JP2006503613A

JP2006503613A - フルオロシリコーン流体に基づく硝子体網膜タンポナーデ

Info

Publication number: JP2006503613A
Application number: JP2004537753A
Authority: JP
Inventors: ジェイエフ．クンズラー，; サラモン，　ジョセフ　シー．; リチャードエム．オザーク，
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2002-09-19
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2023-09-11
Also published as: DE60317906T2; CN1684695A; ES2297202T3; HK1078776A1; EP1539196B1; CN1306940C; WO2004026320A1; US6703378B1; EP1539196A1; ATE380032T1; AU2003270470A1; DE60317906D1; CA2499859A1; JP4494207B2

Abstract

高密度流体眼科タンポナーデとして有用なフルオロシリコーン流体、および網膜処置のための眼科手順においてフルオロシリコーン流体を生成、精製および使用する方法。本発明の高密度フルオロシリコーン流体硝子体網膜タンポナーデは、比較的容易に合成および精製される。同様に、粘度および密度の両方が、個々の重合の程度およびフッ素側鎖置換の程度により制御可能である。本発明の別の目的は、外科的手順において、高密度硝子体網膜タンポナーデを用いるためのプロセスを提供することである。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規なフルオロシリコーン流体、そしてより特定すれば、高密度流体眼科タンポナーデとして有用なフルオロシリコーン流体、このフルオロシリコーンを生成する方法、および硝子体網膜の外科的手順においてこのフルオロシリコーン流体を使用する方法に関する。

（発明の背景）
眼科タンポナーデは、自然の治癒またはレーザー凝固による再付着が達成可能でない事例における眼の網膜を整復するために用いられる硝子体代用品である。硝子体代用品の目的は、網膜の長期間タンポナーデを提供すること、すなわち、網膜を損傷しないで、網膜をその場に位置決め、かつ維持するための理想的なタンポナーデ圧力（力／面積）を示すことである。このタンポナーデ圧力は、タンポナーデポリマーの密度および硝子体中でそれによって占領される容量の関数である。理想的なタンポナーデは、非毒性で化学的に不活性および高度に透明である。現在、商業的に使用されているタンポナーデは、過フルオロカーボン流体、平衡塩類溶液、シリコーンオイルまたは空気のようなガス、サルファーヘキサフルオライド（ＳＦ_６）および過フルオロカーボン（ＰＦＣ）のような流体を含む。使用されるタンポナーデのタイプは、網膜剥離の重篤度に依存している。約１．７〜２．０ｇ／ｃｍ^３の高い比重を有するＰＦＣ流体の添加は、網膜下流体を硝子体腔中に排除し、そして網膜をその場に押す。このような流体は、剥離した網膜を非常に効率的に整復するが、短期間適用のために用いられ得るのみである。なぜなら、長期間ＰＦＣ流体使用では、網膜壊死が起こるからである。これは、ＰＦＣ流体中の酸素の高い溶解度およびＰＦＣ流体の高密度の組み合わせに起因すると考えられている。シリコーンオイルは、重篤な剥離の場合に好ましいタンポナーデであり、このタンポナーデは６ヶ月以上用いられる。しかし、シリコーンオイルは、１より小さい密度（０．９８ｇ／ｃｍ^３）を有し、そしてそれ故、眼の上部分の網膜剥離のために有用であるに過ぎない。硝子体中のシリコーンオイルは、硝子体の上部分にのみ移動し、そして下部網膜剥離の場合、または硝子体の下部分で硝子体網膜症のリスクが存在し得る場合には受容可能ではない。さらに、無水晶体眼については、このシリコーンオイルは、睡眠の間に眼の前眼房に移動し、そして角膜内皮と接触する傾向があり、多くの重篤な眼欠陥を生成する。

現在の市販され入手可能な眼科タンポナーデの注記した欠点のため、比較的合成および精製することが容易であり、しかも粘度および密度の両方が制御され得る眼科タンポナーデに対する必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、フルオロシリコーン流体に基づく、高密度の硝子体網膜流体タンポナーデである。本発明の好ましいフルオロシリコーン流体は、以下の式１に示される一般構造を有している：

ここで、ｘは５００より小さい整数；ｙは５００より小さい整数；ｘ＋ｙは１より大きく、かつ１０００より小さい整数に等しく；ｚは１００より小さい整数であり；そしてＲは水素およびフッ素からなる群から選択される。

