JP2005534729A - ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、それらの調製、ならびにイオン、特にクロムおよびマンガンをベースとする陰イオンの分離のためのそれらの使用 - Google Patents
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、それらの調製、ならびにイオン、特にクロムおよびマンガンをベースとする陰イオンの分離のためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、C2に少なくとも1つのカルバメート基を含むペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、それらの重合体、それらの調製、およびCrO4 2−、Cr2O7 2−、MnO4 2−陰イオンなどの陰イオン汚染物を分離するためのそれらの使用に関する。
Description
本発明の主題は、新規ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体およびペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンをベースとする重合体であり、これらは、特に、クロムおよびマンガンをベースとする陰イオンなどのイオンの結合および分離に使用され得る。
本発明は、これらの汚染イオンに関連した環境の汚染除去分野、およびヒトの汚染除去にその応用を見いだす。
シクロデキストリンまたはシクロマルトオリゴ糖類は、α−(1,4)−結合グルコース単位の環状結合により形成された天然起原の化合物である。それらの誘導体は、α−(1,4)−結合マルトース単位からなり得る。
多数の研究により、これらの化合物が疎水性分子と包接錯体を形成し得、それゆえそれらに水性媒体への可溶性を与えることが示されてきた。D. Duchene 「シクロデキストリンの薬学的応用(Pharmaceutical application of cyclodextrins)」(「シクロデキストリンおよびその産業利用(Cyclodextrins and their industrial uses)」, D. Duchene Ed., Editions de Sante, paris, 1987, pages 213-257)[1]に記載されるように、特に製薬分野で、この現象を有効活用するために、多数の応用が提案されてきた。
これらシクロデキストリンの非常に多数の修飾誘導体の中で、その空洞が裏返しになっているものは、たとえ有機分子を囲い込むその能力が欠落または非常に制限されていても、有利な性質を表す。それにもかかわらず、シクロデキストリンのC2のヒドロキシルを置換する鎖がより長い場合、疎水性分子を囲い込むこの能力が回復され得るのである。この型の化合物が、ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンである。
これらのペルアンヒドロシクロデキストリンの合成は、1991年から、文献[2]: Gadelle A. and Defaye J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1991), 30, pages 78-79; および文献[3]: Ashton P. R., Ellwood P., Staton I. and Stoddart J. F., Angew. Chem. Int. ed. Engl., (1991) 30, pages 80-81に記載されており、そしてこれらの誘導体が水および有機溶媒の両方に有利な溶解性を有することが示されている。その後の研究のいくつか(文献[4]: Yamamura H. and Fujita K. Chem. Pharm. Bull., (1991) 39, pages 2505-2508; 文献[5]: Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. and Fujita K., J. Chem. Soc., Chem. Com., (1993), pages 636-637 ; および文献[6]: Yamamura H. Nagaoka H., Kawai M. and Butsugan Y., Tetrahedron Lett. (1995) 36, pages 1093-1094)は、さらに、これらのペルアンヒドロ誘導体が無視できない(nonnegligible)選択性でアルカリ金属イオンと錯形成し得ることを示す。
文献FR−A2744124[7]、文献FR−A2764525[8]、および文献FR−A2807044[9]は、2位で置換された他のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体を記載しており、これらは様々なイオン、特に、文献[7]の場合は、アセチル置換基の存在によりカリウムおよびセシウムの分離、文献[8]の場合は、メトキシ置換基の存在により鉛の分離、文献[9]の場合は、置換基−O−CH2−CO2Hの存在によりコバルトもしくはウラニルイオンおよびランタニドイオンなどの汚染イオンの分離に用いられる。
それにもかかわらず、これらの文献に記載される誘導体は、環境を汚染し得るクロムおよびマンガンをベースとする陰イオンと錯形成することによる満足な分離をもたらすことを可能にしていない。
D. Duchene 「シクロデキストリンの薬学的応用(Pharmaceutical application of cyclodextrins)」(「シクロデキストリンおよびその産業利用(Cyclodextrins and their industrial uses)」, D. Duchene Ed., Editions de Sante, paris, 1987年, p.213-257
Gadelle A. and Defaye J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991年, 30, p.78-79
Ashton P. R., Ellwood P., Staton I. and Stoddart J. F., Angew. Chem. Int. ed. Engl., 1991年, 30, p.80-81
Yamamura H. and Fujita K. Chem. Pharm. Bull., 1991年, 39, p.2505-2508
