JP2006506096A - ジオキソランヌクレオシド類似体の立体選択的製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(I)
【化1】
で表わされる化合物の製造方法であって、該方法は、
a)豚肝臓エステラーゼ又は豚膵臓リパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式(II)
【化2】
で表わされる化合物を酵素によるジアステレオマー分割に付す工程、
b)式(I)で表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法に関する。本発明はまた、式(III)
【化3】
で表わされる化合物の製造方法であって、該方法は、
a)カンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼ、カンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼ、カンジダ リポリチカリパーゼ又はリゾムコール ミエヘイリパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式(IV)
【化4】
で表わされる化合物を酵素によるジアステレオマー分割に付す工程、
b)式(III)で表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法を提供する。
Description
本発明は、ジオキソランヌクレオシド類似体及びそれらの中間体の立体選択的製造方法に関する。
ヌクレオシド類似体は、重要な種類の治療剤である。より特には、置換1,3−ジオキソランが天然ヌクレオシド中に見られる糖部分を置換しているジオキソランヌクレオシド類似体は、生物活性を有することが示されている。
1つの観点において、本発明は、式I
a)豚肝臓エステラーゼ又は豚膵臓リパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式II
で表わされる化合物を酵素によるジアステレオマー分割に付す工程、
b)式Iで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法を提供する。
a)カンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼ(Candida Antarctica ‘‘A’’ lipase)、カンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼ(Candida Antarctica ‘‘B’’ lipase)、カンジダ リポリチカリパーゼ(Candida Lypolitica lipase)又はリゾムコール ミエヘイリパーゼ(Rhizomucor Miehei lipase)から選択された適当量の酵素の存在下において、式IV
b)式IIIで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法を提供する。
本発明は、一般的に、ジオキソランヌクレオシド類似体及びそれらの中間体の製造のための、酵素によるジアステレオマー分割法に関する。
数1ないし6のアルキルオキシ基、炭素原子数2ないし6のアルケニルオキシ基、炭素原子数2ないし6のアルキニルオキシ基、炭素原子数6ないし12のアリールオキシ基、C(O)炭素原子数1ないし6のアルキル基、C(O)炭素原子数2ないし6のアルケニル基、C(O)炭素原子数2ないし6のアルキニル基、C(O)炭素原子数6ないし12のアリール基、C(O)炭素原子数6ないし12のアラルキル基、炭素原子数3ないし10のヘテロ環式基、ヒドロキシル基、NR13R14、C(O)OR12、シアノ基、アジド基、アミジノ基又はグアニド基(ここで、R12、Rc、Rd、R13及びR14は、互いに独立して、H、炭素原子数1ないし12のアルキル基、炭素原子数2ないし12のアルケニル基、炭素原子数2ないし12のアルキニル基、炭素原子数6ないし14のアリール基、炭素原子数3ないし12のヘテロ環式基、炭素原子数3ないし18のヘテロアラルキル基、炭素原子数6ないし18のアラルキル基から選択されるか;又は、Rc及びRdは、酸素原子と一緒になって、5ないし10員のヘテロ環式基を形成するか;又は、R13及びR14は、窒素原子と一緒になって、3ないし10員のヘテロ環式基を形成する。)によって所望により置換され得る直鎖、枝分かれ鎖又は環状炭化水素部分を表わす。アルキル基の有用な例は、イソプロピル基、エチル基、フルオロヘキシル基又はシクロプロピル基を含む。用語‘‘アルキル基’’はまた、1つ以上の水素原子が酸素原子(例えば、ベンゾイル基)又はハロゲン原子、より好ましくは、弗素原子(例えば、CF3−又はCF3CH2−)によって置換され得るアルキル基を含むことを意味する。
又は2相であり得り、所望により、従来技術でよく知られる相間移動触媒が使用され得る。
該方法は、約4ないし9のpH範囲で行われ;
該方法は、約6ないし8のpH範囲で行われ;
該方法は、約6.8ないし7.2のpH範囲で行われる。
