〜２２のいずれかで定義される化合物と、下記リスト：
    （ａ）アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、例えば、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン及びオルメサルタン；
    （ｂ）カルシウム・チャンネル遮断薬（ＣＣＢ）、例えば、アムロジピン；
    （ｃ）スタチン類、例えば、アトルバスタチン；
    （ｄ）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及びＷＯ００／２７８４８に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類、特に、Ｎ−［［３−（４，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［ＤＡ−８１５９（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；
    （ｅ）β遮断薬、例えば、アテノロール又はカルベジロール；
    （ｆ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、キナプリル、エナラプリル及びリシノプリル；
    （ｇ）α遮断薬、例えば、ドキサゾシン；
    （ｈ）選択的アルドステロン受容体拮抗薬（ＳＡＲＡ）、例えば、エプレレノン又はスピロノラクトン；
    （ｉ）イミダゾリンＩ_１作用薬、例えば、リルメニジン；並びに
    （ｊ）エンドテリン受容体拮抗薬及びエンドテリン変換酵素阻害剤
    から選択される１種類以上の有効成分との組み合わせ。