JP2006151997A - ビンドリンとのカップリング反応によりビンブラスチン類を合成する中間体製造用化合物 - Google Patents

ビンドリンとのカップリング反応によりビンブラスチン類を合成する中間体製造用化合物 Download PDF

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Abstract

【目的】 （＋）−ビンブラスチン類を合成する一方のインドール誘導体の合成に有用な出発原料化合物の提供
【構成】 チオアニリド類のラジカル環化反応を利用して前記インドール誘導体の合成に有用な１１員環合成を可能とする中間体の合成に有用な一般式Ｂの出発原料化合物
【化１】

Description

本発明は、ビンブラスチンの全合成に有用な、一方のインドール環誘導体を構成するカルボメトキシベルバナミン部位を形成するのに有用な中間体に関する。
キョウチクトウ科の植物（Catharanthus roseus）から抽出されるアルカロイドである天然物ビンブラスチン（1）は、強い制癌効果があることが見出され、現在、悪性リンパ腫、絨毛性腫瘍の治療薬として使用されている（非特許文献１）。また、新規医薬品の創製を目的として、ビンブラスチンをリード化合物とした多くの誘導体が探索、合成されている（非特許文献２）。しかしながら、これらの誘導体のほとんどは、天然から得られるビンブラスチンまたはその類縁体からの半合成に頼っているのが現状である。天然物の化学変換には限界があり、幅広い系統的な構造活性相関を調べることはできない。より効率的かつ系統的に誘導体を合成するためには、原料のビンブラスチンを天然に頼ることなく容易に入手できるようにする必要があり、そのためには、効率的なビンブラスチンの全合成を確立することが必要不可欠である。ビンブラスチン（Ｘ）は、ビンドリンとカルボメトキシベルバナミン（Ｙ）の２つのインドール部分が結合したビスインドール化合物と見ることができる。
Figure 2006151997
そこで、それぞれのインドール誘導体の完全合成法を確立することが重要であるが、前記一方の化合物であるビンドリン部位を構成する化合物の合成においても前記ビンブラスチンを効率的に合成できる程度に充分に供給できるようにはなっていなかった。このような状況の中で、本発明者らは、（−）−ビンドリンの効率的な合成方法をすでに提案している（特許文献１（特願２０００−３３５３４９、平成１２年１１月７日））。また、別の問題点として、もう一方のインドール誘導体（上部ユニットと言う。）を導くものとして化合物（Ｙ）を用い、これにビンドリンを導入しても立体選択性が逆の反応が進行してしまうというということがある（非特許文献３）。
Figure 2006151997
したがって、立体選択性が望む状態でビンドリンを導入できる上部ユニットを構成するインドール誘導体を設計し、その誘導体を全合成する手法を確立することができなければ、ビンブラスチン誘導体類を効率的に合成するという前記所望の課題を解決することはできない。
前記上部ユニットを構成するインドール誘導体の設計に関して、Ｓｃｈｉｌｌらはピペリジン環を開いた１１員環を持つ化合物（Ｚ）を用いると、ビンドリンが所望の立体選択性で導入できることを報告している（非特許文献４）。
Figure 2006151997
しかしながら、前記１１員環の化合物の合成に至るまでの工程は煩雑であり、化合物（Ｚ）を用いたビンブラスチンの合成は収率の面から効率的な合成法とは程遠いといわざるを得ない。
Ｎｏｂｌｅ， Ｒ． Ｌ．； Ｂｅｅｒ， Ｃ． Ｔ．； Ｃｕｔｔｓ， Ｊ． Ｈ． Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． １９５８， ７６， ８８２． Ｂｌａｓｋｏ， Ｇ．； Ｃｏｒｄｅｌｌ， Ｇ． Ａ．； Ｋｕｅｈｎｅ， Ｍ． Ｅ．； Ｍａｒｋｏ， Ｉ．； Ｂｏｒｍａｎ， Ｌ． Ｓ．； Ｐｅａｒｃｅ， Ｈ． Ｌ．； ＭｃＣｏｒｍａｃｋ， Ｊ． Ｊ．； Ｎｅｕｓｓ， Ｎ．； Ｎｅｕｓｓ， Ｍ． Ｎ． Ｔｈｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ； Ｂｒｏｓｓｉ， Ａ．； Ｓｕｆｆｎｅｓｓ， Ｍ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０； Ｖｏｌ ３７． Ｋｕｔｎｅｙ， Ｊ． Ｐ．； Ｂｅｃｋ， Ｊ．； Ｂｙｌｓｍａ， Ｆ．； Ｃｏｏｋ， Ｊ．； Ｃｒｅｔｎｅｙ， Ｗ． Ｊ．； Ｆｕｊｉ， Ｋ．； Ｉｍｈｏｆ， Ｒ．； Ｔｒｅａｓｕｒｙｗａｌａ， Ａ． Ｍ． Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９７５， ５８， １６９０． Ｓｃｈｉｌｌ， Ｇ．； Ｐｒｉｅｓｔｅｒ， Ｃ． Ｕ．； Ｗｉｎｄｈｏｖｅｌ， Ｕ． Ｆ．； Ｆｒｉｔｚ， Ｈ． Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９８６， ６９， ４３８． Ｔｏｋｕｙａｍａ， Ｈ．； Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｔ．； Ｒｅｄｉｎｇ， Ｍ． Ｔ．； Ｋａｂｕｒａｇｉ， Ｙ．； Ｆｕｋｕｙａｍａ， Ｔ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９９， １２１， ３７９１． Ｆｕｊｉｗａｒａ， Ａ．； Ｋａｎ， Ｔ．； Ｆｕｋｕｙａｍａ， Ｔ． Ｓｙｎｌｅｔｔ ２０００， １６６７． Ｍａｒｔｉｎｅｌｌｉ， Ｍ． Ｊ．； Ｎａｙｙａｒ， Ｎ． Ｋ．； Ｍｏｈｅｒ， Ｅ． Ｄ．； Ｄｈｏｋｔｅ， Ｕ． Ｐ．； Ｐａｗｌａｋ， Ｊ． Ｍ．； Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ， Ｒ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １９９９， １， ４４７． Ｙｏｓｈｉｄａ， Ｙ．； Ｓｈｉｍｏｎｉｓｈｉ， Ｋ．； Ｓａｋａｋｕｒａ， Ｙ．； Ｏｋａｄａ， Ｓ．； Ａｓｏ， Ｎ．； Ｔａｎａｂｅ， Ｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９９， １６３３． ａ）Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．； Ｍａｔｓｏｎ，Ｐ．Ａ．； Ｂｏｒｎｍａｎｎ，Ｗ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５１３． ｂ）Ｍａｇｎｕｓ，Ｐ．； Ｍｅｎｄｏｚａ，ｊ．Ｓ．； Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ａ．； Ｌａｄｌｏｗ，Ｍ．；Ｗｉｌｌｉｓ，Ｐ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，１０２３２． Ｍｅｎ，Ｊ．Ｌ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｗ．Ｉ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９６５、２１、５０８． 特願２０００−３３５３４９（平成１２年１１月７日）（特許第３４４６１７６号）
本発明の課題は、前記一般式Ａの効率的なビンブラスチン類の合成用の中間体を製造する工程において重要な出発原料化合物となる一般式Ｂの化合物を提供することである。この課題は前記一般式Ａの化合物の課題を解決すること、すなわち、前記Ｓｃｈｉｌｌらの知見に基にして、（１）上部ユニットの効率的で、かつ高立体選択的な合成方法を確立すること、その際、（２）種々のビンブラスチン類縁体を合成できる高い汎用性を持ち、かつ、（３）ビンドリン導入における立体化学の制御が改善された上部ユニット誘導体を合成できる方法を提供することである。前記課題を解決するために、本発明者らは、本発明者らが開発したチオアニリドのラジカル環化反応を用いるインドール合成法（非特許文献５）および２−ニトロベンゼンスルホンアミドの分子内アルキル化を用いた中大員環合成法（非特許文献６）を組み合わせることを検討した。その検討の中で、前記反応を組み合わせて用いると前記上部ユニットを形成する化合物を比較的穏和な条件で合成可能であることが分かった。従って、これら反応を組み合わせて用いるとそれぞれの反応成分に種々の官能基共存させることが可能であるから、これにより前記（１）および（２）の基本的な課題を解決すること、の説明の中で理解できるであろう。
本発明は、前記一般式Ｂで表される効率的なビンブラスチン類の合成に有用な前記一般式Ａの中間体を製造するのに重要な出発原料となる化合物である。
本発明の一般式Ｂの化合物は、化合物１との反応で一般式Ｃのチオアニリドの合成を得て、一般式Ｄの化合物の合成、チオアニリド類のラジカル環化反応を利用して前記一般式Ａの化合物を合成するのに用いられる出発原料である。好ましくは、前記一般式Ｄの中員環形成反応を利用して一般式Ａを合成することを特徴とする前記一般式Ａの化合物を合成する方法に有用な化合物である。すなわち、本発明者らが開発した、チオアニリドのラジカル環化反応を用いるインドール合成法および置換または非置換アリールスルホンアミド、例えば２−ニトロベンゼンスルホンアミドの分子内アルキル化を用いた中大員環合成法を基本とした２つの反応の組み合わせを含むことを特徴とする前記一般式Ａの化合物を合成する方法に有用な化合物である。