約1mg/mLないし約100mg/mL、
約5mg/mLないし約20mg/mL、
約10mg/mL、
約7.5mg/mL
であり得る。
Organic Synthesis:A Comprehensive Handbook’’,第2版(ウィリー出版社)で見られ得る。
該方法は、約5ないし50℃の範囲の温度で行われ;
該方法は、約20ないし40℃の範囲の温度で行われ;
該方法は、約室温で行われ;
該方法は、約30℃の温度で行われる。
a)豚肝臓エステラーゼ又は豚膵臓リパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式II
で表わされる化合物を酵素によるジアステレオマー分割に付す工程、
b)式Iで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法を提供する。
R1は、炭素原子数1ないし12のアルキル基を表わし;
R1は、炭素原子数1ないし6のアルキル基を表わし;
R1は、メチル基を表わす。
R2は、CO−炭素原子数1ないし6のアルキル基、CO−炭素原子数6ないし12のアリール基、CO−炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、CO−炭素原子数6ないし12のアリールオキシ基又はCO−炭素原子数6ないし12のアリールアルキル基から選択され;
R2は、CO−炭素原子数6ないし12のアリール基を表わし;
R2は、ベンゾイル基を表わす。
式Iで表わされる化合物は、少なくとも80%のジアステレオマー純度を有し;
式Iで表わされる化合物は、少なくとも90%のジアステレオマー純度を有し;
式Iで表わされる化合物は、少なくとも95%のジアステレオマー純度を有し;
式Iで表わされる化合物は、少なくとも98%のジアステレオマー純度を有する。
a)豚肝臓エステラーゼ又は豚膵臓リパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式II
b)式Iで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法、
及び、更に、
c)式Iで表わされる化合物のC4位における官能基を置換し、式V
で表わされる化合物を製造する工程、
d)式Vで表わされる前記化合物の基R2を除去する工程、
e)式VI
を含む前記方法を提供する。
R3は、H、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアシル基及びCO−R9(式中、R9は、H又は炭素原子数1ないし6のアルキル基を表わす。)から選択され
R4及びR5は、互いに独立して、H、炭素原子数1ないし6のアルキル基、ブロミド、クロリド、フルオリド、ヨージド又はCF3から選択され、
R6、R7及びR8は、互いに独立して、H、ブロミド、クロリド、フルオリド、ヨージド、アミノ基、ヒドロキシル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基から選択される。]から選択される。
a)豚肝臓エステラーゼ又は豚膵臓リパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式II
b)式Iで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法、
及び、更に、式VII
a)カンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼ(Candida Antarctica ‘‘A’’ lipase)、カンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼ(Candida Antarctica ‘‘B’’ lipase)、カンジダ リポリチカリパーゼ(Candida Lypolitica lipase)又はリゾムコール ミエヘイリパーゼ(Rhizomucor Miehei lipase)から選択された適当量の酵素の存在下において、式IV
b)式IIIで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法を提供する。
R11は、炭素原子数1ないし12のアルキル基を表わし;
R11は、炭素原子数1ないし6のアルキル基を表わし;
R11は、メチル基を表わす。
R12は、CO−炭素原子数1ないし6のアルキル基、CO−炭素原子数6ないし12のアリール基、CO−炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、CO−炭素原子数6ないし12のアリールオキシ基又はCO−炭素原子数6ないし12のアリールアルキル基から選択され;
R12は、CO−炭素原子数6ないし12のアリール基を表わし;
R12は、ベンゾイル基を表わす。
式IIIで表わされる化合物は、少なくとも80%のジアステレオマー純度を有し;
式IIIで表わされる化合物は、少なくとも90%のジアステレオマー純度を有し;
式IIIで表わされる化合物は、少なくとも95%のジアステレオマー純度を有し;