Yamamura H., Ezuka T., Kawase Y., Kawai M., Butsugan Y. and Fujita K., J. Chem. Soc., Chem. Com., 1993年, p.636-637
Yamamura H. Nagaoka H., Kawai M. and Butsugan Y., Tetrahedron Lett. 1995年, 36, p.1093-1094
仏国特許出願公開第2744124号明細書
仏国特許出願公開第2764525号明細書
仏国特許出願公開第2807044号明細書
本発明の主題は、これらの化合物にクロムまたはマンガンをベースとする陰イオン(クロム酸、二クロム酸、および過マンガン酸陰イオンなど)と錯形成する性質を与えるように、2位の置換基が選択されている、ペルアンヒドロシクロデキストリンのまったく新規の誘導体および新規重合体である。
本発明によれば、ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は、以下の式(I)または式(II)
(式中、R1基の少なくとも1つは−OCONHR2基を表し、かつその他のR1基は、同一でも異なっていてもよく、以下の式、−OCONHR2、−OH、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2CO2H、−COOH、および−R3のうちの1つに相当する基を表し、ここで、R2基(単数または複数)は、同一または異なっていて、飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一または異なっていて、ハロゲン原子で任意に置換される飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、および/または
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上記に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当する。
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上記に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当する。
式(I)または(II)のシクロデキストリン誘導体において、R3およびR4に用いることができる脂肪族または芳香族炭化水素基は、様々なタイプのものであってよい。それらは、いくつかの炭素原子がO、S、およびNなどの1個または複数のヘテロ原子で置換されてもよい炭化水素鎖からなり、かつそれらは、1つまたは複数のエチレン不飽和またはアセチレン不飽和を含んでもよい。そのうえ、炭化水素基はハロゲン原子で置換されてもよい。R3およびR4が脂肪族炭化水素基の場合、それらは特に、メチル、エチル、n−プロピルまたはi−プロピル基などの、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表し得る。R3およびR4が芳香族炭化水素の場合、これらは特に、例えば、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換された、フェニル基またはトシル基を表し得る。
式(I)または(II)のペルアンヒドロシクロデキストリン誘導体において、R1基の少なくとも1つが−OCONHR2基を表す場合、R2基(単数または複数)は(複数のR1基がOCONHR2を表す場合、複数のR2基)、同一または異なっていて、飽和または不飽和脂肪族鎖、すなわち任意に不飽和を含んでもよい脂環式鎖を表す。詳細には、R2基(単数または複数)は、メチル、エチルまたはヘキシル基などの、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を表し得る。
式(I)または(II)のペルアンヒドロシクロデキストリン誘導体において、R1基の少なくとも1つが−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表す場合、R5基およびR6基は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基、すなわち任意に不飽和を含んでもよい脂環式鎖を表す。詳細には、R5基およびR6基は、メチルまたはエチル基などの、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を表し得る。本発明に従って、−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基は、同じペルアンヒドロシクロデキストリン誘導体の2個のグルコース単位(シクロデキストリンが式(I)に相当する場合)またはマルトース単位(シクロデキストリンが式(II)に相当する場合)を結合するように機能し、したがってR7は本発明による同じペルアンヒドロシクロデキストリン誘導体のグルコース単位またはマルトース単位に相当する。
本発明の好適な実施形態によれば、ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体はα−シクロデキストリン誘導体である、すなわち、上に与えられる式(I)および式(II)において、nは6に等しい。
さらに好ましくは、用いられる誘導体は式(I)または(II)に相当し、式中、全てのR1基は−OCONHR2基を表し、ここでR2は上に与えられる意味を有し、かつnは6に等しい。詳細には、全てのR2基は、エチルラジカルまたはヘキシルラジカルを表し得る。
一般に、本発明のシクロデキストリン誘導体は、以下の方法で調製され得る。
シクロデキストリン誘導体が上に与えられる式(I)または(II)(式中、少なくとも1つのR1基が−O−CO−NHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、他の存在し得るR1基は上記に提案されるものなどの基を表し、かつnは6、7、または8に等しく、かつmは1〜20の範囲の整数である)に相当する場合、これは、
以下の式(III)または式(IV)
以下の式(III)または式(IV)
