JP2006505777A - 体内のブドウ糖または脂肪酸の代謝に関する高処理量測定のための重水素化ブドウ糖または脂肪の耐性試験 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施は、他に断りがない限り、従来の手法、すなわち、分子生物学(組換え手法を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫学、タンパク質動力学および質量分光法の手法を用いるが、これらは当技術分野の技能の範囲内である。そのような手法は、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第2版 (Sambrookら、1989年)、Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編、1984年);Methods in Molecular Biology、Humana Press;Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編、1998年)、Academic Press;Animal Cell Culture (R.I. Freshney編、1987年);Introduction to Cell and Tissue Culture ( J.P. MatherとP.E. Roberts、1998年)、Plenum Press;Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle、J.B. GriffithsおよびD.G. Newell編、1993〜8年)、J. Wiley and Sons;Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.);Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. MillerとM.P. Calos編、1987年);Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubelら編、1987年);PCR: The Polymerase Chain Reaction、(Mullisら編、1994年);Current Protocols in Immunology (J.E. Coliganら編、1991年);Short Protocols in Molecular Biology
(Wiley and Sons、1999年);およびMass isotopomer distribution analysis at eight years: theoretical, analytic and experimental considerations by Hellerstein and Neese (Am J Physiol 276 (Endocrinol Metab. 39) E1146〜E1162、1999年)などの文献に詳しく説明されている。さらに、他に断りのない限り、商業的に入手可能なアッセイキットおよび試薬を用いた手順は、一般的に製造者規定のプロトコルにしたがって使用する。
他に定義しない限り、ここに使用されている全ての技術用語、表記法および他の科学的用語法は、この発明が関連する分野の技能を有する者が通常に理解する意味を持つことを意図している。ある場合には、通常に理解されている意味を持つ用語が、明確さのためおよび/または容易な参照のためにここに定義されるが、そのような定義をここに含めることは、当分野において一般に理解されていることとの実質的な差異を表していると必ずしも理解されべきものではない。ここに説明または参照される手法や手順は、一般的によく理解されており、従来の方法論で当業者によって通常に用いられている。例えば、HellersteinとNeeseによるMass isotopomer distribution analysis at eight years: theoretical, analytic and experimental considerations (Am J Physiol 276 (Endocrinol Metab. 39) E1146〜E1162頁、1999年)であり、参照によってここに組み入れられる。必要に応じて、商業的に入手可能なキットおよび試薬の使用を伴う手順は、他に断らない限り、一般に製造者規定のプロトコルおよび/またはパラメータにしたがって実行される。
