JP2006206467A - メラニン産生不全症治療剤 - Google Patents
メラニン産生不全症治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006206467A JP2006206467A JP2005018193A JP2005018193A JP2006206467A JP 2006206467 A JP2006206467 A JP 2006206467A JP 2005018193 A JP2005018193 A JP 2005018193A JP 2005018193 A JP2005018193 A JP 2005018193A JP 2006206467 A JP2006206467 A JP 2006206467A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- melanin
- melanin production
- substituent
- esterified
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1c(*)cc(C=CC(O2)=CC(O*)=CC2=O)cc1 Chemical compound Cc1c(*)cc(C=CC(O2)=CC(O*)=CC2=O)cc1 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Description
本発明は、カワピロン誘導体を有効成分として含有するメラニン産生不全症治療剤に関する。
表皮あるいは毛髪に存在するメラニン色素産生細胞により産生されるメラニンは、角化細胞に移行され、角化細胞の増殖・分化に伴い組織に供給分散される。この際、組織に供給されるメラニンの量的及び質的差異により、組織の色調が決定される。シミ、ソバカス、色黒、ステロイドなどの薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着するために発生する疾患である。一方、メラニン産生能の欠落あるいは低下の結果、加齢に伴い白毛症や皮膚の白斑が起こる。
白毛症とは、限局性島状に白色の毛を生じる現象をいい、毛嚢内のメラノサイトのチロシナーゼの酵素活性の不全に伴う、メラニン形成低下が主因である。このメラニンは、動植物界に広く分布しているが、脊椎動物においては、メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノンなどになり、複雑な経路を経てメラニンが生合成されることが知られている。
白毛症とは、限局性島状に白色の毛を生じる現象をいい、毛嚢内のメラノサイトのチロシナーゼの酵素活性の不全に伴う、メラニン形成低下が主因である。このメラニンは、動植物界に広く分布しているが、脊椎動物においては、メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノンなどになり、複雑な経路を経てメラニンが生合成されることが知られている。
このようなメラニン色素産生不全は女性、男性を問わず、美容上好ましくないものである。白毛症の治療法としては、もっぱら染剤で染めるのがほとんどで、治療剤としても種々の毛髪化粧料が報告されているが、根本的な治療法として広く応用されるには至ってない。
白斑は原発疹の一種で、メラニン色素脱失によって生じた斑をいい、最も症例数の多い尋常性白斑は内分泌・自律神経機能障害、内部臓器疾患などの全身性変調が素因となり、皮膚の一部に境界の鮮明なメラニン色素脱出をきたしたものである。白斑症に対しては、現在も適切な治療法はない。
従来、メラニン産生不全治療剤について、本発明者らの提案したピパーメチシクム(Piper Methysticum)またはその抽出物を有効成分として含有するというものがあるが(特許文献1参照)、カワピラン誘導体(カワラクトン誘導体)がメラニン産生促進作用を有することの開示はない。また、メラニンの産生は、α‐メラノサイト刺激ホルモン(α‐MSH)、テオフィリンなどにより促進されるとの報告があり(非特許文献1、非特許文献2参照)、一方、カワピロン誘導体にTNF-α産生抑制作用のあること(特許文献2参照)、あるいはIL-12阻害活性のあること(特許文献3参照)は知られているものの、メラニン産生促進作用のあることは知られていない。
特開平11−189541号公報
Pigment Cell Research,2,161-166(1989)
J.Invest. Dermatol.,79, 57-61(1982)
特開2001−316260号公報
特表2004−529944号公報
本発明は、上記の事情に鑑みなされたものであり、カワピロン誘導体を有効成分とする新規なメラニン産生不全症治療剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するため検討を重ね本発明に想到した。
すなわち、本発明は、下記一般式(1)、
すなわち、本発明は、下記一般式(1)、
(式中、R1、R2は低級アルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、低級アルコキシ基がエステル化された置換基、アリールアルキルオキシ基がエステル化された置換基を意味する。)で表されるカワピロン誘導体を有効成分として含有するメラニン産生不全症治療剤を要旨とする。
また、本発明は、下記一般式(2)、
(式中、R1、R2は低級アルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、低級アルコキシ基がエステル化された置換基、アリールアルキルオキシ基がエステル化された置換基を意味する。)であらわ表されるカワピロン誘導体を有効成分として含有するメラニン産生不全症治療剤を要旨とする。
また、本発明は、下記一般式(3)、
(式中、R1は低級アルコキシ基、アリールアルキルオキシ基、低級アルコキシ基がエステル化された置換基、アリールアルキルオキシ基がエステル化された置換基を意味し、R1がこれらのいずれかの場合、R2は水素原子を意味する。あるいはR1、R2は一緒になってメチレンジオキシを形成することを意味する。)で表されるカワピロン誘導体を有効成分として含有するメラニン産生不全症治療剤を要旨とする。
上記の発明において、剤形を皮膚外用剤としても、経口投与剤としても良い。また、メラニン産生不全症は白毛症又は白斑症でも良い。
本発明のメラニン産生不全症治療剤は、メラニン産生促進作用に優れると共に、副作用の少ないカワピロン誘導体を有効成分とするので、安全性にも優れる。したがって、皮膚外用剤としての他、経口投与剤として用いて白毛症や白斑症の治療が可能である。
本発明のメラニン産生不全治療剤の有効成分たるカワピロン誘導体は、下記式(A)で示すカワ(P.methysticum)根茎抽出エキスに含有されるカワイン(kawain)、ヤンゴニン(yangonin)、メチスチシン(methysticin)の誘導体をいい、カワ(P.methysticum)根茎抽出エキス等に含まれる天然のものも化学合成により得られるものも含まれる。カワピロン誘導体は、カワ(P.methysticum)根茎等から公知の抽出法により取得できる。抽出は、アセトン、メチルアルコール(MeOH)、70%メチルアルコール(70%MeOH)等種々の溶媒を用いて行うことができるが、アセトンがより好ましい。また、カワピロン誘導体は、文献公知の方法により化学合成して取得できる。
一般式(1)〜一般式(3)におけるR1、R2の低級アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。また、 一般式(1)〜一般式(3)におけるR1、R2のアリールアルキルオキシ基は、例えばベンジルオキシ基、ヒドロキシベンジルオキシ基等が挙げられる。また、当該置換基はアセチル基、ベンゾイル基、シンナモイル基等でエステル化されても良い。一般式(3)のR1、R2は、一緒になってメチレンジオキシを形成しても良い。