(式中、nは6、7、または8に等しい)の1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンを、式(III)または式(IV)に表されるOH基の少なくとも1つが−OCONHR2基および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基に変換される量で、式OCN−R2のイソシアネートおよび/またはOCN(CR5R6)mNCOのジイソシアネートと反応させる工程と、
OH基全てが−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基に変換されなかった場合に、残存する−OH基を−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7と異なる所望のR1基に変換するために、それらを任意に1種または複数の試薬と反応させる工程と
を続けて含む方法により調製され得る。
OH基全てが−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基に変換されなかった場合に、残存する−OH基を−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7と異なる所望のR1基に変換するために、それらを任意に1種または複数の試薬と反応させる工程と
を続けて含む方法により調製され得る。
シクロデキストリン誘導体が上に与えられる式(I)または(II)(式中、その他のR1基が−OR3を表し、ここでR3は上に与えられる意味を有する)に相当する場合、手順は、−OH基(単数または複数)をOM基(ここでMはアルカリ金属を表す)に変換するために、上記に記載される第一工程で得られた、部分的に修飾されたシクロデキストリンをアルカリ金属ハライドと反応させることにより行われ、次いで得られた誘導体を式R3Xのハライド(式中、R3は上に与えられる意味を有し、かつXはハロゲン原子などの良好な脱離基である)と反応させる。
シクロデキストリン誘導体が上に与えられる式(I)または(II)(式中、その他のR1基が−OCOR3を表す)に相当する場合、手順は、第一工程で、上記のように行われ(すなわち、部分的に修飾されたシクロデキストリンのアルカリ金属ハライドとの反応)、次いで得られた誘導体を、酸ハライドまたは式R3COXもしくは(R3CO)2Oの無水物(式中、R3は上に与えられる意味を有し、かつXは脱離基を表す)と反応させる。
シクロデキストリン誘導体が上に与えられる式(I)または(II)(式中、その他のR1基が−O−CH2−CO2Hを表す)に相当する場合、手順は、第一工程で、上記のように行われ(すなわち、部分的に修飾されたシクロデキストリンのアルカリ金属ハライドとの反応)、次いで得られた誘導体を、−O−CH2−CO2R8基を得るために式X−CH2−CO2R8のハライド(式中、Xはハロゲン原子を表し、かつR8はH、Si(CH3)3、またはアルカリ金属を表す)と反応させる。次いで、−O−CH2−CO2−R8基を−O−CH2−CO2H基に変換するために、得られたペルアンヒドロシクロデキストリン誘導体を、任意に、アルコール、わずかに酸性の媒体、または水で処理する(R8がHと異なる場合)。
シクロデキストリン誘導体(式中、その他のR1基(単数または複数)が式−SH、−SR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONR3R4、−CONHR3、−CONH2、−CN、−COOR3、−COOHまたは−R3の基を表し、ここでR3およびR4は上に与えられる意味を有し、かつnは6、7、または8に等しい)を調製することが望まれる場合、以下の工程を、部分的に修飾されたペルアンヒドロシクロデキストリン(すなわち式中、少なくとも1つのR1基が−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7を表し、かつその他のR1基が−OHを表す)で開始し、そして以下の工程、
1)−OH基(単数または複数)を−OM基(単数または複数)(ここでMはアルカリ金属を表す)に変換するために、このペルアンヒドロシクロデキストリンをアルカリ金属ハライドと反応させる工程と、
2)式(I)または(II)の誘導体(式中、少なくとも1つのR1が式−OSO2R3の基である)を得るために、1)で得られた修飾されたペルアンヒドシクロデキストリンを、式ClSO2R3のクロリド(ここでR3は上に与えられる意味を有する)と反応させる工程と、および
3)第二工程で得られた誘導体を、−OSO2R3を所望のR1基に置換するのに適した1種または複数の試薬と反応させる工程と
を行うことにより可能である。
1)−OH基(単数または複数)を−OM基(単数または複数)(ここでMはアルカリ金属を表す)に変換するために、このペルアンヒドロシクロデキストリンをアルカリ金属ハライドと反応させる工程と、
2)式(I)または(II)の誘導体(式中、少なくとも1つのR1が式−OSO2R3の基である)を得るために、1)で得られた修飾されたペルアンヒドシクロデキストリンを、式ClSO2R3のクロリド(ここでR3は上に与えられる意味を有する)と反応させる工程と、および
3)第二工程で得られた誘導体を、−OSO2R3を所望のR1基に置換するのに適した1種または複数の試薬と反応させる工程と
を行うことにより可能である。
この方法において、部分的に修飾されたペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンは、まずアルカリ金属ハライドの作用によりアルコラートに変換され、次いでこのアルコラートは式−OSO2R3の脱離基を含む誘導体に変換され、そしてこれは1つまたは複数の工程で、この脱離基を所望のR1基に置換するのに適した1種または複数の試薬と反応させられる。
したがって、R1が−NH2を表さなければならない場合において、N3Mを2)に定義される化合物と反応させることが可能である。このようにして得られた、アジドと呼ばれる化合物は、R1が−NH2を表さなければならない生成物を得るために、触媒的水素化を受け得るか、またはアンモニアNH3の存在化で処理され得る。R1が−NHR3または−NR3R4を表さなければならない生成物は、2)に定義される化合物を、化合物NH2R3またはNHR3R4と反応させることにより得られる。
R1が−SHまたは−SR3を表さなければならない場合において、2)に定義される化合物をハライドX−と反応させ、これにより(R1=X)である化合物を得、次いでR1がSHまたはSR3を表す化合物を得るためにこれをHS−またはR3S−と反応させることが可能である。