前記一般式Ａのインドール誘導体は、一般式Ａのインドール誘導体をｔ−ブチルハイポクロライトによるインドールの３位の塩素化、得られた塩素化物をビンドリン類の存在下でトリフルオロ酢酸で処理してビンドリン類を立体選択的にカップリングして一般式Ｅの化合物を得、続いてトリフルオロアセチル基および置換または非置換アリールスルホニル基、例えば２−ニトロベンゼンスルホニル基を除去し、更にピペリジン環を構築して前記一般式Ｆで表される（＋）−ビンブラスチン類を合成する方法に有用な化合物である。
発明の効果として、チオアニリドのラジカル環化反応を用いるインドール合成法および置換または非置換アリールスルホンアミド、例えば２−ニトロベンゼンスルホンアミドの分子内アルキル化を用いた中大員環合成法を基本とした２つの反応の組み合わせを含むことを特徴とする前記一般式Ａの化合物を合成する方法に有用な出発化合物を提供したことを挙げることができる。
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の特徴を、一般式Ｂを含む出発原料、中間体およびビンブラスチンの製造法を順次記載することにより説明する。
１、一般式Ｃのチオアニリドは、出発原料化合物である一般式Ｂの２つの水酸基を保護した化合物とシリルエーテルと化合物１のイソチオシアナートとを反応させて合成される。合成工程は以下のとおりである。Ｒ５の好ましい基としてエチル基を、Ｒ６の好ましい基としてメチル基を、Ｒ１０の好ましい基としてｔ−ブチル基と２つのフェニル基の組み合わせを、Ｒ１１の好ましいものとしてエチル基を、Ｒ１２の好ましい基としてメチル基を、またＲ１３の好ましいものとしてテトラヒドロピラニル基を、それぞれ挙げることができる。
Figure 2006151997
２、一般式Ｃのチオアニリド化合物を、（Ｂｕ）３ＳｎＨおよびＥｔ３Ｂを存在させたＴＨＦ中で、室温においてラジカル環化反応させインドール化合物２が得られる。工程は以下のとおりである。ここでＴＨＦに代えてトルエン、ベンゼン、アセトニトリルまたはジオキサンを用いることもできる。またＥｔ３ＢをＴＨＦ中、室温で用いる代わりに、ＡＩＢＮをトルエンまたはベンゼン中、８０℃にて用いることもできる。また（Ｂｕ）３ＳｎＨおよびＥｔ３ＢをＴＨＦ中、室温で用いる代わりに、次亜リン酸、トリエチルアミンおよびＡＩＢＮをｎ−プロパノール中、９０℃で用いることもできる。
Figure 2006151997
３、次いで、化合物２を、Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が存在するＣＨ２Ｃｌ２中、室温で反応させ、続いて酢酸水溶液中で、８０℃で処理し、保護基（Ｂｏｃ）の導入、脱保護により化合物３を得る。この工程は以下のとおりである。ここでＣＨ２Ｃｌ２に代えてアセトニトリルを用いることもできる。また酢酸水溶液の濃度は任意に選べるが、特に９５％が好ましい。また酢酸水溶液を８０℃で用いる代わりに、低級アルコール溶媒中、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸を用いることもできる。
Figure 2006151997
４、前記一般式Ａの１１員環を形成する工程を、Ｎｓアミドのアルキル化反応を利用する中大員環の形成反応を利用できるように、化合物３の１，２−ジオールの１級水酸基を、トシルクロライド（ＴｓＣｌ）、Ｂｕ２ＳｎＯ、Ｅｔ３Ｎが存在するＣＨ２Ｃｌ２溶液中で室温において選択的にトシル化し（非特許文献７））、次いで、ＭＨＣＯ３（ＭはＮａまたはＫ）が存在するＤＭＦ中で８０℃に加熱しエポキシド化合物４を得る。この工程は以下のとおりである。ここでＴｓＣｌに代えて、置換または非置換のアリールスルホン酸塩化物を用いることもできる。
Figure 2006151997
５、次いで、化合物４をＲ７ＳＯ２ＮＨ２、例えばＮｓＮＨ２、アゾジカルボン酸誘導体、例えばジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）、Ｐｈ３Ｐが存在するトルエン中で室温下において、残った１級水酸基に対して光延反応によりスルホンアミドを導入して環化前駆体である一般式Ｄの化合物を得る。この工程は以下のとおりである。スルホンアミドの導入した化合物中間体は、１１員環形成のキー化合物である。
Figure 2006151997
６、一般式Ｄの化合物をＭ２ＣＯ３（ＭはＮａ，ＫまたはＣｓ）が存在するＤＭＦまたはアセトニトリル中において９０℃に加熱し、位置選択的に中員環形成反応を進行させ、１１員環化合物５を得た。この工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
７、化合物５を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が存在するＣＨ２Ｃｌ２中で室温で処理する工程、ＴｓＣｌおよびＭｅ２Ｎ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２が存在するＣＨ３ＣＮ−トルエン混用液中で室温で処理する工程（非特許文献８）およびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）およびピリジンのＣＨ２Ｃｌ２溶液中で室温において処理する工程により、脱保護および保護基の導入により目的化合物Ａを得る。この工程は以下のとおりである。ここでＴｓＣｌに代えて、置換または非置換のアリールスルホン酸塩化物を用いることもできる。またＭｅ２Ｎ（ＣＨ２）３ＮＭｅ２に代えて、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンを用いることもできる。またＣＨ３ＣＮ−トルエン混用液の比率は任意に選択でき、またこれに代えてＣＨ２Ｃｌ２を用いることもできる。
Figure 2006151997
Ｂ．本発明の原料化合物である、一般式Ｂの化合物の合成例を説明する。一連の反応工程をまとめると以下のとおりである。
Figure 2006151997
Ｉ、先ず、合成原料である一般式Ｂに含まれる化合物の合成。
実施例１
公知の出発原料１からカルボン酸２を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
アルコール１（１９９．５ｇ，２．３１６ｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル溶液（８４９ｍＬ）に、プロピオン酸（０．８６ｍＬ，１１．５８ｍｍｏｌ）を加え、１３５℃で撹拌した。生成したエタノールはフラスコに取り付けた滴下漏斗内に集めた。エタノールの生成が認められなくなったら、反応液を８０℃以下まで冷却し、分液漏斗の内容物を反応液中に戻した。以上の操作を原料のアルコールが消失するまで続けた。原料のアルコールの消失を確認した後、反応液を室温にて水（１００ｍＬ）を加えた。室温で２時間半撹拌した後、氷冷下水酸化カリウム（３９０ｇ，６．９５ｍｏｌ）水溶液を加え同温で１時間、更に室温で終夜撹拌した。反応液を濃塩酸で中和し、有機層を分離後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合致し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を常圧で濃縮した後、残留物を減圧下蒸留することにより、カルボン酸２（沸点９３−９６℃，２４７．５ｇ，８３．３８％）を無色液体として得た。
カルボン酸２の特性；
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３０８３，２９６８，１７１２，１６４９，１４３８，１４１５，１２９６，８９２ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１８０．２，１４９．４，１０８．３，３２．６，３０．７，２９．０，１２．３；分析；計算値（Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄｆｏｒ）Ｃ７Ｈ１２Ｏ：Ｃ，６５．６０，Ｈ，９．４４；分析結果（Ｆｏｕｎｄ）Ｃ，６５．５０，Ｈ，９．３７．
カルボン酸２からイミド３を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
カルボン酸２（２８．２０ｇ，２２０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．６６ｍｌ，２２０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１Ｌ）に氷冷下ピバリン酸塩化物（２６．９３ｍＬ，２２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で４０分撹拌した後、−７８℃に冷却した（混合酸無水物ジエチルエーテル溶液）。一方、オキサゾリジノン（３５．４４ｇ，２００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４６Ｍのｎ−ヘキサン溶液、８１．３ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を混合酸無水物ジエチルエーテル溶液にカニュラーを用いて滴下した。滴下終了後−７８℃で５０分撹拌し、更に０℃で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合致し飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−１２％酢酸エチル／ｎ-ヘキサン）で精製することにより、イミド３（５１．０ｇ，８８．７％）を無色油状物として得た。
