JP2005534906A - 質量分析法を使用した、プロテオームまたはオルガネオームの分子フラックス速度の自動化大規模測定 - Google Patents
質量分析法を使用した、プロテオームまたはオルガネオームの分子フラックス速度の自動化大規模測定 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、米国特許出願第60/399,950号(2002年7月30日出願)の優先権を主張し、この米国特許出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
本発明は、プロテオームおよびオルガネオーム(organeome)(それぞれ動的プロテオミクスおよび動的オルガネオミクス(organeomics))における、分子フラックス速度(分子のプールからの、合成および分解の速度または取り込みおよび除去の速度)を、質量分析法を用いて測定する方法に関する。開示される方法は、高処理大規模自動化適用を可能にする。本方法は、遺伝学、機能遺伝学、薬物の発見および開発、薬物毒性、臨床診断および患者管理における研究に適用可能である。
これらの必要を満たすため、本発明は、分子フラックス速度(すなわち、細胞、組織、生物)のプロテオームの全てまたは一部における複数のタンパク質の合成または分解の速度)を決定する方法に関する。1種以上の同位体標識タンパク質前駆体が、1種以上の同位体標識が、細胞、組織または生物のプロテオームまたはその一部における複数のタンパク質に取り込まれるために十分な一定の時間、細胞、組織または生物に投与される。次いで、プロテオームまたはその一部が、細胞、組織または生物から得られる。次いで、プロテーム内の個々のタンパク質を表す複数の質量同位元素性エンベロープが、質量分析法によって同定される。さらに、各同定されたタンパク質に相当する同位元素性エンベロープ内のイオンの相対的および絶対的な質量同位元素存在量が、質量分析法によって定量される。これらの相対的および絶対的な同位元素存在量は、各同定されたタンパク質の分子フラックス速度を計算することを可能にし、それにより複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定することを可能にする。
本発明者らは、複数のタンパク質または複数の有機代謝物の分子フラックス速度(すなわち、合成速度、分解速度および除去速度)を測定する方法を発見した。第1に、同位体標識化前駆体分子を、細胞、組織または生物に投与する。次いで、複数のタンパク質または複数の有機代謝物の分子フラックス速度を測定する。
本発明の実施は、他に明記しない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学(これらは当該分野の範囲内である)の従来の技術を利用する。このような技術は、以下のような文献において完全に説明される:Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(Sambrookら、1989)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編、1998)Academic Press;Animal Cell Culture (R.I.Freshney編、1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.MatherおよびP.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tssue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.GriffithsおよびD.G.Newell編、1993−8)J.WileyおよびSons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987); PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullisら編、1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991);Short Protocols in Molecular Biology(WileyおよびSons,1999);ならびにMass isotopomer distribution analysis at eight years:theoretical,analytic and experimental considerations by Hellerstein and Neese(Am J Physiol 276(Endocrinol Metab.39)E1146−E1162,1999)。さらに、市販のアッセイキットおよび試薬を利用する手順が、他に明記されない限り、代表的に、製造者規定のプロトコルに従って使用される。