R1が炭化水素−R3基を表さなければならない場合、最終化合物を得るために、R2 3LiCuとの反応が起こり、ここでR3は、上記で定義されるとおりの炭化水素基を表す。
同様に、2)で得られた化合物のハライドX−との反応から得られる、R1がハロゲンを表す化合物は、R1が−CNを表す最終化合物を与えるために、CN−と反応し得る。
同様に、R1が−CNを表す化合物は、制御された加水分解により、R1が−CONH2を表す化合物を与え得る。R1が−CNを表す化合物は、完全な加水分解により、R1が−COOHを表す化合物を与え得る。
R1が−COOHを表す化合物は、化合物R3OHでのエステル化により、R1が−COOR3を表す化合物を与え得る。
R1が−COOHを表す化合物は、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下、−NHR3R4またはNH2R3と反応して、R1が−CONR3R4または−CONHR3を表す化合物を与え得る。
本発明の主題は、以下の式(III)または式(IV)
の少なくとも2つのペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンと、式OCN−(CR5R6)m−NCOのジイソシアネート(式中、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、反応の間に反応しなかったOH基は、同一または異なっていて、−OCONHR2、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2COOH、−COOH、および−R3から選択される基を表す基に任意に変換されることになり、ここで、R2基(単数または複数)は飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一または異なっていて、ハロゲン原子で任意に置換される飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、かつnは6、7、または8に等しく、かつmは1〜20の範囲の整数である)とを反応させることにより得られる重合体でもある。
この重合体において、少なくとも2つのペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体が、少なくとも1つの−O−CO−NH(CR5R6)mNH−CO−O−型のカルバメート結合で結合され、この結合は、2つのペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンのグルコース単位またはマルトース単位の2位で、2個の−OH基の反応により形成される。この重合体はまた、上記で記載されるジイソシアネートと同じペルアンヒドロシクロデキストリンの2個のグルコース単位またはマルトース単位の2個の−OH基との反応により形成される−O−CO−NH(CR5R6)mNH−CO−O−結合を含み得る。最終的に、この重合体はまた、−O−CO−NH(CR5R6)mN=C=O結合を含み得、1つの末端は、シクロデキストリン単位の−OHと反応し、もう1つの末端は未反応のままである。
この重合体において、R5基およびR6基は、同一または異なっていて、水素あるいは飽和または不飽和脂肪族基を表してもよい。
詳細には、R5基およびR6基は、メチルまたはエチル基などの、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を表し得る。
この重合体において、R3およびR4に用いることができる脂肪族または芳香族炭化水素基は、様々な型のものであってよい。それらは、いくつかの炭素原子がO、S、およびNなどの1個または複数のヘテロ原子で置換されてもよい炭化水素鎖からなり、かつそれらは、1つまたは複数の不飽和、例えばエチレン不飽和またはアセチレン不飽和を含んでもよい。そのうえ、炭化水素基はハロゲン原子で置換されてもよい。R3およびR4が脂肪族炭化水素基の場合、これらは特に、1〜20個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表してもよい。R3およびR4が芳香族炭化水素の場合、これらは特に、例えば、1〜20個の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換された、フェニル基またはトシル基を表してもよい。
この重合体において、R1基の少なくとも1つが−OCONHR2基を表す場合、R2基(単数または複数)は、飽和または不飽和脂肪族鎖を表す。詳細には、R2は、メチル、エチルまたはヘキシル基などの、1〜10個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を表し得る。
式(I)および(II)の化合物と同様な方法で、上記に記載される重合体に結合したシクロデキストリン単位は、少なくとも、部分的に、アンヒドログルコース環(重合体が式(III)のシクロデキストリンから得られる場合)またはアンヒドロマルトース環(重合体が式(IV)のシクロデキストリンから得られる場合)の2位に、カルバメート型の結合を含む。
好ましくは、この重合体の下付き文字nは6に等しく、かつR5およびR6はともにHを表し、かつmは6に等しい。
なお好ましくは、この重合体において、全ての−OH基は、上記に記載されるジイソシアネートと反応して、カルバメート結合を与える。
出願人は、驚くべきことに、2位に少なくとも1つのカルバメート官能基
を含む基の存在により、上記に記載されるペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体およびペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン重合体が、特に、イオンの、より詳細にはクロムおよび/またはマンガンをベースとする陰イオンの結合および分離に用いられ得ることを発見した。
したがって、本発明の主題は、
イオンを錯体の形でペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体または重合体と結合させるために、イオンを含む媒体を、
1)以下の式(I)または式(II)
イオンを錯体の形でペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体または重合体と結合させるために、イオンを含む媒体を、
1)以下の式(I)または式(II)
