JP2006137719A - β−1,3−1,6−D−グルカンを用いた腸管免疫活性化剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 β-1,3-1,6-D-グルカンを含む腸管免疫活性化剤、腸管関連リンパ組織におけるリンパ球の増殖誘導剤、腸管関連リンパ組織におけるサイトカインの産生誘導剤、IgAの産生誘導剤、及び感染症の予防剤。
【選択図】図7a
Description
れている。例えばスエヒロタケ、カワラタケおよびシイタケから抽出されたβ−グルカンが抗がん剤などの医薬品として販売されている(特許文献1、非特許文献1)。
(i) オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ−1,3−1,6−D−グルカンをマウスに経口投与すると、腸管関連リンパ組織(gut-associated lymphoid tissue:GALT)、中でも腸管パイエル板におけるリンパ球の増殖が促進される。
(ii) オーレオバシジウム属に属する微生物が産生するβ−1,3−1,6−D−グルカンをマウスに経口投与すると、腸管関連リンパ組織、中でも腸管パイエル板におけるサイトカインの産生が促進される。
(iii) オーレオバシジウム属に属する微生物が産生するβ−1,3−1,6−D−グルカンをマウスに経口投与すると、腸管関連リンパ組織、中でも腸管パイエル板におけるIgAの産生が促進される。
(iv) オーレオバシジウム属に属する微生物が産生する天然型のβ-1,3-1,6-D-グルカンをアルカリ処理によりpH12以上とした後、中和することにより得られる低粘度β-1,3-1,6-D-グルカンは、天然型と同様の(i)〜(iii)の腸管免疫活性化作用を示す。
腸管免疫を活性化する旨、又は感染予防に効果がある旨の表示を付した食品組成物。
(I)医薬
構成
本発明の腸管免疫活性化剤、腸管関連リンパ組織におけるリンパ球の増殖誘導剤、腸管関連リンパ組織におけるサイトカインの産生誘導剤、IgAの産生誘導剤、及び感染症予防剤は、それぞれオーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含む。特に、これを有効成分として含む。
β-1,3-1,6-D-グルカン
本発明の医薬製剤に含まれるβ−1,3−1,6−D−グルカンの形状は、限定されない。剤形に合わせて、固形又は水溶液などの状態で含まれていればよい。
生産方法
β−1,3−1,6−D−グルカンの製造方法は、周知である。例えば、これを生産する微生物の培養上清に有機溶媒を添加することによりβ−1,3−1,6−D−グルカンを沈殿物として得ることができる。
<低粘度β−1,3−1,6−D−グルカンの製造方法>
上記の高粘度のβ−1,3−1,6−D−グルカンを含む培養液を、常温で攪拌しながら、これにアルカリを添加すると、急激に粘度が低下する。
製剤
本発明の各医薬において、β−1,3−1,6−D−グルカンは、必要に応じて薬学的に許容される担体とともに適当な製剤とすることができる。このような担体として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、付湿剤等が挙げられる。また、酸化防止剤のような慣用の添加剤なども含まれていてよい。
(II)食品組成物
本発明の食品組成物は、上記説明したβ−1,3−1,6−D−グルカンを含む。この食品組成物は、β−1,3−1,6−D−グルカンを含むことから、腸管免疫活性化作用や、感染症予防効果が得られる。このため、保健機能食品、栄養機能食品、特定保健用食品のような栄養補助食品として好適に使用できる。この場合、本発明の食品組成物は、腸管免疫を活性化する旨の表示、又は感染予防に効果がある旨の表示を付したものとすることができる。
実施例
次に実施例及び試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
(1)低粘度β−1,3−1,6−グルカンの調製
(1-1)β-グルカンの培養生産
後掲の表1に示す組成を有する液体培地100mlを500ml容量の肩付きフラスコに入れ、121℃で、15分間、加圧蒸気滅菌を行った後、オーレオバシジウム プルランス(Aureobasidium pullulans)GM-NH-1A1株(FERM P-19285)を同培地組成のスラントより無菌的に1白金耳植菌し、130rpmの速度で通気攪拌しつつ、30℃で24時間培養することにより種培養液を調製した。