イミド３の物性：
〔α〕２６ Ｄ−５２．０（ｃ１．１５，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３０２９，２９６６，２９２１，１７８３，１７０１，１６４８，１４５４，１３８８，１３５３，１２１２，１１１０，８９２，７６２，７４３，７０３ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝９．８，８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７２．９，１５３．４，１４９．６，１３５．３，１２９．４，１２８．９，１２７．３，１０８．４，６６．２，５５．２，３７．９，３４．０，３０．４，２９．０，１２．３．
イミド３から付加体４を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
チタンテトライソプロポキシド（１４．４ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２６５ｍＬ）に、四塩化チタン（１６．０ｍＬ，１４５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、イミド３（５０．７ｇ，１７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．８ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１７６ｍＬ）に氷冷下滴下した。同温で４０分間撹拌した後、反応液にアクリロニトリル（３４．８ｍＬ，５２９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で更に９時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離後、酢酸エチルで抽出した。有機層合致し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、付加体４（４２．３ｇ，７０．４％）を無色油状物として得た。
付加体４の物性；
〔α〕２６ Ｄ−３６．４（ｃ０．９７８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３０２９，２９６７，２９３５，２２４７，１７７９，１６９５，１６４６，１４５３，１３８９，１３５１，１２９１，１２１１，１１１３，１０１４，９０２，７６２，７４２，７０３ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７４．７，１５３．１，１４７．６，１３５．２，１２９．４，１２９．０，１２７．４，１１９．１，１１０．９，６６．４，５５．６，４０．５，３９．０，３８．１，２８．３，２７．１，１５．１，１２．２；
付加物４からアルコール５の製造方法は以下のとおりである。
Figure 2006151997
水素化ホウ素ナトリウム（２２．６ｇ，５９７．４ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、付加体４（５０．８４ｇ，１４９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に氷冷下、滴下した。室温に昇温し、そのまま終夜撹拌した。氷冷下反応液に塩酸を加え、ｐＨを約５に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。合致した有機層を、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−３５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、アルコール５（２２．９ｇ，９１．７％）を無色油状物として得た。
〔α〕２７ Ｄ−１．５６（ｃ０．９６０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４４９，３０７８，２９６５，２９３１，２２４９，１６４４，１４５０，１３２８，１０３７，９８４，８９５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１４８．６，１２０．０，１１０．３，６４．４，３８．２，３７．０，２８．１，２７．０，１５．０，１２．１；
アルコール５からシリルエーテル６を製造する方法は以下のとおりである。
Figure 2006151997
アルコール５（２２．８ｇ，１３６．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３．９２ｇ，２０４．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１３６ｍＬ）に、室温下塩化ｔ−ブチルジフェニルシラン（３９．０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、水で洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、合致した有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、シリルエーテル６（５０．６ｇ，９１．５％）を無色油状物として得た。
シリルエーテル６の物性；
〔α〕２３ Ｄ＋６．４９（ｃ１．９９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３０７１，２９６１，２９３１，２８５８，２２４６，１６４４，１５８９，１４７１，１４２８，１１１２，１０８３，８９４，８２３，７４１，７０３，６１４，５０５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７９ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１４８．５，１３５．６，１３５．６，１３３．４，１３３．４，１２９．８，１２９．８，１２７．８，１２７．７，１２０．０，１１０．３，６５．３，３８．２，３７．４，２８．２，２７．２，２６．９，１９．３，１５．０，１２．０；
シリルエーテル６からイソキサゾリン７を製造する方法は以下のとおりである。
Figure 2006151997
シリルエーテル６（３２．８ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（９０ｍＬ）に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）（１．０Ｍのトルエン溶液、８８．９ｍＬ，８８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分撹拌した。反応液に酢酸（２０ｍＬ）のジクロロメタン溶液を加えた後、室温まで昇温した。酢酸エチル−希塩酸で分液した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した。残留物をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１３．２７ｇ，１６１．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４３ｇ，１２１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、合致した有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン（４０４ｍＬ）に溶解し、室温下次亜塩素酸ナトリウム水溶液（約５％，１９０ｍＬ）を滴下し、３時間半撹拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウムを加え、室温でしばらく撹拌した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した後、合致した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、イソキサゾリン７（２０．０ｇ，５８．７％）を黄色油状物として得た。
イソキサゾリン７の物性；
〔α〕２５ Ｄ＋８．５（ｃ２．０６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３０７０，２９３１，２８５８，１４７１，１４２８，１３８８，１１１２，１０６３，８４６，８２３，７４１，７０４，６１４ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｑｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１６２．５，１３５．５，１３５．５，１３３．６，１３３．５，１２９．７，１２９．７，１２７．６，１２７．６，７９．０，６８．０，５５．１，３９．１，３５．７，２９．５，２６．８，２６．４，２２．０，１９．２，８．３；
イソキサゾリン７からヒドロキシケトン８を製造する方法は以下のとおりである。
Figure 2006151997