他に定義されない限り、本明細書中に使用される当分野の全ての用語、表示法および他の科学的用語法は、本発明が付随する当業者によって一般的に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合において、一般的に理解される意味を有する用語は、明確かつ/または予め参照のために本明細書中で定義され、そしてこのような定義を本明細書中に含めることは、必ずしも当該分野で一般的に理解されている意味と実質的に異なることを表すと解釈されるべきではない。本明細書中に記載されるかまたは参照される技術および手順は、一般的に当業者に十分に理解され、そして以下のような従来の方法論を使用して一般的に利用される:例えば、Mass isotopomer distribution analysis at eight years:theoretical,analytic and experimental considerations by Hellerstein and Neese(Am J Physiol 276(Endocrinol Metab.39)E1146−E1162,1999)。適切な場合、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順は、他に記載されない限り、製造者規定のプロトコルおよび/またはパラメータに従って一般的に実行される。
本発明は、細胞、組織または生物のプロテオームの全て、または一部の中の複数のタンパク質の分子のフラックスの速度を決定する方法に関する。第一に、1つ以上の同位体標識したタンパク質前駆体が、細胞、組織または生物に、プロテオームまたはそれらの部分中の複数のタンパク質に組み込まれるのに十分な期間投与される。プロテオームまたはその部分は、細胞、組織または生物から入手され、そして、複数のタンパク質がそれぞれ質量分析により同定される。同定されたタンパク質またはペプチドのそれぞれに対応するアイソトポマーエンベロープ中のイオンの相対的および絶対的な質量アイソトポマー存在量は、質量分析および上記複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定するための同定された各タンパク質またはペプチドの分子フラックス速度によって定量される。
本発明の方法の第一工程として、同位体標識前駆体を投与する。
(1.標識前駆体分子)
(a.同位体標識)
分子フラックスの速度を測定する第一工程は、細胞、組織または生物への同位体標識前駆体分子を投与する工程を包含する。同位体標識前駆体分子は、安定な同位体または放射性同位体であり得る。使用され得る同位体標識としては、2H、13C、15N、18O、3H、14C、35S、32P、125I、131Iまたは有機的系に存在する他の元素の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。
前駆体分子は、タンパク質または有機代謝物に組み込まれる同位体標識を有する任意の分子であり得る。同位体標識は、同位体標識前駆体分子を形成するために、本明細書中に開示される全ての前駆体分子を改変するために使用され得る。
タンパク質前駆体分子は、当該分野で公知の任意のタンパク質前駆体分子であり得る。これらの前駆体分子は、CO2、NH3、グルコース、乳酸塩、H2O、酢酸塩および脂肪酸であり得る。
有機代謝産物の前駆体は、有機代謝経路に入り得る任意の前駆体分子であり得る。有機代謝産物および有機代謝産物前駆体としては、H2O、CO2、NH3、HCO3、アミノ酸、単糖類、炭水化物、脂質、脂肪酸、核酸、解糖中間体、酢酸、およびトリカルボン酸回路中間体が挙げられる。
水は、タンパク質および多くの有機代謝産物の前駆体である。従って、標識した水は、本明細書中で教示される方法において前駆体として役立ち得る。
1以上の同位体標識した前駆体の投与様式は、同位体標識した前駆体の吸収特性、および各々の化合物が標的にされる特定の生合成プールに依存して変化し得る。前駆体は、インビボ分析のために、生物、植物および動物(ヒトを含む)に、直接投与され得る。さらに、前駆体は、インビトロで生細胞に投与され得る。生細胞の特定の型としては、肝細胞、脂肪細胞、筋細胞、線維芽細胞、ニューロン、膵臓のβ細胞、腸管上皮細胞、白血球、リンパ球、赤血球、微生物細胞、およびインビトロで生存および機能性が維持され得る任意の他の細胞型が挙げられる。
本発明の方法を実施することにおいて、1つの局面において、タンパク質および有機代謝産物は、当該分野で公知の方法に従って、細胞、組織、または生物から得られる。この方法は、目的のタンパク質または有機代謝産物に対して特異的であり得る。目的のタンパク質および有機代謝産物は、生物学的サンプルから単離され得る。
発現されたタンパク質における差をプロファイルするために使用される、現在利用可能な技術(静的プロテオミック)は、細胞内のタンパク質レベル(濃度)のみを測定し、そして1つの時点でのみ、この測定を行う。アプローチとしては、グローバルプロテオームマッピング(2D技術および質量分析を使用する)、差次的発現分析(2D/DIGE技術および質量分析を使用する)、および発現分析(2D/DIGE、質量分析およびLCベースもしくは他の新規な技術を使用する)が挙げられる。RNAおよびタンパク質の発現「チップ」は、種々の疾患状態における治療剤に対する生物学的に媒介される抵抗を迅速に検出するために使用され得るが、これらは、遺伝子発現またはタンパク質代謝回転の変化の速度を決定しない。本発明の方法は、遺伝子発現の速度および複数のタンパク質の分子フラックス速度、ならびに複数の有機代謝産物の分子フラックス速度およびこれらの経時的な変化の決定を可能にする。
タンパク質および有機代謝産物における同位体濃縮は、質量分析(ガスクロマトグラフィー−質量分析(GC−MS)、同位体比質量分析、GC−同位体比−燃焼−MS、GC−同位体比−熱分解−MS、液体クロマトグラフィー−MS、エレクトロスプレーイオン化−MS、マトリックス補助レーザー脱離飛行時間MS、フーリエ変換−イオンサイクロトロン共鳴MS、およびサイクロイドMSが挙げられるが、これらに限定されない)のような種々の方法によって決定され得る。
