JP2005536728A - 結果主導型ストラテジーを利用して生体分子を特徴付けるための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
生命科学への対象となる多くの試料では、質量分析法の1次元によって発生する質量スペクトルは、あまりに多くのピークを有するので、該スペクトルから有用な情報を引き出すことが難しい。したがって、例えば、タンデム質量分析法(MS/MS)、または、より一般的には、多次元質量分析法(MSn)等の質量分析法の多次元を利用するアプローチが、しばしば用いられる。MS/MSモードでの分析は、通常、第1の質量分析計(しばしば、質量分析法の第1の次元と言及される)を用いて分子イオン(しばしば、「親イオン(parent ion)」または「前駆イオン(precursor ion)」と言及される)を選択して、イオン・フラグメンター(例えば、親イオンが不活性ガスと衝突する衝突セル)に親イオンを導くことによって達成される。該親イオンは、フラグメンター中で一連のフラグメント・イオン(しばしば、「娘イオン(daughter ion)」と言及される)にフラグメント化される。その後、該娘イオンは、通常、第2の質量分析計(しばしば、質量分析法の第2の次元と言及される)中に導かれて、親イオンのフラグメンテーション・パターン(しばしば、フラグメンテーション・スペクトルと言及される)を分解する。
様々な態様で、本教示は、生体試料中の生体分子の同定および/または分析を容易にする。予備分離技術を含む予備処理に生体試料をかけることができる。例えば、細胞または組織を抽出して、異なる細胞下画分(例えば、細胞の異なる部分で見出されるタンパク質または薬剤)中の生体分子の別々の分析のために細胞下分画にかけることができる。免疫沈降を実行して、タンパク質等の抗原性に関連する生体分子を同定することができる。
A−L−PRG
を有することができる。例えば、リンカー中の1つ以上の原子をその安定同位体で置換することによって、該リンカーを差次的に同位体標識することができる。例えば、水素を重水素(2H)で置換することができ、かつ/または12Cを13Cで置換することができる。13Cの利用は、逆相クロマトグラフィー中の重同位体および軽同位体の共溶出を促進する。
j:=2ないしM、M=ペプチド溶出プロファイルに沿った対の数、ここでI軽(j)+I重(j)>0
XPeptide(j)=(I重(j)/I軽(j))/η
νj=I軽(j) *I重(j)/(I軽(j)+I重(j))、または定数=1に設定することができる。
ωI=最大(所定の信頼度閾値より大きい軽/重ペプチド対のMS/MSイオン検索スコア)
I軽(j)=軽ペプチド対jの統合同位体クラスタ面積
I重(j)=重ペプチド対jの統合同位体クラスタ面積
η=標準化因子(例えば、全てのI重(j)/I軽(j)推定ペプチド比の中央値)
標準化比XPeptide(j)への質量の寄与を、該質量が他のペプチドの特定の質量ウィンドウ内にある場合、計算から除外することができる。これによって、最終的な平均結果から、オーバーラップするペプチド・ピーク由来の潜在的干渉を除くことができる。
図9は、種々の溶出物画分を示すマイクロボアHPLCクロマトグラフ901を示し、複数の生体分子が単一の画分中に存在することができ、所定の生体分子が複数の画分に存在することができることが理解される。様々な実施形態で、画分が溶出するにつれて、該画分をMALDI試料プレート905上にスポット(903)できる。溶出の長さおよびサンプリング率に応じて、単一の画分をMALDI試料プレート上の複数のスポット904としてスポット(903)することができ、例えば、MALDIおよびTOF質量分析法を用いて、質量スペクトルを取得(906)することができる。様々な保持時間(ここでは、複数のスポット)から得た複数の溶出物の質量スペクトルから、生体試料中で、タンパク質を同定(907)することができるか、または単一の保持時間で十分にタンパク質を同定(909)することができる。
図12は、ICAT定量化を用いる発現依存にもとづく選択の別の例を示す。結果は、HS刺激線維芽細胞細胞核に対するものである。平均中央軽:重比は約2.5であった。この例では、平均軽:重比を持つペプチドを実質的に制御(1203)し、一方で、高軽:重比を持つペプチドを上方制御(1206)し、低軽:重比を持つペプチドを下方制御(1209)する。その後、観察された制御にもとづいて、ピークを更なる分析のために選択する。例えば、上方制御された質量、下方制御された質量、制御されていない質量、またはそれらの組合せ関してのみに、更なるMS分析をおこなうことができる。さらに、制御の定質的性質に関してだけではなく、定量的基礎に関しても、更なる分析のためのピークを選択することができる。
(実施例3 推定発現値の補正)
図16は、ピーク定量化がペプチド同定と整合しない場合の推定発現値の補正の様々な実施形態を説明する。図16は、MSスペクトル1600の表であり、この際、質量は、m/z1601を単位にしており、質量信号強度は、%強度1603およびS/N比1605両方で与えられる。この質量スペクトルは、5より大きいS/N比の初期ピーク検出閾値1610より上の2つのピーク1606、1608を含む。