式IIIで表わされる化合物は、少なくとも98%のジアステレオマー純度を有する。
a)カンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼ、カンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼ、カンジダ リポリチカリパーゼ又はリゾムコール ミエヘイリパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式IV
b)式IIIで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法、
及び、更に、
c)式IIIで表わされる化合物のC4位における官能基を置換し、式VIII
で表わされる化合物を製造する工程、
d)式VIIIで表わされる前記化合物の基R12を除去する工程、
e)式IX
を含む前記方法を提供する。
R3は、H、炭素原子数1ないし6のアルキル基、炭素原子数1ないし6のアシル基及びCO−R9(式中、R9は、H又は炭素原子数1ないし6のアルキル基を表わす。)から選択され
R4及びR5は、互いに独立して、H、炭素原子数1ないし6のアルキル基、ブロミド、クロリド、フルオリド、ヨージド又はCF3から選択され、
R6、R7及びR8は、互いに独立して、H、ブロミド、クロリド、フルオリド、ヨージド、アミノ基、ヒドロキシル基又は炭素原子数3ないし6のシクロアルキルアミノ基から
選択される。]から選択される。
a)カンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼ、カンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼ、カンジダ リポリチカリパーゼ又はリゾムコール ミエヘイリパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式IV
b)式IIIで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法、
及び、更に、式X
1.1997年6月19日、マンサワー,タレク他による国際公開第97/21706号パンフレット、
2.2000年8月17日、シムポイア,アレックス他による国際公開第00/47759号パンフレット、及び
3.2000年7月6日、ングエン−バ,ングヘ他による国際公開第00/39143号パンフレット
に記載されている。
実施例1:2(S)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステル
2−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステル(50g、1:1のシス対トランス比)及び磁気攪拌子を1L三角フラスコに入れた。その後、水性ホスフェート緩衝液(400mL、0.3M、pH=7.1)をフラスコに入れた。反応フラスコを、外部水浴を使用して30℃まで加熱した。
反応混合物のpHを1N NaOHを用いて7に調整し、その後、豚膵臓リパーゼ粉末4gを少しずつ添加した。結果として生じた懸濁液を穏やかに攪拌し、ピペットを通して2N NaOHを定期的に添加するすることによって、pHを6.8ないし7.2に維持した。2N NaOH約35mLを、反応過程を通して添加した。該反応を、キラルカラム(キラセル(登録商標:CHIRACEL)OD;0.46×25cm)を使用したHPLC分析によって観察し、未反応エステルの光学純度と反応転化率を決定した(試料は、1、2、4、6及び8時間において回収した)。5時間後、反応進行が停止したため、豚膵臓リパーゼ1.5gを、更に添加した。シス−エステルとトランス−エステルの比が>98:2となったら(2.5時間追加)、酢酸エチル200mLを添加することによって、反応を停止させた。
珪藻土(15g)を添加し、2相混合物を5分間攪拌した。その後、混合物を穏やかな吸引を用いて濾過し、その濾過ケークを酢酸エチル25mLで2回洗浄した。2相混合物を分液漏斗に移し、該2相ができるだけ多く分離するまで処理した。下相の透明な水相(約400mL)を排水し、その後、酢酸エチル(25mLで1回抽出した。組合せた有機層及びエマルジョン相を、飽和重炭酸ナトリウム100mLで2回洗浄し、飽和食塩水75mLで1回洗浄することによって乾燥させた(必要に応じて、生成物は、少量の無水硫酸ナトリウムで処理することによって、更に乾燥させられ得る。)。その後、溶媒を、減圧下で蒸発させ、2(S)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステルを、淡黄色液体として得た(25.8g)。HPLCによる分析は、2(R)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステルが2%未満であることを示した。