複数のタンパク質または有機分子は、質量分析によって、当該分野において周知の標準的な方法を使用して、分析される。以下の参考文献は、タンパク質の同定に対する静的質量分析技術の適用を、特にプロテオーム分析に関して記載する:Ideker,T,Thorsson V,Ranish JA,Christmas R,Buhler J,Eng JK,Bumgarner R,Goodlett DR,Aebersold R,Hood L「Integrated genomic and proteomic analyses of a systemically perturbed metabolic network」Science.2001年5月4日;292(5518)929−34;Gygi SP,Aebersold R.「Mass spectrometry and proteomics」Curr Opin Chem Biol.2000年10月;4(5):489−94;Gygi SP,Rist B,Aebersold R「Measuring gene expression by quantitative proteome analysis」Curr Opin Biotechnol.2000年8月;11(4)396−401;Goodlett DR,Bruce JE,Anderson GA,Rist B,Pasatolic L,Fiehn,O,Smith RD,Aebersold R.「Protein identification with a single accurace mass of a cysteine−containing peptide and constrained database searching」Anal Chem.2000年3月15日;72(6)1112−8;およびGoodlett DR,Aebersold R,Watts JD「Quantitative in vitro kinase reaction as a guide for phophoprotein analysis by mass spectrometry」Rapid Commun Mass Spectrom.2000;14(5)344−8;Zhou,H.ら(2001年4月)Nature Biotechnol.19:375−378。
有機代謝産物を含有するサンプルは、質量分析によって、当該分野において周知の標準的な方法を使用して分析される。以下の参考文献は、代謝産物の同定に対する静的質量分析技術の適用を、有機代謝産物の同定に関して記載する:Wolfe,R.R.Radioactive and Stable Isotope Tracers in Biomedicine:Principles and Practice of Kinetic Analysis.John Wiley & Sons;(1992年3月)。
測定される質量スペクトルのピーク高さ、あるいは、ピーク下の面積は、親(0質量同位体)アイソトポマーに対する比として表され得る。サンプル中のアイソトポマーの存在量についての相対値および絶対値を提供する、任意の計算手段が、本発明の目的で、このようなデータを説明する際に使用され得ることが理解される。
次いで、標識されたタンパク質または有機代謝産物と、標識されていないタンパク質または有機代謝産物との割合が計算される。実施者は、最初に、分子の単離されたアイソトポマー種について測定された過剰モル比を決定する。次いで、実施者は、過剰の比の測定された内部パターンを、理論的パターンと比較する。このような理論的パターンは、米国特許第5,338,686号;同第5,910,403号;および同第6,010,846号(これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される)に記載されるように、二項分布関係または多項分布関係を使用して計算され得る。これらの計算は、質量アイソトポマー分布分析(MIDA)を包含し得る。質量アイソトポマー分布分析(MIDA)コンビナトリアルアルゴリズムのバリエーションは、当業者に公知の多くの様々な情報源において議論されている。この方法はさらに、HellersteinおよびNeese(1999)、ならびにChinkesら(1996)、ならびにKelleherおよびMasterson(1992)、ならびに米国特許出願番号10/279,399によって議論されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
合成の速度を決定する方法は、タンパク質前駆体プールに存在する、質量同位体で標識されたサブユニットの割合を計算する工程、およびこの割合を使用して、少なくとも1つの質量同位体で標識されたサブユニットを含有するタンパク質の予測頻度を計算する工程を包含する。次いで、この予測頻度が、実際の実験的に決定されるタンパク質アイソトポマー頻度と比較される。これらの値から、選択された組み込み期間の間に、添加された同位体標識された前駆体から合成されるタンパク質の割合が決定され得る。従って、このような期間の間の合成の速度もまた、決定される。
ks=[−ln(1−f)]/t
を適用することによって、決定され得、ここで、f=部分合成=生成物濃縮/漸近前駆体/濃縮であり、そして
t=研究される系における接触の標識の投与時間である。
kd=[−ln f]/t