発現データ依存的ワークフローを仮説主導型系生物学研究の一部として用いて、サッカロマイス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)中のナンセンス媒介mRNA減衰に関与する潜在的転写および翻訳制御因子を同定した。NMDは、早期停止コドンを含有するmRNA、細胞質に入るスプライシングされていないプレmRNA、上流ORFを持つRNA、伸張された3’非翻訳領域を持つ転写物、および乏しい翻訳開始コンテクストを持つ転写物の急速なターンオーバーを担う重要な生物学的過程である。Upf1のノックアウトを含有するS.セレビシエ(S.cerevisiae)の新規菌株、すなわち、NMD過程の制御に関与することが知られる因子を、メッセージ(伝達暗号)レベルおよびタンパク質レベル両方で野生型菌株と比較した。
a)H/Lタンパク質比および標準偏差は、式(1)にしたがって計算され、少なくとも1度、Mascot(p<0.05、すなわち、イオン・スコア>20の閾値、Swiss−Protデータベース(v02.13.2003))によって有意に同定されたペプチド中のみで考慮された。比の最大イオン・スコアおよびイオン・スコア加重平均を得て、MALDIおよびESIによって同定されたペプチドのイオン・スコアおよびH/L比を統合した。b)MALDI H/Lペプチド比は、νj=1を加重して表1の式(2)を適用して計算され、ESI H/Lペプチド比は、Pro ICATソフトウェアによって決定された。c)標準偏差は、MALDIまたはESIによって同定された複数のペプチド定量値にもとづく。d)のいくつかの例では、ペプチドは、同定されたが、比が低強度のために決定されなかった。
様々な実施形態で、MS/MSまたはMSn取得および分析の第1のラウンドで高信頼度で同定される生体分子(例えば、ペプチド)の理論上の質量を用いて、MSデータを較正することができる。様々な実施形態で、μLCペプチド溶出プロファイルに沿った成功的に析出されたMALDIスポット中の特定の許容差ウィンドウ内で、ピーク質量を同定することによって、MALDIプレート・ウェルの端から端までの再較正に対する基準質量の数を各理論上の質量に対して増加させることができる。再較正された前駆体に対してより厳格な検索許容差を設定することによって、かつ再較正されていないものに対して元の検索許容差を保つことによって、フラグメント・スペクトル検索を繰り返して、付加的な、またはより高い信頼度ヒットを得るが、より少ない偽陽性同定も得ることを容易にすることができる。図22および23は、有意なタンパク質ヒットの数(p<0.05)を50%に増加させることができ、これを用いて、そのようなアプローチの考察および原則を説明する例である。
図24を参照すると、質量スペクトル、フラグメンテーション・スペクトル、および分析の様々な実施形態および説明のための例の概要が示される。この例で説明されるように、質量スペクトルのピーク2412に関連するm/z範囲を更なる分析のために選択する。この選択されたピークのフラグメンテーション・スペクトルを得て(2420)、そのうちの一部分を、そこで同定された様々なピーク2422で拡張した。この例では、ICAT比も決定(2433)して、その後、CysのICAT軽および重修飾2440を用いて、質量スペクトル2422に関連するペプチド2444を同定する。その後、複数の(2以上)のペプチド同定を用いて、関連タンパク質2442を決定する。
Claims (30)
- 生体分子を含有する試料を分析するための方法であって、
生体分子を含有する試料の複数の試料部分を提供する工程と、
該試料部分のうちの少なくとも1つの1つ以上の質量スペクトルを取得する工程と、
発現依存にもとづく分析、質量分析データにもとづく分析、および検索結果にもとづく分析の少なくとも1種類を用いて、該1つ以上の質量スペクトルを分析する工程と、
該1つ以上の質量スペクトルの該分析にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程と、
該選択された1つ以上の質量電荷比範囲のうちの1つ以上にある該試料部分のうちの少なくとも1つのフラグメンテーション・スペクトルを取得する工程と、
該選択された1つ以上の質量電荷比範囲のうちの少なくとも1つの該フラグメンテーション・スペクトルを、既知または予測のフラグメンテーション質量スペクトルのデータベースと比較する工程と、
該比較にもとづいて、生体分子が該試料中に存在するかを決定する工程と、
を含む、方法。 - 前記生体分子がタンパク質およびペプチドの少なくとも1つを含む、請求項1記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルを取得する工程が、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化を用いて、試料部分中の前記生体分子の少なくとも一部分をイオン化する工程と、
質量分析計を用いて、1つ以上の質量スペクトルを取得する工程と、