本発明のメラニン産生不全治療剤は、メラニンの産生が不全となって発症する症状、疾患に広く適用できるが、好適には白毛症又は白斑症に適用できる。メラニン産生不全治療剤は、そのまま白毛症又は白斑症に使用できるが、さらに通常の化粧料、医薬部外品、医薬品などに用いられる成分と混合して白毛症・白斑症予防・改善剤とすることもできる。 この場合、カワピラン誘導体は、メラニン産生不全症治療剤の全組成中に0.0001〜20重量%、0.01〜10重量%が好ましい。
このようにして得られる本発明のメラニン産生不全治療剤は、例えば、経口投与、局所投与などの方法で用いることができるが、皮膚外用剤に配合して、皮膚に塗布するのが簡便であり好ましい。ここで、皮膚外用剤としては、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤などの薬用外用剤、クリーム、化粧水、乳液、ファンデーション、油性化粧料、パック剤、皮膚洗浄剤などの化粧料などが挙げられる。
これらの皮膚外用剤は、全成分中にカワピロン誘導体が0.0001〜20重量%、0.01〜10重量%配合するのが好ましく、通常の方法により製造できる。
また、製造に際し、通常の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、油剤、界面活性剤、保湿剤、薬効成分、アルコール類、防腐剤、増粘剤、色素、香料などをメラニンの産生を促進する効果を損なわない範囲で適宜組み合わせて配合できる。
また、製造に際し、通常の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、油剤、界面活性剤、保湿剤、薬効成分、アルコール類、防腐剤、増粘剤、色素、香料などをメラニンの産生を促進する効果を損なわない範囲で適宜組み合わせて配合できる。
次いで、本発明を実施例により説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
〔カワ(P. methysticum)根茎抽出エキスのメラニン産生促進試験〕
カワ根茎1kgを裁断して、アセトン抽出エキスを調製し、その残渣からメタノール抽出エキスを調製し、更にその残渣から70%メタノール抽出エキスを調製した。アセトン抽出エキス、メタノール抽出エキス及び70%メタノール抽出エキスのB16メラノーマ細胞におけるメラニン産生促進作用を下記により測定した。
カワ根茎1kgを裁断して、アセトン抽出エキスを調製し、その残渣からメタノール抽出エキスを調製し、更にその残渣から70%メタノール抽出エキスを調製した。アセトン抽出エキス、メタノール抽出エキス及び70%メタノール抽出エキスのB16メラノーマ細胞におけるメラニン産生促進作用を下記により測定した。
〔マウス皮膚由来B16メラノーマ培養細胞系におけるメラニン産生促進試験〕
(1)細胞株および培養条件:マウス由来B16メラノーマ細胞(B16F1)を大日本製薬
(大阪)より購入した。B16F1培養細胞をD-MEMに10% FBS,ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100 μg/ml)、アムホテリシン B(0.25 μg/ml)を加えた基礎培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。
(2)メラニン産生促進作用:Miyazakiらの方法(日皮会誌,108,1-7(1998))に従った。 継代回数5回のB16F1培養細胞を10% FBSを含むDulbecco’s modified Eagle’s medium(D-MEM)培地で2.5×104 cells/well(6 wells plate:FALCON 353046,Bectom Dicknson Labware NJ、USA)に調製し、5%CO2存在下のインキュベータ内、37℃の条件下で24時間予備培養した。被検体は、DMSO、PBSの1:1溶液に溶解し、最終濃度1μg/mL及び10μg/mLあるいは最終濃度10μM及び100μMになるように基礎培地にて希釈した。DMSOの最終濃度は、0.5%に調整した。コントロール群には、DMSO/D-PBS 1:1(V/V)溶液にDMSOの最終濃度が0.5%になるようにD-MEM培地で希釈したものを添加した。また、陽性コントロールとしてテオフィリンを用いた。培養細胞は、4日間培養を継続し、Hillらの方法(Pigment Cell Research, 2,161-166(1989))に従い、以下の方法で細胞内および細胞外メラニン量を測定した。
(1)細胞株および培養条件:マウス由来B16メラノーマ細胞(B16F1)を大日本製薬
(大阪)より購入した。B16F1培養細胞をD-MEMに10% FBS,ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100 μg/ml)、アムホテリシン B(0.25 μg/ml)を加えた基礎培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。
(2)メラニン産生促進作用:Miyazakiらの方法(日皮会誌,108,1-7(1998))に従った。 継代回数5回のB16F1培養細胞を10% FBSを含むDulbecco’s modified Eagle’s medium(D-MEM)培地で2.5×104 cells/well(6 wells plate:FALCON 353046,Bectom Dicknson Labware NJ、USA)に調製し、5%CO2存在下のインキュベータ内、37℃の条件下で24時間予備培養した。被検体は、DMSO、PBSの1:1溶液に溶解し、最終濃度1μg/mL及び10μg/mLあるいは最終濃度10μM及び100μMになるように基礎培地にて希釈した。DMSOの最終濃度は、0.5%に調整した。コントロール群には、DMSO/D-PBS 1:1(V/V)溶液にDMSOの最終濃度が0.5%になるようにD-MEM培地で希釈したものを添加した。また、陽性コントロールとしてテオフィリンを用いた。培養細胞は、4日間培養を継続し、Hillらの方法(Pigment Cell Research, 2,161-166(1989))に従い、以下の方法で細胞内および細胞外メラニン量を測定した。
(3)細胞内メラニンの定量:トリプシン処理で集めた細胞をCa、Mg Free (CMF)-D-PBSで洗浄した後、1M NaOHを400μl添加し、80℃、30分間加熱溶解し、本溶液の475 nmの吸光度を、市販メラニン(シグマ社製)の検量線から求めた定数を用いて細胞内メラニン量に換算した。また、コントロールのメラニン量を100%として被検体のメラニン量との差を活性率(%)として求めた。
(4)細胞外メラニンの定量:等量の0.4 M HEPES buffer(pH 6.8)/エタノール(9/1、v/v)添加した培地上清(700×g、10分間、4℃の遠心分離で調製)の475nmにおける吸光度を細胞外メラニン量に換算した。また、コントロールのメラニン量を100%として被検体のメラニン量との差を活性率(%)として求めた。
(5)総メラニン量:細胞内メラニン量と細胞外メラニン量の総和である。
(4)細胞外メラニンの定量:等量の0.4 M HEPES buffer(pH 6.8)/エタノール(9/1、v/v)添加した培地上清(700×g、10分間、4℃の遠心分離で調製)の475nmにおける吸光度を細胞外メラニン量に換算した。また、コントロールのメラニン量を100%として被検体のメラニン量との差を活性率(%)として求めた。
(5)総メラニン量:細胞内メラニン量と細胞外メラニン量の総和である。