イソキサゾリン７（１７．４ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２７．０ｇ，４１３ｍｍｏｌ）の酢酸懸濁液（１６５ｍＬ）を室温下４時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、亜鉛粉末をセライトカラムを用いて除去した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、固体の炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合致した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−１５％酢酸エチル／ｎ-ヘキサン）で精製することにより、ヒドロキシケトン８（１１．６ｇ，６６．４％）を淡黄色油状物として得た。
ヒドロキシケトン８の物性；
〔α〕２６ Ｄ＋５４．４（ｃ１．４０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４８９，３０７０，２９３１，２８５８，１６９９，１４７１，１４２７，１３８９，１１９１，１１１２，１０５６，９９７，８２３，７４１，７０３，６１４，５０６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｔｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，０Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７５ｄｑ，Ｊ＝１５．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｑｄ，Ｊ＝１４．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）２１８．５，１３５．６，１３５．６，１３３．７，１３３．６，１２９．７，１２９．７，１２７．７，１２７．７６８．１，６５．９，５２．６，３８．３，３４．８，３４．４，２９．５，２６．９，２５．４，１９．３，７．７；
ヒドロキシケトン８からジオール９製造する方法は以下のとおりである。
Figure 2006151997
ヒドロキシケトン８（１０．６６ｇ，２５．１０ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１７．３２ｇ，７５．２９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（６２．８ｍＬ）を室温下４１時間撹拌した。氷冷下反応液にジメチルスルフィド（５．５３ｍＬ，７５．３ｍｍｏｌ）を加え２０分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をメタノール（７７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．８２ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、ジオール９（９．４９ｇ，８０．０％）を黄色油状物として得た。
ジオール９の物性；
〔α〕２７ Ｄ＋１０．０（ｃ１．５０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４４１，３０７１，２９３２，２８５９，１７３８，１４６２，１４２８，１３６２，１１７２，１１１２，１０７１，８２３，７４１，７０４，６１４，５０４ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．７Ｈｚ，０Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７４．４，１３５．７，１３５．６，１３２．９，１３２．９，１２９．９，１２９．９，１２７．８，１２７．８，７４．０，６８．４，６７．５，５１．６，３８．５，３５．２，３１．４，３０．２，２８．１，２６．８，１９．１，８．１；
ジオール９から目的のシリルエーテル１０を製造する方法は以下のとおりである。
Figure 2006151997
ジオール９（５．５３２ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．３９ｇ，３５.１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２３．４ｍＬ）に、室温下塩化トリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ）（２．３５ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応液に塩化トリメチルシラン（１．７８ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、更に４０分間撹拌した。反応液をジエチルエーテル−水で分液した後、水層をジエチルエーテルで抽出した。合致した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、シリルエーテル１０（７．１３ｇ，９２．４％）を無色油状物として得た。
シリルエーテル１０の物性；
〔α〕２８ Ｄ−３．４８（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）２９５５，２８７８，１７４２，１４６１，１４３０，１２４９，１１６８，１１０９，１０１１，８３９，７４１，７０４，６１２ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７４．６，１３５．７，１３３．９，１２９．５，１２７．６，７９．２，６８．０，６７．０，５１．４，３６．９，３５．５，３１．７，３１．６，２９．９，２７．８，２６．９，８．３，６．９，４．４，２．６；
ＩＩ、一般式Ｂの化合物に含まれる前記Ｉ、で合成された化合物を原料として、順次一般式Ｃ、ＤおよびＡに含まれる化合物の合成を説明し、本発明の一般式Ｂの化合物の有用性を説明する。
参考例１
ａ，前記シリルエーテル１０と化合物１において、Ｒ1〜Ｒ4の全てがＨである化合物に相当するイソチオシアナート１１から一般式Ｃに含まれるチオアニリド１２の合成。合成工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
ジイソプロピルアミン（３．１７ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ）（４０．５ｍｌ）に、氷冷下ｎ−ブチルリチウム（１．４６Ｍのヘキサン溶液、１３．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分撹拌後−７８℃に冷却した。反応液にシリルエーテル１０（９．２６９ｇ，１４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０．５ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液にイソチオシアナート１１（３．８７２ｇ，１４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。同温で５０分間、０℃に昇温し１５分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、チオアニリド１２（９．９５ｇ，７５．７％）を黄色油状物として得た。
チオアニリド１２の物性；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）９．７８（ｓ，（１／４）１Ｈ），９．７４（ｓ，（１／４）１Ｈ），９．６３（ｓ，（１／４）１Ｈ），９．６０（ｓ，（１／４）１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ、５Ｈ），７．３８（ｍ，８Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，（１／２）１Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，（１／２）１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ＋（１／２）１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，（１／２）９Ｈ），１．０５（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，（１／２）６Ｈ），０．５８（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，（１／２）６Ｈ），０．０１（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．００（ｓ，（１／２）９Ｈ）；
チオアニリド１２をラジカル環化反応させ前記化合物２に含まれるインドール化合物１３を得る工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
