JP2006232847A - 4位(または5位)で置換された2−メルカプトイミダゾール誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 抗酸化活性成分として、(a)4−位(または5−位)で置換された特定の2−メルカプトイミダゾール誘導体、(b)2'−メルカプトヒスチジン 2−(トリメチルアンモニウム)エチルエステルクロライド、(c)2−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)エチルアミン、(d)2−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)−N,N−ジメチルエチルアミン、(e)2'−メルカプト−Nα,Nα−ジメチル−L−(+)−ヒスチジン、および(f)3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸カルニチンよりなる群から選ばれる化合物、および薬理学的に許容しうる担体を含む抗酸化活性を有する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
*α−アミノケトン誘導体をチオシアン酸カリウムと反応させるか(非特許文献15、非特許文献16および非特許文献17参照)またはα−ハロケトン誘導体をチオ尿素またはその誘導体と反応させることにより2−メルカプトイミダゾール環を生成させ、ついで
*求電子性イミダゾール環への硫黄含有誘導体の求核付加(非特許文献18参照)または求核性イミダゾール環への硫黄の求電子付加(非特許文献19参照)のいずれかによるイミダゾール環の2−位への硫黄の導入。
スミス(R. C. Smith)ら、Biochem. Pharmacol.,(1987)、36、9、p.1457〜1460 マエダ(S. Maeda)ら、Chem. Pharm. Bull.,(1984)、32、p.2536〜2543 タンレット(C. Tanret)、C. R. Acad. Sci.,(1909)、149、p.222〜224 スケレルン(G. G. Skellern)、「Sulfur-containing drugs and related organic compounds: Chemistry, Biochemistry and Toxicology」、ダマニ(L. A. Damani)編、エリス・ホーウッド・リム(Ellis Horwood Lim)、(1989)、vol.1、B部、3章、p.49〜89 ハートマン(P. E. Hartman)、Meth. Enzymol.,(1990)、186、p.310〜318 アカンム(D. Akanmu)ら、Arch. Biochem. Biophys.,(1991)、288、p.10〜16 ルージー(M. Rougee)ら、Photochem. Photobiol.,(1988)、47、p.485〜489 スパイサー(S. S. Spicer)ら、Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,(1951)、77、p.418 ハンロン(D. P. Hanlon)、J. Med. Chem.,(1971)、14、p.1084 モトハシ(N. Motohashi)ら、Chem. Pharm. Bull.,(1974)、22、p.654〜657 ボジャースカ−オレジュニク(E. Bojarska-Olejnik)ら、Mag. Res. Chem.,(1985)、23、p.166〜169 スミス(R. C. Smith)ら、Biochem. Pharmacol.,(1987)、36、9、p.1457〜1460 モーテンセン(R. A. Mortensen)、Arch. Biochem. Biophys.,(1953)、46、p.241〜243 アードゥイニ(A. Arduini)ら、Arch. Biochem. Biophys.,(1990)、281、p.41〜43 マエダ(S. Maeda)ら、Chem. Pharm. Bull.,(1984)、32、p.2536〜2543 イソムラ(Y. Isomura)ら、Chem. Pharm. Bull.,(1984)、32、p.152〜165 フェルナンデス−ボラノス(J. Fernadez-Bolanos)ら、Anales de Quimica、(1974)、70、p.94〜95 イトー(S. Ito)、J. Org. Chem.、(1985)、50、p.3636〜3638 ベナク(B. L. Benac)ら、Org. Synthesis, coll. vol. VII、p.195〜196
R2は水素、低級アルキル、アラルキル基または置換アラルキル基;ただし、R1およびR2のうち少なくとも一つは水素である;
R3は−(CH2)nCOR4、−(CH2)nN+(R5R6R7)X−または−CH2CH(COR4)N+(R5R6R7)X−;
R4は−OR8、−NHR5、−α−アミノ酸、好ましくは天然の−α−アミノ酸,−NHCH2CH2SO3 −Y+、−NHCH2CH2CO2 −Y+、−OCH2CH2N+(CH3)3X−、
