JP2005532388A - Cetp阻害剤および場合によりhmgcoaリダクタ−ゼ阻害剤および/または抗高血圧剤の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、コレステロ−ルエステル転移タンパク (CFTP)阻害剤、その阻害剤を含む医薬組成物、およびある種の疾患/状態の治療における場合によりある種の治療剤例えば抗高血圧剤との組合せによる使用に関する。
Description
本発明は、コレステロ−ルエステル転移タンパク(CFTP)阻害剤、その阻害剤を含む医薬組成物、およびある種の疾患/状態の治療における場合によりある種の治療剤例えば抗高血圧剤との組合せによる使用に関する。
発明の背景
動脈硬化およびその関連する冠状動脈疾患(CAD)は、工業化国における死因のトップである。第2危険ファクター(喫煙、肥満、運動不足)の変更の努力、および食生活改善および薬剤療法での異脂肪症(dyslipidemia)の処置にもかかわらず、虚血性心疾患(CHD)は米国で最も一般的な死因であり、心血管疾患が全死因の44%におよび、53%がアテロ−ム冠状動脈性心疾患に関連したものである。
動脈硬化およびその関連する冠状動脈疾患(CAD)は、工業化国における死因のトップである。第2危険ファクター(喫煙、肥満、運動不足)の変更の努力、および食生活改善および薬剤療法での異脂肪症(dyslipidemia)の処置にもかかわらず、虚血性心疾患(CHD)は米国で最も一般的な死因であり、心血管疾患が全死因の44%におよび、53%がアテロ−ム冠状動脈性心疾患に関連したものである。
この状態の発達のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強く相関していることが示されている。高まったLDL−Cは異脂肪症の最も認識された形であるが、それは決してCHDの唯一の顕著な脂質関連要因ではない。低いHDL−Cもまた、CHDのリスクファクターとして知られている(Gordon、D.J.、et al.,:”High-density Lipoprotein Cholesterol and CardioVascular Disease”、Circulation、(1989)、79:8−15)。
高LDLコレステロ−ルおよびトリグリセリドレベルは、心血管疾患発達のリスクと正に相関しており、高レベルのHDLコレステロ−ルは負に相関している。このように、異脂肪症はCHDの単一のリスクプロファイルではなく、一つまたはそれ以上の脂質異常を含んでいる。
それらの病気依存因子の血漿レベルを調節する多くの因子の内、コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)活性は3つ全てに影響する。ヒトを含む多くの動物種で見つけられたこの70,000ダルトンの血漿糖蛋白の役割は、高密度リポ蛋白(HDL)、低密度リポ蛋白(LDL)、超低比重リポ蛋白質(VLDL)、および乳状脂粒を含むリポプロテイン粒子間の、コレステロールエステルおよびトリグリセリドを転移することである。CETP活性の正味の結果は、HDLコレステロ−ルの低下およびLDLコレステロ−ルの増加である。リポ蛋白プロファイルのこの効果は、アテローム発生前、特に患者脂質プロファイルがCHDリスク増加を構成すると考えられている。
米国特許番号6,197,786(その開示を参照として本明細書に援用する)には、トルセトラピブ(torcetrapib)としても知られる[2R,4S]−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを含む、ある種のCETP阻害剤を開示している。更に、それらのCETP阻害剤は、アテロ−ム硬化、末梢血管疾患、異脂肪症、ハイパーベータリポプロテイネミア(hyperbetalipoproteinemia)、低アルファリポプロテイン症、高コレステロ−ル血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満または内毒素血症のそのような指標として有用であることが開示されている。
更に、CETP阻害剤は第2化合物と共同して有用であると記載されており、該化合物はHMG−CoAリダクタ−ゼ阻害剤、ミクロソ−ムトリグリセリド転移タンパク(MTP)/Apo B分泌阻害剤、PPAR 活性化剤、胆汁酸再取込み阻害剤、コレステロ−ル吸収阻害剤、コレステロ−ル合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤または胆汁酸分画剤である。Barter、Philip .J.; Brewer、H. Bryan; Chapman、M. John; Hennekens、Charles H.; Rader、Daniel J.; Tall、Alan R.、Hanson Institute and the Department of Cardiology (P.J.B.)、Royal Adelaide Hospital、Adelaide、Australia、NY、USA. Arteriosclerosis、Thrombosis、and Vascular Biology (2003)、23(2)、160−167 は、CETP阻害剤研究に関する論考である。
発明の概要
本発明は、哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症(systemic disease indications)、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む方法(A方法とする)に関する。
本発明は、哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症(systemic disease indications)、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む方法(A方法とする)に関する。
本発明の他の側面は、哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;および抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩、場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む方法(B方法とする)に関する。
AまたはB方法での好ましい方法は、脳血管疾患が虚血性発作、虚血性卒中、急性発作、出血性発作、神経欠損後発作からなる群から選択され、その処理が卒中からの回復時間を短縮し、卒中での血栓溶解治療である。
AまたはB方法での好ましい方法は、冠状動脈疾患がアテロ−ム斑、不安定なプラーク、不安定なプラーク領域、動脈石灰化、冠状動脈カルシウムスコア増加、血管反応異常、血管拡張障害、冠状動脈痙攣、第1心筋梗塞、心筋再梗塞、虚心形心筋症、ステント再狭窄、PTCA再狭窄、動脈再狭窄、冠状動脈バイパス移植再狭窄、血管バイパス再狭窄、運動トレッドミル時間減少(decreased exercise treadmill time)、狭心症/胸部痛、労作性呼吸困難、運動能力低下、虚血、無症状虚血、虚血症状の激しさの増大と頻度の増加、急性心筋梗塞での血栓溶解治療後の潅流からなる群から選択される。
B方法の好ましい方法は、高血圧が高血圧、収縮期高血圧および拡張期高血圧を伴う脂質疾患からなる群から選択される。
AまたはB方法での好ましい方法では、 血漿スモールデンスLDL、 酸化LDL、VLDL、アポ(a)またはLp(a))は減少し、またはプレーベータ HDL、HDL−1 ,−2および3 粒子は増加する。
AまたはB方法での好ましい方法では、 血漿スモールデンスLDL、 酸化LDL、VLDL、アポ(a)またはLp(a))は減少し、またはプレーベータ HDL、HDL−1 ,−2および3 粒子は増加する。
AまたはB方法での好ましい方法では、糖尿病はII型糖尿病、X症候群、メタボリックシンドロ−ム、インスリン抵抗性に関連した脂質障害、非インスリン依存糖尿病、微小血管糖尿病合併症、神経伝導速度低下、視力の低下もしくは損失、糖尿病性網膜症、切断リスクの増加、腎機能低下、腎不全、メタボリックシンドロ−ム、インスリン抵抗性症候群、多代謝異常症候群、中心性肥満(内臓)(上半身)、糖尿病性異脂肪症、インスリン感作減少(decreased insulin sensitization)、糖尿病性網膜症/神経障害、糖尿病性ニュ−ロパシ−/ミクロおよびマクロ脈管障害、およびミクロおよびマクロアルブミン尿症、異脂肪症、糖尿病性心筋症、糖尿病性胃疾患、肥満、ヘモグロビングリコシレ−ション増加、腎臓および肝機能障害からなる群から選択される。
AまたはB方法での好ましい方法では、認知障害はアテロ−ム硬化に続く痴呆、一過性脳虚血性発作、神経退化、ニュ−ロン欠乏、およびアルツハイマ−病の遅延型発現または悪化からなる群から選択される。
AまたはB方法での好ましい方法では、CETP阻害剤は式Iの化合物、またはそのプロドラッグ、または前記化合物またはプロドラッグの製剤的に許容される塩である;
ここでR1 はY、W−XまたはW−Yであり;
ここでWはカルボニルであり;
Xは−O−Yであり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZ、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜10の直鎖または分岐炭素鎖でここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖でここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から6員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく;
R3 は、完全飽和で1または2の炭素鎖で、前記炭素はオキソでモノ置換され、前記炭素鎖はVでモノ置換されていてもよく;
ここでVは、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜6員環であってもよく、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜3のヘテロ原子を有してもよく;
前記V置換基は、ハロ、(C1−C2)アルキルで独立的にモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキル置換基は1〜5個のフッ素で置換されていてもよく;
R4 は、アセチル、ホルミルまたは(C1−C6)アルコキシカルボニルであり;
R5 およびR8は水素であり;
R6 およびR7は独立的に水素、ハロ、(C1−C2)アルコキシまたは飽和(C1−C2)アルキル鎖であり、前記(C1−C2)アルキル鎖は独立的にフッ素でモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよい。
ここでWはカルボニルであり;
Xは−O−Yであり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZ、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜10の直鎖または分岐炭素鎖でここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖でここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から6員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく;
R3 は、完全飽和で1または2の炭素鎖で、前記炭素はオキソでモノ置換され、前記炭素鎖はVでモノ置換されていてもよく;
ここでVは、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜6員環であってもよく、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜3のヘテロ原子を有してもよく;
前記V置換基は、ハロ、(C1−C2)アルキルで独立的にモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキル置換基は1〜5個のフッ素で置換されていてもよく;
R4 は、アセチル、ホルミルまたは(C1−C6)アルコキシカルボニルであり;
R5 およびR8は水素であり;
R6 およびR7は独立的に水素、ハロ、(C1−C2)アルコキシまたは飽和(C1−C2)アルキル鎖であり、前記(C1−C2)アルキル鎖は独立的にフッ素でモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよい。
AまたはB方法での好ましい方法は、CETP阻害剤は[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルまたはその製剤的に許容される塩である。
本発明の他の側面は、以下を含む医薬組成物(Cとする)である:
(a)コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(c) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
本発明の他の側面は、以下を含む医薬組成物(Dとする)である:
(a) コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) HMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(c) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(d) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
(a)コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(c) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
本発明の他の側面は、以下を含む医薬組成物(Dとする)である:
(a) コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) HMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(c) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(d) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
組成物CまたはDでの好ましい医薬組成物(Eとする)は、HMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、グレンバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチンまたはリバスタチンからなる群から選択され、ここで前記抗高血圧剤はカルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、A−II アンタゴニスト、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容器遮断薬またはアルファ−アドレナリン受容器遮断薬から選択される。
組成物DまたはEでの好ましい医薬組成物(Fとする)は、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む。
組成物C、DまたはFでの好ましい医薬組成物では、前記カルシウム拮抗薬はアムロジピンまたはその製剤的に許容される塩である。
組成物C、DまたはFでの好ましい医薬組成物では、前記カルシウム拮抗薬はアムロジピンまたはその製剤的に許容される塩である。
本発明は、哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む方法にも関する。
本発明はさらに、哺乳動物(男性または女性のヒトを含む)の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;および抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩、場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む方法に関する。
本発明はさらに、人を含む哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、治療が必要な哺乳動物にある量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの製剤的に許容される塩、場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与することを含む治療方法に関する:
ここでR1 はY、W−X またはW−Yであり;
ここでWはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
Xは−O−Y、−S−Y、−N(H)−Y または−N−(Y)2 であり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZでモノ置換されていてもよく;
ここでZは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記Z置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでR2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記R2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、
R3 は水素またはQであり;
ここでQは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVでモノー置換されていてもよく;
ここでVは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記V置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R4 は、シアノ、ホルミル、W1Q1、W1V1、(C1−C4)アルキレン V1 または V2であり、;
ここでW1 はカルボニル、チオカルボニル、SOまたはSO2であり、
ここでQ1 は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここでそれら炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はV1でモノー置換されていてもよく;
ここでV1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2環式縮合環であり;
ここで前記V1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでV2 は、独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5から7員環であり;
ここで前記V2置換基は、独立的にハロ、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキルは1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;そして
ここで R3 がVを含有しているか、R4がV1を含有していなければならず;
R5、R6、R7およびR8 は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTでモノ−置換されていてもよく;
ここでTは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記T置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 は、一緒になって独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1つから3つのヘテロ原子を有する部分的に飽和若しくは完全不飽和の4〜8員環である少なくとも一つの環を形成することもでき;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 によって形成される前記環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、 ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素をも有していてもよい。
ここでWはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
Xは−O−Y、−S−Y、−N(H)−Y または−N−(Y)2 であり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZでモノ置換されていてもよく;
ここでZは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記Z置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでR2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記R2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、
R3 は水素またはQであり;
ここでQは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVでモノー置換されていてもよく;