その結果、表1に示したように、アセトン抽出エキス、メタノール抽出エキス及び70%メタノール抽出エキスの3種とも、1.0μg/mLにおいてはメラニン量を減少させた。しかし、10μg/mL投与においてはメラニン量を増加させた。そのうちアセトン抽出エキスのメラニン産生促進作用が最も強かった。なお、以降のデータの統計処理は、「Stat View」(登録商標)を用いて行った(*:p<0.05、**:p<0.01)。
〔カワ(根茎)のアセトン抽出エキスの分画〕
上記の結果に基づき、カワ根茎のアセトン抽出エキスを調製し(22.4g)、シリカゲル吸着オープンカラムクロマトグラフィーによって分画した。TLC解析の結果から、Fr.1-6にまとめ、濃縮した。各フラクションの質量は、Fr.1〔3-6〕、Fr.2〔7-14〕、Fr.3〔15-20〕、Fr.4〔21-25〕、Fr.5〔26-34〕及びFr.6〔35-37〕がそれぞれ5.76g、3.46 g、8.76g、1.03g、210mg及び 66mgであった。
Fr.2、Fr.5及びFr.6からは再結晶によってそれぞれヤンゴニン、7,8-エポキシヤンゴニン及びダウコステリンを得た。Fr.3はTLC、1H-NMR及び13C-NMRの解析結果から、ヤンゴニンとメチスチシンが混合していると思われた。Fr.3から再結晶法によってメチスチシンを2.56gを得た。Fr.1とFr.4は、TLCの解析の結果、混合物であることが確認された。表2に1H-NMR及び13C-NMRのデータを示した。
上記の結果に基づき、カワ根茎のアセトン抽出エキスを調製し(22.4g)、シリカゲル吸着オープンカラムクロマトグラフィーによって分画した。TLC解析の結果から、Fr.1-6にまとめ、濃縮した。各フラクションの質量は、Fr.1〔3-6〕、Fr.2〔7-14〕、Fr.3〔15-20〕、Fr.4〔21-25〕、Fr.5〔26-34〕及びFr.6〔35-37〕がそれぞれ5.76g、3.46 g、8.76g、1.03g、210mg及び 66mgであった。
Fr.2、Fr.5及びFr.6からは再結晶によってそれぞれヤンゴニン、7,8-エポキシヤンゴニン及びダウコステリンを得た。Fr.3はTLC、1H-NMR及び13C-NMRの解析結果から、ヤンゴニンとメチスチシンが混合していると思われた。Fr.3から再結晶法によってメチスチシンを2.56gを得た。Fr.1とFr.4は、TLCの解析の結果、混合物であることが確認された。表2に1H-NMR及び13C-NMRのデータを示した。
〔各フラクションのB16メラノーマ培養細胞系におけるメラニン産生促進作用〕
濃縮した各フラクションについて、マウスB16メラノーマ培養細胞系におけるメラニン産生促進作用を既述の方法で測定した。結果は、表3に示したように、Fr.1-6のすべてにおいて濃度依存的にメラニン量の増加を示した。特にFr.5は顕著な活性を示した。基本骨格は同じであるが、置換基の異なるヤンゴニン、7,8-エポキシヤンゴニン及びメチスチシンにメラニン産生促進作用がみられたことから、カワピロン(カワラクトン)がメラニン産生促進物質であると考えられた。そこで、各種のカワピロン誘導体を合成し、メラニン産生促進作用の評価に供した。
濃縮した各フラクションについて、マウスB16メラノーマ培養細胞系におけるメラニン産生促進作用を既述の方法で測定した。結果は、表3に示したように、Fr.1-6のすべてにおいて濃度依存的にメラニン量の増加を示した。特にFr.5は顕著な活性を示した。基本骨格は同じであるが、置換基の異なるヤンゴニン、7,8-エポキシヤンゴニン及びメチスチシンにメラニン産生促進作用がみられたことから、カワピロン(カワラクトン)がメラニン産生促進物質であると考えられた。そこで、各種のカワピロン誘導体を合成し、メラニン産生促進作用の評価に供した。
〔製造例1〕(4−メトキシ−6−メチル−2−ピロンの合成)
市販(アルドリッチ社製)の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(50g, 0.45mol) をアセトン(300ml) に加熱して溶かした。この中へジメチル硫酸(60 g, 0.47 mol) を加え、アセトン(150ml)を追加した。無水炭酸カリウム(70g、0.51mol) を加えて、2時間加熱還流した(TLCで原料が消失)。減圧下アセトンを留去後、残留物をベンゼン、次いで酢酸エチルで洗い、洗液は一緒にした後濃縮乾固すると、橙色の結晶となって固化した(収率87%)。
市販(アルドリッチ社製)の4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(50g, 0.45mol) をアセトン(300ml) に加熱して溶かした。この中へジメチル硫酸(60 g, 0.47 mol) を加え、アセトン(150ml)を追加した。無水炭酸カリウム(70g、0.51mol) を加えて、2時間加熱還流した(TLCで原料が消失)。減圧下アセトンを留去後、残留物をベンゼン、次いで酢酸エチルで洗い、洗液は一緒にした後濃縮乾固すると、橙色の結晶となって固化した(収率87%)。
〔製造例2〕(5,6-デヒドロカワイン(KD1)の合成)
マグネシウム(9g、0.38 mol)とメタノール(350mg) でマグネシウムメトキサイドを調製する(水浴場約1時間還流)。この中に4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(35g、0.14mol) と ベンズアルデヒド (14.4 g 、0.14 mol) を加え、水浴上で6時間加熱還流する。冷後塩酸酸性とすると、黄色い粗結晶が析出した(収量36 g)。メタノールより再結晶し、淡黄色粉末結晶 (KD1) を得た。KD1:mp 137-138 ℃ , C14H12O3 MW 228, EIMS m/z (%): 228 (M+, 100), 200 (42), 185 (12), 157 (46), 129 (21), 103 (17).
マグネシウム(9g、0.38 mol)とメタノール(350mg) でマグネシウムメトキサイドを調製する(水浴場約1時間還流)。この中に4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(35g、0.14mol) と ベンズアルデヒド (14.4 g 、0.14 mol) を加え、水浴上で6時間加熱還流する。冷後塩酸酸性とすると、黄色い粗結晶が析出した(収量36 g)。メタノールより再結晶し、淡黄色粉末結晶 (KD1) を得た。KD1:mp 137-138 ℃ , C14H12O3 MW 228, EIMS m/z (%): 228 (M+, 100), 200 (42), 185 (12), 157 (46), 129 (21), 103 (17).
〔製造例3〕(5,6-デヒドロ-7,8-ジヒドロカワイン(KD2)の合成)
5,6-デヒドロカワイン(KD1)(1g、4.3 mmol) をメタノール(50mg)に溶かし、次いでPd-C(10 %)(200 mg) を加え、水素気流中にて接触還元を行った(6時間)。ろ過後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶(収量、810 mg)し、無色針状晶(KD2)を得た。KD2:mp 97-98 ℃ C14H114O3 MW 230, EIMS m/z (%): 230 (M+, 86), 202 (8), 125 (44), 111 (20), 91(100).
5,6-デヒドロカワイン(KD1)(1g、4.3 mmol) をメタノール(50mg)に溶かし、次いでPd-C(10 %)(200 mg) を加え、水素気流中にて接触還元を行った(6時間)。ろ過後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶(収量、810 mg)し、無色針状晶(KD2)を得た。KD2:mp 97-98 ℃ C14H114O3 MW 230, EIMS m/z (%): 230 (M+, 86), 202 (8), 125 (44), 111 (20), 91(100).