R6は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
R7は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
R8は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
n=1または2;
X−は化粧品、医薬または食品中に許容しうる酸のアニオン;
Y+は化粧品、医薬または食品中に許容しうる塩基のカチオン;
L−エルゴチオネインを除く]で示される4−位(または5−位)で置換された2−メルカプトイミダゾール誘導体の酸化防止剤としての使用に関する。
−アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、アシル、アミノアシルまたはカルボキシル基は、好ましくは1〜6個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基を意味するものと理解される;
−アリール基またはアラルキル基に用いる置換なる語は、これら基が低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびカルボキシルより選ばれる1もしくは2以上の同一または異なる基によって、または1もしくは2以上の水素原子によって、芳香族残基上で置換されていることを示す;
−R8が水素原子である場合は、本発明はまた、医薬、化粧品または食品中に許容しうる塩基との式(I)で示される上記化合物の付加塩をも包含する;
−R5、R6またはR7が水素原子である場合は、本発明はまた、医薬、化粧品または食品中に許容しうる酸との式(I)で示される上記化合物の付加塩をも包含する。
R2は水素、低級アルキル、アラルキル基または置換アラルキル基;ただし、R1およびR2のうち少なくとも一つは水素である;
R3は−(CH2)nCOR4、−(CH2)nN+(R5R6R7)X−または−CH2CH(COR4)N+(R5R6R7)X−;
R4は−OR8、−NHR5、−α−アミノ酸、好ましくは天然の−α−アミノ酸,−NHCH2CH2SO3 −Y+、−NHCH2CH2CO2 −Y+、−OCH2CH2N+(CH3)3X−、
R6は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
R7は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
R8は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
n=1または2;
X−は化粧品、医薬または食品中に許容しうる酸のアニオン;
Y+は化粧品、医薬または食品中に許容しうる塩基のカチオン;
L−エルゴチオネインを除く]で示される少なくとも一つの2−メルカプトイミダゾール化合物を含む。
R2は水素、低級アルキル、アラルキル基または置換アラルキル基;ただし、R1およびR2のうち少なくとも一つは水素である;
R3は−(CH2)nCOR4、−(CH2)nN+(R5R6R7)X−または−CH2CH(COR4)N+(R5R6R7)X−;
R4は−OR8、−NHR5、−α−アミノ酸、好ましくは天然の−α−アミノ酸,−NHCH2CH2SO3 −Y+、−NHCH2CH2CO2 −Y+、−OCH2CH2N+(CH3)3X−、
R6は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
R7は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
R8は水素、低級アルキル、アラルキルまたは置換アラルキル;
n=1または2;
X−は化粧品、医薬または食品中に許容しうる酸のアニオン;
Y+は化粧品、医薬または食品中に許容しうる塩基のカチオン]で示される2−メルカプトイミダゾール誘導体の製造法をも包含するものであり、該方法は以下の必須工程からなることを特徴とする:
(a)4−位(または5−位)で置換され、必要に応じて光学活性な任意に保護されたイミダゾール誘導体を使用または調製し、
(b)このイミダゾール誘導体を塩基性媒体中、極性溶媒中のアルキル、アルケニルまたはアリールハロチオキソホルメートで処理して対応の2−メルカプトイミダゾール誘導体を調製し、ついで
(c)特定の場合に応じて、
(i)上記式(I)においてR3が上記の定義の通りであり、ただしR5、R6およびR6は同時には水素以外であることはない化合物を調製する場合には、カルボニウムイオン捕捉剤の存在下、塩基性媒体中または酸性媒体中で加水分解し、
(ii)上記式(I)においてR5、R6およびR6が同時に水素以外である化合物を調製する場合には、硫黄含有置換基を保護し、ついで該保護化合物をトリアルキルアンモニウム化合物に変換し、カルボニウムイオン捕捉剤の存在下で塩基性媒体中または酸性媒体中、すでに存在するキラル中心の光学活性を保持するのが望まれる場合には好ましくはカルボニウムイオン捕捉剤の存在下で酸性媒体中にて加水分解する。
(a)R4=−OR8である場合は、R1およびR2は同時に水素ではない;