ここでVは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記V置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R4 は、シアノ、ホルミル、W1Q1、W1V1、(C1−C4)アルキレン V1 または V2であり、;
ここでW1 はカルボニル、チオカルボニル、SOまたはSO2であり、
ここでQ1 は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここでそれら炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はV1でモノー置換されていてもよく;
ここでV1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2環式縮合環であり;
ここで前記V1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでV2 は、独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5から7員環であり;
ここで前記V2置換基は、独立的にハロ、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキルは1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;そして
ここで R3 がVを含有しているか、R4がV1を含有していなければならず;
R5、R6、R7およびR8 は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTでモノ−置換されていてもよく;
ここでTは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記T置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 は、一緒になって独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1つから3つのヘテロ原子を有する部分的に飽和若しくは完全不飽和の4〜8員環である少なくとも一つの環を形成することもでき;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 によって形成される前記環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、 ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素をも有していてもよい。
本発明はさらに、男性女性を問わずヒトを含む哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の治療方法であって、そのような処置が必要な哺乳動物にある量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物またはプロドラッグの製剤的に許容される塩、および抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩、場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与することを含む方法に関し、
ここでR1 はY、W−X またはW−Yであり;
ここでWはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
Xは−O−Y、−S−Y、−N(H)−Y または−N−(Y)2 であり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZでモノ置換されていてもよく;
ここでZは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記Z置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでR2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記R2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、
R3 は水素またはQであり;
ここでQは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVでモノー置換されていてもよく;
ここでVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記V置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル(カルボキサモイル)、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R4 は、シアノ、ホルミル、W1Q1、W1V1、(C1−C4)アルキレン V1 または V2であり、;
ここでW1 はカルボニル、チオカルボニル、SOまたはSO2であり、
ここでQ1 は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここでそれら炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はV1でモノー置換されていてもよく;
ここでV1は、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2環式縮合環であり;
ここで前記V1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでV2は、独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5から7員環 であり;
ここで前記V2置換基は、独立的にハロ、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキルは1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;そして
ここで R3 がVを含有しているか、R4がV1を含有していなければならず;
R5、R6、R7およびR8 は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTでモノ−置換されていてもよく;
ここでTは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記T置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 は、一緒になって独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1つから3つのヘテロ原子を有する部分的に飽和若しくは完全不飽和の4〜8員環である少なくとも一つの環を形成することもでき;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 によって形成される前記環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、 ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素をも有していてもよい。
ここでWはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
Xは−O−Y、−S−Y、−N(H)−Y または−N−(Y)2 であり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZでモノ置換されていてもよく;
ここでZは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記Z置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでR2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記R2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、
R3 は水素またはQであり;
ここでQは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVでモノー置換されていてもよく;
ここでVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記V置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル(カルボキサモイル)、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
R4 は、シアノ、ホルミル、W1Q1、W1V1、(C1−C4)アルキレン V1 または V2であり、;
ここでW1 はカルボニル、チオカルボニル、SOまたはSO2であり、
ここでQ1 は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖もしくは分岐炭素鎖で、ここでそれら炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はV1でモノー置換されていてもよく;
ここでV1は、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2環式縮合環であり;
ここで前記V1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでV2は、独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5から7員環 であり;
ここで前記V2置換基は、独立的にハロ、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキルは1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;そして
ここで R3 がVを含有しているか、R4がV1を含有していなければならず;
R5、R6、R7およびR8 は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTでモノ−置換されていてもよく;
ここでTは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記T置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 は、一緒になって独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1つから3つのヘテロ原子を有する部分的に飽和若しくは完全不飽和の4〜8員環である少なくとも一つの環を形成することもでき;
ここでR5 およびR6、またはR6およびR7、および/またはR7 およびR8 によって形成される前記環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、 ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素をも有していてもよい。
本明細書で使用される”脳血管疾患”という用語は、制限的ではないが、虚血性発作(例えば、一過性)、虚血性卒中(一過性)、急性発作、脳卒中、出血性発作、神経欠損後発作、一次卒中、再発卒中、卒中後の短縮された回復時間(shortened recovery time after 卒中)および卒中のための血栓溶解治療の仮診断からなる群から選択される。好ましい患者の群には、既往のある若しくはない卒中または冠状動脈性心疾患から選択される。
本明細書で使用される”冠状動脈疾患”という用語は、制限的ではないが、アテロ−ム斑(たとえば予防、退行、安定化)、不安定なプラーク (たとえば 予防、退行、安定化)、不安定なプラーク領域(減少)、動脈石灰化(例えば、石灰化大動脈狭窄症)、冠状動脈カルシウムスコア増加、血管反応異常、血管拡張障害、冠状動脈痙攣、第1心筋梗塞、心筋再梗塞、虚心性心筋症、ステント再狭窄、PTCA再狭窄、動脈再狭窄、冠状動脈バイパス移植再狭窄、血管バイパス再狭窄、運動トレッドミル時間減少、狭心症/胸部痛、不安定狭心症、労作性呼吸困難、運動能力低下、虚血(時間減少(reduce time to))、無症状虚血(時間減少(reduce time to))、虚血症状の激しさの増大と頻度の増加、急性心筋梗塞の血栓溶解治療後の再潅流から群から選択される。
本明細書で使用される“高血圧”という用語は、制限的ではないが、高血圧での脂質疾患、収縮期高血圧および拡張期高血圧からなる群から選択される。
本明細書で使用される“心室機能不全”という用語は、制限的でない例として、収縮期不全(systolic dysfunction)、弛緩期不全、心不全、心臓機能障害、拡張型心筋症、特発性拡張型心筋症、および非拡張型心筋症からなる群から選択される。
本明細書で使用される“心室機能不全”という用語は、制限的でない例として、収縮期不全(systolic dysfunction)、弛緩期不全、心不全、心臓機能障害、拡張型心筋症、特発性拡張型心筋症、および非拡張型心筋症からなる群から選択される。
本明細書で使用される“心不整脈”という用語は、制限的ではないが、心房性不整脈、上室不整脈、心室性不整脈 および 突然死症候群からなる群から選択される。
本明細書で使用される“肺血管疾患”という用語は、制限的でない例として、肺高血圧、末梢動脈ブロック、および 肺塞栓症からなる群から選択される。
本明細書で使用される“肺血管疾患”という用語は、制限的でない例として、肺高血圧、末梢動脈ブロック、および 肺塞栓症からなる群から選択される。
本明細書で使用される“末梢血管疾患”という用語は、制限的でない例として、末梢血管疾患および跛行からなる群から選択される。
本明細書で使用される“腎管/腎臟病”という用語は、制限的でない例として、腎血管症、腎高血圧および 腎動脈狭窄症からなる群から選択される。
本明細書で使用される“腎管/腎臟病”という用語は、制限的でない例として、腎血管症、腎高血圧および 腎動脈狭窄症からなる群から選択される。
本明細書で使用される“内臓血管疾患”という用語は、制限的でない例として、虚血性腸疾患からなる群から選択される。
本明細書で使用される“血管内凝血症”という用語は、制限的でない例として、深在静脈血栓症、鎌状赤血球性貧血の血管閉塞合併症、静脈瘤、肺塞栓症、一過性 虚血性発作(ischemic attacks)、機械的心臓バルブを装着した患者の卒中を含む塞栓性イベント、右または左心室補助デバイスを装着した患者の卒中を含む塞栓性イベント、大動脈内バルーンポンプサポートを装着した患者の卒中を含む塞栓性イベント、人工心臓の患者の卒中を含む塞栓性イベント、心筋症の患者の卒中を含む塞栓性イベント、心房性細動または心房粗動塞栓性イベントの患者の卒中を含む塞栓性イベントからなる群から選択される。
本明細書で使用される“血管内凝血症”という用語は、制限的でない例として、深在静脈血栓症、鎌状赤血球性貧血の血管閉塞合併症、静脈瘤、肺塞栓症、一過性 虚血性発作(ischemic attacks)、機械的心臓バルブを装着した患者の卒中を含む塞栓性イベント、右または左心室補助デバイスを装着した患者の卒中を含む塞栓性イベント、大動脈内バルーンポンプサポートを装着した患者の卒中を含む塞栓性イベント、人工心臓の患者の卒中を含む塞栓性イベント、心筋症の患者の卒中を含む塞栓性イベント、心房性細動または心房粗動塞栓性イベントの患者の卒中を含む塞栓性イベントからなる群から選択される。
本明細書で使用される“糖尿病”という用語は、以下の多くの糖尿病誘発状態を含むいずれかをいう: I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、メタボリックシンドロ−ム、インスリン抵抗性に関連した脂質障害、糖耐性障害、非インスリン依存糖尿病、微小血管糖尿病合併症、神経伝導速度低下、視力の低下もしくは損失、糖尿病性網膜症、切断リスクの増加、腎機能低下、腎不全、インスリン抵抗性症候群、多代謝異常症候群、中心性肥満 (内臓)(上半身)、糖尿病性異脂肪症、インスリン感作減少、糖尿病性網膜症/神経障害、糖尿病性ニュ−ロパシ−/ミクロおよびマクロ脈管障害およびミクロ若しくはマクロアルブミン尿症、糖尿病性心筋症、糖尿病性胃疾患、肥満、ヘモグロビングリコシレ−ション増加 (HbA1Cを含む)、グルコース制御改善(improved glucose control)、腎機能障害(透析、末期)および肝機能障害(軽度、中程度、重度)。
本明細書で使用される“炎症性疾患、自己免疫異常 および他の全身性疾患”という用語は、制限的ではないが多発性硬化症、リウマチ様関節炎、変形性関節症、過敏性腸症候群、過敏性腸症、クロ−ン病、大腸炎、脈管炎、紅斑性狼瘡、サルコイド−シス、アミロイド沈着症、アポプト−シス;および補体系の疾患からなる群から選択される。
本明細書で使用される“免疫機能疾患”という用語は、制限的ではないが、移植血管症(transplant vasculopathy)、実質器官移植拒絶、移植拒絶、毒捕捉/除去障害、CXCケモカイン、インターロイキン1,6よび8を含むインターロイキン、好中球活性化タンパクー2 (NAP−2)、メラノーマ成長刺激活性化タンパク (MGSA)レベルの上昇、CCケモカイン、RANTES、MIP−1 アルファおよびベータ、MCP−1、−2、−3、−4、−5エオタキシン−1、−2、−3、高感受性C反応性蛋白を含むC反応性蛋白、およびTNFアルファレベルの上昇からなる群から選択される。
本明細書で使用される“肺疾患”という用語は、制限的ではないが、肺線維症、肺気腫、閉塞性肺疾患、慢性低酸素肺症、抗酸化剤欠乏、ハイパーオキシダント疾患および喘息からなる群から選択される。
本明細書で使用される“抗酸化剤症”という用語は、制限的ではないが加齢、死亡、アポプト−シス; および酸化ストレス増加からなる群から選択される。
本明細書で使用される“性的機能障害”という用語は、制限的ではないが 男性性的機能障害、勃起障害および女性性的機能障害、女性性的覚醒不全からなる群から選択される。
本明細書で使用される“認知障害”という用語は、制限的ではないがアテロ−ム硬化に続く痴呆、神経退化、ニュ−ロン欠乏、およびアルツハイマー病の遅延発症または悪化からなる群から選択される。
本明細書で使用される“性的機能障害”という用語は、制限的ではないが 男性性的機能障害、勃起障害および女性性的機能障害、女性性的覚醒不全からなる群から選択される。
本明細書で使用される“認知障害”という用語は、制限的ではないがアテロ−ム硬化に続く痴呆、神経退化、ニュ−ロン欠乏、およびアルツハイマー病の遅延発症または悪化からなる群から選択される。
さらに、CETP化合物とそれと共に含まれるそれらの組み合わせは、パーキンソン病、ハンチントン病、アミロイド沈着およびアミロトロフィック側索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis amylotrophic)のような神経変性疾患にも有効である。
本明細書で使用される“癌”という用語は、制限的ではないが化学治療耐性、細胞増殖異常、増殖(たとえば良性前立腺肥大症)およびいずれかの多くの組織内の正常配列内の正常細胞の異常な増殖または増加と定義される。それに含まれる化合物および組み合わせは、癌の予防にも有効である。
CETP阻害剤およびその組み合わせに含まれるものは、全体心臓疾患リスクおよび全体リスクスコアーの低減にも有効である。
CETP阻害剤は、析出によりまたはアポ蛋白含量、サイズ、密度、NMRプロファイル、FPLCおよびチャージおよび粒子数、およびその構成によって測定されるHDLサブタイプのような血漿および/または血清または組織脂質またはリポ蛋白の変調(たとえばプレーベータHDL、HDL−1、−2 および3粒子を含む、増加);および析出によって、またはアポ蛋白含量、サイズ、密度、NMRプロファイル、FPLCおよびチャージによって測定されるLDLサブタイプ(LDLサブタイプを含む、例えばスモールデンスLDL、酸化LDL、VLDL、アポ(a)およびLp(a))の減少);IDLおよび残遺物(減少);リン脂質(たとえばHOLリン脂質増加);アポ−リポ蛋白(A−II、A−II、A−IV増加、トータルおよびLDL B−bC減少、B−48減少、C−II、C−III、E、J変調); パラオキソナーゼ(抗酸化剤効果、抗炎症効果の増加);食後高脂血症の低減;トリグリセリドの低減、非−HDLの低減;CETP量または活性上昇による低HOL患者のHDL上昇、およびHDLのLDLへの比率の最適化および増加(たとえば0.25以上)にも有効である。
CETP阻害剤は、析出によりまたはアポ蛋白含量、サイズ、密度、NMRプロファイル、FPLCおよびチャージおよび粒子数、およびその構成によって測定されるHDLサブタイプのような血漿および/または血清または組織脂質またはリポ蛋白の変調(たとえばプレーベータHDL、HDL−1、−2 および3粒子を含む、増加);および析出によって、またはアポ蛋白含量、サイズ、密度、NMRプロファイル、FPLCおよびチャージによって測定されるLDLサブタイプ(LDLサブタイプを含む、例えばスモールデンスLDL、酸化LDL、VLDL、アポ(a)およびLp(a))の減少);IDLおよび残遺物(減少);リン脂質(たとえばHOLリン脂質増加);アポ−リポ蛋白(A−II、A−II、A−IV増加、トータルおよびLDL B−bC減少、B−48減少、C−II、C−III、E、J変調); パラオキソナーゼ(抗酸化剤効果、抗炎症効果の増加);食後高脂血症の低減;トリグリセリドの低減、非−HDLの低減;CETP量または活性上昇による低HOL患者のHDL上昇、およびHDLのLDLへの比率の最適化および増加(たとえば0.25以上)にも有効である。