〔製造例4〕(ヤンゴニン(KD5)の合成)
マグネシウム(9g, 0.38 mol)とメタノール(350 mg) でマグネシウムメトキサイドを調製した(水浴場約1時間還流)。この中に4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(26g, 0.1mol) とアニスアルデヒド(13.6 g, 0.1 mol) を加え、水浴上で6時間加熱還流した。冷後塩酸酸性とすると、黄色い粗結晶を析出した(収量17g)。メタノールにより再結晶し、淡黄色粉末結晶 (KD5) を得た。KD5:mp 152 ℃,C15H14O4 MW 258, EIMS m/z (%):258 (M+, 100), 230 (37), 215 (13), 187 (43), 159 (10), 115 (13).
マグネシウム(9g, 0.38 mol)とメタノール(350 mg) でマグネシウムメトキサイドを調製した(水浴場約1時間還流)。この中に4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(26g, 0.1mol) とアニスアルデヒド(13.6 g, 0.1 mol) を加え、水浴上で6時間加熱還流した。冷後塩酸酸性とすると、黄色い粗結晶を析出した(収量17g)。メタノールにより再結晶し、淡黄色粉末結晶 (KD5) を得た。KD5:mp 152 ℃,C15H14O4 MW 258, EIMS m/z (%):258 (M+, 100), 230 (37), 215 (13), 187 (43), 159 (10), 115 (13).
〔製造例5〕(7,8-ジヒドロヤンゴニン(KD6)の合成)
5,6-デヒドロ-7,8-ジヒドロカワイン(KD2) の合成に準じて、KD5を接触還元して淡褐色粉末晶(KD6)を得た。KD6:mp103-104 ℃ (MeOH), C15H146O4 MW 260, EIMS m/z (%): 260 (M+, 17), 149 (5), 121(100), 91 (6).
5,6-デヒドロ-7,8-ジヒドロカワイン(KD2) の合成に準じて、KD5を接触還元して淡褐色粉末晶(KD6)を得た。KD6:mp103-104 ℃ (MeOH), C15H146O4 MW 260, EIMS m/z (%): 260 (M+, 17), 149 (5), 121(100), 91 (6).
〔製造例6〕(5,6-デヒドロメチスチシン(KD9) の合成)
ヤンゴニン(KD5) の合成に準じて、4-メトキシ-6-メチル-2-ピロンと3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒドの縮合で黄色粉末晶(KD9)を得た。KD9:mp228-229℃ (MeOH), C15H12O5 MW 272, EIMS m/z (%): 272 (M+, 100), 244 (23),212 (4), 201 (18), 173 (7), 115 (10).
ヤンゴニン(KD5) の合成に準じて、4-メトキシ-6-メチル-2-ピロンと3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒドの縮合で黄色粉末晶(KD9)を得た。KD9:mp228-229℃ (MeOH), C15H12O5 MW 272, EIMS m/z (%): 272 (M+, 100), 244 (23),212 (4), 201 (18), 173 (7), 115 (10).
〔製造例7〕(5,6-デヒドロ-7,8-ジヒドロメチスチシン(KD10) の合成)
7,8-ジヒドロヤンゴニン(KD6)の合成に準じて、KD9を接触還元して無色粉末晶(KD10)を得た。KD10:mp 146-147 ℃ (MeOH), C15H14O5 MW 274, EIMS m/z (%): 274 (M+, 27), 135(100), 125 (6).
7,8-ジヒドロヤンゴニン(KD6)の合成に準じて、KD9を接触還元して無色粉末晶(KD10)を得た。KD10:mp 146-147 ℃ (MeOH), C15H14O5 MW 274, EIMS m/z (%): 274 (M+, 27), 135(100), 125 (6).
〔製造例8〕(4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-スチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピラン(KD14) の合成)
アセト酢酸エチル(7.5 ml, 7.67 g, 58.9 mmol)を、60%水素化ナトリウム(4.35g)を加えておいたテトラヒドロフラン(125 ml)に注ぎ,10分間攪拌した。そして、0℃のもとn-ブチルリチウム(1.6 mol/L ヘキサン溶液)(30 ml)をHukin and Weilr法で加えて30分間攪拌した。0℃にて シンナムアルデヒド(4 g, 30.3 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液を注ぎ、1時間攪拌した。反応混合物に氷水(1000 ml)を注ぎ,3時間攪拌し、塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した (200 ml×3)。水層に氷を加えた後,塩酸でpH 1の酸性とした。析出する結晶を吸引ろ過し、4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-スチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピロン (5.9 g) (KD14) を得た。収率90%。EtOAc-ヘキサンから再結晶(無色針状晶)。KD14:mp.124-126℃ C13H14O3 MW 218 EIMS m/z (%): 218 (M+, 30), 200(46), 158 (37), 130 (32), 117 (34), 104 (30), 91 (100). 1H NMR (270MHz,CDCl3) δ7.39 ( 5H, m, H-2’, 3’, 4’, 5’, 6’), 6.81 (1H, d, J=16.1, H-8 ), 6.43 (1H, dd, ) .
アセト酢酸エチル(7.5 ml, 7.67 g, 58.9 mmol)を、60%水素化ナトリウム(4.35g)を加えておいたテトラヒドロフラン(125 ml)に注ぎ,10分間攪拌した。そして、0℃のもとn-ブチルリチウム(1.6 mol/L ヘキサン溶液)(30 ml)をHukin and Weilr法で加えて30分間攪拌した。0℃にて シンナムアルデヒド(4 g, 30.3 mmol)のテトラヒドロフラン(10 ml) 溶液を注ぎ、1時間攪拌した。反応混合物に氷水(1000 ml)を注ぎ,3時間攪拌し、塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した (200 ml×3)。水層に氷を加えた後,塩酸でpH 1の酸性とした。析出する結晶を吸引ろ過し、4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-スチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピロン (5.9 g) (KD14) を得た。収率90%。EtOAc-ヘキサンから再結晶(無色針状晶)。KD14:mp.124-126℃ C13H14O3 MW 218 EIMS m/z (%): 218 (M+, 30), 200(46), 158 (37), 130 (32), 117 (34), 104 (30), 91 (100). 1H NMR (270MHz,CDCl3) δ7.39 ( 5H, m, H-2’, 3’, 4’, 5’, 6’), 6.81 (1H, d, J=16.1, H-8 ), 6.43 (1H, dd, ) .