(式中、R1基の少なくとも1つは−OCONHR2基を表し、かつその他のR1基は、同一でも異なっていてもよく、以下の式、−OCONHR2、−OH、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2CO2H、−COOH、および−R3のうちの1つに相当する基を表し、ここで、R2基(単数または複数)は、同一または異なっていて、飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一または異なっていて、ハロゲン原子で任意に置換される飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、および/または
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、および/または
2)少なくとも2つの、上記に記載されるとおりの、以下の式(III)または式(IV)のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンと、式OCN−(CR5R6)m−NCOのジイソシアネート(式中、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、反応の間に反応しなかったOH基は、同一または異なっていて、−OCONHR2、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2CO2H、−COOH、および−R3から選択される基を表す基に任意に変換されることになり、ここで、R2基(単数または複数)は飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、かつnは6、7、または8に等しく、かつmは1〜20の範囲の整数である)とを反応させることにより得られる重合体、と接触させることである工程と、
そうして錯形成したイオンを媒体から分離することである工程と
を含む、イオンの結合および分離法でもある。
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、および/または
2)少なくとも2つの、上記に記載されるとおりの、以下の式(III)または式(IV)のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンと、式OCN−(CR5R6)m−NCOのジイソシアネート(式中、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、反応の間に反応しなかったOH基は、同一または異なっていて、−OCONHR2、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2CO2H、−COOH、および−R3から選択される基を表す基に任意に変換されることになり、ここで、R2基(単数または複数)は飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、かつnは6、7、または8に等しく、かつmは1〜20の範囲の整数である)とを反応させることにより得られる重合体、と接触させることである工程と、
そうして錯形成したイオンを媒体から分離することである工程と
を含む、イオンの結合および分離法でもある。
本発明の方法により結合または分離され得るイオンは、汚染金属のイオンなど、様々なタイプのものであってもよい。
しかしながら、本発明の方法は、特に、クロムをベースとする陰イオン、詳細にはクロム酸イオンまたは二クロム酸イオンなどのVI価を有するクロムを含む陰イオン、および過マンガン酸イオンなどのマンガンをベースとする陰イオンを、上記に記載されるペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体または重合体との錯体の形で結合させることに応用される。
実際、毒物学研究は、クロム酸イオンCrO4 2−または二クロム酸イオンCr2O7 2−などのVI価を有するクロムの塩がヒトに、および動物に、非常に高い毒性を示すことを実証することを可能にした。
したがって、特に胃液に溶解性である、クロム酸H2CrO4およびその塩は、それらを取り扱う個体に皮膚疾患および潰瘍形成を引き起こし得る。
二クロム酸カリウムは、0.25g〜0.30gの用量で致死性を証明し得、そして胃障害および腸炎を引き起こし得る。
クロム酸イオンまたは二クロム酸イオンはまた、メトヘモグロビン化(methaemoglobinizing)毒であることが見いだされている。
本発明に従って、シクロデキストリン誘導体およびペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン重合体、すなわち上に与えられる式(I)および式(II)に相当する上記シクロデキストリンは、それらがクロムまたはマンガンに対して非常に高収率の錯形成能を示すことから、これらの金属をベースとする陰イオンに高い特異性を示すということが見いだされた。
詳細には、本方法を実行するのに効果的な、式(I)に相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は、全てのR1基がOCONHR2を表し、R2は上記で与えられるのと同じ定義を有し、かつnが6に等しい誘導体である。より詳細には、R2はヘキシルラジカルまたはエチルラジカルを表し得る。
結合法の中で効果的に用いられ得る、本発明による重合体は、nが6に等しく、かつR5およびR6の両方がHを表し、かつmが6に等しい重合体である。
これらの化合物のおかげで、クロムおよびマンガンをベースとする陰イオンを、周囲の媒体から、錯体の形で分離することが可能である。
したがって、本発明の主題はまた、CrO4 2−、Cr2O7 2−およびMnO4−から選択されるイオンの、上記に記載される式(I)または(II)のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体との、および/または上記に定義されるとおりの重合体との錯体でもある。
好ましくは、CrO4 2−、Cr2O7 2−およびMnO4−から選択されるイオンの錯体は、ペルアンヒドロシクロデキストリン誘導体が式(I)に相当する場合、全てのR1基が−O−CO−NHR2を表し、かつnが6に等しく、R2は上記で与えられるのと同じ定義を有するようになっている。