CETP阻害剤はまた、逆コレステロール輸送のようなコレステロール流出/胆汁酸産生上昇;病巣からの流出の増加;コレステロ−ルの肝臓への輸送の増加; 胆汁酸産生の増加; 胆汁酸/ステロールの排出の増加;胆汁酸流の上昇−胆汁うっ滞(gout cholystasis)、胆石、膵炎の減少にも有効である。
CETP阻害剤は、動脈硬化性小増殖巣のような心臓血管適応症;心血管イベントによる死亡の減少、入院、救急室診察、再入院を含む心血管イベントによる罹患率の減少; 心血管疾患のクオリティーオブライフの改善にも有効である。
CETP化合物は、心不全の患者の運動許容力を改善し、心不全患者の酸素消費を改善し、心不全患者の歩行距離(たとえば6分)を改善し、トレッドミル運動時間を増加させる。
CETP化合物はまた、ヒト血清C反応性蛋白レベル、誘導性細胞接着分子(ICAM)レベル、血管細胞接着分子(VCAM)レベル、Eセレクションレベル(E−selection levels)、C反応性蛋白、フィブローゲン、ケモカインおよびプロスタグランジン代謝の調節 (プロスタサイクリン PGIを含む)を減少する。
CETP化合物はまた、凝固阻止薬作用および抗血栓活性を有し、CETP化合物は血小板凝集を減少させ、フィブローゲンレベルを減少させ、PAl−1レベルを減少させる。
本発明の特定の好ましい化合物には以下のものが含まれる:
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 2−シクロプロピル−4−[(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロブチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ヒドロキシ−エチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル、
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレイド]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1 −カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
または、前記化合物の塩。
本発明の特定の好ましい化合物には以下のものが含まれる:
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 2−シクロプロピル−4−[(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロブチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ヒドロキシ−エチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル、
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;または
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレイド]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1 −カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S] 4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
または、前記化合物の塩。
用語“HMG CoA リダクタ−ゼ阻害剤”は、制限的ではないがロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、グレンバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチンまたはリバスタチンからなる群から選択される。
本発明に従い使用される“抗高血圧剤”という用語は、たとえばカルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、A−II アンタゴニスト、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容器遮断薬、血管拡張剤またはアルファ−アドレナリン受容器遮断薬を含む有効ないずれかの抗高血圧剤である。
本発明はさらに、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩に関する。
用語“抗高血圧剤”はさらに、制限的ではないがカルシウム拮抗薬から選択され、該カルシウム拮抗薬はベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル(mibefradil)、イスラヂピン,ラシジピン(lacidipine)、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アバニドピン(avanidpine)、アムロジピン、マニジピン、シリニジピン、レルカニジピン(lercanidipine)またはフェロジピンまたは該カルシウム拮抗薬の製剤的に許容される塩である。
用語“抗高血圧剤”はさらに、制限的ではないがカルシウム拮抗薬から選択され、該カルシウム拮抗薬はベラパミル、ジルチアゼム、ミベフラジル(mibefradil)、イスラヂピン,ラシジピン(lacidipine)、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アバニドピン(avanidpine)、アムロジピン、マニジピン、シリニジピン、レルカニジピン(lercanidipine)またはフェロジピンまたは該カルシウム拮抗薬の製剤的に許容される塩である。
本発明はさらにフェロジピン、ニフェジピンまたはアムロジピンまたはその製剤的に許容される塩から選択されるカルシウム拮抗薬に関する。
本発明はさらに、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンであるA−II アンタゴニストまたはその製剤的に許容される塩から選択される抗高血圧剤に関する。
本発明はさらに、ロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタンまたはバルサルタンであるA−II アンタゴニストまたはその製剤的に許容される塩から選択される抗高血圧剤に関する。
本発明はさらに、アミロライド、ベンドロフルメチアジドまたはその製剤的に許容される塩である利尿剤から選択される抗高血圧剤に関する。
本発明はさらに、ベータ−アドレナリン受容器遮断薬から選択される抗高血圧剤に関し、該ベータ−アドレナリン受容器遮断薬はカルベジロールまたはその製剤的に許容される塩である。
本発明はさらに、ベータ−アドレナリン受容器遮断薬から選択される抗高血圧剤に関し、該ベータ−アドレナリン受容器遮断薬はカルベジロールまたはその製剤的に許容される塩である。
本発明はさらに、ACE阻害剤から選択される抗高血圧剤に関し、該ACE阻害剤はベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプニル(lisinopnil)、ペニンドプリル(penindopril)、キナプリル、トランドラプリル(trandolapril)、ラミプリル、ゼストリル、ゾフェノプリル(zofenopril)、シラアプリル(cilaapril)、テモカプリル、スピラプリル(spirapril)、モエキシプリル(moexipril)、デラプリル、イミダプリル、ラミプリル、テラゾシン、ウラピジン、インドラミン、アモルスラロール(amolsulalol)、アルフゾシンまたはその製剤的に許容される塩である。
本発明はさらに、アルファ−アドレナリン受容器遮断薬から選択される抗高血圧剤に関し、該アルファ−アドレナリン受容器遮断薬はドキサゾシン、プラゾシン、トリマゾシンまたはその製剤的に許容される塩である。
本発明は、以下を含む医薬組成物に関する:
(a) コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩; および
(c) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
本発明は、以下を含む医薬組成物に関する:
(a) コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) HMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(c) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(d) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
(a) コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩; および
(c) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
本発明は、以下を含む医薬組成物に関する:
(a) コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(b) HMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(c) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(d) 製剤的に許容される担体または希釈剤。
本明細書で使用される用語哺乳動物は、血漿中にCETPを含有するすべて哺乳動物を言及する意味であり、たとえばウサギおよびサルおよびヒトのような霊長目である。他の哺乳動物たとえば犬、猫、牛、ヤギ、羊および馬などのCETPを血漿中に含まない哺乳動物は含まれない。
本明細書で使用される用語“治療すること(treating)”“治療する(treat)”または“治療(treatment)”は、予防的(例えば、防止的)および待期的療法を含む。
“製剤的に許容される”とは、キャリアー、希釈剤、賦形剤、および/または塩が調合物の他の成分と適合性で受容者に有害性でないものでなければならないという意味である。
“製剤的に許容される”とは、キャリアー、希釈剤、賦形剤、および/または塩が調合物の他の成分と適合性で受容者に有害性でないものでなければならないという意味である。
“プロドラッグ”という表現は、薬剤の前駆体で投与後に生体内である化学または物理的プロセスを通して(たとえば、生理的pHまたは酵素反応を通して目的薬剤形態に転換されるプロドラッグ)薬剤を放出する化合物という。
“製剤的に許容される塩”という表現は、(制限的ではなく)クロライド、ブロマイド、イオダイド、サルフェート、ビサルフェート、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タートレート、シトレート、グルコネート、 メタンスルホネートおよび4−トルエンスルホネートのようなアニオンを含む非毒性アニオン塩をいう。その表現はまた、(制限的ではなく)ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチルアミン)、ピペラジンンまたはトロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル1,3−プロペンジオール)のような非毒性カチオン塩をいう。
本発明で使用される“反応不活性溶媒”および “不活性溶媒”という表現は、出発物質、試薬、中間体または生産物と目的産物の収率に悪影響を与えるようには反応しない溶媒またはその混合物をいう。
用語“シス”は、2つの置換基の互いに環の面に対しての配置で両方が“上”または“下”の配置をいう。同様に、用語“トランス”は、2つの置換基の互いの環の面に対する配置でそれら置換基が環の反対側となる配置をいう。
アルファおよびベータとは、環の面(即ちページの面)に対する置換基の配置をいう。ベータは環の面(即ちページの面)の上方であり、アルファは環の面(即ちページの面)の下方である。
当業者である化学者は、本発明のある化合物は特定の立体または幾何配置の1つ以上の原子を含有し、ステレオアイソマーまたは幾何異性体を生じることは理解できるであろう。そのようなすべての異性体およびその混合物は本発明に含まれる。本発明の水和物および溶媒和物もまた本発明の化合物に含まれる。
発明の詳細な説明
本発明は、CETP阻害剤のいずれの特定の構造またはグループによっても制限されない。むしろ、本発明はCETP阻害剤を1つのクラスとして一般的な適用性がある。本発明の対象となりうる化合物は、多くの特許および公開された出願中に見つけることができ、それにはDE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 Al; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; および EP 987251を含み、すべての目的のためにそれらの全体を本明細書に参照として援用する。
本発明は、CETP阻害剤のいずれの特定の構造またはグループによっても制限されない。むしろ、本発明はCETP阻害剤を1つのクラスとして一般的な適用性がある。本発明の対象となりうる化合物は、多くの特許および公開された出願中に見つけることができ、それにはDE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 Al; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; および EP 987251を含み、すべての目的のためにそれらの全体を本明細書に参照として援用する。
本発明で有用性が見出されたCETP阻害剤の1つのクラスは、式Iを有するオキシ置換4−カルボキシアミノ−2−メチル1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
およびその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体からなり;
ここで RI−1 は水素、Yl、Wl−Xl、Wl−Ylであり;
ここでW1 はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
Xl は、−O−Yl、−S−Yl、−N(H)−Ylまたは−N−(Yl)2であり;
ここでそれぞれのYlは、独立的にZIまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖若しくは分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIでモノ置換されていてもよく;
ここでZIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZI置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RI−3は水素またはQIであり;
ここでQIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖若しくは分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIでモノー置換されていてもよく;
ここでVIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VI置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RI−4は、QI−1またはVI−1であり、;
ここでQI−1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVI−1でモノー置換されていてもよく;
ここでVI−1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VI−1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRI−3は、VIを含んでいるか、あるいはRI−4がVI−1を含んでいなければならず;そしてRI−5、RI−6、RI−7およびRI−8は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシまたはオキシであり、ここで前記オキシはTIで置換されているか、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和1〜12員直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素とは結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTIでモノ−置換されていてもよく;
ここでTIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TI置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよい;
式 Iの化合物およびそれらの製造方法は、一般にアサインされた米国特許番号6,140,342、米国特許番号6,362,198、およびEP公開987251に開示されており、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
ここで RI−1 は水素、Yl、Wl−Xl、Wl−Ylであり;
ここでW1 はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
Xl は、−O−Yl、−S−Yl、−N(H)−Ylまたは−N−(Yl)2であり;
ここでそれぞれのYlは、独立的にZIまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖若しくは分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIでモノ置換されていてもよく;
ここでZIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZI置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RI−3は水素またはQIであり;
ここでQIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖若しくは分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIでモノー置換されていてもよく;
ここでVIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VI置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RI−4は、QI−1またはVI−1であり、;
ここでQI−1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVI−1でモノー置換されていてもよく;
ここでVI−1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VI−1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRI−3は、VIを含んでいるか、あるいはRI−4がVI−1を含んでいなければならず;そしてRI−5、RI−6、RI−7およびRI−8は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシまたはオキシであり、ここで前記オキシはTIで置換されているか、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和1〜12員直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素とは結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTIでモノ−置換されていてもよく;
ここでTIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TI置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよい;
式 Iの化合物およびそれらの製造方法は、一般にアサインされた米国特許番号6,140,342、米国特許番号6,362,198、およびEP公開987251に開示されており、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、式 IのCETP阻害剤は以下の化合物の一つから選択される:
[2R,4S]4−[(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ジニトロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−エトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、
[2R,4S](3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1−ブチリル−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル;
[2R,4S](3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1−ブチル−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル; および
[2R,4S](3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル、塩酸塩。