〔製造例9〕(カワイン(KD3)の合成)
化合物KD14 (1.0 g, 4.6 mmol)のアセトン(7 ml)溶液にジメチルサルフェート (7 ml)、次いで炭酸カリウム(2.6 g)を加えて7時間還流した。混合物を冷却後ろ過し、ろ液を濃縮、EtOAc-ヘキサンから再結晶してカワイン(319 mg, 1.43 mmol) (KD3) を黄色鱗片晶として得た(収率31%)。KD3:mp.135-137℃ C14H14O3 MW 230 EIMS m/z (%): 230 (M+, 93), 202 (100),186 (15), 171 (12), 153 (9), 128 (21), 115 (20), 103 (36), 98 (100).1H NMR (270MHz, CDCl3) δ7.38 (5H, m, H-2’, 3’, 4’, 5’, 6’), 6.78 (1H, d, 16.1, 6.4), 6.41 (1H, dd, 16.1, 6.4, H-7), 5.17 (1H, s, H-3), 5.08 (1H, m, H-6), 3.86 (3H, s, H-4’), 2.76 (2H, m, H-5’).13C NMR(500MHz,actetone-d6) δ173.3(C-4), 166.3(C-2), 137.1 (C-1), 133.2 (C-8), 129.5 (C-3’, 5’), 128.9 (C-7), 127.5 (C-2’, 4’, 6’), 91.0 (C-3), 76.5(C-6), 56.6 (4-OMe), 33.7 (C-5)
化合物KD14 (1.0 g, 4.6 mmol)のアセトン(7 ml)溶液にジメチルサルフェート (7 ml)、次いで炭酸カリウム(2.6 g)を加えて7時間還流した。混合物を冷却後ろ過し、ろ液を濃縮、EtOAc-ヘキサンから再結晶してカワイン(319 mg, 1.43 mmol) (KD3) を黄色鱗片晶として得た(収率31%)。KD3:mp.135-137℃ C14H14O3 MW 230 EIMS m/z (%): 230 (M+, 93), 202 (100),186 (15), 171 (12), 153 (9), 128 (21), 115 (20), 103 (36), 98 (100).1H NMR (270MHz, CDCl3) δ7.38 (5H, m, H-2’, 3’, 4’, 5’, 6’), 6.78 (1H, d, 16.1, 6.4), 6.41 (1H, dd, 16.1, 6.4, H-7), 5.17 (1H, s, H-3), 5.08 (1H, m, H-6), 3.86 (3H, s, H-4’), 2.76 (2H, m, H-5’).13C NMR(500MHz,actetone-d6) δ173.3(C-4), 166.3(C-2), 137.1 (C-1), 133.2 (C-8), 129.5 (C-3’, 5’), 128.9 (C-7), 127.5 (C-2’, 4’, 6’), 91.0 (C-3), 76.5(C-6), 56.6 (4-OMe), 33.7 (C-5)
〔製造例10〕(7, 8-ジヒドロカワイン (KD4)の合成)
カワイン(230 mg, 1.0 mmol) (KD3) を酢酸エチル(100 ml)に溶かし、5%Pd-C (70 mg) 加えて水素気流中にて4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、EtOAc-ヘキサンから再結晶して7,8-ジヒドロカワイン(KD4) を無色柱状晶として得た(93 mg、収率40%)。KD4: mp.70-71℃ C14H16O3 MW 232 EIMS m/z (%): 232 (M+, 55), 204 (16), 200(33), 173 (14), 155 (16), 141 (19), 127 (100), 117 (40), 91 (40).13C NMR(500MHz, acetone-d6) δ173.7 (C-4), 166.6 (C-2), 142.3 (C-1’), 129.2 (C-2’, 3’, 5’, 6’), 126.8 (C-4’), 90.8 (C-3), 75.6 (C-6), 56.5 (4-OMe), 37.1 (C-7), 33.4 (C-5), 31.7 (C-8)
カワイン(230 mg, 1.0 mmol) (KD3) を酢酸エチル(100 ml)に溶かし、5%Pd-C (70 mg) 加えて水素気流中にて4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、EtOAc-ヘキサンから再結晶して7,8-ジヒドロカワイン(KD4) を無色柱状晶として得た(93 mg、収率40%)。KD4: mp.70-71℃ C14H16O3 MW 232 EIMS m/z (%): 232 (M+, 55), 204 (16), 200(33), 173 (14), 155 (16), 141 (19), 127 (100), 117 (40), 91 (40).13C NMR(500MHz, acetone-d6) δ173.7 (C-4), 166.6 (C-2), 142.3 (C-1’), 129.2 (C-2’, 3’, 5’, 6’), 126.8 (C-4’), 90.8 (C-3), 75.6 (C-6), 56.5 (4-OMe), 37.1 (C-7), 33.4 (C-5), 31.7 (C-8)
〔製造例11〕(5,6-ジヒドロヤンゴニン(KD7) の合成)
カワイン(KD3) の合成に準じてアセト酢酸エチル(5.2 g, 0.04 mol) とp-メトキシシンナムアルデヒド(5.7g,0.035mol)より 4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-4-メトキシスチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピロン(KD15)を得た。KD15:黄色リン片晶 (EtOAc-ヘキサン)、mp.141-143℃ C14H14O4 MW 246 EIMS m/z (%): 246 (M+, 55), 202(100), 187 (60), 159 (70), 144 (67), 115 (47), 91 (16).1H NMR(500MHz, acetone-d6) δ7.45 (2H, d, 8.6, H-2’,6’), 6.92 (2H, d, 8.6, H-3’,5’), 6.75 (1H, d, 16.0, H-8), 6.27 (1H, dd, 16.0, 6.9, H-7), 5.51-5.53 (1H, m, H-6),5.10 (1H, s, H-3),5.01-5.04 (1H, m, H-6), 3.94 (1H, d, 18.3, H-3a), 3.80 (3H, s, 4-OMe), 3.28 (1H, d, 18.3, H-3b), 2.71-2.74 (1H, m, H-5ax), 2.65 -2.69(1H, m, H-5eq). 13C NMR(500MHz, acetone-d6) δ172.1 (C-4), 167.9 (C-2), 160.9 (C-4’) 133.7 (C-8),129.4(C-1’), 129.0 (C-2’, 6’), 123.9 (C-7), 114.9 (C-3’, 5’), 92.7 (C-3), 76.7 (C-6), 55.6(4-OMe), 48.1 (C-3), 44.0 (C-5).次いで、KD15 (7.3g, 0.03 mol),ジメチル硫酸 (3.7 g, 0.03mol), K2CO3 (4.1 g, 0.03 mol)をアセトン(150 ml)に懸濁させ 3h 加熱還流してKD7を黄色リン片晶として得た。KD7: mp.125-127℃ C15H16O4 MW 260 EIMS m/z (%): 260 (M+, 70),232 (9), 215 (21), 184 (12), 161 (25), 134 (100), 121 (92), 98 (17).1H NMR (500MHz, acetone-d6) δ7.42 (2H, d, 8.7, H-2’, 6’), 6.91 (2H, d, 8.7, H-3’,5’), 6.49 (1H, dd, 16.0, 6.3, H-8), 6.25 (1H, dd, 16.0, 6.3, H-7), 5.15 (1H, d, 1.0, H-3), 5.03 (1H, m, H-5), 3.79 (6H, s, 4-OMe, 4’-OMe), 2.67 (1H, ddd, 16.9, 10.6, 1.0), 2.56 (1H, dd, 16.9, 10.6). 13C NMR (500MHz, acetone-d6) δ173.4 (C-4), 166.5 (C-2), 160.8 (C-4’), 133.1 (C-8), 129.7 (C-1’), 128.8 (C-2’,6’), 125.1 (C-7), 114.9 (C-3’, 5’), 91.0 (C-3), 76.3 (C-6), 55.6 (4-OMe, 4’-OMe), 33.9 (C-5).