本発明が、特定の質量同位体およびタンパク質に関して記載される一方、いかに本方法が、サブユニットプール組成物、ならびに質量同位体で標識され得る2つ以上の同一のサブユニットから形成される実質的に任意のバイオポリマーについての合成速度および崩壊速度を決定するために使用され得るかが、理解される。同様の考察を、有機代謝物について適用する。
本発明の方法を使用して、行い得る医学的に関連する代謝決定の例としては、以下が挙げられる:i)細胞、組織、または生物中の脂肪合成またはコレステロール合成に関し、栄養効果、および/または薬物処置の効果を決定する、タンパク質の分子フラックス速度;ii)種々の薬物での処置の前、その間、およびその後の特定の疾患状態において生じ得るような血漿タンパクの分子フラックス速度;iii)筋タンパク質の合成および分解における運動、ホルモン、薬物処置、年齢および疾患のような決定因子の効果を決定する、筋タンパク質ダイナミクス;iv)インビボでのウイルス複製速度を含む、インビボでのこのような速度における抗ウイルス薬物の評価のための、タンパク質合成速度、ならびに化学療法の効力を決定する、腫瘍中のタンパク質合成速度およびタンパク質分解速度;v)疾患(例えば、糖尿病、癌および低血糖症)により作用され得るような糖新生における変化の研究。正常組織および疾患組織は、しばしば、活性遺伝子の型およびその発現レベルにより識別され得;さらに、疾患の進行は、タンパク質合成またはタンパク質分解の変化の速度を知ることにより、決定され得る。このような試験は、ヒト被験体においてインビボで直接実施されてもよいし、または細胞培養物を使用してエキソビボで実施されてもよい。細胞培養物としては、ヒト細胞、植物細胞、微生物細胞(真菌、酵母および細菌が挙げられる)のような動物細胞が挙げられ得る。
本発明は、インビボで分子フラックス速度を測定し、かつ比較するためのキットを提供する。これらのキットは、同位体標識された前駆体分子を含み得、より好ましい実施形態において、タンパク質を分離、精製、もしくは単離するための当該分野で公知の化合物ならびに/または組織サンプルを得るために必要な化学物質、コンビナトリアル分析のための自動化計算ソフトウェア、およびキットの使用のための指示書を含み得る。
本発明の分野は、動的プロテオミクスおよび動的オルガネオミクスの測定−生体システムにおけるそれぞれ発現されたタンパク質および有機代謝物の動力学(すなわち、分子フラックス速度−合成速度および分解速度;生成および除去)に関する。質量分析技術または2次元ゲル電気泳動プロファイリング技術の使用による、同時での非常に多くの数のタンパク質および有機代謝物の静的レベルを測定する能力は、静的プロテオミクスおよび静的オルガネオミクスの分野を大いに進歩させた。しかし、全ての現在のプロテオミクス測定およびオルガネオミクス測定からの以下の欠失は、非常に重要な要素である:動力学またはダイナミックフラックス(すなわち、時間の次元をもたらす分子の流入速度および流出速度)。
a)現在の静的質量分析プロファイリング技術は、フラックス(経路を通る分子の動力学または流れ)を測定しない。
a)細胞または生物の翻訳(タンパク質合成)プログラムが、タンパク質濃度の変化に対する遅滞期なしに、即座に観察され得る。
Claims (47)
- 細胞、組織、または生物のプロテオームの全てまたは一部の複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定する方法であって、該方法が、以下の工程:
a.一種以上の同位体標識タンパク質前駆体を該細胞、組織または生物に、一種以上の同位体標識が、該細胞、組織または生物のプロテオームまたはその一部の複数のタンパク質内に組み込まれるのに十分な期間の間、投与する、工程;
b.該細胞、組織、または生物から該プロテオームまたはその一部を得る、工程;
c.質量分析によって、該プロテオームまたは該プロテオームの一部の個々のタンパク質を表すイオンの複数の質量アイソトポマーエンベロープを同定する、工程;
d.質量分析によって各同定されたタンパク質に対応する質量アイソトポマーエンベロープ内のイオンの相対的および絶対的質量アイソトポマー存在比を定量する、工程;および
e.該複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定するために、各同定されたタンパク質の該分子フラックス速度を計算する、工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記投与工程(a)が、連続する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記投与工程(a)が、前記一種以上のタンパク質前駆体を、規則的な測定間隔で投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記一種以上のタンパク質前駆体が、経口的に投与される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記測定工程の前に、前記タンパク質を改変する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記改変工程が、前記タンパク質をペプチドまたは個々のアミノ酸に生化学的に分解する工程を包含する、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記改変工程が、前記タンパク質を化学的に変化させる工