チオアニリド１２（８．６２８ｇ，９．２３３ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（４．９７ｍｌ，１８．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３６９ｍｌ）に、室温下トリエチルボラン（１．０Ｍのヘキサン溶液，１．８５ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合致した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２−８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、インドール１３（５．５１ｇ，６６．１％）を黄色油状物として得た。
インドール１３の物性；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６８（ｓ，（１／４）１Ｈ），８．６５（ｓ，（１／４）１Ｈ），８．３９（ｓ，（１／２）１Ｈ），７．６１（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｍ１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，（１／２）１Ｈ），４．５１（ｍ，（１／２）１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．６３（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，（１／２）９Ｈ），１．０５（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．９９−０．８１（ｍ，９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２ＨｚＨ（１／２）３Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，（１／４）３Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，（１／４）３Ｈ），０．５６（ｍ，６Ｈ），０．１１（ｓ，（１／４）９Ｈ），０．１０（ｓ，（１／４）９Ｈ），０．００（ｓ，（１／４）９Ｈ），−０．０１（ｓ、（１／４）９Ｈ）；
インドール１３から保護基を入れた化合物１４は以下の工程で得られる。
Figure 2006151997
インドール１３（６．０５５ｇ，６．７０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６．８ｍＬ）にＢｏｃ2Ｏ（２．９３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、シリルエーテル化合物１４（５．８３ｇ，８６．７％）を黄色油状物として得た。
シリルエーテル化合物１４の物性：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，（１／２）１Ｈ），４．１２（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．９２（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．８５（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．５９（ｓ，（１／４）３Ｈ），３．５８（ｓ，（１／４）３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，（１／２）１Ｈ），２．１２（ｍ，（１／２）１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，（１／４）９Ｈ），１．６０（ｓ，（１／４）９Ｈ），１．５７（ｓ，（１／２）９Ｈ），１．７２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｂｒｓ，（１／２）９Ｈ），１．０６（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／４）９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／４）９Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／４）９Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／４）９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．５６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）６Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／４）６Ｈ），０．４４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／４）６Ｈ），−０．０３（ｓ，（１／２）９Ｈ），−０．１０（ｓ，（１／４）９Ｈ），−０．１１（ｓ，（１／４）９Ｈ）；
シリルエーテル化合物１４から前記化合物３に含まれるトリオール化合物１５を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
シリルエーテル化合物１４（１８４ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）の酢酸−水（９５：５）溶液（７．４ｍＬ）を、８０度で３０分間撹拌した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、トリオール１５（１０１ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。異性体を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて分離し、機器データを測定した。
トリオール１５の物性；
Ｉ、低極性異性体〔α〕２６ Ｄ＋７８（ｃ０．５７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４２３，２９３４，２８６０，１７３１，１４５７，１４３１，１３６６，１３２５，１２３１，１１６３，１１３１，１１１３，１０４７，９１０，８２３，７３８，７０５，６１４ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７３．２，１５０．４，１３５．８，１３５．７，１３５．６，１３５．５，１３２．９，１３２．８，１２９．９，１２９．８，１２９．１，１２７．８，１２７．８，１２４．６，１２２．７，１１８．６，１１７．８，１１５．９，８４．４，７３．８，６８．６，６７．２，６１．７，５２．２，４１．３，３８．６，３４．１，３４．０，３０．０，２８．２，２７．７，２６．８，１９．１，７．８；
II、高極性異性体
〔α〕２６．５ Ｄ−５９（ｃ０．４７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４３０，２９３４，２８６３，１７２８，１４５８，１４３０，１３６６，１３２６，１２３０，１１６３，１１３１，１１１６，１０４８，９１０，７３８，７０５，６１４ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７３．５，１５０．３，１３５．８，１３５．６，１３５．６，１３５．６，１３２．９，１３２．８，１２９．８，１２９．８，１２９．２，１２７．８，１２７．７，１２４．５，１２２．７，１１８．６，１１６．９，１１５．９，８４．４，７４．２，６８．９，６７．６，６１．８，５２．３，４２．０，３９．２，３５．６，３４．９，３０．２，２８．１，２７．７，２６．７，１９．０，８．２；
トリオール化合物１５から上記トシラート化合物１６を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
トリオール１５（１４８ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキシド（１５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸塩化物（４０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下２０時間撹拌した。固体をセライトカラムを用いて除去した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５-４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、トシラート１６（１４９ｍｇ，８３．２％）を淡黄色油状物として得た。異性体を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、機器データを測定した。
トシラート１６の物性；
Ｉ、低極性異性体〔α〕２４ Ｄ＋７３（ｃ０．４１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３５４３，３３９７，２９３４，１７３１，１５９７，１４５７，１４３１，１３６４，１３２５，１２５３，１２３２，１１７５，１１３０，１１１３，１０４４，９７３，９１１，８４２，８２１，７４０，７０５，６６７，６１５，５５５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７３．２，１５０．３，１４４．７，１３５．７，１３５．５，１３５．５，１３５．４，１３２．６，１３２．５，１３２．５，１２９．９，１２９．８，１２９．８，１２９．３，１２８．０，１２７．８，１２７．８，１２４．５，１２２．７，１１８．８，１１７．５，１１６．０，８４．４，７３．１，７２．４，６８．９，６１．８，５２．３，４１．８，４０．２，３５．３，３４．７，３０．５，２８．１，２７．８，２６．７，２１．６，１９．０，７．５；