カワイン(KD3) の合成に準じてアセト酢酸エチル(5.2 g, 0.04 mol) とp-メトキシシンナムアルデヒド(5.7g,0.035mol)より 4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-4-メトキシスチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピロン(KD15)を得た。KD15:黄色リン片晶 (EtOAc-ヘキサン)、mp.141-143℃ C14H14O4 MW 246 EIMS m/z (%): 246 (M+, 55), 202(100), 187 (60), 159 (70), 144 (67), 115 (47), 91 (16).1H NMR(500MHz, acetone-d6) δ7.45 (2H, d, 8.6, H-2’,6’), 6.92 (2H, d, 8.6, H-3’,5’), 6.75 (1H, d, 16.0, H-8), 6.27 (1H, dd, 16.0, 6.9, H-7), 5.51-5.53 (1H, m, H-6),5.10 (1H, s, H-3),5.01-5.04 (1H, m, H-6), 3.94 (1H, d, 18.3, H-3a), 3.80 (3H, s, 4-OMe), 3.28 (1H, d, 18.3, H-3b), 2.71-2.74 (1H, m, H-5ax), 2.65 -2.69(1H, m, H-5eq). 13C NMR(500MHz, acetone-d6) δ172.1 (C-4), 167.9 (C-2), 160.9 (C-4’) 133.7 (C-8),129.4(C-1’), 129.0 (C-2’, 6’), 123.9 (C-7), 114.9 (C-3’, 5’), 92.7 (C-3), 76.7 (C-6), 55.6(4-OMe), 48.1 (C-3), 44.0 (C-5).次いで、KD15 (7.3g, 0.03 mol),ジメチル硫酸 (3.7 g, 0.03mol), K2CO3 (4.1 g, 0.03 mol)をアセトン(150 ml)に懸濁させ 3h 加熱還流してKD7を黄色リン片晶として得た。KD7: mp.125-127℃ C15H16O4 MW 260 EIMS m/z (%): 260 (M+, 70),232 (9), 215 (21), 184 (12), 161 (25), 134 (100), 121 (92), 98 (17).1H NMR (500MHz, acetone-d6) δ7.42 (2H, d, 8.7, H-2’, 6’), 6.91 (2H, d, 8.7, H-3’,5’), 6.49 (1H, dd, 16.0, 6.3, H-8), 6.25 (1H, dd, 16.0, 6.3, H-7), 5.15 (1H, d, 1.0, H-3), 5.03 (1H, m, H-5), 3.79 (6H, s, 4-OMe, 4’-OMe), 2.67 (1H, ddd, 16.9, 10.6, 1.0), 2.56 (1H, dd, 16.9, 10.6). 13C NMR (500MHz, acetone-d6) δ173.4 (C-4), 166.5 (C-2), 160.8 (C-4’), 133.1 (C-8), 129.7 (C-1’), 128.8 (C-2’,6’), 125.1 (C-7), 114.9 (C-3’, 5’), 91.0 (C-3), 76.3 (C-6), 55.6 (4-OMe, 4’-OMe), 33.9 (C-5).
〔製造例12〕(5,6,7,8-テトラヒドロヤンゴニン(KD8) の合成
7,8-ジヒドロカワイン(KD4)の還元法に準じて、KD7から無色リン片晶のKD8を得た。KD8:mp.101-103℃ C15H18O4 MW 262 EIMS m/z (%): 262 (M+, 48), 203 (2), 163 (6), 147 (45), 121 (100), 108 (7), 77 (10).1H NMR (500MHz, acetone-d6), δ7.15 (2H, dd, 8.6, 2.0, H-2’, 6’), 6.84 (2H, dd, 8.6, 2.0, H-3’, 5’), 5.09 (1H, d, 1.8, H-3), 4.30-4.36 (1H, m, H-6), 3.76 (3H, s, 4’-OMe), 3.75 (3H, s, 4-OMe), 2.74-2.79 (1H, m, H-8a), 2.64-2.70 (1H, m, H-8b), 2.54 (1H, ddd, 17.2, 11.7, 1.8), 2.40 (1H, dd, 17.2, 4.0), 1.97-2.01 (1H, m, H-7a), 1.90-1.95 (1H, m, H-7b). 13C NMR (500MHz, acetone-d6) δ173.7 (C-4), 166.7 (C-2), 159.0 (C-4’), 134.0 (C-1’), 130.1 (C-2’, 6’), 114.7 (C-3’, 5’), 90.8 (C-3), 75.5 (C-6), 56.5 (4’-OMe), 55.4 (4-OMe), 37.4 (C-7), 33.4 (C-5), 30.7 (C-8).
7,8-ジヒドロカワイン(KD4)の還元法に準じて、KD7から無色リン片晶のKD8を得た。KD8:mp.101-103℃ C15H18O4 MW 262 EIMS m/z (%): 262 (M+, 48), 203 (2), 163 (6), 147 (45), 121 (100), 108 (7), 77 (10).1H NMR (500MHz, acetone-d6), δ7.15 (2H, dd, 8.6, 2.0, H-2’, 6’), 6.84 (2H, dd, 8.6, 2.0, H-3’, 5’), 5.09 (1H, d, 1.8, H-3), 4.30-4.36 (1H, m, H-6), 3.76 (3H, s, 4’-OMe), 3.75 (3H, s, 4-OMe), 2.74-2.79 (1H, m, H-8a), 2.64-2.70 (1H, m, H-8b), 2.54 (1H, ddd, 17.2, 11.7, 1.8), 2.40 (1H, dd, 17.2, 4.0), 1.97-2.01 (1H, m, H-7a), 1.90-1.95 (1H, m, H-7b). 13C NMR (500MHz, acetone-d6) δ173.7 (C-4), 166.7 (C-2), 159.0 (C-4’), 134.0 (C-1’), 130.1 (C-2’, 6’), 114.7 (C-3’, 5’), 90.8 (C-3), 75.5 (C-6), 56.5 (4’-OMe), 55.4 (4-OMe), 37.4 (C-7), 33.4 (C-5), 30.7 (C-8).
〔製造例13〕(4-ヒドキシ-6-(α-トランス-3,4-メチレンジオキシスチリル)-5,6-ジヒドロキシ-2-ピロン(KD16)の合成)
アセト酢酸エチル(7.5ml, 7,67g, 5.9mmol)を60%水素化ナトリウム(4.35g)加えておいたテトラヒドロフラン溶液(125ml)に注ぎ、10分間攪拌した。0℃にてn-ブチルリチウム(1.6mol/Lヘキサン溶液)(30ml)をHukin and Weilr法で加えて30分間攪拌した。次いで、3,4-メチレンジオキシシンナムアルデヒド(5g、28.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下後、更に1時間攪拌した。反応混合物に氷水(1000ml)を注ぎ,3時間攪拌し、塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。(200ml×3) 水層に氷を加えて、次いで塩酸を加えてpH1の酸性下にすると、結晶が析出した。吸引ろ過にて、結晶をろ過し,酢酸エチル:ヘキサン(5:1)で再結晶して、4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-3,4-メチレンジオキシスチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピロン(KD16)(6.5g)を得た(収率87%)。KD16:m.p.127-130℃ C14H12O5 MW260 EIMS m/z (%) 260(M+, 68), 216(68), 149(50), 115(100),89(20), 77(10), 1H NMR (500MH, acetone-d6) δ7.07-7.10 (1H, m, H-2’), 6.92-6.95(1H, m, H-5’), 6.82 (1H, d, 8.0, H-6’), 6.60 (1H, brd, H-8) 6.28 (1H, dd, 16.0, 6.6, H-7), 5.48-5.53 (1H, m, H-6), 5.09(1H, s, H-3), 5.00-5.05 (1H, m, H-6), 3.94 (1H, d, 18.6, H-3a), 3.29 (1H, d, 18.6, H-3b), 2.55-2.59 (1H, m, H-5eq), 2.45-2.48 (1H, m, H-5ax) .