本発明のイオン分離法を実行するのに、上記で記載される、式(I)または(II)のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体あるいはペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンとジイソシアネートの重合体を、水溶液または有機溶液の形で用いることが可能である。
分離されるべき、または結合されるべきイオンを含有する媒体が水溶液の場合、有機溶液中に錯体を形成させ、かつそれを、例えば、単なるデカンテーション、続いて水溶液と錯化イオン含有非混和性有機溶媒との分離により、水溶液から容易に分離するために、シクロデキストリン誘導体を水溶液と非混和性の有機溶媒に溶解させることが可能である。
特にヒトの汚染除去をもたらすために水溶液で、または代替的にドレッシング(dressings)(アガロースゲル)中の調製物として、シクロデキストリン誘導体または重合体を用いることも可能である。
実際、これらの化合物は生体適合性であり、それゆえ、ヒトに、および動物に投与されて、錯体の形でのクロムおよびマンガンの結合をもたらすこと、およびそれによりそれらのヒトまたは動物の身体の組織との相互作用を回避することが可能である。
したがって、本発明の主題は、上記に定義される式(I)および式(II)の1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体および/または上記で記載されるとおりのペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンとジイソシアネートとの重合体を含むことを特徴とする、クロムおよびマンガンに関する、ヒトの汚染除去用の薬学的組成物でもある。
好ましくは、この組成物に用いられる誘導体は、全てのR1基が−O−CO−NHR2を表し、かつnが6に等しく、R2は上記で与えられるのと同じ定義を有するようになっている。
この組成物は、経口経路で、または注射により、投与されてもよい。経口経路により投与されるには、これは、加水分解されずに胃を通過するように、適した様式で包装されるべきである。
本発明の他の特徴および利点は、添付の図面を参照して、続く実施例を読むことでより明瞭になるが、これらは例示として与えられ制限するものではない。
[実施例1]
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースペル−2−O−エチルカルバメートの調製。
この化合物は、上に与えられる式(I)に相当し、式中全てのR1基は−OCONHCH2CH3を表す。
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースペル−2−O−エチルカルバメートの調製。
この化合物は、上に与えられる式(I)に相当し、式中全てのR1基は−OCONHCH2CH3を表す。
スライドベーン式回転真空ポンプにより作り出された真空下で2時間乾燥させたペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースを1g秤量し、そして冷却した状態の、50mlの無水ジメチルスルホキシド(DMSO)および3mlのエチルイソシアネートを加える。溶液を一晩100℃で加熱する。次いで、溶液を冷却し、1.5mlのエチルイソシアネートを加え、そして媒体を100℃に再加熱する。
一晩放置後、溶液を冷却し、次いで10mlのメタノールで処理して、1時間撹拌を続ける。次いで、ロータリーエバポレーター、続いてスライドベーン式回転真空ポンプを用いて溶液を乾燥させる。次いで、得られる残渣をシリカゲルカラムに通す(溶離液はメタノール/水1:6)。
この生成物は、そのままでクロムまたはマンガンの錯形成に用いることが可能である。
[実施例2]
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースペル−2−O−ヘキシルカルバメートの調製。
この化合物は、上に与えられる式(I)に相当し、式中全てのR1基は−OCONH(CH2)5−CH3に相当し、かつnは6に等しい。
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースペル−2−O−ヘキシルカルバメートの調製。
この化合物は、上に与えられる式(I)に相当し、式中全てのR1基は−OCONH(CH2)5−CH3に相当し、かつnは6に等しい。
スライドベーン式回転真空ポンプ下で3時間乾燥後に、444mgのペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースを秤量し、そしてアルゴン下で、25mLのジメチルスルホキシド(DMSO)、続いて1.5mLのヘキシルイソシアネートを加える。溶液を、磁気撹拌しながら70℃に加熱する。70℃で一晩加熱後、冷却した溶液に0.8mLのヘキシルイソシアネートを追加し、そして一晩10℃に保つ。次いで、撹拌しながら、溶液を冷却してメタノールを追加する。1時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル、メタノール/クロロホルム1:6)。
[実施例3]
実施例1の化合物による陰イオンの錯形成の、イオン交換プレートクロマトグラフィーによる実証。
イオンをチャージした薄層クロマトグラフィープレートの使用は、評価されるべき種によるこれらのイオンの錯形成の迅速な評価を可能にする。この場合、Polygram Ionex 25−SA−Na型(Macherey-Nagel, ref.: 80613)のプレートに評価されるべき様々なカウンターイオンをチャージした。
実施例1の化合物による陰イオンの錯形成の、イオン交換プレートクロマトグラフィーによる実証。
イオンをチャージした薄層クロマトグラフィープレートの使用は、評価されるべき種によるこれらのイオンの錯形成の迅速な評価を可能にする。この場合、Polygram Ionex 25−SA−Na型(Macherey-Nagel, ref.: 80613)のプレートに評価されるべき様々なカウンターイオンをチャージした。
したがって、それぞれイオン類、アセチルCOO−(図1でAcと称す)、PO4 3−、NO3 −、Cr2O7 2−、Cl−、SO4 2−、HCO3 −、BO3 −、WO4 2−、MnO4 −、CrO4 2−、AsO4 2−、AIO2 −が結合したクロマトグラフィープレートを用いる。
