JP2006509728A - 新しいプリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1及びR2の一方はメチル、エチル又はイソプロピルであり、他方はHであり;
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、分枝状若しくは分枝していないC1〜C6アルキル、又はアリールであり、R3及びR4の少なくとも一方がHではなく;
R5は、分枝状若しくは分枝していないC1〜C5アルキル基又はC1〜C6シクロアルキル基であり、それぞれが1種又は複数のOH基で場合によっては置換されていてもよく;
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OH、OMe、CN、NH2、COOH、CONH2、又はSO2NH2である)に関する。
増殖障害;
ウィルス性疾患;
発作;
脱毛症;
CNS障害;
神経変性障害;及び
糖尿病
を治療する医薬品の調製における式1の化合物の使用に関する。
(2S3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;
(2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;
(3RS,4R)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4S)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4R)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4S)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4R)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2,2−ジメチル−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4S)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2,2−ジメチル−ヘキサン−3−オール;
(3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;
及び(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール。
本発明の第2の態様は、薬剤として許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体、又はそれらの混合物と混合した式1の化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明の化合物(それらの薬剤として許容される塩、エステル及び薬剤として許容される溶媒和物を含む)は単独で投与できるが、それらは特にヒト治療には一般に薬剤用担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与することになる。薬剤組成物は、ヒト及び獣医医薬品におけるヒト又は動物使用のためでもよい。
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬剤として許容される塩又はエステルとして含まれていてよい。
これまでに論じた本発明のすべての態様では、本発明は、適切な場合には、式1の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者は、光学的性質(1種又は複数のキラル炭素原子)又は互変異性特性をもつ化合物を認めるだろう。対応する鏡像異性体及び/又は互変異性体は、当技術分野で周知の方法によって単離/調製することができる。
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することができ、例えばそれらは、1種又は複数の不斉及び/又は幾何学中心をもち、したがって2種以上の立体異性及び/又は幾何学形態で存在し得る。本発明は、それらの剤の個々のすべての立体異性体及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を企図している。特許請求の範囲で使用した用語は、これらの形態を包含しており、ただし、前記形態は、適切な機能活性を保持している(だが必ずしも同じ程度までではない)。
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態を含む。特許請求の範囲に使用した用語は、これらの形態を包含している。
本発明はさらに、それらの様々な結晶形態、多形形態及び(無水)含水形態の本発明の化合物に関する。化合物は、精製法をわずかに変えることによってこうした形態のいずれかで単離することができ、かつ又は単離によってこうした化合物の合成製剤で使用される溶媒が得られることが製薬産業内で十分に確立されている。
本発明はさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物を含む。こうしたプロドラッグは、ヒト又は哺乳動物対象に投与した後にその改変が戻るように1種又は複数の適切な基が改変されている一般に式1の化合物である。こうした戻り(reversion)は、こうした対象中に天然に存在する酵素によって通常行われるが、in vivoで戻りを行うためにこのようなプロドラッグと一緒に第2の薬剤を投与することができる。こうした改変の例には、戻りがエステラーゼなどによって実施され得るエステル(例えば、上記のいずれか)がある。他のこうした系は、当業者によく知られているはずである。
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹膜内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内又は舌下投与経路に適合されていてよい。
