JP2006510620A - 心筋梗塞の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用する「アミノ酸残基」なる用語はポリペプチドがそのペプチド結合部位で化学的に消化(加水分解)されて形成されるアミノ酸を意味する。本明細書に記載するアミノ酸残基は「L」異性形が好ましい。しかし、所望機能特性がポリペプチドにより維持される限り、任意L−アミノ酸残基を「D」異性形に置換してもよい。NH2とはポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を意味する。COOHとは(J Biol. Chem.,243:3552−59(1969)に記載され、37 CFR §1.822(b)(2)で認可された)標準ポリペプチド命名法に従ってポリペプチドのカルボキシル末端に存在する遊離カルボキシル基を意味する。
本発明は一般に(1)VEGFにより誘導される血管透過性(VP)がSrcやYes等のチロシンキナーゼ蛋白質により特異的に媒介され、Srcファミリーチロシンキナーゼ活性の阻害によりVPを調節できるという発見;及び(2)Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤をin vivo投与すると、疾患又は傷害に関連する血管浸透性の増加に起因する組織損傷が減少するという発見に関する。
本明細書と、クレームで使用する「Srcファミリーチロシンキナーゼ蛋白質」なる用語とその文法的変形は特にv−Src、N末端ミリストイル化に相同なアミノ酸配列をもち、N末端可変領域に続いてSH3ドメイン、SH2ドメイン、チロシンキナーゼ触媒ドメイン及びC末端調節ドメインをもつ保存ドメイン構造をもつ蛋白質を意味する。「Src蛋白質」及び「Src」なる用語は60kDa分子量と、2個のPKCリン酸化部位と1個のPKAリン酸化部位を含むN末端可変領域と、他のSrcファミリーサブグループの公知メンバー(例えばYes,Fyn,Lck,及びLyn)よりも公知Src蛋白質に比較的高い総アミノ酸配列一致度をもち、配列番号2の416位のチロシンに等価のチロシンのリン酸化により活性化される各種形態のチロシンキナーゼSrc蛋白質の総称として使用される。「Yes蛋白質」及び「Yes」なる用語は62kDa分子量と、リン酸化部位を全くもたないN末端可変領域と、他のSrcファミリーサブグループの公知メンバー(例えば、Src,Fyn,Lck,及びLyn)よりも公知Yes蛋白質に比較的高い総アミノ酸配列一致度をもち、配列番号4の426位のチロシンに等価のチロシンのリン酸化により活性化される各種形態のチロシンキナーゼYes蛋白質の総称として使用される。
本発明の方法は少なくとも1種の化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物と虚血性冠動脈組織を接触させることを含む。
本明細書に記載するSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤は心筋梗塞の治療用医薬を製造するために使用することができる。阻害剤は本明細書に記載する治療又は予防方法を実施するために有用な医薬組成物に配合することができる。本発明の医薬組成物は本明細書に記載する化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を活性成分として生理的に許容可能なキャリヤーに溶解又は分散することができる。1好適態様では、治療目的でヒト等の哺乳動物患者に投与する場合には医薬組成物は非免疫原性である。
本発明は治療有効量のSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を提供するためのラベル付き容器である製品も意図する。阻害剤は化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の単一パッケージでもよいし、2種以上の阻害剤の組み合わせでもよい。製品は包装材料と包装材料内に収容された薬剤を含む。製品は相乗作用により冠動脈血管閉塞に起因する組織損傷を改善する2種以上の治療有効量を下回る量の医薬組成物を併用してもよい。
VEGF発現は主に梗塞周囲ゾーンで増加するので、Src阻害がこの領域の小血管に及ぼす超微細構造効果をMIから3〜24時間後に試験した。表2は透過型電子顕微鏡を使用して各群250本の血管を試験した観察結果の要約である。正常心筋組織とは対照的に梗塞組織では梗塞周囲ゾーンの多数の損傷例が観察された。間質には明らかに近傍血管から漏出したと思われる遊出血球(RBC、血小板、及び好中球)が存在していた。内皮細胞(EC)が膨潤し、血管内腔の一部を閉塞している場合もあり、多くは電子が光り、多数の小窩を含んでいた。内皮細胞には大きな円形液胞があり、多くはEC厚みの数倍であった。筋細胞傷害はMI後の時間と共に増加し、隣接細胞間で異なり、ミトコンドリア破壊、ミトコンドリアクリスタ障害、細胞内浮腫、及び筋フィラメント分解として識別可能であった。最も損傷度の高い筋細胞は多くが傷害血管又は遊離血球に隣接していた。傷害への急性応答に関与し、VEGF産生に寄与すると思われる好中球はMIから24時間後に観察されることが多かった。
(a)ECバリアー機能障害:ギャップ、開窓、遊出血球;
(b)血小板活性化/接着:血小板、脱顆粒血小板、血小板クラスター、血小板のECM接着;
(c)EC傷害:電子が光るEC、膨潤EC、大きなEC液胞、閉塞血管内腔;及び
(d)心臓損傷:ミトコンドリア膨潤、クリスタ変性、筋フィラメント分解。
マウスにVE−カドヘリン抗体を全身投与すると、VEGF投与後に観察される損傷と超微細構造レベルで類似すると思われる、心臓及び肺のVP、間質浮腫、及び暴露した基底膜の病巣を生じた。マウス胚では、β−カテニン−ヌル血管は頻繁な出血に関連する平板な有窓内皮細胞を含む。従来のin vitro試験によると、VEGFはVE−カドヘリン機能の調節に関与するとされている。流動条件下のECでは、VE−カドヘリンはFlkと複合体を形成する。VE−カドヘリン−VEGF複合体をin vivo評価するために、VEGFを注射したマウスと注射しないマウスから心臓溶解液を調製した。これらの溶解液を抗Flkで免疫沈降後にVE−カドヘリンとβ−カテニンについてイムノブロットした。対照マウスでは、血管中にFlk、β−カテニン及びVE−カドヘリンの既存複合体が観察された。この複合体はVEGF刺激後2〜5分以内に迅速に破壊され、in vivo血管内で15分までに再会合した。複合体の解離時間はFlk、β−カテニン、及びVE−カドヘリンリン酸化とVE−カドヘリンからのβ−カテニンの解離と全く同様であった。Flk−カドヘリン−カテニンシグナリング複合体は無傷のままであり、Src阻害剤を予め投与したVEGF刺激マウスではβ−カテニンとVE−カドヘリンのリン酸化は生じなかったので、これらのVEGFにより媒介されるイベントはSrc依存的であった。これらのイベントは血管透過性を促進しない類似血管新生増殖因子である塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)の注射後には観察されなかった。
Claims (33)
- 化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含有する治療有効量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む心筋梗塞にかかった哺乳動物の治療方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物が非ヒト哺乳動物である請求項1に記載の方法。
- Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がSrc蛋白質の阻害剤である請求項1に記載の方法。
- 化学的阻害剤がピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、大環状ジエノンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ピリド[2,3−d]ピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリルクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びその混合物から構成される群から選択される請求項4に記載の方法。
- ピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤が4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、4−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、及びその混合物から構成される群の構成要素である請求項5に記載の方法。
- 大環状ジエノンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がゲルダナマイシン、ハービマイシンA、ラディシコールR2146、及びその混合物から構成される群の構成要素である請求項5に記載の方法。
- ピリド[2,3−d]ピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がPD173955である請求項5に記載の方法。
- 4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリルクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がSKI−606である請求項5に記載の方法。
- 医薬組成物を腹腔内注射により哺乳動物に投与する請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物を静脈内注射により哺乳動物に投与する請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物を心筋梗塞後約6時間以内に哺乳動物に投与する請求項1に記載の方法。
- 医薬組成物を心筋梗塞後約24時間以内に哺乳動物に投与する請求項1に記載の方法。
- 包装材料と包装材料内に収容された医薬組成物を含む製品であって、医薬組成物が血液供給を妨害された冠動脈組織で壊死を減少させることが可能な量で存在しており、包装材料が前記医薬組成物を心筋梗塞の治療に使用できることを示すラベルを含み、医薬組成物が化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤と医薬的に許容可能なそのキャリヤーを含む前記製品。
- Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がSrc蛋白質の阻害剤である請求項14に記載の製品。
- 化学的阻害剤がピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、大環状ジエノンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ピリド[2,3−d]ピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリルクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びその混合物から構成される群から選択される請求項15に記載の製品。
- ピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤が4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、4−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、及びその混合物から構成される群から選択される請求項16に記載の製品。
- 大環状ジエノンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がゲルダナマイシン、ハービマイシンA、ラディシコールR2146、及びその混合物から構成される群から選択される請求項15に記載の製品。
- ピリド[2,3−d]ピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がPD173955である請求項15に記載の製品。
- 4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリルクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がSKI−606である請求項15に記載の製品。
- 化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含有する予防量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む心筋梗塞の危険のある哺乳動物の予防的治療方法。
- 哺乳動物が非ヒト哺乳動物である請求項21に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項21に記載の方法。
- 医薬組成物を哺乳動物に経口投与する請求項21に記載の方法。
- 医薬組成物を哺乳動物に非経口投与する請求項21に記載の方法。
- Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤である請求項21に記載の方法。
- ピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤が4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、4−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、及びその混合物から構成される群から選択される請求項26に記載の方法。
- Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤が4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリル化合物である請求項21に記載の方法。
- 心筋梗塞の治療用医薬の製造における化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の使用。
- 化学的Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、大環状ジエノンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ピリド[2,3−d]ピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリルクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びその混合物から構成される群から選択される請求項29に記載の使用。
- ピラゾロピリミジンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤が4−アミノ−5−(4−メチルフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、4−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−7−(t−ブチル)ピラゾロ[3,4−d−]ピリミジン、及びその混合物から構成される群から選択される請求項30に記載の使用。
- 大環状ジエノンクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がゲルダナマイシン、ハービマイシンA、ラディシコールR2146、及びその混合物から構成される群から選択される請求項30に記載の使用。
- 4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリルクラスSrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤がSKI−606である請求項30に記載の使用。
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