(b)R1およびR2が同時に水素でありR4=OR8である場合は、R5、R6およびR7は同時に水素ではない;
(c)R3=−CH2CH(COR4)N+(R5R6R7)X−でR4=OHまたはOMeである場合は、R5、R6およびR7は同時にメチル基ではない;
(d)R3=−(CH2)2N+(R5R6R7)X−である場合は、R5、R6およびR7は同時に水素ではない]で示される4−位(または5−位)で置換された新規な2−メルカプトイミダゾール誘導体が提供される。
*虚血および/または虚血後再潅流によって引き起こされた組織変性の予防、とりわけ心筋梗塞の予防、および心室細動の原因である虚血後心不整脈の予防;
*フリーラジカルの過剰産生に伴う浮腫、壊死および線維症などの組織変性の予防:この応用には、とりわけ、たとえばパラカート、ダイクォット、アントラサイクリン類またはニトロフラン類などの生体異物による中毒の治療を含む;
*とりわけ鎌状赤血球貧血、サラセミア、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびマラリアにおける赤血球の酸化的ストレスに伴う病的状態;
*イオン化するX線またはガンマ線並びに紫外線による照射に対する保護;および
*臓器移植者における保存媒体中でのたとえば心臓、肝臓、腎臓または肺などの移植片の保護。
(a)フェリルミオグロビン還元試験;
(b)次亜塩素酸によるグルタチオンペルオキシダーゼの不活化を防ぐ試験;
(c)系Cu(II)/アスコルビン酸/O2によるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼの不活化を防ぐ試験;
(d)系Fe(II)−クエン酸/H2O2/アスコルビン酸によるDNAの分解を防ぐ試験;
(e)所定期間の虚血−再潅流により引き起こされる心臓壊死を抑制する試験;
(f)所定期間虚血に供された心臓の機械的(心室)機能を保護する試験。
*虚血および/または虚血後再潅流によって引き起こされた組織変性の予防、とりわけ心筋梗塞の予防、および心室細動の原因である虚血後心不整脈の予防;
*フリーラジカルの過剰産生に伴う浮腫、壊死および線維症などの組織変性の予防:この応用には、とりわけ、たとえばパラカート、ダイクォット、アントラサイクリン類またはニトロフラン類などの生体異物による中毒の治療を含む;
*とりわけ鎌状赤血球貧血、サラセミア、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびマラリアにおける赤血球の酸化的ストレスに伴う病的状態;
*イオン化するX線またはガンマ線並びに紫外線による照射に対する保護;および*臓器移植者における保存媒体中でのたとえば心臓、肝臓、腎臓または肺などの移植片の保護
を行うことを可能にする。
−I=安定化の終了;
−II=再潅流後5分;
−III=再潅流後15分。
−IA=安定化の終了;
−IIA=化合物BXT52021(2μM)を用いて潅流後12分;
−IIIA=化合物BXT52021(2μM)を用いて虚血後再潅流後5分;
−IVA=化合物BXT52021(2μM)を用いて虚血後再潅流後15分。
特に断らない限り、反応はすべて不活性な窒素雰囲気下で行った。
マススペクトルは、Nermag R10−10B装置で記録した。使用したイオン化モードは、70電子ボルトでの電子衝撃(EI)か、またはアンモニア中での化学イオン化(CI)か、またはグリセリンマトリックス上での高速原子衝撃(FAB)のいずれかである。
実施例1:3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸エチル:BXT52021の調製
A/ウロカニン酸のエチルエステルの調製
ウロカニン酸(アルドリッチ;5.52g;40ミリモル)を無水エタノール(100ml)中に懸濁する。パラトルエンスルホン酸一水和物(ジャンセン;8.36g;44ミリモル)を加える。この混合物を12時間還流する。溶媒を減圧下で蒸発させて除く。残渣をNaHCO3の飽和水溶液(50ml)および酢酸エチル(75ml)中に取る。有機相を分離し、同容量のNaClの飽和水溶液(2×50ml)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除く。かくして白色固体の形態で得られる残渣は純粋である(85%)。
無水エタノール(25ml)中に溶解した上記化合物(1.40g;8.4ミリモル)を圧力下(2b)、10%パラジウム/炭素(アルドリッチ;100mg)の存在下、室温で2時間水素化する。ついで、懸濁液をフリット上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して除く。かくして油状物の形態で得られる化合物をそのまま次工程に用いる(収率:99%)。
