JP2006282607A - (3s,4r)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸1水和物の精製方法 - Google Patents
(3s,4r)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸1水和物の精製方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】光学異性体を含む(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物1gに対してアセトン2〜3mlを使用し、48〜56℃で懸濁、ろ過して精製する。
【選択図】なし
Description
(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物は、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸で光学分割して得られる。従来、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンを(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸を用いて光学分割する方法として、水溶媒で光学分割する方法(特許文献1)、アセトン:水=0.1〜0.5:1の溶媒系で光学分割する方法(特許文献2)が知られている。
また、特許文献2の方法には、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン1gに対して溶媒量が約15ml使用し、容積効率がよくない。また、特許文献2には、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン1gに対して10mlのアセトン溶媒に水を加えて、光学分割する方法も記載されているが、光学異性体が3.2%混入すると記載されている。
光学異性体を含む(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物を、水で再結晶すると、収率が低下し、アセトンで再結晶する場合、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物の溶解度が低いため、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物1gに対して20ml以上の大過剰のアセトンが必要であり、経済的ではない。
このため、光学異性体を含む(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物を、多量の溶媒を使用せず、簡便な操作で、収率よく精製する方法が望まれていた。
[1]光学異性体を含む(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物1gに対して、アセトン2〜3mlを使用し、48〜56℃で懸濁、ろ過することを特徴とする、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物の精製方法、
[2]48〜56℃で懸濁させた後、26〜32℃で熟成する上記[1]に記載の方法、
[3]48〜56℃で懸濁させた後、5〜10℃/時間の割合で冷却して、26〜32℃で熟成する上記[2]に記載の方法、に関する。
本発明の原料として使用する(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジは、種々の方法で製造できる。例えば、特許文献2の参考例記載の方法により製造することができる。
分割剤である(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸は、特許3257779号公報の方法により製造することができる。
(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物は光学異性体が含有していても使用できるために、特許文献1または2に記載の方法に準じて製造してもよい。
アセトンの量が、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物1gに対して2mlを下回ると、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体を十分除去できない虞があり、また3mlを超える場合は、加えた量に見合う効果がなく、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物の収率が低下する虞がある。
懸濁の時間としては、特に限定されないが、30分間以上であればよく、通常1〜6時間の範囲である。
26〜32℃までの冷却速度としては、通常5〜10℃/時間が好ましい。冷却速度が10℃/時間を超えると、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体が混入する虞があり、冷却速度が5℃/時間を下回ると冷却に時間がかかり、経済的でない。
熟成は26〜32℃の温度で行う。熟成温度が26℃を下回ると、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸の光学異性体が混入する虞があり、32℃を超えると収量が低下する虞がある。
熟成の時間としては、通常3時間以上、好ましくは6時間以上であり、24時間までで充分である。
結晶はアセトンで洗浄する。洗浄に用いるアセトンの量は特に限定されないが、用いた(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物1gに対して、通常1〜2mlである。
得られた(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物の結晶は、通常60℃未満の温度で乾燥する。乾燥を早めるために減圧下乾燥してもよい。
(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンは特許文献2の参考例記載の方法により製造した。
また、(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸は特許3257779号公報の方法により製造した。
光学純度の測定は以下の方法により実施した。
HPLC条件
検出器 :UV 265nm、
カラム :SUMICHIRAL OA‐4000(4.6mmφ×25cm)、
カラム温度 :25℃、
移動相 :ヘキサン/2‐プロパノール/メタノール/トリフルオロ酢酸混液(2000:200:40:1)、
流量 :1.0mL/min
(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物
反応容器に、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン50g(0.239モル)と(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸62.3g(0.478モル)を加え、アセトン275mlで加熱溶解した。53℃で水8.61g(0.957モル)を加え、同温度範囲で0.5時間攪拌した。
1時間で5℃まで冷却し、1〜5℃で18時間攪拌した。同温度でろ過、100mlのアセトンで洗浄し、60℃で減圧下、乾燥した。(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物104gを得た。収率は89.38%、光学異性体は46.16%であった。
反応容器に、製造例1の(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物50.0g、アセトン130ml加えて50〜54℃まで加熱し、同温度範囲で3時間攪拌した。
5〜10℃/時間の割合で冷却し、27〜31℃で22.5時間熟成した。同温度でろ過、50mlのアセトンで洗浄し、60℃で減圧下、乾燥した。(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物22.25gを得た。精製収率は44.5%、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンからの収率は39.8%、光学異性体は1.5%であった。
反応容器に、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン50g(0.249モル)と(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸62.3g(0.249モル)を加え、アセトン300mlで加熱溶解した。51℃で水8.61g(0.478モル)を加え、同温度範囲で3時間攪拌した。
2時間で28℃まで冷却し、27〜28℃で24時間熟成した。同温度でろ過、100mlのアセトンで洗浄し、60℃で減圧下、乾燥した。(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物50.5gを得た。収率は43.43%、光学異性体は2.9%であった。
反応容器に、製造例2の(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物30.0g、アセトン78ml加えて50〜54℃まで加熱し、同温度範囲で3時間攪拌した。
5〜10℃/時間の割合で冷却し、27〜31℃で19時間熟成した。同温度でろ過、60mlのアセトンで洗浄し、60℃で減圧下、乾燥した。(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物28.58gを得た。精製収率は95.3%、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンからの収率は40.2%、光学異性体は0.5%であった。
反応容器に、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン10g(47.79ミリモル)と(+)‐2’‐クロロタルトラニル酸12.41g(47.79ミリモル)を加え、アセトン50mlで加熱溶解した。51℃で水1g(55.49ミリモル)を加え、50〜54℃で1時間攪拌した。
1.5時間で31℃まで冷却し、30〜31℃で1.5時間熟成した。同温度でろ過、20mlのアセトンで洗浄し、60℃で減圧下、乾燥した。(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物10.25gを得た。収率は44.05%、光学異性体は3.5%であった。
反応容器に、製造例3の(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物9.0g、アセトン23mlを加えて50〜54℃まで加熱し、同温度範囲で3時間攪拌した。
5〜10℃/時間の割合で冷却し、27〜31℃で19時間熟成した。同温度でろ過、18mlのアセトンで洗浄し、60℃で減圧下、乾燥した。(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物8.39gを得た。精製収率は92.6%、(3SR,4RS)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジンからの収率は40.8%、光学異性体は0.7%であった。
Claims (3)
- 光学異性体を含む(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物1gに対して、アセトン2〜3mlを使用し、48〜56℃で懸濁し、ろ過することを特徴とする、(3S,4R)‐トランス‐4‐(4‐フルオロフェニル)‐3‐ヒドロキシメチルピペリジン (+)‐2’‐クロロタルトラニル酸 1水和物の精製方法。
- 48〜56℃で懸濁させた後、26〜32℃で熟成する請求項1に記載の方法。
- 48〜56℃で懸濁させた後、5〜10℃/時間の割合で冷却して、26〜32℃で熟成する請求項2に記載の方法。
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