体内における糖および脂肪酸のような代謝物の代謝を決定するための非侵襲性の試験は、臨床診断および生物医学的研究のための多大な有用性を持っている。我々はここに、ヒトを含む生物体において糖および脂肪酸の処理経路および代謝的結果の簡易かつ安価で高処理量の測定を可能にする方法を開示する。ここで使用されているように、「代謝」、「代謝的運命」および「代謝的結果」は、交換可能に使用され、一般に、投与時の糖または脂肪酸の生合成、崩壊、変換、酸化および/または還元を指す。試験では、1種または複数の同位体標識糖または標識脂肪酸を個体に投与し、その後に体組織または体液への標識の放出を検出して個体内での1種または複数の糖または脂肪酸の代謝を決定することによって糖および脂肪酸の代謝を決定することを行う。1つの実施形態において、試験では、ヒト対象または実験動物への重水素標識ブドウ糖または脂肪酸の投与と、その後の重水素の体内水への放出の測定とを行う。体組織または体液に含有される化学組成物内での標識濃縮の高感受性測定は、このアプローチによる高い感受性と正確性を可能にする。
i)標識代謝物の個体への投与
a.糖を含有する組成物
糖を含有する組成物は、単糖、多糖、または単糖または多糖に共有結合的に結合した他の化合物を含んでもよい。
2H標識脂肪酸を含有する化合物の代謝を決定することもこの発明に含まれる。
生物学的試料は、個体の体組織または体液から得る。生物学的試料を得る具体的方法は、当分野においてよく知られている。体液は、尿、血液、血清、羊水、髄液、結膜液、唾液、涙、膣液、便、糞便、精液および汗を含むが、それらに限定されない。液は、当分野において知られている標準的な医学的手順によって単離されてもよい。身体的な組織は、肝臓、筋肉、脂肪、腸、脳および膵臓を含むが、それらに限定されない。
a.質量分析法
同位体標識、または代替として、標識化学組成物は、質量分析法、特にガスクロマトグラフィー質量分析法(GC-MS)のような多様な方法で決定してもよい。標識同位体の化学組成物への取り込みは、直接的に測定してもよい。或いは、標識同位体の取り込みは、化学組成物の1種または複数の加水分解または分解産物への標識同位体の取り込みを測定することによって決定してもよい。加水分解または分解産物は、任意選択で、先に説明したように、いかなる知られている分離方法による部分的な精製または単離の後で測定してもよい。
非常に少量の標識水を検出してもよい。1つの実施形態では、103分の1の標識水を同定してもよい。もう1つの実施形態では、104分の1の標識水を同定してもよい。もう1つの実施形態では、105分の1の標識水を同定してもよい。もう1つの実施形態では、106分の1の標識水を同定してもよい。もう1つの実施形態では、107分の1の標識水を同定してもよい。
糖摂取の結果を測定する方法は、糖代謝産物を測定することによって遂行してもよい。標識糖を含有する適量の化合物を投与すると、糖を含む燃料の酸化による代謝水産生の速度は、比較的高レベルの標識水を得るのに十分になる。
脂肪酸摂取の結果を測定する方法は、脂肪酸代謝産物を測定することによって遂行してもよい。脂肪酸残基を含有する化合物または標識脂肪酸を適量投与すると、脂肪酸酸化(代謝)による代謝水産生の速度は、比較的高レベルの標識水、特に2H2O、を得るのに十分になる。
本発明はまた、水に加えて、1種または複数の化学組成物に取り込まれた2Hを測定する追加のステップも意図する。標識ブドウ糖または標識脂肪酸のどちらかの代謝によって生成される標識水の取り込みは、有機体における他の合成および貯蔵経路を測定するために使用することができる(図1と2)。これらの経路は、タンパク質合成、脂質合成(トリグリセリド合成およびコレステロール生合成)、新たな脂肪合成(新生脂質生合成)、およびDNA合成(細胞増殖)を含む。これら補足的測定(図3)の追加は、2H脂肪酸または2Hブドウ糖標識戦略にさらなる情報をもたらす。
新たに合成されたグリコーゲンを決定することは、インシュリン抵抗性、糖尿病、および循環器疾患の上昇した危険のための早期マーカーであると広く信じられているので、有用である。すなわち、投与されたブドウ糖のある一定量から形成されるグリコーゲンの量が多ければ多いほど(より多くの解糖およびより少ないグリコーゲンの形成とは逆に)、インシュリン抵抗性、糖尿病および循環器疾患を発症する危険性が高くなる。グリコーゲン形成はまた、脳血管の疾患の上昇した危険性の早期マーカーでもある。
グリコーゲン合成のより遅い速度は、糖尿病、循環器疾患および脳血管の疾患を発症する危険性の上昇に関連することもあるので、グリコーゲンの出現の速度(すなわち、グリコーゲン合成の速度)を知ることは、付加的な有用な情報を提供する。さらに、新しく合成されたグリコーゲンの増加と共にグリコーゲン合成の速度がより遅くなることは、糖尿病、循環器疾患および脳血管の疾患を発症する危険の上昇に関連することもある。