3−(イミダゾール−4'−イル)プロパン酸エチル(1.30g;7.7ミリモル)を脱イオン水(20ml)および酢酸エチル(20ml)中の重炭酸ナトリウム(3.90g;46.4ミリモル)と室温にて混合する。激しく撹拌しながらクロロチオキソギ酸フェニル(ランカスター;2.70ml;19.5ミリモル)を加える。この反応混合物を室温にて5時間撹拌する。有機相をデカントし、ついでNaClの飽和溶液(2×20ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発して除く。残渣をメタノール(20ml)中に取り、得られた溶液をトリエチルアミン(ジャンセン;3.35ml;24.0ミリモル)で室温にて16時間処理する。溶媒を蒸発させ、シリカカラム上のクロマトグラフィー(溶出液:AcOEt/シクロヘキサン 3/2)により精製した後に所望の生成物を得る(収率:75%)。
THF/水混合物(1/1)(10ml)中に溶解した3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸エチル(200mg;1ミリモル)を水酸化リチウム(アルドリッチ;84mg;2ミリモル)で室温にて16時間けん化する。反応混合物を中和し蒸発乾固した後、無水エタノールから再結晶させて所望の生成物を得る(収率:93%)。
3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸エチル(320mg;145ミリモル)を水酸化アンモニウムの水溶液(20%)(10ml)で室温にて20時間処理する。溶媒を減圧下で蒸発させて除く。シリカカラム上の液体クロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/エタノール 3/1)により精製した後に所望の生成物を得る(161mg;58%)。
A/2−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)−Nα−カルボキシエチルエチルアミンの調製
通常の方法で得た2−(イミダゾール−4'−イル)−Nα−カルボキシエチルエチルアミンを実施例1の工程Cと同様にして処理する。かくして得られた生成物をそのまま次工程に用いる。
上記で得た化合物を濃塩酸溶液中で12時間加熱還流することにより加水分解する。メタノールから再結晶した後に所望の生成物を得る。
2−(イミダゾール−4'−イル)−N,N−ジメチルエチルアミンの調製
脱イオン水(150ml)中のヒスタミン二塩酸塩(アルドリッチ;9.1g;50ミリモル)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%;111ml)および10%パラジウム/炭素(0.29g)の水溶液を加える。この混合物を水素圧下(5bar)で6時間激しく撹拌する。触媒を濾過して除き、ついで脱イオン水で濯ぐ。溶媒を減圧下で蒸発して除く。所望の生成物を油状物(12.7g)の形態で得、これをそのまま次工程に用いる。
上記生成物を実施例1の工程Cに記載した手順で処理すると所望の化合物が得られる(34%)。
以下の調製法により2'−メルカプト−Nα,Nα−ジメチル−L−(+)−ヒスチジンメチルエステルを調製する。
脱イオン水(150ml)中のL−(+)−ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩(ジャンセン;18.16g;75ミリモル)の溶液にホルムアルデヒド(ジャンセン;12.29g;150ミリモル)の37%水溶液を加える。この混合物を10%パラジウム/炭素(アルドリッチ;1.0g)の存在下、室温にて5時間、加圧下(7b)で水素化する。触媒を濾過して除き、ついで水で濯ぐ。濾液を真空下で蒸発乾固して所望の生成物を油状物(20.3g)の形態で得、これを直接次工程に用いる。
L−(+)−Nα,Nα−ジメチルヒスチジンメチルエステル二塩酸塩(60.0g;222ミリモル)を脱イオン水(750ml)中に溶解する。固体の重炭酸ナトリウム(ラボシ;130.5g;1.55ミリモル)をゆっくりと加え、ついでTHF(750ml)を加える。クロロチオキソギ酸フェニル(ランカスター;76ml;555ミリモル)を激しく撹拌しながら5〜10℃の温度にて30分かけて加える。この反応混合物を室温にて260時間撹拌する。水相をデカントし、ついでメチレンクロライド(3×150ml)で抽出する。有機相をコンバインし、ついで減圧下、室温にて蒸発乾固させる。ついで、残渣を溶出勾配(AcOEt−AcOEt/MeOH=100%−95/5)を用いてシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物(24.0g)を得る。この生成物(5.0g)をメチレンクロライド(150ml)中に懸濁し、ついで懸濁液を濾過する。この濾液から溶媒を蒸発させて得られる残渣からエナンシオマーとして純粋な生成物(4.42g)が得られる(収率:42%)。
エナンシオマーの純度は、3mgの試料および10mgのEu(tfc)3を用いてCDCl3中の1H NMRにより決定する。
A/N−(2−ヒドロキシエチル)−N'−メチルピペラジンの調製:
N−メチルピペラジン(10g;100ミリモル)および2−クロロエタノール(8.05g;100ミリモル)を100℃にて4時間撹拌する。この非常に粘性の反応媒体にアセトン(250ml)を加え、得られた懸濁液をトリエチルアミン(15ml)で中和する。トリエチルアミン塩酸塩を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。アルミナカラム上のクロマトグラフィー(MerckR;酸化アルミニウム90;63〜200μm、溶出液:酢酸エチル)により精製した後に所望の生成物を無色油状物の形態で得る(収率:75%)。