<多糖濃度測定>
多糖濃度は、培養液を数mlサンプリングし、菌体を遠心分離除去した後、その上清に最終濃度が66%(v/v)となるようにエタノールを加えて多糖を沈殿させて回収した後、イオン交換水に溶解し、フェノール硫酸法で定量した。
<置換スルホ含量測定>
同様にして菌体を除去した培養上清にエタノールを最終濃度が66%となるように添加し、β-グルカンを沈殿回収した。その後、再度イオン交換水に溶解し、再度遠心分離後、その上清に最終濃度が0.9%になるように食塩を加えた後、再度66%エタノールでβ−グルカンを回収した。このβ−グルカン回収精製操作を更に2回繰り返し、得られたβ-グルカン水溶液をイオン交換水で透析後、凍結乾燥によりβ−グルカン粉末を得た。
上記のようにして得られた培養液の濃度をBM型回転粘度計(東京計器製)を用いて、30℃、12rpmで測定したところ、1500cP((mPa・s))であった。測定に用いるロータは粘度にあわせて適当なものを選択した。
(1−3)β−グルカン水溶液の脱塩
上記のβ−グルカン水溶液(培養ろ液)を0.3%に希釈後、限外ろ過(UF)膜(分子量カット5万、日東電工社製)を用いて脱塩を行い、最終的にナトリウムイオン濃度を20mg/100mlに落とした後、50%(w/v)クエン酸水溶液によりpHを3.5に調整した。
<結合状態の確認>
また、脱塩を行った上記培養ろ液について、コンゴーレッド法によって、480nmから525nm付近への波長シフトを確認することができたのでβ−1,3結合を含むグルカンを含有していることが証明された(K. Ogawa, Carbohydrate Research, 67, 527-535 (1978)、今中忠行 監修, 微生物利用の大展開, 1012-1015, エヌ・ティー・エス(2002))。そのときの極大値へのシフト差分はΔ0.48/500μg多糖であった。
<粒度測定>
次に、レ−ザ回折/散乱式粒度分布測定装置(HORIBA製LA−920)を用いて培養液の粒度を測定したところ、粒子としては0.3μmと100μm程度の大きさのところにピ−クが見られた。続いて、超音波を照射しながら、粒度測定を行うと、100μmのピ−クはみるみるうちに消失し、0.3μmのピ−クが増え、最終的に0.3μmのみとなった。超音波照射したときの培養液の粒度分布を図2に示す。
<分子量測定>
また、東ソー社製のトーヨーパールHW65(カラムサイズ75cm×φ1cm、排除分子量250万(デキストラン))を用いて、0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液を溶離液としてゲルろ過クロマトグラフィーを行い、溶解β−1,3−1,6−D−グルカンとβ−1,3−1,6−Dグルカンの1次粒子とを含む溶液の分子量を測定したところ、溶解β−1,3−1,6−D−グルカンに由来する2〜30万のピークの低分子画分と、1次粒子に由来する見かけ上50〜250万の高分子画分との二種類が検出された。分子量のマーカーとしてShodex社製のプルランを用いた。
<熱安定性>
上記の(1−1)〜(1−3)に説明したようにして培養、アルカリ処理、除菌、及び脱塩を行い、金属イオンを50mg/100ml以下とした後、多糖濃度を0.2%(2mg/ml)、0.40%、0.52%、0.77%、及び0.96%に調整した溶液を調製した。各溶液を90℃のオ−トクレ−ブで15分間加熱滅菌した。
β−1,3−1,6−D−グルカンの溶解度は培養液のpHによって大きく変わった。粒度分布測定の結果、粒子として存在するβ−1,3−1,6−D−グルカンはその大部分が0.1μm以上の大きさであることが分ったので、アドバンテック社製のフィルター(0.21μm)で通過できるものを溶解しているもの、通過できなかったものを微粒子と考えることができる。ここでは、その存在比(0.2μmを通過した培養液の多糖の重さ/培養液の多糖の重さ×100(%))を溶解度と定義する。上記の(1-1)〜(1−3)に説明したようにして培養、アルカリ処理、除菌、及び脱塩した培養液の多糖濃度を0.2%(2mg/ml)に調製後、pHを変えた時の溶解度を図3に示す。
<温度による溶解度への影響>