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記同定工程(c)が、クロマトグラフィーによって前記プロテオームまたはプロテオームの一部の個々のタンパク質を同定する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記複数のタンパク質が、前記細胞、組織、または生物のプロテオームを含む、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記複数のタンパク質の合成および分解の速度を示す工程をさらに包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記1つ以上のタンパク質前駆体が、アミノ酸を含む、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記一種以上のタンパク質前駆体が、H2O、CO2、NH3、およびHCO3からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記同位体標識が、2H、13C、15N、18O、33Sおよび34Sからなる群より選択される、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記同位体が、2Hである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記同位体標識タンパク質前駆体が、2H2O、H2 18O、13CO2、C18O17O、H16CO3、15NH3、2H標識アミノ酸、13C標識アミノ酸、15N標識アミノ酸、18O標識アミノ酸、34S標識アミノ酸、および33S標識アミノ酸からなる群より選択される、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記同位体標識タンパク質前駆体が、2H2Oである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記生物が、ヒトである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記投与工程(a)を中断するさらなる工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記投与工程(a)の前に、前記細胞、組織、または生物に診断剤または治療剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
- 細胞、組織、または生物に対する、診断剤または治療剤の効果を決定する方法であって、以下の工程:
a.請求項1に記載の方法に従って、該細胞、組織、または生物中の複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定する、工程;
b.該薬剤を投与する、工程;
c.該診断剤または治療剤の効果を決定するために、請求項1に記載の方法に従って、該細胞、組織、または生物中の複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定する、工程、
を包含する、方法。 - 請求項20に記載の方法であって、前記細胞、組織、または生物中の複数のタンパク質の分子フラックス速度に対する、診断剤または治療剤の効果が、薬物または他の治療剤の発見、開発または認可のために使用される、方法。
- 細胞、組織、または生物中の複数のタンパク質の分子フラックス速度に対する、一種以上の遺伝子の効果を決定する方法であって、以下の工程:
a.請求項1に記載の方法に従って、一種以上の細胞、組織、または生物の第1の集団中の複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定する工程であって、該第1の集団の細胞、組織、または生物が、該一種以上の遺伝子を含む、工程;
b.請求項1に記載の方法に従って、一種以上の細胞、組織、または生物の第2の集団中の複数のタンパク質の分子フラックス速度を決定する工程であって、該第2の集団が、該一種以上の遺伝子を含まない、工程;
c.複数のタンパク質の分子フラックス速度に対する、該一種以上の遺伝子の効果を決定するために、該第1の集団および該第2の集団のおける分子フラックス速度を比較する、工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記細胞、組織または生物から複数のサンプルを単離する工程をさらに包含する、方法。
- 細胞、組織または生物のオルガネオームの全てまたは一部における複数の有機代謝物の分子フラックス速度を決定する方法であって、該方法が、以下の工程:
a.一種以上の同位体標識有機代謝物または有機代謝物前駆体を、該細胞、組織または生物に、該一種以上の同位体標識有機代謝物由来の一種以上の同位体標識が、該細胞、組織または生物のオルガネオームまたはその一部の複数の有機代謝物内に組み込まれるのに十分な時間の間、投与する工程;
b.該細胞、組織、または生物から、該オルガネオームまたはその一部を得る、工程;
c.質量分析によって、該オルガネオームまたはその一部の個々の有機代謝物を表すイオンの複数の質量アイソトポマーエンベロープを同定する、工程;
d.質量分析によって工程(c)において個々の同定された有機代謝物に対応する質量アイソトポマーエンベロープ内のイオンの相対的および絶対的質量アイソトポマー存在比を定量する、工程;ならびに