実施例1に記載の手順により得た3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸メチル(0.35g;1.88ミリモル)を細かく砕き、シアン化カリウム(0.12g;1.88ミリモル)の存在下、N−(2−ヒドロキシエチル)−N'−メチルピペラジン(5.0g;35ミリモル)中に入れる。この反応媒体を100℃にて15時間撹拌する。減圧下(p=0.5mmHg;T°=100℃)で過剰のN−(2−ヒドロキシエチル)−N'−メチルピペラジンを蒸留した後、残渣をアルミナカラム上のクロマトグラフィー(MerckR;酸化アルミニウム90;63〜200μm、溶出液:酢酸エチル/メタノール 6/1)にかける。酢酸エチルから再結晶させた後に所望の化合物を80%の収率で得る。
無水THF(30ml)中の3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸 BXT52020(0.69g;4ミリモル)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.46g;4ミリモル)の溶液に、THF(10ml)中のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.84g;4ミリモル)の溶液を0〜5℃にて撹拌しながら滴下する。この温度で撹拌をさらに16時間続ける。減圧下で溶媒を蒸発させた後、固体の残渣を無水アセトン(30ml)中に取る。N,N'−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を10℃に冷却して、重炭酸ナトリウム(0.34g;4ミリモル)を含有する脱イオン水(10ml)中のタウリン(0.5g;4ミリモル)の溶液を加える。この反応混合物を室温にて1時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、水/メタノール溶出液 9/1を用いたグラフトシリカカラム(MerckR;RP−8;40〜63μm)上のクロマトグラフィーにより精製した後に所望の化合物を得る。これをメタノール/エタノール混合物から再結晶させる(収率:60%)。
A/3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸 2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルの調製:
2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノール(120ml)中の3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸エチル(実施例1参照)(1.40g;7ミリモル)の溶液を、シアン化カリウム(0.75g;3.9ミリモル)の存在下、80℃にて4時間加熱する。減圧下で2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノールを蒸発させた後、所望の生成物が得られ、これをそのまま次工程に用いる。
メチレンクロライド(50ml)中の上記生成物の溶液に、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル(3.3g;15ミリモル)およびトリエチルアミン(5ml;36ミリモル)並びに4−ジメチルアミノピリジン(10mg)を加える。この反応混合物を室温で2時間撹拌する。水(30ml)を加えた後、有機相をデカントし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。減圧下で溶媒を蒸発させる。かくして得られた残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィー(溶出液:アセトン)によって精製して所望の生成物を無色油状物の形態で得る。これら2工程の全収率:75%。
THF(20ml)中の3−(1'−tert−ブトキシカルボニル−2'−tert−ブトキシカルボニルチオイミダゾール−4'−イル)プロパン酸 2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル(0.81g;1.8ミリモル)の溶液をヨウ化メチル(0.6ml;9.6ミリモル)で室温にて2時間処理する。過剰のヨウ化メチル並びに溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物を得る。このものは充分に純粋であり、そのまま次工程に使用することができる。収率:100%。
上記化合物(1.07g;1.8ミリモル)をメチレンクロライド(7.5ml)中に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸(7.5ml)で室温にて2時間処理する。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル−メタノール 2/1)にかけて所望の生成物を得る。収率:77%。