[2R,4S]4−[(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ジニトロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−エトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジメトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、
[2R,4S](3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1−ブチリル−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル;
[2R,4S](3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1−ブチル−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル; および
[2R,4S](3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1−(2−エチル−ブチル)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル、塩酸塩。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式 IIを有する4−カルボキシアミノ−2−メチル−1,2,3,4,−テトラヒドロキノリン、
およびその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、またはステレオアイソマーからなり;
ここでRII-1は水素、YII、WII−XII、WII−YIIであり;
ここでWII はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XII は、−O−YII、−S−YII、−N(H)−YIIまたは−N−(YII)2であり;
ここでそれぞれのYIIは、独立的にZIIまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIIでモノ置換されていてもよく;
ここでZII は、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZII置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N、N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルは1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RII−3は水素またはQIIであり;
ここでQII は、完全飽和、 部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIIでモノー置換されていてもよく;
ここでVIIは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VII置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、 ニトロ、 シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、 モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、 アミノ、 ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、 モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RII-4は、QII-1またはVII-1であり、;
ここでQII-1は、完全飽和、 部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVII-1でモノー置換されていてもよく;
ここでVII-1は部分的に飽和、 完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VII-1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRII-3はVIIを含んでいるか、あるいはRII-4がVII-1を含んでいなければならず;そしてRII-5、RII-6、RII-7およびRII-8は、それぞれ独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで前記結合はTIIで置換されているか、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素とは結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTIIでモノ−置換されていてもよく;
ここでTIIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TII置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、 ニトロ、 シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、 モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよい;
ただし、置換基RII−5、RII−6、RII−7およびRII−8の少なくとも1つは水素ではなく、オキシを通してキノリン部分に連結していない。
ここでRII-1は水素、YII、WII−XII、WII−YIIであり;
ここでWII はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XII は、−O−YII、−S−YII、−N(H)−YIIまたは−N−(YII)2であり;
ここでそれぞれのYIIは、独立的にZIIまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIIでモノ置換されていてもよく;
ここでZII は、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZII置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N、N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルは1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RII−3は水素またはQIIであり;
ここでQII は、完全飽和、 部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIIでモノー置換されていてもよく;
ここでVIIは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VII置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、 ニトロ、 シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、 モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、 アミノ、 ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、 モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RII-4は、QII-1またはVII-1であり、;
ここでQII-1は、完全飽和、 部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVII-1でモノー置換されていてもよく;
ここでVII-1は部分的に飽和、 完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VII-1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、 アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRII-3はVIIを含んでいるか、あるいはRII-4がVII-1を含んでいなければならず;そしてRII-5、RII-6、RII-7およびRII-8は、それぞれ独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで前記結合はTIIで置換されているか、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素とは結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTIIでモノ−置換されていてもよく;
ここでTIIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TII置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、 ニトロ、 シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、 モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよい;
ただし、置換基RII−5、RII−6、RII−7およびRII−8の少なくとも1つは水素ではなく、オキシを通してキノリン部分に連結していない。
式IIの化合物およびそれらの製造方法は一般にアサインされた米国特許番号6,147,090、2000年9月27日出願の米国特許出願番号09/671,400、およびPCT公開番号WO00/17166に開示されており、すべての目的のためにそれらの全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式IIの以下の化合物の一つから選択される:
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジエチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; および
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジエチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; および
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式 IIIを有する環状4−カルボキシアミノ−2−メチル−1,2,3,4,−テトラヒドロキノリン、
およびその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、またはステレオアイソマーからなり;
ここで RIII-1は水素、YIII、WIII−XIII、WIII−YIIIであり;
ここでWIII はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XIII は、−O−YIII、−S−YIII、−N(H)−YIIIまたは−N−(YIII)2であり;
ここでそれぞれのYIIIは、独立的にZIIIまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIIIでモノ置換されていてもよく;
ここでZIIIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZIII置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIII-3は水素またはQIIIであり;
ここでQIIIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIIIでモノー置換されていてもよく;
ここでVIIIは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VIII置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIII-4は、QIII-1またはVIII-1であり、;
ここでQIII-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIII-1でモノー置換されていてもよく;
ここでVIII-1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VIII-1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRIII−3 がVIIIを含むか、またはRIII−4 がVIII−1を含まなければならず;および
RIII−5 および RIII−6、またはRIII−6 および RIII−7、および/または RIII−7および RIII−8は一緒になって少なくとも4〜8員の一つの環で、部分的に飽和または完全不飽和で窒素、硫黄及び酸素から独立的に選択される1〜3つのヘテロ原子を有する環を形成し;
ここで前記環またはRIII−5とRIII−6、またはRIII−6とRIII−7、および/またはRIII−7 とRIII−8 で形成される環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N− またはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル 置換基は1〜9フッ素原子を有していてもよく;
但し、RIII−5、RIII−6、RIII−7および/または RIII−8が少なくとも1つの環を形成しない場合は、それぞれ独立的に水素、ハロ、(C1−C6)アルコキシまたは(C1−C6)アルキルであり、前記(C1−C6)アルキルは1〜9フッ素を有していてもよい。
ここで RIII-1は水素、YIII、WIII−XIII、WIII−YIIIであり;
ここでWIII はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XIII は、−O−YIII、−S−YIII、−N(H)−YIIIまたは−N−(YIII)2であり;
ここでそれぞれのYIIIは、独立的にZIIIまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIIIでモノ置換されていてもよく;
ここでZIIIは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZIII置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIII-3は水素またはQIIIであり;
ここでQIIIは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIIIでモノー置換されていてもよく;
ここでVIIIは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VIII置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIII-4は、QIII-1またはVIII-1であり、;
ここでQIII-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIII-1でモノー置換されていてもよく;
ここでVIII-1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VIII-1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRIII−3 がVIIIを含むか、またはRIII−4 がVIII−1を含まなければならず;および
RIII−5 および RIII−6、またはRIII−6 および RIII−7、および/または RIII−7および RIII−8は一緒になって少なくとも4〜8員の一つの環で、部分的に飽和または完全不飽和で窒素、硫黄及び酸素から独立的に選択される1〜3つのヘテロ原子を有する環を形成し;
ここで前記環またはRIII−5とRIII−6、またはRIII−6とRIII−7、および/またはRIII−7 とRIII−8 で形成される環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N− またはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル 置換基は1〜9フッ素原子を有していてもよく;
但し、RIII−5、RIII−6、RIII−7および/または RIII−8が少なくとも1つの環を形成しない場合は、それぞれ独立的に水素、ハロ、(C1−C6)アルコキシまたは(C1−C6)アルキルであり、前記(C1−C6)アルキルは1〜9フッ素を有していてもよい。
式IIIの化合物およびそれらの製造方法は一般にアサインされた米国特許番号6,147,089、米国特許番号6,310,075およびEP出願番号99307240.4(1999年9月14日出願)に開示されており、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式IIIの以下の化合物の一つから選択される:
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[g]キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−2−チア−5−アザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−5−カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−g]キノリン−5−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−3,4,6,8−テトラヒドロ−2H−フロ[3,4−g]キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[7R,9S]9−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−メチル−1,2,3,7,8,9−ヘキサヒドロ−6−アザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−6−カルボン酸エチルエステル; および
[6S,8R]6−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−メチル−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−9−アザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−9−カルボン酸エチルエステル.
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式IVを有する4−カルボキシアミノ−2−置換−1,2,3,4,−テトラヒドロキノリン類、
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[g]キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−1H−2−チア−5−アザ−シクロペンタ[b]ナフタレン−5−カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メチル−3,6,7,8−テトラヒドロ−2H−フロ[2,3−g]キノリン−5−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−3,4,6,8−テトラヒドロ−2H−フロ[3,4−g]キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[g]キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[7R,9S]9−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−メチル−1,2,3,7,8,9−ヘキサヒドロ−6−アザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−6−カルボン酸エチルエステル; および
[6S,8R]6−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−メチル−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−9−アザ−シクロペンタ[a]ナフタレン−9−カルボン酸エチルエステル.
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式IVを有する4−カルボキシアミノ−2−置換−1,2,3,4,−テトラヒドロキノリン類、
およびその化合物の製剤的に許容される塩、鏡像異性体、若しくはステレオアイソマーからなり;
ここでRIV-1 は水素、YIV、WIV−XIV、またはWIV−YIVであり;
ここでWIV はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XIV は、−O−YIV、−S−YIV、−N(H)−YIVまたは−N−(YIV)2であり;
ここでそれぞれのYIVは、独立的にZIVまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIVでモノ置換されていてもよく;
ここでZIVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZIV置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIV-2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記RIV-2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでRIV-2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記RIV-2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく;
但し、RIV-2はメチルではなく;
RIV-3は水素またはQIVであり;
ここでQIVは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素はハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIVでモノー置換されていてもよく;
ここでVIVは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VIV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIV-4は、QIV-1またはVIV-1であり、;
ここでQIV-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIV-1でモノー置換されていてもよく;
ここでVIV-1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VIV-1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRIV-3が、VIVを含んでいるか、あるいはRIV-4がVIV-1を含んでいなければならず;
RIV-5、RIV-6、RIV-7およびRIV-8 は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTIVで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTIVでモノ−置換されていてもよく;
ここでTIVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TIV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよい;および
ここで RIV−5 とRIV−6、またはRIV−6とRIV−7、および/または RIV−7 とRIV−8 は一緒になって4〜8員の少なくとも一つの環で、部分的に飽和または完全不飽和で窒素、硫黄及び酸素から独立的に選択される1〜3つのヘテロ原子を有する環を形成してもよく;
ここで前記環またはRIV−5とRIV−6、またはRIV−6 とRIV−7、および/または RIV−7とRIV−8 で形成される環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N− またはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル 置換基は1〜9フッ素原子を有していてもよく;
ただしRIV−2 がカルボキシルまたは(C1−C4)アルキルカルボキシルのときはRIV−1は水素ではない。
ここでRIV-1 は水素、YIV、WIV−XIV、またはWIV−YIVであり;
ここでWIV はカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XIV は、−O−YIV、−S−YIV、−N(H)−YIVまたは−N−(YIV)2であり;
ここでそれぞれのYIVは、独立的にZIVまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZIVでモノ置換されていてもよく;
ここでZIVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZIV置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIV-2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記RIV-2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでRIV-2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記RIV-2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく;
但し、RIV-2はメチルではなく;
RIV-3は水素またはQIVであり;
ここでQIVは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素はハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIVでモノー置換されていてもよく;
ここでVIVは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VIV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RIV-4は、QIV-1またはVIV-1であり、;
ここでQIV-1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで炭素と結合していない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVIV-1でモノー置換されていてもよく;
ここでVIV-1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であり;
ここで前記VIV-1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6) アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRIV-3が、VIVを含んでいるか、あるいはRIV-4がVIV-1を含んでいなければならず;
RIV-5、RIV-6、RIV-7およびRIV-8 は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTIVで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTIVでモノ−置換されていてもよく;
ここでTIVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TIV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよい;および
ここで RIV−5 とRIV−6、またはRIV−6とRIV−7、および/または RIV−7 とRIV−8 は一緒になって4〜8員の少なくとも一つの環で、部分的に飽和または完全不飽和で窒素、硫黄及び酸素から独立的に選択される1〜3つのヘテロ原子を有する環を形成してもよく;
ここで前記環またはRIV−5とRIV−6、またはRIV−6 とRIV−7、および/または RIV−7とRIV−8 で形成される環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N− またはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル 置換基は1〜9フッ素原子を有していてもよく;
ただしRIV−2 がカルボキシルまたは(C1−C4)アルキルカルボキシルのときはRIV−1は水素ではない。
式IVの化合物およびそれらの製造方法は一般にアサインされた米国特許番号6,197,786、2000年10月10日出願の米国出願シリアル番号09/685,3000 および PCT公開番号WO 00/17164に開示され、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式IVの以下の化合物の一つから選択される:
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]2−シクロプロピル−4−[(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1 −カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4R]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロブチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ヒドロキシ−エチルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチルi−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル; および
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル。
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−イソプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]2−シクロプロピル−4−[(3,5−ジクロロ−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1 −カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4R]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロブチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸2−ヒドロキシ−エチルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチルi−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル; および
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル。
好ましい態様では、CETP阻害剤はトルセトラピブとしても知られる[2R,4S]−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルである。トルセトラピブは、以下の式で示される。
CETP阻害剤、特にトルセトラピブ、およびそれら化合物の調製方法は、詳細に米国特許番号6,197,786および6,313,142、PCT出願番号WO 01/40190A1、WO 02/088085A2およびWO02/088069A2に開示され、その開示を本明細書に参照として援用する。トルセトラピブは通常は人胃腸管の管腔液のような水性条件下では低い溶解性を有する。トルセトラピブの 水性溶解性は約0.04 μg/ml以下である。トルセトラピブは、望ましい治療効果を目的で血液中への十分な吸収が為されるためには、胃腸管で十分な薬剤濃度が得られる溶解性を増加させた形態で存在させなければならない。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式Vを有する 4−アミノ置換−2−置換−1,2,3,4,−テトラヒドロキノリン類、
およびその化合物の製剤的に許容される塩、鏡像異性体、若しくはステレオアイソマーからなり;
ここでRV−1 はYV、WV−XV またはWV−YVであり;
ここでWVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XVは−O−YV、−S−YV、−N(H)−YVまたは−N−(YV)2 であり;
ここでそれぞれのYVは、独立的にZVまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZVでモノ置換されていてもよく;
ここでZVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZV置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RV−2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記RV−2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでRV−2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記RV−2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、
RV−3 は水素またはQVであり;
ここでQVは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVVでモノー置換されていてもよく;
ここでVVは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RV−4 は、シアノ、ホルミル、WV−1QV−1、WV−1VV−1、(C1−C4)アルキレンVV−1または VV−2であり、;
ここでWV−1はカルボニル、チオカルボニル、SOまたはSO2であり、
ここでQV−1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここでそれら炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVV−1でモノー置換されていてもよく;
ここでVV−1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2環式縮合環であり;
ここで前記VV−1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでVV−2は、独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5から7員環であり;
ここで前記VV−1置換基は、独立的にハロ、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキルは1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;そして
ここでRV−4は、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず;
ここで RV−3 がVVを含有しているか、RV−4がVV−1を含有していなければならず;
RV−5、RV−6、RV−7およびRV−8は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTVでモノ−置換されていてもよく;
ここでTVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRV−5およびRV−6、またはRV−6およびRV−7、および/またはRV−7およびRV−8は、一緒になって独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1つから3つのヘテロ原子を有する部分的に飽和若しくは完全不飽和の4〜8員環である少なくとも一つの環を形成することもでき;
ここでRV−5およびRV−6、またはRV−6およびRV−7、および/またはRV−7およびRV−8によって形成される前記環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、 ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素をも有していてもよい。
ここでRV−1 はYV、WV−XV またはWV−YVであり;
ここでWVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり;
XVは−O−YV、−S−YV、−N(H)−YVまたは−N−(YV)2 であり;
ここでそれぞれのYVは、独立的にZVまたは完全飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の1から10の直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はZVでモノ置換されていてもよく;
ここでZVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記ZV置換基は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RV−2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記RV−2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から7員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく、ここでRV−2環は(C1−C4)アルキルを通して結合していてもよく;
ここで前記RV−2環は、独立的にハロ、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6) アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は独立的にハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、オキソ、若しくは(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、
RV−3 は水素またはQVであり;
ここでQVは、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVVでモノー置換されていてもよく;
ここでVVは酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から8員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記VV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−若しくはジーN,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−またはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキルまたは(C2−C6)アルケニル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
RV−4 は、シアノ、ホルミル、WV−1QV−1、WV−1VV−1、(C1−C4)アルキレンVV−1または VV−2であり、;
ここでWV−1はカルボニル、チオカルボニル、SOまたはSO2であり、
ここでQV−1は、完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖で、ここでそれら炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はVV−1でモノー置換されていてもよく;
ここでVV−1は部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜2つのヘテロ原子を有してもよい3から6員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2環式縮合環であり;
ここで前記VV−1置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル,(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、トリ−もしくはテトラー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでVV−2は、独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5から7員環であり;
ここで前記VV−1置換基は、独立的にハロ、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキルは1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;そして
ここでRV−4は、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず;
ここで RV−3 がVVを含有しているか、RV−4がVV−1を含有していなければならず;
RV−5、RV−6、RV−7およびRV−8は、独立的に水素、結合、ニトロまたはハロであるか(ここで前記結合はTで置換されている)、部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和(C1−C12)直鎖または分岐炭素鎖であり、ここで炭素は酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1または2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は独立的にハロでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノ−置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、前記窒素はオキソでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして前記炭素鎖はTVでモノ−置換されていてもよく;
