JP2006501221A - ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン化合物の選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン化合物を穏やかな条件下で選択的に製造する方法の提供。
【解決手段】 亜鉛の存在下で３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン化合物を蟻酸とアルカンジオールとの混合物中で加熱することによって、フィナステライドの中間体として用いられる３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン化合物を選択的に製造できる。

Description

本発明は、穏やかな条件下で３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン化合物を選択的に製造するための改善された方法に関する。

アンドロスタン主鎖を有する下記式(II)の化合物、フィナステライド（１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５α−４−アザ−アンドロスト−１−エン−３−オン）は、陽性前立腺肥大症及び男性型脱毛症の治療に効能がある：

前立腺肥大症及び男性型脱毛症は、テストステロンから得られる５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）がアンドロゼン受容体と結合することに起因する。テストステロンの５α−ジヒドロテストステロンへの転換は、テストステロン５α−還元酵素（ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）によって媒介されるが、これはフィナステライドによって抑制される。フィナステライドによる５α−ジヒドロテストステロンの抑制作用は、前立腺を急速に回復させ、毛髪を増加させる。このように、フィナステライドは前立腺肥大症に効果的であり、副作用が軽くて一時的な男性型脱毛に対する優れた治療剤であって、米国のＦＤＡが承認した二つの脱毛治療剤のうち、唯一の経口投与用製品である。

フィナステライドは、通常下記式(I)の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸の１７β位のカルボキシル基をｔ−ブチルカルバモイル基に転換させた後、１，２−位の脱水素化を行うか、或いは１，２−位の脱水素化を行った後、１７β位のカルボキシル基をｔ−ブチルカルバモイル基に転換することによって製造できる。

例えば、上記式(I)の３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸の製造方法は、米国特許第４，７６０，０７１号及び文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，ｐ２２９８（１９８６）］に開示されているが、この方法によれば、式(III)の３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン化合物を４０ｐｓｉの水素大気下、ＰｔＯ_２触媒の存在下で水素で還元して、式(I)の化合物を生成する。

上記還元方法は、５α位に配向された５−水素を有する式(I)の化合物のみを選択的に生成し、上記化合物の異性体、即ち５β位に配向された５−水素を有する下記式(IV)の化合物は生成しない。しかし、このような不斉還元方法は、高圧条件下で爆発危険性のある水素及び高価な触媒であるＰｔＯ_２の使用を要する。

また、文献[J.of Pharmaceutical Sciences. 63, p19(1974)]には、式(III)の化合物と類似する構造を有する他のステロイド化合物を蟻酸とＮ−メチルホルムアミドを用いて還元して、５α−化合物を得る方法が開示されている。しかし、この方法は、高温及び高圧条件下で行われるため、大量生産に適しない。

米国特許第４，７６０，０７１号 J. Med. Chem., 29, p2298 (1986) J. of Pharmaceutical Sciences. 63, p19 (1974)

本発明の目的は、穏やかな条件下で式(I)の化合物を選択的に製造する改善された方法を提供することである。

本発明は、亜鉛の存在下で下記式(III)の化合物を蟻酸とアルカンジオールとの混合物中で加熱することを含む、下記式(I)の化合物の製造方法を提供する：

本発明によれば、目的とする式(I)の化合物を穏やかな条件下で選択的に高収率で製造できる。

本発明の出発物質である式(III)の化合物は、公知の方法（米国特許第４，７６０，０７１号及び文献［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，ｐ２２９８（１９８６）］）によって製造できる。

本発明によれば、式(I)の化合物は、式(III)の化合物を蟻酸とアルカンジオールとの混合物に溶解し、これに活性化された亜鉛を添加した後、生成した混合物を加熱することによって製造できる。

本発明の方法において、蟻酸は式(III)の化合物１．０ｇに対して３〜３０ｍｌ、好ましくは５〜１５ｍｌの量で用いられ得、アルカンジオールは式(III)の化合物１．０ｇに対して２〜２０ｍｌ、好ましくは５〜１０ｍｌの量で用いられ得る。

本発明で用いられ得るアルカンジオールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール及び２，３−ブタンジオールなどが含まれ、これらの中でエチレングリコールが好ましい。