2−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステル(2(S)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステル及び2(R)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステルの1:1.27混合物 1.12g)を、攪拌子及び0.04M、pH7.2のホスフェート緩衝液10mLを含む25mLビーカーに添加した。リゾムコール ミエヘイリパーゼ75mgをこれに添加し、2N NaOHを用いて、pHを7.2に調整した。懸濁液を、磁気攪拌機を使用して攪拌し、反応を室温で進行させた。2N NaOHを定期的に添加することによって、pHを再調整した。アリコート50μを分離して、HPLC(キラセル(登録商標:CHIRACEL)OD;0.46×25cm カラム)によって分析することによって、転化率を観察した。1時間後、加水分解度は25%であった。9時間後、ジクロロメタン(10mL)で抽出することによって、反応を停止させた。有機相を回収し、水相をジクロロメタン(10mL)で再抽出した。持続性のエマルジョンが形成されたため、珪藻土(3g)を添加し、混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタン(10mL)で洗浄した。濾液を分離し、組合せた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(2×20mL)及び1回分の5%食塩水(15mL)で抽出した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。約3.5%の2(S)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステルを含む2(R)−ベンゾイルオキシメチル−[1,3]ジオキソラン−4(S)−カルボン酸メチルエステル(0.45g)が黄色オイルとして得られた。
Claims (24)
- 式I
a)豚肝臓エステラーゼ又は豚膵臓リパーゼから選択された適当量の酵素の存在下において、式II
で表わされる化合物を酵素によるジアステレオマー分割に付す工程、
b)式Iで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法。 - R1が炭素原子数1ないし12のアルキル基を表わす、請求項1記載の方法。
- R2が、CO−炭素原子数1ないし6のアルキル基、CO−炭素原子数6ないし12のアリール基、CO−炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、CO−炭素原子数6ないし12のアリールオキシ基又はCO−炭素原子数6ないし12のアリールアルキル基から選択される、請求項1記載の方法。
- R2がCO−炭素原子数6ないし12のアリール基を表わす、請求項1記載の方法。
- 酵素が豚肝臓エステラーゼである、請求項1記載の方法。
- 酵素が豚膵臓リパーゼである、請求項1記載の方法。
- R1が炭素原子数1ないし12のアルキル基を表わし、R2がCO−炭素原子数6ないし
12のアリール基を表わす、請求項1記載の方法。 - R1がメチル基を表わし、R2がベンゾイル基を表わす、請求項1記載の方法。
- 式III
a)カンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼ(Candida Antarctica ‘‘A’’ lipase)、カンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼ(Candida Antarctica ‘‘B’’ lipase)、カンジダ リポリチカリパーゼ(Candida Lypolitica lipase)又はリゾムコール ミエヘイリパーゼ(Rhizomucor Miehei lipase)から選択された適当量の酵素の存在下において、式IV
b)式IIIで表わされる前記化合物を回収する工程
を含む方法。 - R11が炭素原子数1ないし12のアルキル基を表わす、請求項12記載の方法。
- R12が、CO−炭素原子数1ないし6のアルキル基、CO−炭素原子数6ないし12のアリール基、CO−炭素原子数1ないし6のアルコキシ基、CO−炭素原子数6ないし12のアリールオキシ基又はCO−炭素原子数6ないし12のアリールアルキル基から選択される、請求項12記載の方法。
- R12がCO−炭素原子数6ないし12のアリール基を表わす、請求項12記載の方法。
- 酵素がカンジダ アンタルクチカ‘‘A’’リパーゼである、請求項12記載の方法。
- 酵素がカンジダ アンタルクチカ‘‘B’’リパーゼである、請求項12記載の方法。
- 酵素がカンジダ リポリチカリパーゼである、請求項12記載の方法。
- 酵素がリゾムコール ミエヘイリパーゼである、請求項12記載の方法。
- R11が炭素原子数1ないし12のアルキル基を表わし、R12がCO−炭素原子数6ないし12のアリール基を表わす、請求項12記載の方法。
- R11がメチル基を表わし、R12がベンゾイル基を表わす、請求項12記載の方法。
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