ここでTVは、酸素、硫黄若しくは窒素から独立的に選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3から12員環であるか、独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1〜4つのヘテロ原子を有してもよい部分的に飽和、完全飽和若しくは完全不飽和の3〜6員環の2つの縮合環であり;
ここで前記TV置換基は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジー、またはトリー置換されていてもよく、ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素でも置換されていてもよく;
ここでRV−5およびRV−6、またはRV−6およびRV−7、および/またはRV−7およびRV−8は、一緒になって独立的に窒素、硫黄および酸素から選択される1つから3つのヘテロ原子を有する部分的に飽和若しくは完全不飽和の4〜8員環である少なくとも一つの環を形成することもでき;
ここでRV−5およびRV−6、またはRV−6およびRV−7、および/またはRV−7およびRV−8によって形成される前記環は、独立的にハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、 ここで前記(C1−C6)アルキル置換基は、独立的にヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−若しくはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記(C1−C6)アルキル置換基は1〜9個のフッ素をも有していてもよい。
式Vの化合物およびそれらの製造方法は、一般にアサインされた米国特許番号 6,140,343、2000年9月27日出願米国特許出願シリアル番号09/671,221、およびPCT公開番号WO 00/17165に開示され、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式Vの以下の化合物の一つから選択される:
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチル]エステル;
[2S,4S]4−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−ウレイド]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル; および
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル.
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式VIを有するシクロアルカノ−ピリジン類、
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチル]エステル;
[2S,4S]4−[1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−ウレイド]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,6−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メトキシメチル−6−トリフルオロメチル3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−シクロプロピル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−2−メチル6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル; および
[2R,4S]4−[アセチル−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル.
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式VIを有するシクロアルカノ−ピリジン類、
およびその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体からなり;
ここで
AVI は、6〜10炭素原子を含むアリールを表し、これはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ7炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシの形で、または式−BNRVI−3RVI−4の群の形で、5つまで同一または異なった置換基で置換されていてもよく、ここで
RVI−3 および RVI−4 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、
DVI は6〜10炭素原子を含有するアリールを示し、これはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、あるいは式 RVI−5−LVI−の基で置換されていてもよく、
ここで
AVI は、6〜10炭素原子を含むアリールを表し、これはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ7炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル若しくはアルコキシの形で、または式−BNRVI−3RVI−4の群の形で、5つまで同一または異なった置換基で置換されていてもよく、ここで
RVI−3 および RVI−4 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、
DVI は6〜10炭素原子を含有するアリールを示し、これはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、あるいは式 RVI−5−LVI−の基で置換されていてもよく、
またはRVI−9−TVI−VVI−XVIであり、
ここで RVI−5、RVI−6および RVI−9 は、互いに独立的に3〜6炭素原子を有するシクロアルキル、または6〜10炭素原子を有するアリール若しくは6〜7員(ベンゾ縮合であってもよい)飽和若しくは不飽和、モノ−、ジ−、またはトリ環でS、N および/またはOからなる4ヘテロ原子までを含有するヘテロ環であり、その環(N官能基を媒介した窒素含有芳香環の場合)は5までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルによって、それぞれ6〜10炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル−置換アリールによって、または3つまでのS、Nおよび/または0から選択されるヘテロ原子を有する芳香族 5〜7員へテロ環(場合によりベンゾ縮合環)に置換されていてもよく、および/または 0、および/または式 BORVI−10、−SRVI−11、−SO2RVI−12またはBNRVI−13RVI−14のグループにより置換されていてもよく、
ここで
RVI−10、RVI−11および RVI−12 は、互いに独立して6〜10炭素原子を含むアリールを示し、これはフェニル、ハロゲンまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルの形で2つまでの同一または異なった置換基で置換されていてもよく、
RVI−13 および RVI−14 は同一または異なっており、RVI−3 および RVI−4 の意味は上述の意味であり、または
RVI−5 および/または RVI−6は以下の式の基を示し、
ここで RVI−5、RVI−6および RVI−9 は、互いに独立的に3〜6炭素原子を有するシクロアルキル、または6〜10炭素原子を有するアリール若しくは6〜7員(ベンゾ縮合であってもよい)飽和若しくは不飽和、モノ−、ジ−、またはトリ環でS、N および/またはOからなる4ヘテロ原子までを含有するヘテロ環であり、その環(N官能基を媒介した窒素含有芳香環の場合)は5までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルによって、それぞれ6〜10炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル−置換アリールによって、または3つまでのS、Nおよび/または0から選択されるヘテロ原子を有する芳香族 5〜7員へテロ環(場合によりベンゾ縮合環)に置換されていてもよく、および/または 0、および/または式 BORVI−10、−SRVI−11、−SO2RVI−12またはBNRVI−13RVI−14のグループにより置換されていてもよく、
ここで
RVI−10、RVI−11および RVI−12 は、互いに独立して6〜10炭素原子を含むアリールを示し、これはフェニル、ハロゲンまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルの形で2つまでの同一または異なった置換基で置換されていてもよく、
RVI−13 および RVI−14 は同一または異なっており、RVI−3 および RVI−4 の意味は上述の意味であり、または
RVI−5 および/または RVI−6は以下の式の基を示し、
RVI−7 は水素またはハロゲンであり、および
RVI−8 は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6までの炭素原子を含む直鎖若しくは分岐アルコキシまたはアルキル、または式−NRVI−15RVI−16の基であり、
ここで
RVI−15 および RVI−16は同一または異なっており、RVI−3 および RVI−4は上述の意味を有し、または
RVI−7 および RVI−8は一緒になって式 =Oまたは=NRVI−17の基を形成し、ここで
RVI−17 は、水素、またはそれぞれ6炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシまたはアシルであり、
LVI は、それぞれ8炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であって、2つまでのヒドロキシル基で置換されていてもよく、
TVI および XVIは同一または異なっており、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を示し、または
TVI またはXVIは結合を示し、
VVI は、酸素若しくは硫黄原子、またはBNRVI−18 基を示し、ここで
RVI−18 は、水素または6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルを示し、
EVI は、3〜8炭素原子を含有するシクロアルキル、または8炭素原子までを含有する直鎖または分岐アルキルを示し、これは3〜8炭素原子を含有するシクロアルキルまたはヒドロキシル、またはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
RVI−1 および RVI−2 は、一緒になって7炭素原子までを含有する直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および/または下式の基で置換されていなければならず、
RVI−8 は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6までの炭素原子を含む直鎖若しくは分岐アルコキシまたはアルキル、または式−NRVI−15RVI−16の基であり、
ここで
RVI−15 および RVI−16は同一または異なっており、RVI−3 および RVI−4は上述の意味を有し、または
RVI−7 および RVI−8は一緒になって式 =Oまたは=NRVI−17の基を形成し、ここで
RVI−17 は、水素、またはそれぞれ6炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシまたはアシルであり、
LVI は、それぞれ8炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキレンまたはアルケニレン鎖であって、2つまでのヒドロキシル基で置換されていてもよく、
TVI および XVIは同一または異なっており、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を示し、または
TVI またはXVIは結合を示し、
VVI は、酸素若しくは硫黄原子、またはBNRVI−18 基を示し、ここで
RVI−18 は、水素または6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルを示し、
EVI は、3〜8炭素原子を含有するシクロアルキル、または8炭素原子までを含有する直鎖または分岐アルキルを示し、これは3〜8炭素原子を含有するシクロアルキルまたはヒドロキシル、またはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよく、
RVI−1 および RVI−2 は、一緒になって7炭素原子までを含有する直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および/または下式の基で置換されていなければならず、
ここで
a および b は、同一または異なっており、1、2または3の数を示し、
RVI−19 は、水素原子、3〜7炭素原子を含むシクロアルキル、8炭素原子までを含有する直鎖または分岐シリルアルキル、または8炭素原子までを含有する直鎖または分岐アルキル(これはヒドロキシル、6炭素原子までを含有する直鎖もしくは分岐アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよく、これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルまたはテトラゾール置換フェニルで置換されていてもよい)、および式BORVI−22の基で置換されていてもよいアルキルを示し、ここで
RVI−22 は、4炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アリール、またはベンジルであり、または
RVI−19 は、20炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アリール、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいベンゾイル、または8炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐フルオロアシルを示し、
RVI−20 および RVI−21 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、または
RVI−20 および RVI−21 は、一緒に3〜6員の炭素環を形成し、そしてその形成される炭素環は6つまでの同一または異なった置換基で置換(1原子が2置換でもよい)されていてもよく、その置換基はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシ、それぞれ6炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルコキシカルボニル、アルコキシ若しくはアルキルチオ、または6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル(これは2つまで同一または異なった置換基で置換されていてもよく、その置換基はヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ4炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシルおよび/またはフェニル(これはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい)の形であり、および/または その形成される炭素環は5つまでの同一または異なった置換基で置換(1原子が2置換でもよい)されていてもよく、その置換基はフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジル(これらはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されていてもよい)の形、および/または場合により下式も基の形であり、
a および b は、同一または異なっており、1、2または3の数を示し、
RVI−19 は、水素原子、3〜7炭素原子を含むシクロアルキル、8炭素原子までを含有する直鎖または分岐シリルアルキル、または8炭素原子までを含有する直鎖または分岐アルキル(これはヒドロキシル、6炭素原子までを含有する直鎖もしくは分岐アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよく、これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルまたはテトラゾール置換フェニルで置換されていてもよい)、および式BORVI−22の基で置換されていてもよいアルキルを示し、ここで
RVI−22 は、4炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アリール、またはベンジルであり、または
RVI−19 は、20炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アリール、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいベンゾイル、または8炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐フルオロアシルを示し、
RVI−20 および RVI−21 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、または
RVI−20 および RVI−21 は、一緒に3〜6員の炭素環を形成し、そしてその形成される炭素環は6つまでの同一または異なった置換基で置換(1原子が2置換でもよい)されていてもよく、その置換基はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシ、それぞれ6炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルコキシカルボニル、アルコキシ若しくはアルキルチオ、または6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル(これは2つまで同一または異なった置換基で置換されていてもよく、その置換基はヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ4炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシルおよび/またはフェニル(これはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい)の形であり、および/または その形成される炭素環は5つまでの同一または異なった置換基で置換(1原子が2置換でもよい)されていてもよく、その置換基はフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジル(これらはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されていてもよい)の形、および/または場合により下式も基の形であり、
ここで
c は、1、2、3または4であり、
d は、0または1であり、
RVI−23 および RVI−24は、同一または異なっており、 水素、3〜6炭素原子を含むシクロアルキル、6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル、ベンジルまたはフェニル(これは2つまでの同一または異なった置換基により置換されていてもよく、その置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロである)を示し、および/またはその形成される炭素環は下式のスピロ連結基で置換されていてもよく、
c は、1、2、3または4であり、
d は、0または1であり、
RVI−23 および RVI−24は、同一または異なっており、 水素、3〜6炭素原子を含むシクロアルキル、6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル、ベンジルまたはフェニル(これは2つまでの同一または異なった置換基により置換されていてもよく、その置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロである)を示し、および/またはその形成される炭素環は下式のスピロ連結基で置換されていてもよく、
ここで
WVI は、酸素原子か硫黄原子を示し、
YVI および Y=VIは、一緒になって2〜6員の直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、
e は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
f は、1または2の数であり、
RVI−25、RVI−26、RVI−27、RVI−28、RVI−29、RVI−30および RVI−31 は、同一または異なっており、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲンまたはそれぞれ6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル若しくはアルコキシであり、または
