JP2006511200A - Cxcr3結合cxcケモカインの新規なアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
a)46、さらには49及び/又は52;
b)62、さらには57及び/又は59;
c)66及び70、さらには67及び/又は71;又は
d)62及び66、さらには57、59、67、70又は71のうちの一つ以上。
a)46及び52、さらには47、48又は51;
b)59及び62;
c)66及び70、さらには74及び/又は75;又は
d)62及び66、さらには59及び/又は70。
a)62、さらには66及び/又は67;
b)66及び67;又は
c)66及び70、さらには67、74又は75のうちの一つ以上。
材料及び方法
ヒトCXCL11突然変異体の発現
ヒトCXCL11突然変異体を、ヒトCXCL11(I−TAC;SWISSPROT受入No.014625)及び特に73個のアミノ酸(CXCL11−WT;図1;配列番号:1)を含む前駆体分子のセグメント22〜94に相当する成熟形態をコードするDNA配列の生体外PCR突然変位誘発により生成した。
ヒトCXCR3を、コード配列全体をカバーしているヒトCXCR3mRNA配列に基づいたプライマーを用いて逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によりリウマチ様関節炎滑膜分離白血球から抽出した総RNAからクローニングした(Genbank No.X95876;ヌクレオチド69〜1175)。RT−PCR反応のための全ての試薬は、市販されており(Life Technologies社製Trizol(商標)及びSuperscript(商標);Promega社製oligodT15)、業者の取り扱い説明書に準じて使用した。得られた1.1kb PCR産物を、哺乳動物細胞発現ベクターpCDNA3.1zeo(Invitrogen)にサブクローニングしてpZeo−CXCR3を得た。
CXCL11−WT又はその突然変異体の各々を、Heparin Sepharoseカラム(タンパク質50μg使用)又はSP Sepharoseカチオン交換カラム(タンパク質50μg使用)にローディングした。両方の場合において、カラムを、50mM Tris/Hcl、pH7.5及び50mM NaClで平衡化し、タンパク質を、同じ緩衝液で0〜2M NaClの直線勾配で溶離した。
CXCL11−WT又はその突然変異体のリン酸緩衝溶液(PBS)への階段希釈液(0.02〜30μM)を、2.5μg/mlの[3H]−ヘパリンとともに、37℃で1時間インキュベーションした。各試料の20μlの3重反復分を、リン酸セルロースフィルターを取り付けた96ウェルP81Unifilterプレート(Whatman社)に移した。このプレートを、真空ポンプを用いてPBS200μlで3回洗浄して未結合標識ヘパリンを除去した。シンチレーション流体(50μl)を各ウエルに添加し、放射能を、ベータカウンターでカウントした(1分/ウェル)。データを、Prism(登録商標)ソフトウェア(GraphPad社)を用いて分析した。
トレーサーとして[125I]−CXCL11により、Scintillation Proximity Assay(SPA)を用いて、CXCR3を安定的に発現するHEK細胞から膜についてアッセイを実施した。放射性標識したCXCL11(組み換えヒトI−TAC;Peprotech)を、生成し、[125I]サプライヤー(Amersham;比活性2200mCi/モル)にしたがって試験して、CXCR3−発現HEK及びL1.2クローン(FACS分析中に陽性に染色)も確認した。
ヒトCXCL11を、4つの突然変異形態で発現して、配列及び非ヘパリン結合変異体の性質を同定した。突然変異の標的は、塩基性残基の4つのクラスタであり、全てのCXCR3結合ケモカインに保存した少なくとも一つの塩基性残基が、各ムテインに含まれていた(図1)。
材料及び方法
走化性アッセイ
アッセイを、前Bリンパ腫細胞系(L1.2細胞)を用いて実施し、プラスミドでトランスフェクションし、これらの細胞及び96ウエルマイクロプレート(ChemoTXシステム、Neuroprobe)においてCXCR3の発現を可能とした。
CXCL11−WTムテインの性質、細胞系アッセイを使用して試験した。CXCR3を発現するために修飾L1.2細胞における走化性アッセイにおいて得た結果は、上記した受容体結合アッセイにおいて得られた結果とよく一致する。CXCR3に対する親和性が低いため、CXCL11−1B3突然変異体は、L1.2/CXCR3発現細胞(図4)を補充することはできなかった。他の3種の突然変異体は、CXCL11−WTよりも活性が低かったが、この走化性アッセイにおいて測定可能な応答を発現させることができた。
材料及び方法
腹膜細胞リクルートメント
8〜12週齢の雌Balb/Cマウスを、0日目に感作した。全てのマウスに、10nM CpG−ODN(Microsynth)と100μg卵白アルブミン(Sigma社、Grade V)とを殺菌PBSで混合したものを5回皮下注射した(各肢に4×50μl及び頸部のスクラッフに1×100μl)。1週間後、細胞リクルートメントを、0.2mlの殺菌リポ多糖類非含有食塩(0.9%)で希釈した組み換えCXCL11タンパク質10μg(0.5mg/kg)を腹腔内注射することにより、Balb/Cマウスに誘発させた。CXCL11ムテインの性質を試験したとき、同じ殺菌溶液0.2mlで希釈した表示量のタンパク質を、アゴニスト投与の30分前に投与した。マウスを、4時間後にエアゾール化したCO2により屠殺し、腹腔洗浄を、5mlPBSで3回実施した。洗浄液をプールし、1500xgで5分間遠心分離し、ペレット化細胞を、再懸濁して1mlの最終容積とした。各試料について、誘発された白血球の総数を、血球計でカウントした。