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記質量分析計が飛行時間質量分析計を含む、請求項3記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルを分析する工程が、前記試料部分中の1つ以上の差次的標識生体分子間の発現レベル比を決定することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程が、前記1つ以上の質量スペクトル中の質量信号の発現レベル比にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択することを含む、請求項5記載の方法。
- 1つ以上の発現レベル比中の試料バイアスを補正する工程をさらに含む、請求項5記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルを分析する工程が、1つ以上の質量スペクトル中の前記1つ以上の質量信号に対して、信号強度および信号対雑音比を測定することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程が、前記1つ以上の質量スペクトル中のうちの1つ以上の質量信号に対する前記信号強度および信号対雑音比にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択することを含む、請求項8記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルを分析する工程が、前記1つ以上の質量スペクトルの1つ以上の少なくとも一部分を、1つ以上の既知または予測の質量スペクトルと比較して、前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号の潜在的同定として1つ以上の生体分子を割り当てることを含む、請求項1記載の方法。
- 前記1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程が、前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号の潜在的同定として割り当てられた前記1つ以上の生体分子に関連する信頼水準にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択することを含む、請求項10記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルを分析する工程が、前記1つ以上の質量スペクトルのうちの1つ以上の少なくとも一部分を、1つ以上の既知または予測の質量スペクトルと比較して、ペプチド・マス・フィンガープリント法技術を用いて、前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号の潜在的同定として、1つ以上の生体分子を割り当てることを含む、請求項10記載の方法。
- 前記フラグメンテーション・スペクトルを取得する工程が、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化を用いて、試料部分中の前記生体分子の少なくとも一部分をイオン化して、試料イオンを生成する工程と、
第1の質量分析計を用いて、試料イオンを分離する工程と、
前記選択された1つ以上の質量電荷比範囲中の前記試料イオンの少なくとも一部分をフラグメント化する工程と、
第2の質量分析計を用いて、フラグメンテーション・スペクトルを取得する工程と、
を含む、請求項1記載の方法。 - 前記第1の質量分析計および第2の質量分析計がタンデム飛行時間質量分析計系を含む、請求項13記載の方法。
- コンピュータ可読媒体を含む、製造物であって、請求項1記載の方法を実行するためのコンピュータ可読命令を該コンピュータ可読媒体に組み込む、製造物。
- タンパク質を含有する試料を分析するための方法であって、
ペプチドおよびタンパク質の少なくとも1つを含有する第1の試料と、ペプチドおよびタンパク質の少なくとも1つを含有する第2の試料とをそれぞれが含む複数の試料部分を提供する工程であって、該第1の試料および該第2の試料中の該生体分子の少なくとも一部が同位体コード試薬で差次的に標識される工程と、
該試料部分のうちの少なくとも1つの1つ以上の質量スペクトルを取得する工程と、
該試料部分中の1つ以上の差次的標識生体分子間の発現レベル比を決定する工程と、
該1つ以上の質量スペクトル中の質量信号の発現レベル比にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程と、
該選択された1つ以上の質量電荷比範囲のうちの1つ以上にある該質量部分のうちの少なくとも1つのフラグメンテーション・スペクトルを取得する工程と、
該選択された1つ以上の質量電荷比範囲のうちの少なくとも1つの該フラグメンテーション・スペクトルを、既知または予測のフラグメンテーション質量スペクトルのデータベースと比較する工程と、
該比較にもとづいて、生体分子が該試料中に存在するか否かを決定する工程と、
を含む、方法。 - 前記1つ以上の質量スペクトルを取得する工程が、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化を用いて、試料部分中の前記生体分子の少なくとも一部分をイオン化する工程と、