当業者は、過度の実験なしに、対象に投与するための本組成物の1種の適切な投与量を容易に決定することができる。通常、医師が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するはずであり、それは、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物併用、特定症状の重症度、並びに治療を受けている個人を含む種々の要因によって決まるはずである。本明細書に開示している投与量は、標準的な症例の例である。もちろん、より多い又は少ない投与量範囲が正当な個々の事例があってもよく、そのようなものは本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、抗増殖活性をもつことが判明しており、したがって、癌、白血病又は乾癬及び再狭窄など無制御の細胞増殖に関連する他の障害などの増殖障害の治療に有用であると考えられている。
本発明の別の態様は、1種又は複数のCDK酵素の活性に影響を与えるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける先に定義した化合物の使用に関する。
(i)リガンドとCDK酵素を前記CDK酵素の既知の基質の存在下で接触させるステップ;
(ii)前記CDK酵素と前記既知の基質の相互作用の任意の変化を検出するステップ;
を含み、
前記リガンドが式1の化合物である、リガンドとCDK酵素の結合を検出する方法を提供する。
(a)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(b)リガンド結合ドメインと結合可能な1種又は複数のリガンドを同定するステップ;及び
(c)ある量の前記1種又は複数のリガンドを調製するステップ
を含む方法に関する。
(a)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(b)リガンド結合ドメインと結合可能な1種又は複数のリガンドを同定するステップ;及び
(c)前記1種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップ
を含む方法を提供する。
(a)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(b)リガンド結合ドメインと結合可能な1種又は複数のリガンドを同定するステップ;
(c)リガンド結合ドメインと結合可能な前記1種又は複数のリガンドを改変するステップ;
(d)先に記載したアッセイ法を行うステップ;
(e)場合により、前記1種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップ
を含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、式Vの化合物を式VIの化合物と反応させることを含み、
(ii)ハロゲン化アルキル、R5−X’を用いて前記式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を形成するステップ
によって調製することが好ましい。
(ii)前記式IXの化合物をアルキル化して、式Xの化合物を形成するステップ;
(iii)前記式Xの化合物から保護基PGを除去して、式VI(式中、R3又はR4の一方がHである)に相当する式IXの化合物を形成するステップ
によって調製することが好ましい。
(i)PGが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式IXの化合物をアルキル化して、式Xの化合物を形成するステップ;
(iii)前期式Xの化合物を酸化して、式XIの化合物を形成するステップ;
(iv)前記式XIの化合物をアルキル化して、式XIIの化合物を形成するステップ;
(v)前記式XIIIの化合物から保護基PGを除去して、式VIの化合物を形成するステップ
によって調製する。
一般構造1の化合物は、当技術分野で既知の方法によって調製することができる(Fischer, P. M., 及びLane, D. P. Curr. Med. Chem. 2001, 7, 1213-1245にその総説がある)。好都合な合成経路は、以下のスキーム1に示され、市販の2,6−ジクロロプリン(2、X=Cl)又は2−アミノ−6−クロロプリン(2、X=NH2)から開始する。後者の場合、アミノ基を変換して特に適切なな6−クロロ−2−フルオロ−プリン出発物質を得る(2、X=F;Gray, N. S., Kwon, S., 及びSchultz, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1161-1164)。次いで、適切なピリジルメチルアミン3を用いたより反応性に富むC−6位での選択的なアミノ化によって中間体4が生じる。これは、例えば適切なハロゲン化アルキルR5−Xを用いた求核置換によってN−9位でアルキル化する。最後に生成物5は、ヒドロキシエチルアミン6を用いて高温でアミノ化する。
以下の実施例からの化合物を、それらのCDK2/サイクリンE、CDK1/サイクリンB、CDK4/サイクリンD1及びCDK7/サイクリンH、ERK−2、並びにPKA阻害活性について調べた。His6標識組換えヒトサイクリン依存性キナーゼCDK1/サイクリンB1、CDK2/サイクリンE、CDK4及びCDK7/サイクリンHは、バキュロウイルス発現系を用いてsf9細胞中で発現された。組換えサイクリンD1は、大腸菌(E. coli)中で発現された。均一性が90%よりも高くなるまで金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによってタンパク質を精製した。キナーゼアッセイは、組換えCDK/サイクリン、組換え活性ERK−2(Upstate Biotechnology)、又は環状AMP依存キナーゼ(PKA)触媒サブユニット(Calbiochem Cat.539487)を用いて96ウェルプレート中で行った。アッセイは、アッセイバッファー(25mM β−グリセロリン酸、20mM MOPS、5mM EGTA、1mM DTT、1mM Na3VO3、pH7.4)中で行い、その中に適切な基質を有する活性酵素2〜4μgを加えた(CDK2に対して精製ヒストンH1、CDK4に対して組換えGST網膜芽細胞腫タンパク質(残基773〜928)、CDK7に対してビオチニル−Ahx−(Tyr−Ser−Pro−Thr−Ser−Pro−Ser)4ペプチド、ERK−2に対してミエリン塩基性タンパク質、又はPKAに対してペプチドケムプチド(Fluka Biochemika Cat.60645))。