水への2H取り込みの速度または総量を計算してもよい。他のバイオポリマーへの取り込みの速度を計算してもよい。1つの変形では、水への2Hの取り込みの速度を計算してもよい。もう1つの変形では、標識糖または脂肪酸を含有する化合物の分解の速度を測定してもよい。別の変形では、ブドウ糖、グリコーゲン、グリセロール-トリグリセリド、トリグリセリド脂肪酸、タンパク質およびDNAのようなバイオポリマーの生合成および分解速度を決定してもよい。さらにもう一つ変形では、標識水形成と生体高分子形成の両方の速度を計算してもよい。最後に、速度を、代謝性のまたは代謝的に関連した疾患または障害を診断、予知または同定するために、個別にまたは組み合わせて使用してもよい。
ここに開示された方法を使って、栄養素摂取の代謝結果を、個体におけるいくつかの代謝物について決定してもよい。これらの結果は、診断および/またはモニタリング用途に使用してもよい。この手法には多数の研究および臨床的使用法がある。
もう1つの変形では、方法は、同位体比を変えた分子(例えば、標識脂肪酸、脂質、炭水化物、タンパク質、核酸など)の産生に対して備えがなされている。これら同位体比を変えた分子は、興味対象の代謝経路内の分子の流れを決定することにおいて有用な情報を含んでいる。1種または複数の同位体比を変えた分子は、一旦有機体の細胞および/または組織から単離されると、上述のように情報を抽出するために分析される。
他の側面では、本発明は、in vivoでブドウ糖または脂肪酸の代謝的運命を分析するためのキットを提供する。キットは、標識ブドウ糖または脂肪酸を含んでもよい。キットはまた、尿、骨または筋肉から化学的または生化学的化合物を単離するために当分野で知られている化学化合物を含んでもよく、および/または組織試料を得るために必要な化学物質、組み合わせ分析のための自動計算ソフトウェア、およびキットの使用説明書が任意選択でキットに含まれる。
本発明はまた、本発明の方法で収集したデータを含むデータ格納装置または紙レポートのような情報格納装置をもたらす。情報格納装置は、紙または同様の有形の媒体上の書かれたレポート、プラスチック製透明シートまたはマイクロフィッシュ上の書かれたレポート、光学的または磁気的媒体(例えば、コンパクトディスク、デジタルビデオディスク、磁気ディスクなど)に格納されたデータ、または一時的または永久的を問わず情報を格納したコンピューターを含むが、それらに限定されない。データは、少なくとも部分的にコンピューター内に収納されていてもよいし、電子メールメッセージの形態であったりまたは電子メールメッセージに別の電子ファイルとして添付されていてもよい。情報格納装置内のデータは、「生」(すなわち、収集されたが分析されていない)でも、部分的に分析されていても、または完全に分析されていてもよい。データ分析は、コンピューターまたは何か他の自動装置を介してもよいし、または手作業で行ってもよい。情報格納装置は、さらなる分析のため、または表示のため、またはその両方のために、別のデータ格納系(例えば、コンピューター、手持ち型のコンピューターなど)にデータをダウンロードするために使用してもよい。代替として、情報格納装置内のデータは、さらなる分析のため、または表示のため、またはその両方のために、紙、プラスチック製透明シートまたは他の同様の有形の媒体の上に印刷されてもよい。情報格納装置は、データの検索に対して備えがなされていてもよい。そのような検索は、表示の目的のため、および/またはさらなる分析、または他のいかなる目的のためでもありうる。
速度論的OGTT-正常なラットとマウスにおけるブドウ糖の解糖的処分
マウスとラットに対する速度論的な経口耐糖能試験を図5と6にそれぞれ図示する。図は、重水素標識ブドウ糖の投与の後の水への重水素取り込みによって測定される解糖率を示す図である。
速度論的OGTT-正常なラットとマウスにおけるブドウ糖の解糖的処分
ヒト対象における動力学的な経口耐糖能試験を図4に図示する。同図は、重水素標識ブドウ糖の摂取の後の水への重水素取り込みによって測定される解糖率を示す図である。
痩せた男性ヒト対象(対象#1)、過体重であるが肥満ではない男性ヒト対象(対象#2)、肥満の女性ヒト対象(対象#3)、およびHIV/エイズの痩せた男性ヒト対象(対象#4)に[6,6-2H2]ブドウ糖を、経口投与した(水中に15グラム)。血液試料を4時間にわたって毎時間採取(10cc)した。血液からブドウ糖を単離し、同位体比質量分析法に適合する形態に調製することによって、血糖の2H含有量を測定した。血液から水を単離し、同位体比質量分析法に適合する形態に調製することによって、体内水の同位体(2H2O)含有量を測定した。体内水に放出された2Hブドウ糖からの2Hの比率を計算するために質量分析法を実行した。これは、投与されたブドウ糖負荷からの解糖/酸化を示す。質量分析法で測定された2Hブドウ糖含有量の測定値を、投与2Hブドウ糖の投与2H含有量と比較して、体のブドウ糖産生速度を計算した。空腹時血漿インシュリンレベルを、インシュリンに特異的なラジオイムノアッセイ(RIA)で測定した。RIAキットは、Linco Research社、米国ミズーリ州セントチャールズ、またはPhoenix Pharmaceutical社、米国カリフォルニア州バーモント、のような多様な販売元から容易に入手可能である。血漿ブドウ糖レベルを、当分野で知られている手法であるブドウ糖酸化酵素の使用によって、測定した。ブドウ糖の測定のためのブドウ糖酸化酵素を含むキットが、例えば、Sigma Aldrich、米国ミズーリ州セントルイス、から容易に入手可能である。表1はこの結果を示す。