質量分析計を用いて、1つ以上の質量スペクトルを取得する工程と、
含む、請求項16記載の方法。 - 前記質量分析計が飛行時間質量分析計を含む、請求項17記載の方法。
- 1つ以上の発現レベル比中の試料バイアスを補正する工程をさらに含む、請求項16記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号に対して、信号強度および信号対雑音比を測定する工程をさらに含む、請求項16記載の方法。
- 前記1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程が、前記質量スペクトル中の1つ以上の質量信号に対する前記信号強度および信号対雑音比にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択することをさらに含む、請求項20記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルのうちの1つ以上の少なくとも一部分を、1つ以上の既知または予測の質量スペクトルと比較して、前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号の潜在的同定として1つ以上の生体分子を割り当てる工程をさらに含む、請求項16記載の方法。
- 前記1つ以上の質量電荷比範囲を選択する工程が、前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号の潜在的同定として割り当てられた前記1つ以上の生体分子に関連する信頼水準にもとづいて、1つ以上の質量電荷比範囲を選択することをさらに含む、請求項22記載の方法。
- 前記1つ以上の質量スペクトルを分析する工程が、前記1つ以上の質量スペクトルのうちの1つ以上の少なくとも一部分を、1つ以上の既知または予測の質量スペクトルと比較して、ペプチド・マス・フィンガープリント法技術を用いて、前記1つ以上の質量スペクトル中の1つ以上の質量信号の潜在的同定として、1つ以上の生体分子を割り当てることを含む、請求項22記載の方法。
- 前記フラグメンテーション・スペクトルを取得する工程が、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化を用いて、試料部分中の前記生体分子の少なくとも一部分をイオン化して、試料イオンを生成する工程と、
第1の質量分析計を用いて、試料イオンを分離する工程と、
前記選択された1つ以上の質量電荷比範囲中の前記試料イオンの少なくとも一部分をフラグメント化する工程と、
第2の質量分析計を用いて、フラグメンテーション・スペクトルを取得する工程と、
を含む、請求項16記載の方法。 - 前記第1の質量分析計および第2の質量分析計がタンデム飛行時間質量分析計系を含む、請求項25記載の方法。
- コンピュータ可読媒体を含む、製造物であって、請求項16記載の方法を実行するためのコンピュータ可読命令を前記コンピュータ可読媒体に組み込む、製造物。
- 少なくとも1つの生体分子に関して試料を分析するための方法であって、
固体支持体上で少なくとも1つの試料部分を堆積させる工程と、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化によって、該試料部分の少なくとも一部分を気化して、第1の気化されたイオン化試料を形成する工程と、
質量分析装置を用いて、該第1の気化されたイオン化試料の少なくとも一部分を処理して、該第1の気化されたイオン化試料のイオン質量電荷比の関数としてのイオン存在量のリストを含む第1のデータ・セットを決定する工程と、
該第1のデータ・セットを、イオン質量電荷比の関数としてのイオン存在量によって生体分子を同定する第2のデータ・セットの少なくとも1つと比較する工程と、
該比較にもとづいて、1つ以上のイオン質量電荷比範囲を更なる分析のために選択する工程と、
マトリックス支援レーザー脱離イオン化によって、該生体試料の少なくとも別の部分を気化して、第2の気化されたイオン化試料を形成する工程と、
該第1のデータ・セットにもとづいて調整された質量分析装置を用いて、該第2の気化されたイオン化試料の少なくとも一部分を処理することによって、該第2の気化されたイオン化試料のイオン質量電荷比の関数としてのイオン存在量のリストを含む第3のデータ・セットを決定する工程と、
該第3のデータ・セットを、イオン質量電荷比の関数としてのイオン存在量によって生体分子を同定する第4のデータ・セットと比較する工程および該同定された生体分子データをおよび第1のデータ・セットを用いて該試料中の該1つ以上の生体分子に関する定量情報を得る工程の少なくとも1種類を実行する工程と、
を含む、方法。 - 前記試料中で低濃度を持つ少なくとも1つの第1の気化された生体分子を、前記第1の気化された生体分子より前記試料中で高い濃度を持つ生体分子を処理する前に、第2の気化されたイオン化試料として処理する、請求項28のいずれか1つに記載の方法。
- コンピュータ可読媒体を含む、製造物であって、請求項28記載の方法を実行するためのコンピュータ可読命令を前記コンピュータ可読媒体に組み込む、製造物。
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