アセト酢酸エチル(7.5ml, 7,67g, 5.9mmol)を60%水素化ナトリウム(4.35g)加えておいたテトラヒドロフラン溶液(125ml)に注ぎ、10分間攪拌した。0℃にてn-ブチルリチウム(1.6mol/Lヘキサン溶液)(30ml)をHukin and Weilr法で加えて30分間攪拌した。次いで、3,4-メチレンジオキシシンナムアルデヒド(5g、28.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下後、更に1時間攪拌した。反応混合物に氷水(1000ml)を注ぎ,3時間攪拌し、塩基性溶液を酢酸エチルで抽出した。(200ml×3) 水層に氷を加えて、次いで塩酸を加えてpH1の酸性下にすると、結晶が析出した。吸引ろ過にて、結晶をろ過し,酢酸エチル:ヘキサン(5:1)で再結晶して、4-ヒドロキシ-6-(α-トランス-3,4-メチレンジオキシスチリル)-5,6-ジヒドロ-2-ピロン(KD16)(6.5g)を得た(収率87%)。KD16:m.p.127-130℃ C14H12O5 MW260 EIMS m/z (%) 260(M+, 68), 216(68), 149(50), 115(100),89(20), 77(10), 1H NMR (500MH, acetone-d6) δ7.07-7.10 (1H, m, H-2’), 6.92-6.95(1H, m, H-5’), 6.82 (1H, d, 8.0, H-6’), 6.60 (1H, brd, H-8) 6.28 (1H, dd, 16.0, 6.6, H-7), 5.48-5.53 (1H, m, H-6), 5.09(1H, s, H-3), 5.00-5.05 (1H, m, H-6), 3.94 (1H, d, 18.6, H-3a), 3.29 (1H, d, 18.6, H-3b), 2.55-2.59 (1H, m, H-5eq), 2.45-2.48 (1H, m, H-5ax) .
〔製造例14〕(メチスチシン(KD11) の合成)
アセトン(60ml)にKD16(6.0g)を加えてジメチルサルフェート (3.0 g)を混合し、更に炭酸カリウム(5.0 g)を加えて7時間還流したのち、冷却後ろ過し,ろ液を濃縮して4.8 gの残渣を得た。残渣をオープンカラムに付した。Rf=0.65 (展開溶媒はベンゼン:酢酸エチル:メタノール:水=40:28:6:1)のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン=5:1で再結晶して3.9 gの残渣を得た。この結晶を再度オープンカラムにかけて、TLC (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で追跡しながら、ヘキサンと酢酸エチル(1:1)で溶出し、Rf=0.5のフラクションを濃縮して粉末状の結晶(3.2 g、KD11)を得た(収率30%)。KD11:m.p.127-129℃, C15H14O5 MW 274 EIMS m/z(%) 274(M+, 44), 230(37), 215(8), 148(48), 135(100), 115(24), 77(10). 1H NMR (400MHz, acetone-d6) δ7.07 (1H, d, 2.0, H-2’),6.93 (1H, d, 7.7, H-5’), 6.81 (1H, dd, 7.7, 2.0), 6.69 (1H, d, 16.0, H-8), 6.27 (1H, ddd, 16.0, 6.3, 1.9), 6.01 (2H, s, H-7”), 5.16 (1H, s, H-3), 5.04 (1H, m, H-6), 2.68 (1H, ddd, 16.9, 10.6, 1.9), 2.59 (1H, ddd, 16.9, 4.4). 13C NMR (400MHz, aceotone-d6) δ173.3 (C-4), 166.4 (C-2), 149.2 (C-4’), 148.7 (C-3’), 133.1 (C-8), 131.6 (C-1’), 125.7 (C-7), 122.6 (C-6’), 109.0 (C-5’), 106.5 (C-2’), 102.3 (C-7”), 91.0 (C-4), 76.7 (C-6), 33.8 (C-5).
アセトン(60ml)にKD16(6.0g)を加えてジメチルサルフェート (3.0 g)を混合し、更に炭酸カリウム(5.0 g)を加えて7時間還流したのち、冷却後ろ過し,ろ液を濃縮して4.8 gの残渣を得た。残渣をオープンカラムに付した。Rf=0.65 (展開溶媒はベンゼン:酢酸エチル:メタノール:水=40:28:6:1)のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン=5:1で再結晶して3.9 gの残渣を得た。この結晶を再度オープンカラムにかけて、TLC (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で追跡しながら、ヘキサンと酢酸エチル(1:1)で溶出し、Rf=0.5のフラクションを濃縮して粉末状の結晶(3.2 g、KD11)を得た(収率30%)。KD11:m.p.127-129℃, C15H14O5 MW 274 EIMS m/z(%) 274(M+, 44), 230(37), 215(8), 148(48), 135(100), 115(24), 77(10). 1H NMR (400MHz, acetone-d6) δ7.07 (1H, d, 2.0, H-2’),6.93 (1H, d, 7.7, H-5’), 6.81 (1H, dd, 7.7, 2.0), 6.69 (1H, d, 16.0, H-8), 6.27 (1H, ddd, 16.0, 6.3, 1.9), 6.01 (2H, s, H-7”), 5.16 (1H, s, H-3), 5.04 (1H, m, H-6), 2.68 (1H, ddd, 16.9, 10.6, 1.9), 2.59 (1H, ddd, 16.9, 4.4). 13C NMR (400MHz, aceotone-d6) δ173.3 (C-4), 166.4 (C-2), 149.2 (C-4’), 148.7 (C-3’), 133.1 (C-8), 131.6 (C-1’), 125.7 (C-7), 122.6 (C-6’), 109.0 (C-5’), 106.5 (C-2’), 102.3 (C-7”), 91.0 (C-4), 76.7 (C-6), 33.8 (C-5).