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Claims (66)
- 個体における1種または複数の糖または脂肪酸の代謝を決定する方法であって、
(a)1種または複数の2H標識糖または2H標識脂肪酸を含む1種または複数の組成物を個体に投与することと、
(b)1種または複数の体組織または体液を1回または複数回にわたって前記個体から得ることと、
(c)前記個体における前記1種または複数の糖または脂肪酸の代謝を決定するために、前記1種または複数の2H標識糖または2H標識脂肪酸からの前記2Hの水への取り込みを検出することと
を含む方法。 - 前記1種または複数の組成物は、2H標識ブドウ糖を含む請求項1に記載の方法。
- 前記2H標識ブドウ糖は、[6,6-2H2]ブドウ糖、[1-2H1]ブドウ糖および[1,2,3,4,5,6-2H7]ブドウ糖から選ばれる請求項2に記載の方法。
- 前記1種または複数の組成物は、経口、経胃管法、腹腔内、静脈内および皮下投与から選ばれる手法によって投与される請求項1に記載の方法。
- 前記1種または複数の組成物は、経口投与される請求項4に記載の方法。
- 前記個体は哺乳動物である請求項1に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒト、齧歯類、霊長類、ハムスター、モルモット、イヌおよびブタから選ばれる請求項6に記載の方法。
- 前記哺乳動物はヒトである請求項7に記載の方法。
- 前記1種または複数の体組織または体液は、血液、尿、唾液および涙から選ばれる請求項1に記載の方法。
- 前記1種または複数の体組織または体液は、肝臓、筋肉、脂肪、腸、脳および膵臓から選ばれる請求項1に記載の方法。
- 前記水を部分的に精製する追加のステップを含む請求項1に記載の方法。
- 前記水を単離する追加のステップを含む請求項11に記載の方法。
- ブドウ糖、グリコーゲン、グリセロール-トリグリセリド、トリグリセリド脂肪酸、タンパク質およびDNAから選ばれる1種または複数の化学組成物への2Hの取り込みまたは取り込み比を測定する追加のステップを含む請求項1に記載の方法。
- 前記化学組成物はブドウ糖である請求項13に記載の方法。
- 内因性のブドウ糖産生を測定する追加のステップを含む請求項14に記載の方法。
- 投与された前記標識糖に対する組織グリコーゲンに貯蔵された標識ブドウ糖の割合を測定する追加のステップを含む請求項14に記載の方法。
- 解糖を受けている投与された2Hブドウ糖の割合または速度を測定する追加のステップを含む請求項14に記載の方法。
- 前記化学組成物はグリコーゲンである請求項13に記載の方法。
- 前記化学組成物はグリセロール-トリグリセリドである請求項13に記載の方法。
- 新たなトリグリセリド合成を計算する追加のステップを含む請求項19に記載の方法。
- 前記化学組成物はトリグリセリド脂肪酸である請求項13に記載の方法。
- 新たな脂肪酸合成を計算する追加のステップを含む請求項21に記載の方法。
- 投与された標識脂肪酸に対する組織に貯蔵された標識脂肪酸の割合または貯蔵速度を計算する追加のステップを含む請求項13に記載の方法。
- 脂肪酸酸化を受けている投与された標識脂肪酸の割合または貯蔵速度を計算する追加のステップを含む請求項1に記載の方法。
- 前記化学組成物はタンパク質である請求項13に記載の方法。
- 前記化学組成物はDNAである請求項13に記載の方法。
- DNA合成の速度または量を計算する追加のステップを含む請求項24に記載の方法。
- 前記水への前記2Hの取り込みの速度または総量を計算することをさらに含む前記請求項1に記載の方法。
- 前記1種または複数の化学組成物への2Hの取り込みの速度または量を計算することさらに含む請求項13に記載の方法。
- 前記1種または複数の化学組成物への2Hの取り込みの速度または量を計算することさらに含む請求項28に記載の方法。
- 前記水は、ガスクロマトグラフィー/質量分析法、液体クロマトグラフィー-質量分析法、ガスクロマトグラフィー-熱分解-同位体比/質量分析法、ガスクロマトグラフィー-燃焼-同位体比/質量分析法、サイクロイド質量分析法、フーリエ変換-同位体比(IR)-分光法、近IRレーザー分光法、および同位体比質量分析法から選ばれる方法によって検出される請求項1に記載の方法。