接触過敏性を測定するためのマウス耳膨潤試験を、記載のようにして実施した(Garrigue JL等、1994)。簡単に述べれば、アセトン/オリーブ油(4:1)の0.5%2,4−ジニトロフルオロベンゼン(DNFB;Sigma Chemical社)溶液25μlを、削った腹部に適用することにより、マウスを局所的に予備感作した。5日後、同じビヒクルに添加した0.2%DNFBの20μlを、右耳に適用し、左耳には、ビヒクルのみを適用した。マウスを、5日目〜9日目まで毎日、0.5mg/kg CXCL11−3B3又は対照群ではビヒクルのみを、腹腔内投与した。最初の処置は、DNFBチャレンジの1時間前におこなった。耳の厚さを、ダイヤルシックネスゲージ(株式会社ミツトヨ)で測定し、そして耳の膨潤を、チャレンジ後の値からチャレンジ前の値を引き、さらにビヒクルチャレンジ対側性耳において検出された膨潤を引くことにより推定した。
CXCL11−WTムテインの生体内の性質のさらなるものを、2つの動物モデルを利用することにより得た。
Claims (36)
- ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基:46、62、66及び70の少なくとも一つが、アラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、CXCL11、CXCL10又はCXCL9の突然変異体からなるCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト。
- CXCR3結合CXCケモカインがヒトCXCL11であり、ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基:49、52、57、59、67又は71の少なくとも一つが、さらにアラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基の以下の組み合わせのうちの一つが、アラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項2に記載のアンタゴニスト:
a)46、さらには49及び/又は52;
b)62、さらには57及び/又は59;
c)66及び70、さらには67及び/又は71;又は
d)62及び66、さらには57、59、67、70又は71のうちの一つ以上。 - ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基:5、6、8、17、20、26又は38の少なくとも一つが、さらにアラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項2又は3に記載のアンタゴニスト。
- CXCR3結合CXCケモカインがヒトCXCL10であり、ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基:47、48、51、52、59、74又は75の少なくとも一つが、さらにアラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基の以下の組み合わせのうちの一つが、アラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項5に記載のアンタゴニスト:
a)46及び52、さらには47、48又は51;
b)59及び62;
c)66及び70、さらには74及び/又は75;又は
d)62及び66、さらには59及び/又は70。 - ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基:5、8、22、26又は38の少なくとも一つが、さらにアラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項5又は6に記載のアンタゴニスト。
- CXCR3結合CXCケモカインがヒトCXCL9であり、ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基67が、さらにアラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項1に記載のアンタゴニスト。
- ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基の以下の組み合わせのうちの一つが、アラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項8に記載のアンタゴニスト:
a)62、さらには66及び/又は67;
b)66及び67;又は
c)66及び70、さらには67、74又は75のうちの一つ以上。 - ヒト成熟CXCL11の配列について番号付けされた塩基性残基:5、6、8、25、28又は38の少なくとも一つが、さらにアラニン、グリシン、セリン、スレオニン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸又はアスパラギンに置換されている、請求項8又は9に記載のアンタゴニスト。