RVI−25 および RVI−26またはRVI−27およびRVI−28 は、それぞれ一緒になって6炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル鎖を示し、または
RVI−25 および RVI−26またはRVI−27 および RVI−28 は、それぞれ一緒になって下の式の基を形成し、
WVI は、酸素原子か硫黄原子を示し、
YVI および Y=VIは、一緒になって2〜6員の直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、
e は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
f は、1または2の数であり、
RVI−25、RVI−26、RVI−27、RVI−28、RVI−29、RVI−30および RVI−31 は、同一または異なっており、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲンまたはそれぞれ6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル若しくはアルコキシであり、または
RVI−25 および RVI−26またはRVI−27およびRVI−28 は、それぞれ一緒になって6炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル鎖を示し、または
RVI−25 および RVI−26またはRVI−27 および RVI−28 は、それぞれ一緒になって下の式の基を形成し、
ここで
WVI は、上述の意味であり、
g は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
RVI−32 および RVI−33は一緒になって酸素または硫黄原子を含む3から7員へテロ環を形成するか、または式 SO、SO2 または BNRVI−34の基であり、ここで
RVI−34 は、水素原子、フェニル、ベンジル、または4炭素原子までを含む直鎖もしくは分岐アルキル、およびその塩およびNオキシドであり、ただし5(6H)−キノロン、3−ベンゾイル−7,8−ジヒドロ−2,7,7−トリメチル−4−フェニルではない。
WVI は、上述の意味であり、
g は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
RVI−32 および RVI−33は一緒になって酸素または硫黄原子を含む3から7員へテロ環を形成するか、または式 SO、SO2 または BNRVI−34の基であり、ここで
RVI−34 は、水素原子、フェニル、ベンジル、または4炭素原子までを含む直鎖もしくは分岐アルキル、およびその塩およびNオキシドであり、ただし5(6H)−キノロン、3−ベンゾイル−7,8−ジヒドロ−2,7,7−トリメチル−4−フェニルではない。
式VIの化合物およびそれらの製造方法は、EP出願番号EP 818448 A1、米国特許番号6,207,671および米国特許番号6,069,148に開示されており、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は以下の式VIの化合物の1つから選択される:
2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン:
2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン;
[2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
[5−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
[5−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メタノール;
5−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メチル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン; および
2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メチル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オル。
2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン:
2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−7,8−ジヒドロ−6H−キノリン−5−オン;
[2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
[5−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メタノン;
[5−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル]−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メタノール;
5−(t−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メチル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン; および
2−シクロペンチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチルフェニル)−メチル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オル。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式VIIを有する置換−ピリジン類、
またはその製剤的に許容される塩または互変体からなり、
ここで
RVII−2 および RVII−6は独立的に水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;しかし、RVII−2およびRVII−6の少なくとも1つはフッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキルまたはアルコキシアルキルである;
RVII−3 はヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、−CHO、−CO2RVII−7からなる群から選択され、ここでRVII−7は水素、アルキルおよびシアノアルキル、および下式の基からなる群から選択され、
ここで
RVII−2 および RVII−6は独立的に水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;しかし、RVII−2およびRVII−6の少なくとも1つはフッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキルまたはアルコキシアルキルである;
RVII−3 はヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、−CHO、−CO2RVII−7からなる群から選択され、ここでRVII−7は水素、アルキルおよびシアノアルキル、および下式の基からなる群から選択され、
ここで RVII−15aヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、および
RVII−16a は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシからなる群から選択され;
RVII−4 は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシアルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリ−ルチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリ−ルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリ−ルジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリ−ルアミノアルキルアリールアミノ、アルキルヘロアリ−ルアミノ、アリ−ルヘテロアリ−ルアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−CO(O)N(RVII−8aRVII−8b)からなる群から選択され、ここでRVII−8aおよびRVII−8bは独立的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−SO2RVII−9、からなる群から選択され、ここで RVII−9 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、−OP(O)(ORVII−10a)(ORVII−10b)からなる群から選択され、ここでRVII−10aおよびRVII−10bは独立的に水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、および−OP(S)(ORVII−11a)(ORVII−11b)からなる群から選択され、ここでRVII−11aおよびRVII−11bは独立的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され;
RVII−5 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリ−ルチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−CO2RVII−14、ここでRVII−14はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル;
RVII−16a は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシからなる群から選択され;
RVII−4 は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシアルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリ−ルチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリ−ルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリ−ルジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリ−ルアミノアルキルアリールアミノ、アルキルヘロアリ−ルアミノ、アリ−ルヘテロアリ−ルアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−CO(O)N(RVII−8aRVII−8b)からなる群から選択され、ここでRVII−8aおよびRVII−8bは独立的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、−SO2RVII−9、からなる群から選択され、ここで RVII−9 はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、−OP(O)(ORVII−10a)(ORVII−10b)からなる群から選択され、ここでRVII−10aおよびRVII−10bは独立的に水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、および−OP(S)(ORVII−11a)(ORVII−11b)からなる群から選択され、ここでRVII−11aおよびRVII−11bは独立的にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され;
RVII−5 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリ−ルチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−CO2RVII−14、ここでRVII−14はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル;
からなる群から選択され、
ここでRVII−15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシ、および アルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、および
RVII−16b は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、および トリアルキルシリルオキシ、
ここでRVII−15bは、ヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシ、および アルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、および
RVII−16b は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシ、および トリアルキルシリルオキシ、
からなる群から選択され;
ここで RVII−17および RVII−18 は、独立的にアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、
ここで RVII−17および RVII−18 は、独立的にアルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、
からなる群から選択され;
ここで RVII−19は、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−SRVII−20、−ORVII−21、および BRVII−22CO2RVII−23からなる群から選択され、ここで
RVII−20 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキルアミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリ−ルアミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリ−ルアミノ、アリールヘテロアリ−ルアミノからなる群から選択され、
RVII−21 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリルからなる群から選択され、
RVII−22 は、アルキレンまたはアリーレンからなる群から選択され、および
RVII−23 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル;
ここで RVII−19は、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−SRVII−20、−ORVII−21、および BRVII−22CO2RVII−23からなる群から選択され、ここで
RVII−20 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキルアミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリ−ルアミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリ−ルアミノ、アリールヘテロアリ−ルアミノからなる群から選択され、
RVII−21 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリルからなる群から選択され、
RVII−22 は、アルキレンまたはアリーレンからなる群から選択され、および
RVII−23 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル;
からなる群から選択され、
ここで RVII−24は、 水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル、
ここで RVII−24は、 水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル、
からなる群から選択され;
ここで RVII−25はヘテロシクリルイデニルであり;
ここで RVII−25はヘテロシクリルイデニルであり;
ここで RVII−26および RVII−27 は独立的に水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、
からなる群から選択され;
ここで RVII−28および RVII−29 独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル、
ここで RVII−28および RVII−29 独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル、
からなる群から選択され;
ここで RVII−30および RVII−31 は、独立的にアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、および ヘテロシクリルオキシ、
ここで RVII−30および RVII−31 は、独立的にアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、および ヘテロシクリルオキシ、
であり; および
ここで RVII−32および RVII−33 は、独立的に水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、
ここで RVII−32および RVII−33 は、独立的に水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、
からなる群から選択され、
ここで RVII−36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、
ここで RVII−36は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、
からなる群から選択され;
ここで RVII−37およびRVII−38 は、独立的に水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル、下式からなる群から選択され;
ここで RVII−37およびRVII−38 は、独立的に水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および ヘテロシクリル、下式からなる群から選択され;
ここで RVII−39は、水素、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオからなる群から選択され、および
RVII−40 は、以下からなる群から選択され、
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケンオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ および ヘテロシクリルチオ; −N=RVII−41
ここで RVII−41はヘテロシクリルイデニル;
RVII−40 は、以下からなる群から選択され、
ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケンオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ および ヘテロシクリルチオ; −N=RVII−41
ここで RVII−41はヘテロシクリルイデニル;
であり、
ここで RVII−42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、および
RVII−43 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、および ハロヘテロシクリル、下式からなる群から選択され;
ここで RVII−42は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、および
RVII−43 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、および ハロヘテロシクリル、下式からなる群から選択され;
ここで RVII−44は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール および ヘテロシクリル、下式からなる群から選択され;
ここで RVII−45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール!、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリ−ルチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、および アミノカルボニルヘテロシクリル、−SRVII−46、および −CH2RVII−47からなる群から選択され、
ここで RVII−46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび ヘテロシクリルからなる群から選択され、および
RVII−47 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび ヘテロシクリル;および下式からなる群から選択され、