II、高極性異性体
〔α〕２５ Ｄ−２０（ｃ０．５７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４１６，２９３４，１７２９，１５９７，１４５７，１４３１，１３６４，１３２５，１２５４，１２３１，１１７５，１１３１，１１１２，１０４５，９７４，９１２，８４１，８２１，７３９，７０５，６６７，６１４，５５６，５０８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７２．９，１５０．３，１４４．９，１３５．８，１３５．７，１３５．６，１３５．６，１３２．５，１３２．５，１３２．５，１３２．４，１３０．０，１２９．９，１２９．３，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２４．４，１２２．６，１１８．６，１１７．４，１１６．０，８４．３，７２．９，７２．０，６８．８，６１．８，５２．１，４１．２，３９．４，３４．５，３４．２，３０．５，２８．１，２８．０，２６．８，２１．６，１９．１，７．３；
トシラート１６から前記化合物４に含まれるエポキシド１７を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
トシラート１６（２３８ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１３ｍｇ，１．３４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（２．７ｍＬ）を９０℃で２時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合致した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、エポキシド１７（１７６ｍｇ，９１．８％）を白色泡状固体として得た。異性体を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、機器データを測定した。
エポキシド１７の物性；Ｉ、
低極性異性体
〔α〕２３ Ｄ＋９３（ｃ０．３１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４５６，２９３４，２８５９，１７３１，１５８８，１４５８，１４３１，１３６４，１３２４，１２５４，１２２９，１１６４，１１３０，１１１３，１０４９，１００４，９１０，８２２，７４１，７０５，６１６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２１（ｑｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７３．０，１５０．３，１３６．０，１３５．８，１３５．６，１３５．１，１３３．５，１３３．５，１２９．８，１２９．７，１２９．７，１２７．７，１２７．７，１２４．５，１２２．７，１１８．５，１１８．３，１１６．０，８４．４，６５．９，６１．７，５８．７，５２．１，５１．６，４１．８，３６．２，３５．０，３１．８，２８．２，２７．８，２６．９，２６．５，１９．３，８．５；
II、高極性異性体
〔α〕２４ Ｄ６２（ｃ０．３６，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４５５，２９３４，２８５９，１７３０，１４５８，１４３１，１３６５，１３２５，１２５３，１２２９，１１６４，１１３０，１１１２，１０７９，１００８，９１０，８２３，７４２，７０５，６１５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．５０-７．２０（ｍ，９Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７３．２，１５０．４，１３５．９，１３５．８，１３５．６，１３５．６，１３３．６，１３３．４，１２９．６，１２９．６，１２９．３，１２７．６，１２７．５，１２４．５，１２２．７，１１８．５，１１７．６，１１６．１，８４．４，６６．７，６１．９，５９．１，５２．３，５２．２，４１．７，３６．３，３６．０，３３．６，２８．１，２８．１，２６．８，２６．７，１９．１，８．７；
エポキシド１７にスルホンアミドを導入して一般式Ｄに含まれるノシルアミド１８を合成する方法は次のとおりである。
Figure 2006151997
エポキシド１７（１７１ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、２−ニトロベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（６ｍＬ）にジエチルアゾジカアルボン酸（４０％のトルエン溶液，０．１６３ｍＬ，０．３５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、２０分間撹拌した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−２２．５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、ノシルアミド１８（１８７ｍｇ，８６．９％）を黄色泡状固体として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．７０-７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ＋（１／２）１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），４．０７（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．８７（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．７１（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．６８（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），３．４７-３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，（１／２）１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．６，４．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，４．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．０，４．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，（１／２）１Ｈ），１．６４（ｓ，（１／２）１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．８８（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，（１／２）３Ｈ）；
ノシルアミド１８を中員環形成反応を進行させ前記化合物５に含まれる１１員環化合物１９を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
ノシルアミド１８（１１３ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液（２．５ｍＬ）を９０度で１３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで３回抽出した。合致した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、１１員環化合物１９（８０ｍｇ，７１％）を黄色泡状固体として得た。
１１員環化合物１９の物性；
ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３９７，３０７１，２９３４，２８５９，１７３１，１５４６，１４５９，１４３２，１３６７，１３２７，１２３５，１１６５，１１１５，９１０，７３５，７０５，５８１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，（１／２）１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．７８-７．１６（ｍ，１３Ｈ＋（１／２）１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，（１／２）３Ｈ），４．８３（ｓ，（１／２）１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，（１／２）１Ｈ），４．２３（ｍ，（１／２）２Ｈ），３．８２-３．１９（ｍ，４Ｈ＋（１／２）１Ｈ），３．６０（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．５６（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．１２（ｍ，（１／２）１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．７５（ｍ，（１／２）１Ｈ），２．５１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｓ，（１／２）９Ｈ），１．６１（ｓ，（１／２）９Ｈ），１．４２−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．９８（ｓ，（１／２）９Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，（１／２）３Ｈ）；