β−1,3−1,6−D−グルカンの溶解度は温度によっても大きく変わる。ここでは、温度を変えて、上記のpHの検討時と同様にアドバンテック社製のフィルター(0.2μm)でろ過を行い、溶解度を求めた。培養液の多糖濃度を0.2%(2mg/ml)に調製後、温度を変えた時の溶解度を図4に示す。ここでは、その存在比(0.2μmを通過した培養液の多糖の重さ/培養液の多糖の重さ×100(%))を溶解度と定義する。
(2)粉末化グルカンの調製
(1)において、アルカリ処理および菌体除去処理により調製された微粒子β−1,3−1,6−D−グルカンを含むβ−1,3−1,6−D−グルカン水溶液に、最終濃度が66%(v/v)となるようにエタノールを添加して、多糖グルカンを沈殿させ、遠心分離法により回収した。次いで凍結乾燥法によりエタノールと水分を除去し、乾燥β−1,3−1,6−D−グルカンを得た。そのときの収率はエタノール沈殿前の全糖濃度と比較して95%以上であった。次いで、得られた乾燥β−1,3−1,6−D−グルカンを最終濃度が0.3%(w/v)となるように水に溶解分散後、前述したと同様にして東ソー社製のトーヨーパールHW65(カラムサイズ 75cm×φ1cm、排除分子量250万(デキストラン))により0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液を溶離液としてゲルクロマトグラフィーを行い、分子量を測定したところ、得られた多糖の分子量は2〜30万のピークの低分子画分と見かけ上50〜250万の高分子画分の二種類からなることが判明した。ここで、分子量のマーカーとしてShodex社製のプルランを用いた。
(3)高純度β−1,3−1,6−D−グルカン粉末の製造
(1)において得られた培養液(多糖濃度0.5%(5mg/ml))90Lを50%クエン酸水溶液9kgで中和後、濾過助剤(日本製紙ケミカル製粉末セルロ−スKCフロック)を1.8kgプレコートした薮田式濾過圧搾機40D-4を通して、菌体を取り除いた。ろ液を限外濾過スパイラルエレメント(日東電工製NTU3150−S4)で9Lまで濃縮した。本濃縮液を攪拌しながら、エタノール18Lを加え、グルカン/エタノール/水スラリーを得た。スラリーの粘度はBM型粘度計で22mPa・s(30℃)であった。室温で3時間静置し、上澄み液(エタノール/水)約17Lを取り除いた。残ったスラリーの粘度は45mPa・s(30℃)であった。本濃縮スラリー10Lを坂本技研型の噴霧乾燥装置R-3を用いて噴霧乾燥し、360gのβ−1,3−1,6−D−グルカン粉末を得た(回収率80%)。得られたβ−1,3−1,6−D−グルカンの純度はNMRスペクトルの解析の結果、90%以上であった。
(4)腸管免疫活性化作用の確認
Balb/cAマウス(7週齢、雄)より、パイエル板(Peyer's patch:PP)及び脾臓(Spleen:SPL)を摘出し、コラゲナーゼ処理、洗浄、ろ過、赤血球溶解を行い、各組織のリンパ球細胞液を調製した。細胞密度は、2.0×105cells/200μlとした。
Balb/cAマウス(7週齢、雄)より、パイエル板及び脾臓を摘出し、コラゲナーゼ処理、洗浄、ろ過、赤血球溶解を行い、各組織のリンパ球細胞液を調製した。細胞密度は、2.5×106cells/mlとした。
Balb/cAマウス(7週齢、雄)より、パイエル板及び脾臓を摘出し、コラゲナーゼ処理、洗浄、ろ過、赤血球溶解を行い、各組織のリンパ球細胞液を調製した。細胞密度は、2.0×105cells/200μlとした。
Balb/cAマウス(6週齢、雌)に連続して7日間、(1)で調製したβ−1,3−1,6−D−グルカン水溶液からエタノール沈殿により回収した粉末を1日当たり0〜2000μg/200μl経口投与した。投与終了後、パイエル板、腸管膜リンパ節(mesenteric lymph nodes:MLN)、脾臓を摘出し、コラゲナーゼ処理、洗浄、ろ過を行い、各組織のリンパ球細胞液を調製した。細胞密度は、2.0×105cells/200μlとした。
Balb/cAマウス(6週齢、雌)に連続して7日間、(1)で調製したβ−1,3−1,6−D−グルカン水溶液からエタノール沈殿により回収した粉末を1日当たり0〜2000μg/200μl経口投与した。投与終了後、パイエル板、腸管膜リンパ節、及び脾臓を摘出し、コラゲナーゼ処理、洗浄、ろ過を行い、各組織のリンパ球細胞液を調製した。細胞密度は、2.5×106cells/mlとした。