- 前記検出ステップは、水107部中1部の2Hを検出することによって遂行することができる請求項1に記載の方法。
- 薬剤の個体への効果を同定する方法であって、
前記個体へ薬剤を投与することと、
前記薬剤の前記個体への効果を同定するために、請求項1に記載の、前記個体における1種または複数の糖または脂肪酸の代謝を決定することを含む方法。 - 前記代謝決定は、薬剤のFDA承認のための代用マーカーとして使用される請求項1に記載の方法。
- 前記代謝決定は、患者の臨床管理のために使用される請求項1に記載の方法。
- インシュリン抵抗性または真性糖尿病を診断する方法であって、
請求項1に記載の1種または複数の糖または脂肪酸の代謝を決定することを含む方法。 - 前記代謝決定は、インシュリン抵抗性および真性糖尿病の危険性がある個体を同定することから選ばれる請求項1に記載の方法。
- 前記代謝決定は、高脂肪食誘発性肥満を診断することをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記代謝決定は、高脂肪食誘発性肥満の危険性がある個体を同定することをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記代謝決定は、インシュリン抵抗性、真性糖尿病および高脂肪食誘発性肥満を防止するまたは後退させるための介入の効果をモニタリングすることから選ばれるステップをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 消耗性障害を診断することおよび治療することから選ばれるさらなるステップを含む請求項1に記載の方法。
- 低血糖症を診断することおよび治療することから選ばれるさらなるステップを含む請求項1に記載の方法。
- グリコーゲン蓄積症を診断することおよび治療することから選ばれるさらなるステップを含む請求項1に記載の方法。
- 個体における糖の代謝を決定するためのキットであって、
a)1種または複数の標識糖と、
b)前記キットの使用のための説明書を含み、
前記キットは、前記個体における糖代謝を決定するために使用されるものであるキット。 - 水を単離するための化学化合物をさらに含む請求項44に記載のキット。
- ブドウ糖、グリコーゲン、タンパク質およびDNAから選ばれる組成物を単離するための化学化合物をさらに含む請求項44に記載のキット。
- 標識ブドウ糖を投与するためのツールをさらに含む請求項44に記載のキット。
- 対象から試料を採取するための器具をさらに含む請求項44に記載のキット。
- 請求項33に記載の方法によって効果が少なくとも部分的に同定された薬剤。
- グリコーゲン、グリセロール-トリグリセリド、トリグリセリド脂肪酸、タンパク質およびDNAから選ばれる同位体比を変えた分子。
- 前記方法によって少なくとも部分的に同定される1種または複数の薬剤の製造をさらに含む請求項33に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法から得られるデータを含む情報格納装置。
- 前記装置は、印刷されたレポートである請求項52に記載の装置。
- 前記レポートが印刷される媒体は、紙、プラスチックおよびマイクロフィッシュから選ばれる請求項53に記載の印刷されたレポート。
- 前記装置はコンピューターディスクである請求項52に記載の装置。
- 前記ディスクは、コンパクトディスク、デジタルビデオディスクおよび磁気ディスクから選ばれる請求項55に記載のディスク。
- 前記装置はコンピューターである請求項52記載の装置。
- 請求項33に記載の方法から得られるデータを含む情報格納装置。
- 請求項1に記載の方法によって生成された同位体比を変えた分子。
- 個体における脂肪酸の代謝を決定するためのキットであって、
a)1種または複数の標識脂肪酸と、
b)前記キットの使用のための説明書を含み、
前記個体における脂肪酸代謝を決定するために使用されるキット。 - 水を単離するための化学化合物をさらに含む請求項44に記載のキット。
- グリセロール-トリグリセリド、トリグリセリド-脂肪酸、タンパク質およびDNAから選ばれる組成物を単離するための化学化合物をさらに含む請求項44に記載のキット。
- 標識脂肪酸を投与するためのツールをさらに含む請求項44に記載のキット。
- 対象から試料を採取するための器具をさらに含む請求項44に記載のキット。
- 請求項1に記載の方法によって生成される少なくとも1つの単離された重水素化水分子 (2H2O)。
- 請求項33に記載の方法によって生成される少なくとも1つの単離された重水素化水分子 (2H2O)。
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