１１員環化合物１９の脱保護により１１員環を持つジオール２０を製造する工程は次のとおりである。
Figure 2006151997
１１員環化合物１９（１２４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に室温下トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、ジオール２０（７１ｍｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。異性体を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、機器データを測定した。
ジオール２０の物性；
Ｉ、低極性異性体
〔α〕２２ Ｄ−８９（ｃ０．３７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３８９，２９４７，１７２８，１５４５，１４６０，１４３９，１３７０，１３４１，１１６７，９１０，７３４，５８０ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７-１．６３（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７４．３，１４８．９，１３６．０，１３３．９，１３１．５，１３１．３，１３０．５，１２９．８，１２７．２，１２４．２，１２２．５，１１９．８，１１８．６，１１２．６，１１１．２，７４．３，６８．３，６０．４，５３．６，５２．６，３９．４，３７．９，３７．２，３３．７，３３．６，２６．４，７．４；
II、高極性異性体
〔α〕２３ Ｄ＋２１（ｃ０．２４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３８５，２９３０，１７２６，１５４６，１４６１，１４４０，１３７２，１３４７，１１６６，９０９，７３５，５８１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｍ，４Ｈ），０．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７４．３，１４９．０，１３６．０，１３４．１，１３２．４，１３１．５，１３１．０，１３０．３，１２７．６，１２４．２，１２２．５，１１９．８，１１８．６，１１１．１，１１０．８，７３．０，６８．６，６１．８，５３．９，５２．５，４２．２，３７．５，３７．５，３６．０，３４．６，２５．６，７．１；
ジオール２０にトシル化してトシラート２１を製造する工程は次のとおりである。
Figure 2006151997
ジオール２０（５７．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、テトラメチルジアミノプロパン（２６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン−アセトニトリル溶液（１ｍＬ−１ｍＬ）に、室温下ｐ−トルエンスルホン酸塩化物（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。固体をセライトカラムを用いて除去した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、トシラート２１（５５ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。
トシラート２１の物性；
ＩＲ（ｆｉｌｍ）３５１４，３３９３，２９５６，１７２８，１５９５，１５４６，１４６１，１４４０，１３５４，１１７３，９６２，７５４，６６７，５８０ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６７（ｓ，（１／２）１Ｈ），８．５１（ｓ，（１／２）１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）２Ｈ），７．７３-７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，（１／２）２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），４．２３-４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），３．８０（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．７０（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．６９（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，（１／２）１Ｈ），３．１０（ｍ，（１／２）１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．５０（ｍ，（１／２）１Ｈ），２．４２（ｓ，（１／２）３Ｈ），２．３２（ｓ，（１／２）３Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，１．５Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）３Ｈ）；
トシラート２１をトリフルオロ酢酸無水物でエステル化して一般式Ａに含まれるエステル２２を製造する工程は次のとおりである。
Figure 2006151997
トシラート２１（５５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６２μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、室温でトリフルオロ酢酸無水物（４４μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製することにより、エステル２２（４９ｍｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）３３９７，２９５３，１７８１，１７３０，１５９５，１５４８，１４６１，１４４１，１３６６，１２２２，１１７３，９６５，９３０，８１７，７５４，６６７，５８０，５５６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７４（ｓ，（１／２）１Ｈ），８．６３（ｓ，（１／２）１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ＋（１／２）１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，（１／２）２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，（１／２）２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ＋（１／２）１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ＋（１／２）１Ｈ），３．７４（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．７１（ｓ，（１／２）３Ｈ），３．３８-３．０８（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），２．４２（ｓ，（１／２）３Ｈ），２．２５（ｓ，（１／２）３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ＋（１／２）１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），１．８５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０２（ｍ，（１／２）１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）３Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，（１／２）１Ｈ），０．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，（１／２）３Ｈ）；