Balb/cAマウス(6週齢、雌)に連続して7日間、(1)で調製したβ−1,3−1,6−D−グルカン水溶液からエタノール沈殿により回収した粉末を1日当たり0〜2000μg/200μl経口投与した。投与終了後、パイエル板、腸管膜リンパ節及び脾臓を摘出し、コラゲナーゼ処理、洗浄、ろ過を行い、各組織のリンパ球細胞液を調製した。細胞密度は、1.0×106cells/mlとした。
Claims (16)
- オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含む腸管免疫活性化剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンが、0.5%(w/v)水溶液(pH5.0)の30℃における粘度が50cP(mPa・s)以下であり、該水溶液の1HNMRスペクトルが4.7ppm及び4.5ppmの2つのシグナルを有するものである請求項1に記載の腸管免疫活性化剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンの分子量が1万〜50万である請求項1又は2に記載の腸管免疫活性化剤。
- オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含むリンパ球の増殖誘導剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンが、0.5%(w/v)水溶液(pH5.0)の30℃における粘度が50cP(mPa・s)以下であり、該水溶液の1HNMRスペクトルが4.7ppm及び4.5ppmの2つのシグナルを有するものである請求項4に記載のリンパ球の増殖誘導剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンの分子量が1万〜50万である請求項4又は5に記載のリンパ球の増殖誘導剤。
- オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含む腸管関連リンパ組織におけるサイトカインの産生誘導剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンが、0.5%(w/v)水溶液(pH5.0)の30℃における粘度が50cP(mPa・s)以下であり、該水溶液の1HNMRスペクトルが4.7ppm及び4.5ppmの2つのシグナルを有するものである請求項7に記載の腸管関連リンパ組織におけるサイトカインの産生誘導剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンの分子量が1万〜50万である請求項7又は8に記載の腸管関連リンパ組織におけるサイトカインの産生誘導剤。
- オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含むIgAの産生誘導剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンが、0.5%(w/v)水溶液(pH5.0)の30℃における粘度が50cP(mPa・s)以下であり、該水溶液の1HNMRスペクトルが4.7ppm及び4.5ppmの2つのシグナルを有するものである請求項10に記載のIgAの産生誘導剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンの分子量が1万〜50万である請求項10又は11に記載のIgAの産生誘導剤。
- オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含む感染症予防剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンが、0.5%(w/v)水溶液(pH5.0)の30℃における粘度が50cP(mPa・s)以下であり、該水溶液の1HNMRスペクトルが4.7ppm及び4.5ppmの2つのシグナルを有するものである請求項13に記載の感染症予防剤。
- β-1,3-1,6-D-グルカンの分子量が1万〜50万である請求項13又は14に記載の感染症予防剤。
- オーレオバシジウム属(Aureobasidium sp.)に属する微生物が産生するβ-1,3-1,6-D-グルカンを含み、
腸管免疫を活性化する旨、又は感染予防に効果がある旨の表示を付した食品組成物。
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