JP2018521959A - Btlaアゴニスト抗体を用いた免疫応答のモジュレーション - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号R37AI033068の下で政府支援により一部なされた。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
添付の配列表にあるものは、本願に参照によって本明細書に組み込まれる。添付の配列表テキストファイル、名称BURN1660_1WO_Sequence_Listingは、2016年4月28日に作製され、7kbである。このファイルは、Windows(登録商標)OSを使用するコンピュータ上でMicrosoft Wordを使用して評価され得る。
本発明は、一般に、抗体、より具体的にはBTLAアゴニスト抗体の開発および使用、ならびに免疫応答をモジュレートし、免疫および炎症関連疾患および障害を処置するためのその使用に関する。
本発明は、BTLAアゴニスト抗体が免疫応答をモジュレートするという将来性のある発見に関する。特に、本発明は、活性化状態にあるBTLAに結合し、BTLAシグナル伝達を増大させる抗体を提供する。本明細書に記載の通り、本発明は、BTLAアゴニスト抗体により免疫および炎症疾患ならびに障害を処置する方法をさらに提供する。
本発明は、BTLAアゴニスト抗体が免疫系および免疫応答をモジュレートするという将来性のある発見に関する。特に、本発明は、活性化状態にあるBTLAに結合し、BTLAシグナル伝達を増大させる抗体を提供する。本発明は、BTLAアゴニスト抗体により免疫および炎症疾患ならびに障害を処置する方法をさらに提供する。
BTLAアゴニスト抗体
抗ヒトBTLAモノクローナル抗体クローン6F4を、293T細胞において産生したhuBTLA:huIgG組換え融合タンパク質で免疫化したSprague−Dawleyラットから産生した。免疫化したラットの脾臓細胞を、古典的なPEG−融合プロトコルに従ってSP2/0−Ag14骨髄腫パートナー細胞と融合させ、HAT培地中で選択した。得られたハイブリドーマクローンを、huBTLA:huIgGに対するELISAによりスクリーニングし、huIgGを精製してhuBTLAに特異的なクローンを同定した。二次スクリーンを、huBTLAを発現しているBeg+/+MEF細胞に対する結合および非BTLA発現親細胞と比較したフローサイトメトリーによる分析によって実行した。クローン6F4を、huBTLAに反応性であると同定し、さらにサブクローニングし、拡大して、プロテインG親和性クロマトグラフィーにより抗体を精製した。6F4のアイソタイプを、ラット免疫グロブリンアイソタイピングキット(BD)を使用して決定した。
(実施例2)
抗BTLAモノクローナル抗体の特徴づけ
(実施例3)
多様な病原体に関連し、生体工学によりde novo作製したHVEMムテインの間のBTLAアゴニズム
(実施例4)
BTLAは、EAEの重症度を調節する
Claims (32)
- 自己免疫障害または炎症性障害の処置を必要とする対象にBTLAの活性をモジュレートする治療的薬剤を投与し、それによって自己免疫障害または炎症性障害を処置する工程を含む、対象において自己免疫障害または炎症性障害を処置する方法。
- 前記自己免疫障害または炎症性障害が、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、クッシング症候群、1型真性糖尿病、移植片対宿主疾患、グレーブス病、ギランバレー症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、全身性エリテマトーデス、がん、移植拒絶反応および血管炎からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的薬剤が抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体がBTLAに結合する、請求項3に記載の方法。
- 前記抗体がアゴニスト抗体である、請求項4に記載の方法。
- 前記抗体が、活性化されているBTLAに結合する、請求項4に記載の方法。
- 前記抗体がBTLAに対するHVEM結合を遮断しない、請求項3に記載の方法。
- BTLAシグナル伝達が増大する、請求項3に記載の方法。
- 前記抗体がモノクローナル、キメラ、ヒト、もしくはヒト化抗体またはその結合断片である、請求項3に記載の方法。
- 抗体クローンが6F4である、請求項3に記載の方法。
- 免疫応答モジュレーターを投与する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫応答モジュレーターが、エイコサノイド、サイトカイン、プロスタグランジン、インターロイキン、ケモカインおよびインターフェロンからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記免疫応答モジュレーターが、CXCL−8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL15、IL17、IL17、IFN−α、IFN−β、IFN−ε、IFN−γ、G−CSF、TNF−α、CTLA4、CD20およびCD52からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記免疫応答モジュレーターが、トシリズマブ(アクテムラ)、CDP870(シムジア)、エタネルセプト(エンブレル)、アダリムマブ(ヒュミラ)、キネレット、アバタセプト(オレンシア)、インフリキシマブ(レミケード)、リツキシマブ(リツキサン)、ゴリムマブ(シンポニー)、アボネックス、レビフ、レシゲン、プレグリディ、ベータセロン、コパキソン、ノバントロン、ナタリズマブ(タイサブリ)、フィンゴリモド(ジレニア)、テリフルノミド(オーバジオ)、BG12、テクフィデラおよびアレムツズマブ(キャンパス、レムトラダ)からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- T細胞をBTLAの活性をモジュレートする薬剤と接触させる工程を含む、T細胞活性を低下させる方法。
- 前記薬剤が抗BTLAアゴニスト抗体である、請求項15に記載の方法。
- 前記抗体が、活性化されているBTLAに結合する、請求項16に記載の方法。
- 前記抗体がBTLAに対するHVEM結合を遮断しない、請求項16に記載の方法。
- BTLAシグナル伝達が増大する、請求項16に記載の方法。
- 抗体クローンが6F4である、請求項16に記載の方法。
- 前記接触させる工程が、in vivoまたはex vivoである、請求項15に記載の方法。
- 活性化されているBTLAに結合する、単離された抗体。
- BTLAに対するHVEM結合を遮断しない、請求項22に記載の抗体。
- BTLAシグナル伝達が増大する、請求項22に記載の抗体。
- BTLAに対する前記抗体の前記結合が、BTLAの細胞質ドメインのリン酸化をもたらす、請求項22に記載の抗体。
- BTLAに対する前記抗体の前記結合が、SHP1およびSHP2を動員する、請求項22に記載の抗体。
- 6F4である、請求項22に記載の抗体。
- 抗BTLA抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- a)薬剤をBTLAと接触させる工程と;
b)BTLA活性を測定する工程と
を含み、BTLA活性の増加が、前記薬剤がBTLAアゴニストであることを示す、BTLAアゴニスト薬剤をスクリーニングする方法。 - 前記薬剤が、抗体、抗体断片またはペプチドである、請求項29に記載の方法。
- 前記抗体が、モノクローナル、キメラ、ヒトもしくはヒト化抗体またはその結合断片である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗体が、クローン6F4と同じエピトープに結合する、請求項31に記載の方法。
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