本発明の高密度フルオロシリコーン流体硝子体網膜タンポナーデは、比較的容易に合成および精製される。同様に、粘度および密度の両方が、個々の重合の程度およびフッ素側鎖置換の程度により制御可能である。

従って、本発明の目的は、高密度硝子体網膜タンポナーデを提供することである。

本発明の別の目的は、高密度硝子体網膜タンポナーデの製造のためのプロセスを提供することである。

本発明の別の目的は、外科的手順において、高密度硝子体網膜タンポナーデを用いるためのプロセスを提供することである。

本発明の別の目的は、硝子体網膜タンポナーデの密度および粘度の制御を可能にする硝子体網膜タンポナーデを製造するためのプロセスを提供することである。

本発明のなお別の目的は、眼における比較的長期間の使用のために適切な硝子体網膜タンポナーデを提供することである。

本発明のなおさらなる目的は、眼における比較的長期間の使用のために適切な硝子体網膜タンポナーデを製造および使用するためのプロセスを提供することである。

本発明のこれらおよびその他の目的は、これらのいくつかは詳細に記載され、そしてその他は説明されていないが、以下の詳細な説明および請求項から明らかになる。

（発明の詳細な説明）
本発明は、フルオロシリコーン流体に基づく高密度硝子体網膜流体タンポナーデである。本発明の好ましいフルオロシリコーン流体は、以下の式１に示される一般構造を有している：

本発明の高密度フルオロシリコーン流体硝子体網膜タンポナーデは、比較的容易に合成および精製される。本発明のフルオロシリコーン流体硝子体網膜タンポナーデの合成は、以下のスキーム１に示されるような、１ステップの開環重合プロセス、または２ステップの開環／ヒドロシリル化プロセスのいずれかにより達成される。

主題のフルオロシリコーン流体の合成の間、粘度および密度の両方は、個々の重合の程度およびフッ素側鎖置換の程度により制御され得る。例えば、増加した密度および／または粘度が所望される場合、これは、シロキサン鎖長さを増加することにより、およびフッ素側鎖置換を増加することにより達成される。同様に、減少した密度および／または粘度が所望される場合、これは、シロキサン鎖長さを減少することにより、およびフッ素側鎖置換を減少することにより達成される。

一旦合成されたなら、この主題のフルオロシリコーン流体は、次いで、精製の当業者によって公知であるような、超臨界抽出、溶媒抽出または高減圧揮発分除去によって精製される。

本発明のフルオロシリコーン流体硝子体網膜タンポナーデを、以下の実施例により詳細に説明する。

以下の実施例で提示される手順は、主題のフッ素官能化シロキサン類の調製で有用な多くの可能な手順のうちの１つのみを提示することに注目すべきである。

（実施例１−開環／ヒドロシリル化手順：）
（トリメチルシリル−キャップ化ポリ（２５モル％メチルシロキサン）−ｃｏ−（７５モル％ジメチルシロキサン）（Ｔ_２Ｄ_７５Ｄ_２５Ｈ）の合成）
１０００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥窒素下、オクタメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ_４（３７１．９ｇ、１．２５モル））、テトラメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ_４Ｈ（１００．４ｇ、０．４２モル））およびヘキサメチルジシロキサン（Ｔ_２（０．７モル））を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５％、１．２５ｇ、８．３ミリモル）を開始剤として添加した。この反応混合物を、激しく攪拌して室温で２４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（１０ｇ、０．１１９モル）を次いで添加し、そしてこの反応混合物を再び２４時間攪拌した。得られる溶液を０．３μのｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔｄｅＮｅｍｏｕｒｓａｎｄＣｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）フィルターを通して濾過した。この濾過された溶液を減圧ストリップし、そして５０℃で減圧下におき（＞０．１ｍｍＨｇ）、未反応シリコーン環状物を除去した。得られるシリコーン水素化物官能化シロキサンは、粘性の透明な流体であった（収率７０％；ＳＥＣ：Ｍｎ＝７，５００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２）。