各試験において、プレート上に実施例1の化合物が導入され、これはイオンと錯形成すればプレートに保持される。次いで、プレートを、水に溶解度が低いことから水で4回展開し、次いで、比(シクロデキストリン誘導体で覆われた距離/溶媒で覆われた距離)に対応する遅延係数Rfを決定する。所定のイオンに対してRfが低いほど、問題のイオンはシクロデキストリン化合物と錯体を形成するであろう。
得られた結果を図1に表す。
このように、実施例1に従って調製されたシクロデキストリンは、Cr2O7 2−およびCrO4 2−などのクロムイオン、およびマンガンイオンMnO4 −に高い錯形成率を有することが観測される。
このことから、本発明によるシクロデキストリン化合物、特に実施例1に従って調製されたものは、クロムおよびマンガンをベースとする陰イオンに関して、環境汚染の分野で、およびヒトの汚染除去の分野で、特に有利である。
同様に、本発明による誘導体が陽イオンと錯形成する能力があるのかどうかを見るために試験を行った。試験は、以下のイオン:Na+、K+、Cs+、NH4 +、Ca2+、Ba2+、A13+、Fe3+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Ag2+、Zn2+、Hg2+、Pb2+、La3+、Gd3+、UO2 2+で行った。図2にまとめられた結果によれば、これらの陽イオンのいずれも、実施例1に従って調製されたペルアンヒドロシクロデキストリンと、効率的に錯体を形成しなかった。
[実施例4]
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースとヘキシルジイソシアネートとを反応させることにより得られる重合体の調製。
5mlの無水ジメチルホルムアミド(DMF)および0.934mLのヘキシルジイソシアネート(無水物1mmolあたり2当量)を、ポンプを用いて2時間乾燥させた2.5gのペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースに加える。媒体を、撹拌しながら90℃に加熱し、そして一晩反応させた。次いで、生成物にメタノール(20ml)を追加して、1時間反応させる。削って粉末を回収し、これを遠心分離し、次いで乾燥させる。室温で風乾後、3.21gの重合体を回収する。この重合体は、その微量分析により、および固体でのNMRにより、特性決定される。
ペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースとヘキシルジイソシアネートとを反応させることにより得られる重合体の調製。
5mlの無水ジメチルホルムアミド(DMF)および0.934mLのヘキシルジイソシアネート(無水物1mmolあたり2当量)を、ポンプを用いて2時間乾燥させた2.5gのペル(3,6−アンヒドロ)シクロマルトヘキサオースに加える。媒体を、撹拌しながら90℃に加熱し、そして一晩反応させた。次いで、生成物にメタノール(20ml)を追加して、1時間反応させる。削って粉末を回収し、これを遠心分離し、次いで乾燥させる。室温で風乾後、3.21gの重合体を回収する。この重合体は、その微量分析により、および固体でのNMRにより、特性決定される。
[実施例5]
重合体錯体の調製。
実施例4で調製した重合体を820mg秤量し、そこに312mgの二クロム酸カリウムおよび10mLの水を含む溶液を加える。撹拌しながら、生成物を一晩放置する。次いで、これを遠心分離して50mLの水で洗い、そして再度遠心分離する。後者の操作を4回繰り返す。回収された生成物(800mg)を、微量分析および固体でのNMRにより分析する。クロムは、その二クロム酸型およびクロム酸型で錯体化されることが観測される。微量分析は、2つの部位のうち1つの部位がクロムで占められること、および生成物が経時的に酸化されないことを示す。
重合体錯体の調製。
実施例4で調製した重合体を820mg秤量し、そこに312mgの二クロム酸カリウムおよび10mLの水を含む溶液を加える。撹拌しながら、生成物を一晩放置する。次いで、これを遠心分離して50mLの水で洗い、そして再度遠心分離する。後者の操作を4回繰り返す。回収された生成物(800mg)を、微量分析および固体でのNMRにより分析する。クロムは、その二クロム酸型およびクロム酸型で錯体化されることが観測される。微量分析は、2つの部位のうち1つの部位がクロムで占められること、および生成物が経時的に酸化されないことを示す。
[比較例]
イノシトールベースの錯体の調製。
ミオイノシトールを5g秤量し、次いでそれをスライドベーン式回転真空ポンプを用いて2時間乾燥させる。次いで、撹拌しながら、40mlのジメチルスルホキシド(DMSO)および4.85mLのヘキシルジイソシアネートを加える。反応混合物を、一晩100℃に保つ。冷却後、次いで溶液に10mlのメタノールを追加する。1時間後、全体を乾燥させ、水で沈澱させ、そして遠心分離する。
イノシトールベースの錯体の調製。
ミオイノシトールを5g秤量し、次いでそれをスライドベーン式回転真空ポンプを用いて2時間乾燥させる。次いで、撹拌しながら、40mlのジメチルスルホキシド(DMSO)および4.85mLのヘキシルジイソシアネートを加える。反応混合物を、一晩100℃に保つ。冷却後、次いで溶液に10mlのメタノールを追加する。1時間後、全体を乾燥させ、水で沈澱させ、そして遠心分離する。
次いで、500mgのこの重合体を、二クロム酸カリウムの水溶液(500mg、10mL)で処理する。室温で撹拌しながら一晩放置後、デカンテーションで生成物を分離し、そして水(50mL)に取り、1時間撹拌し、そして4回遠心分離する。風乾後に秤量した残渣(516mg)を固体でのNMRにより検討し、そして微量分析に出す。クロム錯形成率は約8%であり、これは本発明の生成物と比較して非常に低いことを観測することが可能であった。生成物と錯形成するクロムは3価を有することを実証することもまた可能であった。残留アルコール基が存在するにもかかわらず、生成物は安定であり得、かつ任意に再利用され得る。
Claims (17)
- 以下の式(I)または式(II)
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。 - 全てのR1基が−OCONHR2基を表し、R2は請求項1と同じ意味を有し、かつnが6に等しい、請求項1に記載のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
- R2がエチルラジカルを表す、請求項2に記載のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