- 前記塩基性残基が、アラニン又はグリシンで置換されている、請求項1〜10に記載のアンタゴニスト。
- CXCL11−2B3(配列番号:3)、CXCL11−3B3(配列番号:4)又はCXCL11−4B4(配列番号:5)の配列を有する、請求項11に記載のアンタゴニスト。
- 付加、欠失又は置換された一つ以上のアミノ酸が、ヒト成熟CXCR3結合CXCケモカインのアミノ末端領域における最初の9個のアミノ酸に属している、請求項1〜12に記載のアンタゴニスト。
- 一つ以上のアミノ酸を突然変異させて前記アンタゴニストの凝集性を減少させたものである、請求項1〜13に記載のアンタゴニスト。
- CXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニストであって、請求項1〜14に記載のアンタゴニストと、対応のCXCR3結合CXCケモカイン以外のタンパク質配列に属するアミノ酸配列とを含む、アンタゴニスト。
- タンパク質配列:膜結合タンパク質の細胞外領域、免疫グロブリン定常部、多量体化領域、細胞外タンパク質、シグナルペプチド含有タンパク質、移行シグナル含有タンパク質の一つ以上に属するアミノ酸配列を含む、請求項15に記載のアンタゴニスト。
- 請求項1〜14に記載のアンタゴニストの配列及び/又は構造に基づいて設計されたペプチドシメティックを含む、CXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト。
- 請求項1〜17のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニストの活性画分、前駆体、塩又は誘導体。
- 前記アンタゴニストが、放射性標識、ビオチン、蛍光標識、細胞障害剤又は薬物送達剤から選択された分子との活性接合体又は複合体の形態である、請求項1〜18に記載のアンタゴニスト。
- 実質的に同じヌクレオチド配列を含む、請求項1〜16に記載のアンタゴニストをコードするDNA配列を含む、DNA分子。
- 請求項20に記載のDNA分子を含む、発現ベクター。
- 請求項21に記載のベクターで形質転換した宿主細胞。
- 請求項1〜19に記載のアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA又は請求項22に記載の細胞の、過剰白血球遊走及び活性化に関連した疾病の治療又は予防用医薬組成物における活性成分としての使用。
- 前記疾病が、炎症性疾患、自己免疫疾患又は感染症である、請求項23に記載の使用。
- 前記疾病が、多発性硬化症、関節リウマチ、HIV−1感染症、I型糖尿病又は移植片拒絶である、請求項24に記載の使用。
- 請求項1〜19に記載のアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA又は請求項22に記載の細胞の、血管新生の増加を必要とする疾病の治療又は予防用医薬組成物における活性成分としての使用。
- 前記疾病が、虚血性心疾患である、請求項26に記載の使用。
- 請求項1〜19に記載のアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA又は請求項22に記載の細胞の、癌の治療又は予防用医薬組成物における活性成分としての使用。
- 請求項17に記載の形質転換細胞を培養することと、発現されたタンパク質を集めることとを含む、請求項1〜14に記載のアンタゴニストの製造方法。
- 請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を活性成分として含有する医薬組成物。
- 過剰白血球遊走及び活性化に関連した疾病の治療又は予防用医薬組成物の製造方法であって、請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を、医薬として許容される担体とともに組み合わせることを含む、製造方法。
- 血管新生の増加を必要とする疾病の治療又は予防用医薬組成物の製造方法であって、請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を、医薬として許容される担体とともに組み合わせることを含む、製造方法。
- 癌の治療又は予防用医薬組成物の製造方法であって、請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を、医薬として許容される担体とともに組み合わせることを含む、製造方法。
- 過剰白血球遊走及び活性化に関連した疾病の治療又は予防方法であって、請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を有効量投与することを含む、方法。
- 血管新生の増加を必要とする疾病の治療又は予防方法であって、請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を有効量投与することを含む、方法。
- 癌の治療又は予防方法であって、請求項1〜19に記載のCXCR3結合CXCケモカインのアンタゴニスト、請求項20又は21に記載のDNA、又は請求項22に記載の細胞を有効量投与することを含む、方法。
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