III、前記ＩＩ、で合成された一般式Ａに含まれる化合物にビンドリン類をカップリングさせ、次いでトリフルオロアセチル基およびＮｓを除去し、更にピペリジン環を構築して（＋）−ビンブラスチン類を合成する方法。実施例３ａ，一般式Ａに含まれるエステル２２にビンドリンをカップリングさせて一般式Ｅに含まれるビンブラスチン前駆体２３を合成する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
エステル２２（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．４ｍＬ）に、氷冷下ｔ-ブチルハイポクロライト（１．５μｌ，０．０１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し、１５分間撹拌した。反応液を直接薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロロインドレニンを得た。クロロインドレニン、ビンドリン（５．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（１０μＬ，０．１２ｍoｌ）を加え、同温で１０分間撹拌後、室温で２０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで抽出した。合致した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２３（１２．５ｍｇ，８０．４％）を無色油状化合物として得た。
化合物２３の物性；
〔α〕２８ Ｄ＋２７（ｃ０．３２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３４１４，２９５２，２８７９，１７７８，１７４０，１６１４，１５４８，１４９８，１４６１，１４３４，１３９６，１２２６，１１７５，１０４３，９１３，８１７，７３４，６６８，５８０，５５４ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），０．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７７．１，１７７．０，１７２．３，１７０．９，１５８．５，１５５．８，１５５．４，１５５．０，１５３．２，１４８．８，１４５．０，１３５．１，１３４．５，１３４．０，１３２．４，１３１．６，１３１．３，１３０．２，１２９．９，１２８．０，１２７．７，１２７．７，１２５．４，１２４．６，１２４．０，１２２．５，１２１．６，１２０．１，１１９．０，１１７．５，１１５．１，１１２．２，１１１．１，１０８．４，９４．４，９４．１，７７．２，７２．９，６８．０，５５．７，５４．１，５３．０，５２．８，５２．６，５２．４，５１．０，５０．７，４３．４，３９．５，３７．８，３７．７，３１．６，３０．７，２９．３，２５．２，２１．６，２１．１，８．８，７．０；
化合物２３から脱トリフルオロアセチルされたビンブラスチン前駆体２４を製造する工程は以下のとおりである。
Figure 2006151997
化合物２３（１２．５ｍｇ，０．０１００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、室温下トリエチルアミン（１２μＬ）を滴下し、４５分間撹拌した。減圧下濃縮することにより、化合物２４（１０ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
〔α〕２５ Ｄ＋５７（ｃ０．３０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｆｉｌｍ）３７５０，３４６４，３４１４，２９５１，１７３９，１６１４，１５４５，１５００，１４５９，１４３４，１３５８，１２５０，１１７４，１０４２，９６４，９１４，８３７，７３９，６６７，５８１，５５６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）１７６．７，１７２．７，１７１．０，１５７．７，１５３．４，１４８．８，１４４．８，１３７．８，１３４．１，１３３．９，１３２．９，１３１．１，１３０．５，１３０．１，１２９．８，１２８．０，１２７．４，１２６．１，１２４．８，１２４．０，１２２．６，１２２．２，１２０．８，１１９．６，１１７．３，１１１．７，１０６．７，９３．６，８３．３，７９．１，７６．２，７．１，７３．４，６８．１，６４．６，５５．６，５４．１，５３．０，５２．８，５２．３，５２．２，５０．９，５０．３，４５．６，４３．６，４３．４，４０．１，３８．５，３７．７，３５．７，３１．６，２９．７，２９．０，２６．９，２１．６，２１．１，９．１，６．９；
化合物２４のラジカル環化反応による（＋）−ビンブラスチンを生成させる反応は以下のとおりである。
Figure 2006151997
化合物２４（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）（３μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、氷冷下メルカプトエタノール（１μＬ，０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製し環化前駆体（９．０ｍｇ，６７％）を黄色油状物として得た。環化前駆体（２．０ｍｇ，０．００２０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（０．３ｍＬ）に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加えて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル?飽和食塩水で分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合致した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ビンブラスチン（２５、１．３ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。各種機器データは文献値と一致した（文献Ｉ）。
以上述べたように、本発明の一般式Ａで表される中間体を経ることにより、２つのインドール化合物のカップリング反応、およびこれに続くインドール環の形成反応が立体化学選択的に効率よく進行し、天然型のビンブラスチン類を高効率で得ることができる、という効果がもたらされ、かつ前記の中間体の製造も温和な条件で進行させることができる化合物Ｃを設計できたという優れた効果がもたらされる。
略号；
ＡＩＢＮ ＝ アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ ＝ ベンジル
Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブトキシカルボニル基
ＤＢＵ ＝ １、８−ジアザビシクロウンデセン
ＤＥＡＤ ＝ ジエチルアゾジカルボン酸
ＤＩＢＡＬ ＝ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ＝ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ ＝ エチル基
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ ＝ メチル基
Ｎｓ ＝ ２−ニトロベンゼンスルホニル基
Ｐｈ ＝ フェニル基
Ｐｙ ＝ ピリジン
ＴＢＤＰＳ ＝ ｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＴＥＳ ＝ トリエチルシリル基
ＴＦＡ ＝ トリフルオロアセチル基またはトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラニル基
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル基
Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル基
制ガン剤等として有用性が見出されている（＋）−ビンブラスチン類の合成の効率的な製造を可能にする中間体の設計を確立したことにより、（＋）−ビンブラスチン類のコマーシャル合成プロセスの確立に貢献できることは明らかである。

Claims (1)

  1. 一般式Ｂからなる一般式Ａの製造用原料化合物。
    Figure 2006151997
     （一般式Ｂ中、Ｒ５はＨまたは低級アルキル基または置換または非置換アリール基、およびＲ６は炭素数４までのアルキル基であり、Ｒ１０は炭素数４までのアルキル基および置換基を有していても良いアリール基から独立に選択され、かつ、それぞれの基で選択され３つの基は同一でも異なっていても良い。）
    Figure 2006151997
     （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基から独立に選択される基である。Ｒ５はＨまたは低級アルキル基または置換または非置換アリール基、Ｒ６は炭素数４までのアルキル基、Ｒ７、Ｒ８は置換または非置換のアリール基、Ｒ９はアシル基またはトリアルキルシリル基である。）
    尚、ビンドリン類の命名における番号付けは、Ｍｅｎ等により提唱された方法に基づく（非特許文献１０）
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