反応をMg/ATP混合物(15mM MgCl2+[γ−32P]−ATPの1ウェル当り30〜50kBqを含む100μM ATP)の追加によって開始し、必要に応じて混合物を30℃で10分(CDK2/サイクリンE、ERK−2、PKA)又は45分(CDK4/サイクリンD1、CDK7/サイクリンH)インキュベートした。反応を氷上で停止させた後、10mg/mLアビジン10μLを各ウェルに加え、さらに10分間インキュベートし、続いてCDK2アッセイのようにろ過したCDK7を除き、反応を氷上で停止させ、続いてp81フィルタープレート又はGF/Cフィルタープレート(CDK4に関して)(Whatman Polyfiltronics, Kent, UK)によるろ過を行った。75mMオルトリン酸水溶液で3回洗浄した後、プレートを乾燥し、シンチラント(scintillant)を加え、取り込んだ放射能をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK)で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、DMSOに溶かした10mMストックとして作製し、希釈して10%DMSOのアッセイバッファー溶液にした。曲線適合ソフトウェア(GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, 米国カリフォルニア州 San Diego)を用いてデータを分析して、IC50値(キナーゼ活性を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。本発明の化合物のこれらの値を表1に示す。
以下の実施例からの化合物を、以下のヒト腫瘍細胞系:A549、HeLa、HT−29、MCF7、Saos−2、CCRF−CEM、HL−60、及びK−562を用いて標準的な細胞増殖アッセイにかけた。細胞系は、ATCC(American1 Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA)から得た。標準的な72時間MTT(チアゾリルブルー;3−[4,5−ジメチルチアゾール−2イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)アッセイを行った(Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10)。簡単に述べると:細胞を倍加時間に基づいて96ウェルプレートに播種し、37℃で終夜インキュベートした。試験化合物をDMSO中で作製し、1/3希釈系列を100μL細胞培地中で調製し、細胞に加え(三通り)、37℃で72時間インキュベートした。MTTを細胞培地中5mg/mLのストックとして作製し、ろ過滅菌した。細胞から培地を除去し、続いて200μL PBSで洗浄した。次いで、MTT溶液を1ウェル当り20μLで加え、暗闇で37℃で4時間インキュベートした。MTT溶液を除去し、細胞を再度200μL PBSで洗浄した。MTT染料を撹拌しながら1ウェル当り200μLのDMSOで可溶化した。吸光度を540nmで読取り、曲線適合ソフトウェア(GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, 米国カリフォルニア州 San Diego)を用いてデータを分析して、IC50値(細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度)を決定した。本発明の化合物のこれらの値を表2に示す。
ミクロソームインキュベーション及び分析用試料の調製
Totem Biologicals, 英国 Northamptonからミクロソームを得た。ミクロソームタンパク質(0.2mg)及びロスコビチン又は本発明の試験化合物(最終濃度10μM)を、NADPH(20mM)、MgCl2(10mM)、及びEDTA(1.5mM)を含有するリン酸緩衝塩類溶液(100μL)中で混合した。試料を30分間インキュベートし、内標準としてolomoucineを含有する氷冷メタノール(300μL)の追加によって反応を停止した(Vesely, J., Havlicek, L., Strnad, M., Blow, J.J., Donella-Deana, A., Pinna, L., Letham, D.S., Kato, J., Detivaud, L., Leclerc, S., Meijer, L. Eur. J. Biochem. 1994, 224, 771-786)。検量線は、30分間プレインキュベートしたミクロソーム中で0、1、及び10μMにおいて調製し、これらをさらにオロモウシン(olomoucine)を含有するメタノールで処理した。次いで、すべての試料を遠心分離し、その上清を液体クロマトグラフィー−質量分析によって分析した。
クロマトグラフィーカラムは、Supelco LC−ABZ、50×4.6mm、5μm双性イオン性カラム(Supelco Inc., Supelco Park, 米国ペンシルベニア州 Bellefonte)であった。勾配溶出剤は、メタノール(A)及び0.1%ギ酸水溶液(B)からなっていた。勾配は、10:90(A:B v/v)から始まり、それを0.5分間定組成で保持し、続いて6分にわたって90:10(A:B v/v)まで直線増加させ、次いでそれをこれらの条件でさらに4分間保持した。流速は、全体にわたって1mL/分であった。LC−UV−MSのために、Thermoseparations P4000 quaternary pump、カラム(上記のような)及び254nmにセットしたThermoseparations UV1000検出器(Thermoquest Ltd., Hemel Hempstead, Hertfordshire, UK)に接続したGilson 215オートサンプラー(Anachem Ltd., Bedfordshire, UK)を用いて試料を導入した。検出器からの溶出剤は、正モードで操作したエレクトロスプレー供給源を取り付けたThermoquest LCQイオントラップ質量分析計に分裂せずに入った。質量分析計の条件は、シースガス80、補助ガス20(どちらも任意の単位)、キャピラリー電圧4〜4.5kV及び加熱したキャピラリー温度250〜280℃であった。質量範囲は50〜750であった。スキャン時間は、最大イオン注入時間200ms又は2×108イオンを注入するのに必要な時間にセットしたイオントラップによって制御し;各スキャンにおいてシステムは、最初に到達した時間のいずれかを自動的に使用した。