e.該複数の有機代謝物の合成または除去の速度を決定するために、各同定された有機代謝物の合成または除去速度を計算する、工程、
を包含する、方法。 - 請求項24に記載の方法であって、前記一種以上の有機代謝物または有機代謝物前駆体が、H2O、CO2、NH3、HCO3、アミノ酸、単糖類、炭水化物、脂質、脂肪酸、核酸、解糖中間体、酢酸、およびトリカルボン酸サイクル中間体からなる群より選択される、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記同位体標識が、2H、13C、15N、18O、33Sまたは34Sからなる群より選択される、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記投与工程(a)が、連続する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記投与工程(a)が、前記前駆体を、規則的な測定間隔で投与する工程を包含する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記一種以上の有機代謝物または有機代謝物前駆体が、経口的に投与される、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記投与工程(a)を中断するさらなる工程を包含する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記測定工程の前に、前記有機代謝物を改変する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記同定工程(c)が、クロマトグラフィーによって前記オルガネオームまたはオルガネオームの一部の個々の有機代謝物を同定する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記複数の有機代謝物が、前記細胞、組織、または生物のオルガネオームを含む、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記複数の有機代謝物の合成および除去の速度を示す工程をさらに包含する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記有機代謝物前駆体が、H2O、CO2、NH3、およびHCO3からなる群より選択される、方法。
- 請求項26に記載の方法であって、前記同位体が、2Hである、方法。
- 請求項35に記載の方法であって、前記有機代謝物前駆体が、H2Oである、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記同位体標識有機代謝物前駆体が、2H2O、3H2O、およびH2 18Oからなる群より選択される、方法。
- 請求項38に記載の方法であって、前記同位体標識有機代謝物前駆体が、2H2Oである、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記生物が、ヒトである、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記投与工程(a)の前に、診断剤または治療剤を、前記細胞、組織または生物に投与する工程をさらに包含する、方法。
- 細胞、組織、または生物に対する、診断剤または治療剤の効果を決定する方法であって、以下の工程:
a.請求項24に記載の方法に従って、該細胞、組織、または生物中の複数の有機代謝物の合成または除去の速度を決定する、工程;
b.該薬剤を投与する、工程;および
c.該診断剤または治療剤の効果を決定するために、請求項24に記載の方法に従って、該細胞、組織、または生物中の複数の有機代謝物の合成または除去の速度を決定する、工程、
を包含する、方法。 - 請求項42に記載の方法であって、前記細胞、組織、または生物中の複数の有機代謝物の合成または除去の速度に対する、診断剤または治療剤の効果が、薬物または他の治療剤の発見、開発または認可のために使用される、方法。
- 細胞、組織、または生物中の複数の有機代謝物の分子フラックス速度に対する、一種以上の遺伝子の効果を決定する方法であって、以下の工程:
a.請求項24に記載の方法に従って、一種以上の細胞、組織、または生物の第1の集団中の複数の有機代謝物の分子フラックス速度を決定する工程であって、該第1の集団の細胞、組織、または生物が、該一種以上の遺伝子を含む、工程;
b.請求項24に記載の方法に従って、一種以上の細胞、組織、または生物の第2の集団中の複数の有機代謝物の合成または除去の速度を決定する工程であって、該第2の集団が、該一種以上の遺伝子を含まない、工程;
c.複数の有機代謝物の合成または除去の速度に対する、該一種以上の遺伝子の効果を決定するために、該第1の集団および該第2の集団のおける合成または除去の速度を比較する、工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記細胞、組織または生物から複数のサンプルを単離する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項21に記載の方法によって発見された、薬物または他の治療剤に対する権利。
- 請求項43に記載の方法によって発見された、薬物または他の治療剤に対する権利。
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