〔製造例15〕(7,8-ジヒドロメチスチシン(KD12) の合成)
メチスチシン(KD11) (2.0g) を酢酸エチル(150 ml)に溶かし、5%Pd-C (140 mg) 共に水素気流中にて室温にて4時間撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮し、残渣を得た(1.6g)。 この残渣を酢酸エチル:ヘキサン=5:1にて再結晶法により無色結晶 (12) を得た (収量1.2g、収率60%)。
メチスチシン(KD11) (2.0g) を酢酸エチル(150 ml)に溶かし、5%Pd-C (140 mg) 共に水素気流中にて室温にて4時間撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮し、残渣を得た(1.6g)。 この残渣を酢酸エチル:ヘキサン=5:1にて再結晶法により無色結晶 (12) を得た (収量1.2g、収率60%)。
〔製造例16〕(11-メトキシヤンゴニン(KD17)の合成)
5,6-デヒドロカワイン(KD1) の合成法に準じて、4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(7.4 g, 0.053 mol)を3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(8.8 g, 0.053 mol) と縮合させて、次いでメタノールより再結晶してKD17を黄色針状晶として、13g得た。KD17:mp.162-163℃EIMS m/z (%): 288(M+,100), 260 (22), 245 (19), 217 (35), 149 (14).?
5,6-デヒドロカワイン(KD1) の合成法に準じて、4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(7.4 g, 0.053 mol)を3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(8.8 g, 0.053 mol) と縮合させて、次いでメタノールより再結晶してKD17を黄色針状晶として、13g得た。KD17:mp.162-163℃EIMS m/z (%): 288(M+,100), 260 (22), 245 (19), 217 (35), 149 (14).?
〔製造例17〕(10-メトキシヤンゴニン(KD18)の合成)
11-メトキシヤンゴニン(KD17)の合成法に準じて、4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(9.2g, 0.066mol) を2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(11 g, 0.066 mol) と縮合させ、次いでメタノールより再結晶してKD18を黄色粉末晶として、12g得た。KD18:mp.185-186℃EIMS m/z (%): 288(M+,100), 260 (34), 245 (16), 217 (30).?
11-メトキシヤンゴニン(KD17)の合成法に準じて、4-メトキシ-6-メチル-2-ピロン(9.2g, 0.066mol) を2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(11 g, 0.066 mol) と縮合させ、次いでメタノールより再結晶してKD18を黄色粉末晶として、12g得た。KD18:mp.185-186℃EIMS m/z (%): 288(M+,100), 260 (34), 245 (16), 217 (30).?
上記製造例の1H-NMRと13C-NMRにおけるフェニール部分のベンゼン環のナンバリング(1'、2'、3'、4'、5'、6')は、表2で示したヤンゴニンと同様で、化合物のナンバリングとは異なる。表4で製造例で得られた化合物をまとめた。
KD1〜KD18(KD13、KD15、KD16は除く)のカワピロン誘導体について、メラニン産生促進作用の評価を行った。評価は、上記のマウス皮膚由来B16メラノーマ培養細胞系におけるメラニン産生促進試験と同様に行った。各例とも3例ずつぞれぞれ最終濃度10μMと100μMとなるように試験に供した(KD12の10μMは1例)。結果は、表5に示した。
表5に示したように、カワピロン誘導体にも、KD4のように10μMと100μMのいずれにおいてもメラニン産生を抑制するものもあったが、一般式(1)〜一般式(3)で表されるKD6、KD10、KD17、KD18はいずれも優れたメラニン産生促進作用を呈した。KD6、KD10、KD17、KD18の構造式は、下記に式(B)で示した。
Claims (6)
- 剤形が皮膚外用剤である請求項1〜請求項3のいずれかに記載のメラニン産生不全症治療剤。
- 剤形が経口投与剤である請求項1〜請求項3のいずれかに記載のメラニン産生不全症治療剤。
- メラニン産生不全症が白毛症又は白斑症である請求項1〜請求項5のいずれかに記載のメラニン産生不全症治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005018193A JP2006206467A (ja) | 2005-01-26 | 2005-01-26 | メラニン産生不全症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005018193A JP2006206467A (ja) | 2005-01-26 | 2005-01-26 | メラニン産生不全症治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006206467A true JP2006206467A (ja) | 2006-08-10 |
Family
ID=36963704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005018193A Pending JP2006206467A (ja) | 2005-01-26 | 2005-01-26 | メラニン産生不全症治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2006206467A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010054149A1 (de) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Merck Patent Gmbh | 2-Pyrone |
-
2005
- 2005-01-26 JP JP2005018193A patent/JP2006206467A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010054149A1 (de) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Merck Patent Gmbh | 2-Pyrone |
WO2012076109A2 (de) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Merck Patent Gmbh | 2-pyrone |
US9499508B2 (en) | 2010-12-10 | 2016-11-22 | Merck Patent Gmbh | 2-pyrones |
US10188592B2 (en) | 2010-12-10 | 2019-01-29 | Merck Patent Gmbh | 2-pyrones |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100680584B1 (ko) | 히드록시벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법, 및 이를유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 | |
JPH11255639A (ja) | チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料 | |
KR960016127B1 (ko) | 코지산 유도체 | |
JPH05301813A (ja) | 皮膚外用剤 | |
KR100338654B1 (ko) | 페룰산에스테르 유도체, 3,9-디페룰릴쿠메스트롤 및 이를함유한 화장료 | |
JPH1121225A (ja) | 美白用成分およびこれを含有する美白用皮膚外用剤 | |
JPWO2014092166A1 (ja) | チロシナーゼ活性阻害剤及び美白剤 | |
JP2006206467A (ja) | メラニン産生不全症治療剤 | |
FR3045039A1 (fr) | Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique | |
CZ298939B6 (cs) | Farmaceutické kompozice a léciva pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka | |
KR100957465B1 (ko) | 히드록시신남산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를함유하는 화장료 조성물 | |
KR101126818B1 (ko) | c-Kit 활성 저해제, 피부미백제 및 이를 함유하는피부미백용 조성물 | |
JPH11236328A (ja) | ハイドロカルコン誘導体および/またはカルコン誘導体を有効成分とする化粧料 | |
KR100851044B1 (ko) | 미백효과를 나타내는 3,5-디히드록시 벤즈아미드 유도체,및 이를 함유하는 화장료 조성물 | |
JP4319417B2 (ja) | メラニン産生不全症治療剤 | |
KR100494535B1 (ko) | 히드록시 피라논 유도체를 함유하는 피부 미백용 외용제조성물 | |
EP2673261B1 (fr) | Derives heterocycliques du resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques | |
KR100630905B1 (ko) | 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염을 포함하는 화장품조성물 | |
TWI528979B (zh) | 間苯二酚之硫衍生物、其製備及在化妝品上的應用 | |
TWI465272B (zh) | 用於美白皮膚的組合物、植物萃取美白組合物與具有美白功能之組合物 | |
WO2019063710A1 (en) | COSMETIC USE OF RESORCINOL DERIVATIVES | |
JP3136198B2 (ja) | 化粧料又は皮膚用組成物 | |
KR20060110578A (ko) | c-Kit 활성 저해제, 피부미백제 및 이를 함유하는피부미백용 조성물 | |
JP4223723B2 (ja) | メラニン産生不全症予防治療剤 | |
JP5829272B2 (ja) | 色素沈着および皮膚老化障害の治療のためのキサンテンジオン誘導体 |