結果を分析するために、試験化合物及び内標準のMH+イオンの選択したイオン痕跡を抽出し、関連したピーク面積を得た。次いで、試験インキュベーションのピーク面積比(試験化合物/内標準)を試験化合物の検量線から得たピーク面積比と比較した。これらの値から、30分間のミクロソームタンパク質インキュベーション後に残った試験化合物の濃度を決定した。本発明の代表化合物の結果を表3にまとめて示し、そこで化合物の代謝安定性を、代謝(カラムA)、in vitro CDK2阻害(カラムB)、及び腫瘍細胞系に対するin vitro細胞傷害(カラムC)に関してロスコビチンのものとも比較している。比較in vitro有効性(カラムA×C)及び細胞曝露(カラムA×C)も示している。これらの結果から、本発明の化合物は、ロスコビチンと比べて改善されたin vivo有効性を有することになることが示唆される。計算したn=オクタノール/水分配係数(ClogP)も表3に含めている。改善された細胞活性及び代謝安定性を有するそれらの化合物は、さらにロスコビチンよりも低いClogPをもち、改善された水溶性、したがってin vivoにおける薬物投与のための製剤の容易さを示唆することが見られる。
この化合物は、文献手順の手直しによって調製した(Gray, N.S.; Kwon, S.; Schultz, P.G. Tetrahedron Lett. 1997, 38(7), 1161-1164)。
Claims (45)
- 式1の化合物
又はその薬剤として許容される塩であって、式中、
R1及びR2の一方はメチル、エチル又はイソプロピルであり、他方はHであり;
R3及びR4は、それぞれ独立に、H、分枝状若しくは分枝していないC1〜C6アルキル、又はアリールであり、R3及びR4の少なくとも一方がHではなく;
R5は、分枝状若しくは分枝していないC1〜C5アルキル基又はC1〜C6シクロアルキルであり、それぞれが1種又は複数のOH基で場合によっては置換されていてもよく;
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OH、OMe、CN、NH2、COOH、CONH2、又はSO2NH2である、化合物。 - R1及びR2の一方がエチル又はイソプロピルであり、他方がHである、請求項1に記載の化合物。
- R5がイソプロピル又はシクロペンチルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- R6、R7、R8及びR9がすべてHである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R1及びR2の一方がエチルであり、他方がHである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R3及びR4がそれぞれ独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル又はフェニルである、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R3及びR4がそれぞれ独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル又はt−ブチルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R3及びR4がそれぞれ独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル又はt−ブチルである、請求項7に記載の化合物。
- 以下の化合物:
(2S3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;
(2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オール;
(3RS,4R)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4S)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4R)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4S)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4R)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2,2−ジメチル−ヘキサン−3−オール;
(3RS,4S)−4−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2,2−ジメチル−ヘキサン−3−オール;
(3R)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール;及び
(3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−2−メチル−ペンタン−2−オール
から選択される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。 - (2R3S)−3−{9−イソプロピル−6−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−9H−プリン−2−イルアミノ}−ペンタン−2−オールである、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- 薬剤として許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体、又はそれらの混合物と混合した、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