THF(80ml)中の3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸(実施例2参照)(0.86g;5ミリモル)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.60g;5.2ミリモル)の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(1.1g;5.3ミリモル)を加える。この反応混合物を室温にて5時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて所望の活性化エステルとN,N'−ジシクロヘキシル尿素との混合物を得、これをそのまま次工程に用いる。
A/N,N−ビス−tert−ブチルオキシカルボニル−L−ヒスチジンメチルエステルの調製:
水−THF混合物(20/40)中のL−ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩(4.84g;20ミリモル)の混合物に炭酸ナトリウム(9.33g;88ミリモル)を加える。得られた混合物を激しく撹拌しながらピロ炭酸ジ−tert−ブチル(10g;46ミリモル)を加える。室温で1.5時間撹拌した後、反応媒体をデカントする。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出する。デカントおよび抽出からの有機相をコンバインし、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカカラム上の液体クロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル−シクロヘキサン1/1)により精製する。収率:78%。
実施例1の工程Cに記載の手順と同様の手順に従って所望の生成物を得る。収率:32%。
2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノール(5ml)中の上記生成物(760mg;1.9ミリモル)の溶液にシアン化カリウム(0.25g;1.3ミリモル)を加える。この反応混合物を80℃にて2時間加熱する。過剰の2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノールを留去する。蒸留残渣をメチレンクロライド(10ml)中に取る。この溶液にピロ炭酸ジ−tert−ブチル(1.09g;5ミリモル)およびトリエチルアミン(0.83ml;6ミリモル)を加える。かくして得られた混合物を4−ジメチルアミノピリジン(5mg)で室温にて1時間処理する。溶媒を減圧下で蒸発させる。
粗製の生成物をシリカカラム上の液体クロマトグラフィー(溶出液:アセトン)により精製する。収率:38%。
THF(8ml)中の上記生成物(560mg;1.0ミリモル)の溶液をヨウ化メチル(0.10ml;1.6ミリモル)で室温にて2時間処理する。過剰のヨウ化メチルおよび溶媒を減圧下で蒸発させる。かくして得られた残渣のメチレンクロライド(10ml)中の溶液に塩化水素ガスを室温にて1時間通す。溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた生成物をエチルエーテル−エタノール混合物から再結晶させる。収率:80%。
以下に記載する操作プロトコールにより、上記式(I)で示される本発明の化合物の治療学的/薬理学的作用を示すことが可能になる。
本発明の分子がフェリルミオグロビンを捕捉する能力を、590nm、pH7.3および25℃におけるフェリルミオグロビンの消失の動力学的測定により示す。
被験分子の効果を、2分後に捕捉されたフェリルミオグロビンのパーセントを決定することにより測定する。100%の値は、同じ実験条件下で該分子の不在下で決定されたものである。得られた結果を表1に示す。これら結果は、本発明により記載された分子がフェリルミオグロビンを非常に効率よく捕捉することを示している。
0.1mM DTPAを含有するpH7.0の50mMリン酸カリウム緩衝液中、所定量のウシ由来赤血球グルタチオンペルオキシダーゼを10μM次亜塩素酸の存在下、本発明に記載した分子(25μM)の存在下および不在下で、1.5U/mlの最終濃度にて37℃で2分間インキュベートする。
pH7.0の50mMリン酸カリウム緩衝液中、所定量のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(レウコノストク・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)から精製)を4.5μM硫酸銅および360μMアスコルビン酸の存在下、本発明に記載した分子(25μM)の存在下および不在下で、1.2U/mlの最終濃度にて37℃で5分間インキュベートする。
pH7.3の50mMリン酸カリウム緩衝液中、二本鎖DNA(ファージラムダから精製)(10μg/ml)を本発明に記載した分子(100μM)の存在下または不在下で20μMFeII−クエン酸錯体、200μM H2O2および200μMアスコルビン酸とともに37℃で1時間インキュベートする。