本発明で用いられる亜鉛は、目的とする５α−化合物に対する選択性及び反応収率を共に向上させ、しかも反応時間を減少させる。亜鉛は、式(III)の化合物１モルに対して４〜１０当量、好ましくは６〜８当量で用いられ得、この場合、異性体である５β−副産物を生成することなく目的とする５α−化合物が８０％の高収率で生成される。亜鉛を用いない場合、目的とする５α−化合物が約５０％の収率で生成されると共に異性体である５β−副産物が１０〜２０％も生成される。

本発明による還元反応は８０〜１３０℃、好ましくは１００〜１１０℃の温度で４〜８時間行われ得る。

このように、本発明の簡単な方法によれば、目的とする式(I)の化合物が穏やかな条件下で選択的に高収率で製造できる。

以下、本発明を下記実施例によってより詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、これらに限定されない。

［製造例１］：１７β−カルボキシ−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸の製造
３−オキソ−４−アンドロステン−１７β−カルボン酸１６ｇ（５０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール２４０ｍｌに溶解して、これに水４０ｍｌに溶解した炭酸ナトリウム１６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃に加熱した。これに、メタ過よう素酸ナトリウム５３．５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム４．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を水３００ｍｌに溶解して、６０℃に予備加熱した溶液を徐々に滴下した。生成した混合物を３時間還流した後、室温で一晩放置した。無機物をセライトでろ過して、ろ液を水及び１０％亜硫酸水素ナトリウム２５０ｍｌで連続的に洗浄した後、ｔ−ブタノールを減圧下で除去し、残留物を濃塩酸で酸性化させた。次いで、酸性化された残留物を塩化メチレン３２０ｍｌで抽出し、５％亜硫酸水素ナトリウム３２０ｍｌ及び塩水３２０ｍｌで連続的に洗浄した後減圧蒸留し、淡黄色の固形物の標題化合物１４．５ｇ（収率：８６％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：０．８２（３Ｈ，１９−ＣＨ_３），１．１６（３Ｈ，１８−ＣＨ_３），１．２０〜２．３０（１５Ｈ，鎖型−ＣＨ），１．５３（２Ｈ，１−ＣＨ_２），２．４０（２Ｈ，２−ＣＨ_２），２．５０（１Ｈ，１７−ＣＨ），１１．８５（１Ｈ，ＣＯＯＨ）

［製造例２］：３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン−１７β−カルボン酸(式(III)の化合物)の製造
製造例１で得た１７β−カルボキシ−５−オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−オン酸１０ｇ（３０ｍｍｏｌ）をエチレングリコール３０ｍｌに溶解し、これに２．０Ｍのアンモニア・エタノール溶液７５ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を加えた後、４０〜５０℃で１時間攪拌してから１２時間還流した。生成した混合物を室温に冷却した後、エタノールを減圧蒸留した。残留物に水１５０ｍｌを加え、生成した混合物を１０％塩酸でｐＨ１．５まで酸性化させた。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、４５℃で乾燥して白色の固形物の標題化合物６．６ｇ（収率：７０％）を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．５７（３Ｈ，１９−ＣＨ_３），０．９１（３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．９５〜２．３０（１８Ｈ，鎖型−ＣＨ），４．７６（１Ｈ，６−ＣＨ），９．１７（１Ｈ，ＮＨ），１１．８５（１Ｈ，ＣＯＯＨ）

［実施例１］：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸（式(I)の化合物−１）
製造例２で得た３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン−１７β−カルボン酸３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を蟻酸４５ｍｌとエチレングリコール１５ｍｌとの混合物に溶解し、これに活性化された亜鉛２．６ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００〜１０５℃で８時間反応させ、室温に冷却した。懸濁した固形物をろ過して除去し、ろ液中の溶媒を減圧下で除去した。残留物にＮ−メチルホルムアミド１３ｍｌを加え、生成した混合物を氷浴で３０分間攪拌した。次いで、形成された沈殿物をろ過し、４５℃で乾燥して白色の固形物の標題化合物２．６ｇ（収率：８１％）を得た。

このようにして得られた生成物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図１に示す。図１から分かるように、目的とする５α−化合物（保有時間：１１．９９６）だけが検出され、異性体である５β−化合物は検出されなかった。

Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．５６（３Ｈ，１９−ＣＨ_３），０．７２（３Ｈ，１８−ＣＨ_３），０．８０〜１．３０（８Ｈ，鎖型−ＣＨ），１．４０〜１．７０（７Ｈ，鎖型−ＣＨ），１．８７（２Ｈ，１６−ＣＨ），２．１０（２Ｈ，２−ＣＨ_２），２．３０（１Ｈ，１７−ＣＨ），３．０（１Ｈ，５−ＣＨ），７．１５（１Ｈ，ＮＨ），１１．８５（１Ｈ，ＣＯＯＨ）

［実施例２］：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸（式(I)の化合物−２）
製造例２で得た３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン−１７β−カルボン酸３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を蟻酸１６ｍｌとエチレングリコール３２ｍｌとの混合物に溶解し、これに活性化された亜鉛２．６ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０〜１２０℃で８時間反応させ、室温に冷却した。懸濁した固形物をろ過して除去し、蟻酸を減圧下で除去した。残留物をクロロホルム３００ｍｌに溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍｌずつで２回及び水１５０ｍｌずつで３回連続的に洗浄した。クロロホルム層を分離した後、乾燥させてろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物にＮ−メチルホルムアミド１３ｍｌを加え、氷浴で３０分間攪拌した。次いで、形成された沈殿物をろ過し、４５℃で乾燥して、白色の固形物の標題化合物２．７ｇ（収率：８３％）を得た。

このようにして得られた生成物をＨＰＬＣで分析し、その結果、目的とする５α−化合物（保有時間：１１．９９６）だけが検出された。Ｈ−ＮＭＲデータは上記実施例１と同様である。

［比較例１］：亜鉛の不在下で３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸(式(I)の化合物)の製造
製造例２で得た３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン−１７β−カルボン酸３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を蟻酸４５ｍｌとエチレングリコール１５ｍｌとの混合物に溶解した後、１００〜１０５℃で８時間反応させた。反応混合物を室温に冷却した後、残留固形物をろ過して除去し、溶媒を減圧蒸留した。生成した残留物にＮ−メチルホルムアミド１３ｍｌを加え、氷浴で３０分間攪拌した。次いで、形成した沈殿物をろ過し、４５℃で乾燥して、白色の固形物の標題化合物１．７ｇ（収率：５３％）を得た。

このようにして得られた生成物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図２に示す。図２では、５β−化合物ピーク（保有時間：１２．９５６）の領域が１５％を、５α−化合物ピーク（保有時間：１２．１８７）の領域が８５％を占めた。即ち、目的としない５β−化合物が相当量生成した。

［比較例２］：蟻酸とＮ−メチルホルムアミドとの混合物を用いた、３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸（式(I)の化合物）の製造
製造例２で得た３−オキソ−４−アザ−５−アンドロステン−１７β−カルボン酸３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を蟻酸４５ｍｌとＮ−メチルホルムアミド１５ｍｌとの混合物に溶解した後、１００〜１０５℃で８時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、残留固形物をろ過し、蟻酸を減圧下で除去した後、残留溶液を氷浴で３０分間攪拌した。次いで、形成された沈殿物をろ過し、４５℃で乾燥して、白色の固形物の標題化合物１．９ｇ（収率：５９％）を得た。

このようにして得られた生成物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図３に示す。図３では５β−化合物ピーク（保有時間：１２．７７０）の領域が３５％を、５α−化合物ピーク（保有時間：１２．０４６）の領域が６５％を占めた。即ち、目的としない５β−化合物が相当量生成した。

本発明の方法によって製造された式(I)の化合物に対する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のスキャンである。 亜鉛の不在下で比較例１で製造された式(I)の化合物のＨＰＬＣスキャンである。 蟻酸及びメチルホルムアミドを用いて比較例２で製造した式(I)の化合物のＨＰＬＣスキャンである。

Claims (6)

1. 亜鉛の存在下で下記式(III)の化合物を蟻酸とアルカンジオールとの混合物中で加熱することを含む、下記式(I)の化合物の製造方法：
   

   
2. 前記蟻酸が式(III)の化合物１．０ｇに対して３〜３０ｍｌの量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 前記アルカンジオールがエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール及び２，３−ブタンジオールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 前記アルカンジオールが式(III)の化合物１．０ｇに対して２〜２０ｍｌの量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 前記亜鉛が式(III)の化合物１モルに対して４〜１０当量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 前記加熱が８０〜１３０℃の温度で４〜８時間行われることを特徴とする請求項１記載の方法。

Images