- 増殖障害を治療するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記増殖障害が癌又は白血病である、請求項12に記載の使用。
- 前記増殖障害が糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺障害である、請求項12に記載の使用。
- ウィルス性疾患を治療するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記ウィルス性疾患がヒトサイトメガロウィルス(HCMV)、I型単純ヘルペスウィルス(HSV−1)、I型ヒト免疫不全症ウィルス(HIV−1)、及び水痘−帯状疱疹ウィルス(VZV)から選択される、請求項15に記載の使用。
- CNS障害を治療するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記CNS障害がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項17に記載の使用。
- 脱毛症を治療するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 発作を治療するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物を、少なくとも1種のPLK酵素を阻害するのに十分な量で投与する、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用。
- 前記PLK酵素がPLK1である、請求項21に記載の使用。
- 前記化合物を、少なくとも1種のCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与する、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用。
- 前記CDK酵素がCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項23に記載の使用。
- 前記化合物を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与する、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用。
- 糖尿病を治療するための医薬品の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項26に記載の使用。
- 前記化合物を、GSKを阻害するのに十分な量で投与する、請求項26又は27のいずれか一項に記載の使用。
- 前記化合物を、GSK3βを阻害するのに十分な量で投与する、請求項28に記載の使用。
- 抗有糸分裂剤としての、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 神経変性障害を治療するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ニューロンのアポトーシスを治療するための、請求項31に記載の使用。
- タンパク質キナーゼを阻害するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記タンパク質キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項33に記載の使用。
- 前記サイクリン依存性キナーゼがCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項34に記載の使用。
- 増殖性疾患を治療する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記増殖障害が癌又は白血病である、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物を、少なくとも1種のCDK酵素を阻害するのに十分な量で投与する、請求項36又は請求項37に記載の方法。
- 前記CDK酵素がCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8及び/又はCDK9である、請求項38に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項36から39のいずれか一項に記載の方法。
- 1種又は複数のサイクリン依存性キナーゼ、GSK及びPLK酵素を阻害することが可能なさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記アッセイが競合結合測定である、請求項41に記載の使用。
- 請求項1で定義した式Iの化合物を調製する方法であって、式Vの化合物を式VIの化合物と反応させることを含み、
式中、R1〜9は請求項1で定義した通りであり、XはCl又はFである、方法。 - 前記式Vの化合物を、
(i)式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させて、式IVの化合物を形成するステップ;
(ii)ハロゲン化アルキル、R5−X’を用いて前記式IVの化合物をアルキル化して、式Vの化合物を形成するステップ
によって調製する、請求項43に記載の方法。 - 前記式VIの化合物を、
(i)PGが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式IXの化合物をアルキル化して、式Xの化合物を形成するステップ;
(iii)前記式Xの化合物から保護基PGを除去するステップ;
又は
(i)PGが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ;
(ii)前記式IXの化合物をアルキル化して、式Xの化合物を形成するステップ;
(iii)前期式Xの化合物を酸化して、式XIIの化合物を形成するステップ;
(iv)前記式XIIの化合物をアルキル化して、式XIIIの化合物を形成するステップ;
(v)前記式XIIIの化合物から保護基PGを除去するステップ
によって調製する、請求項43に記載の方法。
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