- R2がヘキシルラジカルを表す、請求項2に記載のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体。
- 以下の式(I)および式(II)
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体の調製方法であって、
以下の式(III)または式(IV)
OH基全てが−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基に変換されなかった場合に、残存するOH基を−OCONHR2および/または−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7と異なる所望のR1基に変換するために、該残存するOH基を任意に1種または複数の試薬と反応させる工程と
を続けて含む、ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体の調製方法。 - 以下の式(III)または式(IV)
式OCN−(CR5R6)m−NCOのジイソシアネート(式中、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、反応の間に反応しなかったOH基は、同一または異なっていて、−OCONHR2、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2COOH、−COOH、および−R3から選択される基を表す基に任意に変換されることになり、ここで、R2基は飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一または異なっていて、ハロゲン原子で任意に置換される飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表す)と
を反応させることにより得られる重合体。 - nは6に等しく、かつR5およびR6はともにHを表し、かつmは6に等しい、請求項6に記載の重合体。
- イオンを錯体の形でペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体または重合体と結合させるために、該イオンを含む媒体を、
1)以下の式(I)または式(II)
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、および/または
2)少なくとも2つの、請求項6に定義されるとおりの、式(III)または式(IV)のペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリンと、式OCN−(CR5R6)m−NCOのジイソシアネート(式中、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、反応の間に反応しなかったOH基は、同一または異なって、−OCONHR2、−OR3、−SH、−SR3、−OCOR3、−NH2、−NHR3、−NR3R4、−CONH2、−CONHR3、−CONR3R4、−CN、−COOR3、−OCH2CO2H、−COOH、および−R3から選択される基を表す基に任意に変換されることになり、ここで、R2基は、同一または異なっていて、飽和または不飽和脂肪族基を表し、R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、飽和または不飽和の、脂肪族または芳香族炭化水素基(O、S、およびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含んでもよい)を表し、かつnは6、7、または8に等しい)とを反応させることにより得られる重合体、
と接触させる工程と、
そうして錯形成した前記イオンを前記媒体から分離することである工程と
を含む、イオンの結合および分離方法。 - 前記イオンはクロムまたはマンガンをベースとする陰イオンである、請求項8に記載のイオンの結合および分離方法。
- 前記ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は式(I)に相当し、式中、全てのR1基が−OCONHR2基を表し、ここでR2は請求項1と同じ意味を有し、かつnが6に等しい、請求項8または9に記載のイオンの結合および分離方法。
- R2はエチルまたはヘキシルラジカルを表す、請求項10に記載のイオンの結合および分離方法。
- 前記重合体は請求項7に定義されるとおりである、請求項8または9に記載のイオンの結合および分離方法。
- 前記媒体が水溶液であるため、前記ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、または前記重合体は、前記水溶液と非混和性の有機溶媒に溶解させられる、請求項8〜12のいずれか一項に記載のイオンの結合および分離方法。
- (1)以下の式(I)または式(II)
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、および/または
(2)請求項6および7に定義されるポリマー
を含む、クロムまたはマンガンをベースとするイオンに関した、ヒトの汚染除去用薬学的組成物。 - 全てのR1基が−O−CO−NHR2基を表し、かつnが6に等しく、R2は請求項1と同じ意味を有する、請求項14に記載の薬学的組成物。
- CrO4 2−、Cr2O7 2−、およびMnO4 2−から選択されるイオンと、
(1)以下の式(I)または式(II)
R1基の少なくとも1つは−OCONH(CR5R6)mNHCOOR7基を表し、その他のR1基は上に与えられるのと同じ定義に対応し、R5およびR6は、同一または異なっていて、Hまたは飽和または不飽和脂肪族基を表し、かつR7はペルアンヒドロシクロデキストリンのグルコースまたはマルトース単位を表し、かつmは1〜20の範囲の整数であり、
nは6、7、または8に等しい)
のうち1つに相当するペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体、および/または
(2)請求項6および7に定義されるポリマー
との錯体。 - 前記ペル(3,6−アンヒドロ)シクロデキストリン誘導体は式(I)に相当し、式中、全てのR1基が−O−CO−NHR2基を表し、かつnが6に等しく、R2は請求項1と同じ意味を有する、請求項16に記載の錯体。
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