本発明により記載される分子の心臓保護効果を、潅流単離心臓の実験モデルにおいて示した。
実施例16に記載したものと同じ実験モデルにおいて、2.5mM CaCl2および2.4mM MgCl2を含有するように(他はすべて同じ)潅流溶液の組成を変えた。ついで、BXT52053の効果をアルブミンおよびL−エルゴチオネインの効果と比較する。
実施例17に記載したものと同じ実験モデルにおいて、所定期間の虚血の前12分間および再潅流の間に10μM BXT52051または2μM BXT52052を含有する潅流媒体で心臓を潅流することによりBXT52051およびBXT52052の研究を行う。
Claims (6)
- 抗酸化活性成分として
(a)下記一般式(I):
R2は水素、またはC1−C6の低級アルキル基;ただし、R1およびR2のうち少なくとも一つは水素である;
R3は−(CH2)nCOR4;
R4は−OR8;−NHR5、−NHCH2CH2SO3 −Y+、−OCH2CH2N+(CH3)3X−、
R6は水素、またはC1−C6の低級アルキル;
R7は水素、またはC1−C6の低級アルキル;
R8は水素、またはC1−C6の低級アルキル;
n=2;
X−は医薬中に許容しうる酸のアニオン;
Y+は医薬中に許容しうる塩基のカチオン;
ただし、(αS)−α−カルボキシ−2,3−ジヒドロ−N,N,N−トリメチル−2−チオキソ−1H−イミダゾール−4−エタナミニウム内部塩を除く]で示される4−位(または5−位)で置換された少なくとも1の2−メルカプトイミダゾール誘導体、式(I)中のR8が水素であるときに医薬中に許容しうるその塩基付加塩、または式(I)中のR5、R6またはR7が水素であるときに医薬中に許容しうるその酸付加塩、
(b)2'−メルカプトヒスチジン 2−(トリメチルアンモニウム)エチルエステルクロライド、
(c)2−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)エチルアミン、
(d)2−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)−N,N−ジメチルエチルアミン、
(e)2'−メルカプト−Nα,Nα−ジメチル−L−(+)−ヒスチジン、および
(f)3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸カルニチン
よりなる群から選ばれる化合物、および薬理学的に許容しうる担体を含む抗酸化活性を有する医薬組成物。 - 酸化性のフリーラジカル過剰産生が関与する病的状態を治療するためのものである、請求項1記載の医薬組成物。
- 虚血および/または虚血後再潅流によって引き起こされた組織変性を予防するための、心筋梗塞を予防するための、心室細動の原因である虚血後心不整脈を予防するための、フリーラジカルの過剰産生に伴う組織変性を予防するための、生体異物による中毒を治療するための、鎌状赤血球貧血、サラセミア、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症およびマラリアを治療するための、またはイオン化するX線またはガンマ線並びに紫外線による照射に対して保護するための、または臓器移植者において保存媒体中で 移植片を保護するためのものである、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 上記2−メルカプトイミダゾール誘導体または(b)〜(f)の化合物が、最終組成物の全重量に基づいて0.1〜5重量% の量で含まれる、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該組成物が、上記2−メルカプトイミダゾール誘導体または(b)〜(f)の化合物を1〜500mg含有する単位剤型の形態である、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 上記2−メルカプトイミダゾール誘導体が、3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸エチル、3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸、3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパンアミド、N−2−[3'−(2”−メルカプトイミダゾール−4”−イル)プロパノイルオキシ]エチル−N'−メチルピペラジン、2−[3'−(2”−メルカプトイミダゾール−4”−イル)プロパンアミド]エタンスルホン酸、3−(2'−メルカプトイミダゾール−4'−イル)プロパン酸コリンクロライド、および2'−メルカプトヒスチジン 2−(トリメチルアンモニウム)エチルエステルクロライドよりなる群から選ばれる、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
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