（実施例２−フッ素側鎖シロキサンの合成のための一般的手順）
（メチルアクリレート末端−キャップ化ポリ（２５モル％（３−（２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペントキシ）プロピルメチルシロキサン）−ｃｏ−（７５モル％ジメチルシロキサン）（スキーム２）の合成）
磁石スターラーおよび水コンデンサーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｔ_２Ｄ_７５Ｄ_２５Ｈ（０．００２モル）、アリルオキシオクタフロオロペンタン（２７．２ｇ、０．１モル）、テトラメチルジシロキサン白金錯体（キシレン中１０％溶液の２．５ｍＬ）、７５ｍＬのジオキサンおよび１５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを、窒素ガスシール下で添加した。この反応混合物を７５℃に加熱し、そして反応を、ＩＲおよび^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル法によりシリコーン水素化物の損失についてモニターした。反応は、４〜５時間の還流で終了した。得られる溶液を、回転エバポレーター上に置き、テトラヒドロフランおよびジオキサンを除去した。得られる粗生成物を、３００ｍＬのペンタン溶液中の２０％塩化メチレンで希釈し、そして溶出液としてペンタン中の塩化メチレンの５０％溶液を用いる１５ｇのシリカゲルのカラムを通過させた。集めた溶液を、再び、回転エバポレーター上に置き溶媒を除去し、そして得られる透明のオイルを５０℃で４時間減圧下（＞０．１ｍｍＨｇ）に置いた。得られるオクタフルオロ官能化側鎖シロキサンは、粘性の透明な流体であった（収率６５％；ＳＥＣ：Ｍｎ＝１７５３５、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７（添付の表を参照のこと））。

本発明のフルオロシリコーン流体硝子体網膜タンポナーデの化学的性質を以下の表１に詳細に説明する。

本発明のプロセスを用いて合成および精製されたフルオロシリコーン流体タンポナーデは、眼科分野における慣例として用いられる。例えば、外科的硝子体網膜手順において、本発明のプロセスに従って合成および精製されたフルオロシリコーン流体タンポナーデは、その除去の前の所望の期間の間、眼の後部セグメント中に配置かつ維持される。

本明細書中に眼科タンポナーデとしての使用のためのフルオロシリコーン流体の合成および精製のためのプロセスが示され、かつ説明されているが、種々の改変が基礎となる概念の思想および範囲から逸脱することなくなされ得ること、しかもこれが本明細書に記載の特定のプロセスに制限されず、そうではなく添付の請求項の範囲によって示されることを当業者に明らかにする。

Claims

以下を含む、フルオロシリコーン流体の硝子体網膜タンポナーデ：

ここで、ｘは５００より小さい整数；ｙは５００より小さい整数；ｘ＋ｙは１より大きく、かつ１０００より小さい整数に等しく；ｚは１００より小さい整数であり；そしてＲは水素およびフッ素からなる群から選択される。
ｘが７５、ｙが２５、ｚが４、そしてＲが水素である、請求項１に記載のタンポナーデ。
ｘが１００、ｙが１００、ｚが８、そしてＲがフッ素である、請求項１に記載のタンポナーデ。
請求項１に記載のタンポナーデを生成する方法であって：
１ステップの開環プロセスを用いて、フッ素ベースのモノマーをシロキサンモノマーと重合する工程を包含する、方法。
請求項１に記載のタンポナーデを生成する方法であって：
２ステップの開環およびヒドロシリル化プロセスを用いて、フッ素ベースのモノマーをシロキサンモノマーと重合する工程を包含する、方法。
請求項１に記載のタンポナーデを精製する方法であって：
超臨界流体抽出または溶媒抽出によって前記タンポナーデを抽出する工程を包含する、方法。
請求項１に記載のタンポナーデを精製する方法であって：
前記タンポナーデを高減圧揮発分除去プロセスに曝す工程を包含する、方法。
外科手順において請求項１に記載のタンポナーデを用いる方法であって：
眼の後眼房中に切開を生成する工程；
眼内の損傷した網膜組織を位置決めする工程；および
該眼の後眼房を該タンポナーデで充填する工程を包含する、方法。
眼科外科手順において、請求項１に記載のタンポナーデを使用する方法であって：
眼の後眼房中に切開を生成する工程；および
該眼の後眼房を該タンポナーデで充填する工程を包含する、方法。
密度が１．０ｇ／ｃｍ^３以上である、請求項１に記載のタンポナーデ。
表面張力が２０ｍＮ／ｍ以上である、請求項１に記載のタンポナーデ。
界面張力が２５ｍＮ／ｍ以上である、請求項１に記載のタンポナーデ。
２５℃における屈折率が１．３以上である、請求項１に記載のタンポナーデ。