ここで RVII−46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび ヘテロシクリルからなる群から選択され、および
RVII−47 は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび ヘテロシクリル;および下式からなる群から選択され、
ここでRVII−48は、水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、および
RVII−49は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール および ハロヘテロシクリル、および下式からなる群から選択され;
RVII−49は、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール および ハロヘテロシクリル、および下式からなる群から選択され;
ここで RVII−50は、水素、アルキル、シクロアルキルアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され;
ここで RVII−51は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリル、
からなる群から選択され;および
ここで RVII−53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され;
ただし、RVII−5 がヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルからなる群から選択されるとき、相当するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基はδ−ラクトンではなく;および
ただし、RVII−4がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、および RVII−2およびRVII−6 の1つがトリフルオロメチルであるときは、RVII−2およびRVII−6のその他のものはジフルオロメチルである。
ここで RVII−53は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され;
ただし、RVII−5 がヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルからなる群から選択されるとき、相当するヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基はδ−ラクトンではなく;および
ただし、RVII−4がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、および RVII−2およびRVII−6 の1つがトリフルオロメチルであるときは、RVII−2およびRVII−6のその他のものはジフルオロメチルである。
式VIIの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 9941237−A1に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、式 VIIのCETP阻害剤はジメチル 5,5−ジチオビス[2−ジフルオロメチル−4−(2−メチルプロピル)−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジン−カルボキシレート]である。
好ましい態様では、式 VIIのCETP阻害剤はジメチル 5,5−ジチオビス[2−ジフルオロメチル−4−(2−メチルプロピル)−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジン−カルボキシレート]である。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式 VIII を有する置換ビフェニル
またはその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体からなり、ここで
AVIII は6〜10炭素原子のアリールを示し、これは3倍まで同一のまたは異なった様式で、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシルまたはアルコキシによって、または式−NRVIII−1RVIII−2、の基によって置換されていてもよく、ここで
RVIII−1 および RVIII−2 は、同じまたは異なっていて、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり、
DVIII はヒドロキシで置換されている8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを表し、
EVIII および LVIII は同一または異なって、3〜8炭素原子のシクロアルキルによって置換されていてもよい8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示すか、または3〜8炭素原子のシクロアルキルを示し、または
EVIII は上述の意味であり、および
この場合LVIII は6〜10炭素原子のアリールを示し、これは3倍まで同一または異なった様式でハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、またはアルコキシによって、または式−NRVIII−3RVIII−4の基によって置換されていてもよく、ここで
RVIII−3 および RVIII−4 は、同一または異なっており、 そして上述のRVIII−1 および RVIII−2での意味と同じ意味を有し、または
EVIII は、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示すか、または6〜10炭素原子のアリールを示し、これは3倍まで同一または異なってハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、またはアルコキシによって、または式−NRVIII−5RVIII−6の基によって置換されていてもよく、ここで
RVIII−5 および RVIII−6 は、同一または異なっており、そして上述のRVIII−1 および RVIII−2での意味と同じ意味を有し、および
この場合のLVIIIは、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルコキシ、または3〜8炭素原子のシクロアルキルオキシを示し、
TVIII は、下式の基を示し、
AVIII は6〜10炭素原子のアリールを示し、これは3倍まで同一のまたは異なった様式で、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシルまたはアルコキシによって、または式−NRVIII−1RVIII−2、の基によって置換されていてもよく、ここで
RVIII−1 および RVIII−2 は、同じまたは異なっていて、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり、
DVIII はヒドロキシで置換されている8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを表し、
EVIII および LVIII は同一または異なって、3〜8炭素原子のシクロアルキルによって置換されていてもよい8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示すか、または3〜8炭素原子のシクロアルキルを示し、または
EVIII は上述の意味であり、および
この場合LVIII は6〜10炭素原子のアリールを示し、これは3倍まで同一または異なった様式でハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、またはアルコキシによって、または式−NRVIII−3RVIII−4の基によって置換されていてもよく、ここで
RVIII−3 および RVIII−4 は、同一または異なっており、 そして上述のRVIII−1 および RVIII−2での意味と同じ意味を有し、または
EVIII は、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示すか、または6〜10炭素原子のアリールを示し、これは3倍まで同一または異なってハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、またはアルコキシによって、または式−NRVIII−5RVIII−6の基によって置換されていてもよく、ここで
RVIII−5 および RVIII−6 は、同一または異なっており、そして上述のRVIII−1 および RVIII−2での意味と同じ意味を有し、および
この場合のLVIIIは、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルコキシ、または3〜8炭素原子のシクロアルキルオキシを示し、
TVIII は、下式の基を示し、
ここで
RVIII−7 および RVIII−8 は、同一または異なっており、 そして3〜8炭素原子のシクロアルキル、または6〜10炭素原子のアリールを示すか、または5〜7員芳香族(場合によりベンゾ縮合)ヘテロ環化合物(S、N、および/またはOから選ばれる3つまでのヘテロ原子を含む)を示し、これは3倍まで同一または異なった様式でトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシルアルコキシ、またはアルコキシカルボニル によって、またはフェニル、フェノキシ、またはチオフェニル(これはハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく、および/またはその環は式−NRVIII−11RVIII−12の基で置換されていてもよく、ここで
RVIII−11 および RVIII−12 は同一または異なっており、上述のRVIII−1およびRVIII−2の意味を有し、
XVIII は、それぞれ2〜10炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル鎖またはアルケニル鎖を示し、それらはヒドロキシによって2倍まで置換されていてもよく、
RVIII−9 は水素であり、および
RVIII−10 は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、5炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシ、または下式の基であり、
RVIII−7 および RVIII−8 は、同一または異なっており、 そして3〜8炭素原子のシクロアルキル、または6〜10炭素原子のアリールを示すか、または5〜7員芳香族(場合によりベンゾ縮合)ヘテロ環化合物(S、N、および/またはOから選ばれる3つまでのヘテロ原子を含む)を示し、これは3倍まで同一または異なった様式でトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシルアルコキシ、またはアルコキシカルボニル によって、またはフェニル、フェノキシ、またはチオフェニル(これはハロゲン、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく、および/またはその環は式−NRVIII−11RVIII−12の基で置換されていてもよく、ここで
RVIII−11 および RVIII−12 は同一または異なっており、上述のRVIII−1およびRVIII−2の意味を有し、
XVIII は、それぞれ2〜10炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキル鎖またはアルケニル鎖を示し、それらはヒドロキシによって2倍まで置換されていてもよく、
RVIII−9 は水素であり、および
RVIII−10 は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、5炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシ、または下式の基であり、
ここで
RVIII−13 および RVIII−14は同一または異なっており、上述のRVIII−1および RVIII−2の意味と同じ意味を有し、または
RVIII−9 および RVIII−10は炭素原子とともにカルボニル基を形成する。
RVIII−13 および RVIII−14は同一または異なっており、上述のRVIII−1および RVIII−2の意味と同じ意味を有し、または
RVIII−9 および RVIII−10は炭素原子とともにカルボニル基を形成する。
式VIIIの化合物はPCT公開番号WO 9804528に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式IXを有する置換1,2,4−トリアゾ−ル類、
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式IXを有する置換1,2,4−トリアゾ−ル類、
またはその製剤的に許容される塩または互変体からなる;
ここで RIX−1 は高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、および シクロアルキルアルキルから選択され;
ここで RIX−2 はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、ここで
RIX−2 は、その置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオアルキルスルフィニル 、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキルアミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立的に選択されるひとつまたはそれ以上の基で置換されていてもよく; および
ここでRIX−3 はヒドリド、−SH およびハロから選択され;
但し、RIX−1 が高級アルキルでありRIX−3がBSHであるときは、RIX−2 はフェニルまたは4−メチルフェニルではない。
ここで RIX−1 は高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、および シクロアルキルアルキルから選択され;
ここで RIX−2 はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、ここで
RIX−2 は、その置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオアルキルスルフィニル 、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキルアミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立的に選択されるひとつまたはそれ以上の基で置換されていてもよく; および
ここでRIX−3 はヒドリド、−SH およびハロから選択され;
但し、RIX−1 が高級アルキルでありRIX−3がBSHであるときは、RIX−2 はフェニルまたは4−メチルフェニルではない。
式IXの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 9914204に開示され、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式IXの以下の化合物から選択される:
2,4−ジヒドロ−4−(3−メチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−フルオロフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−クロロフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−ピリジル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−エトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2,6−ジメチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(4−フェノキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル− 3−チオン;
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−4−(3−フルオロフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2.4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メチルチオフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−ナフチル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(1−ナフチル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メチルチオフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(4−メチルチオフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(4−アミノスルホニルフェニル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−ドデシル−4−(3−メトキシフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−5−テトラデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−5−ウンデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン; および
2,4−ジヒドロ−(4−メトキシフェニル)−5−ペンタデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式IXの以下の化合物から選択される:
2,4−ジヒドロ−4−(3−メチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−フルオロフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−クロロフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−ピリジル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−エトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2,6−ジメチルフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(4−フェノキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル− 3−チオン;
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−4−(3−フルオロフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2.4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メチルチオフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(4−ベンジルオキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−ナフチル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(1−ナフチル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メチルチオフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(4−メチルチオフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(2−メトキシ−5−クロロフェニル)−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
4−(4−アミノスルホニルフェニル)−2,4−ジヒドロ−5−トリデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−5−ドデシル−4−(3−メトキシフェニル)−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−5−テトラデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン;
2,4−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−5−ウンデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン; および
2,4−ジヒドロ−(4−メトキシフェニル)−5−ペンタデシル−3H−1,2,4−トリアゾ−ル−3−チオン。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式Xを有するヘテロ−テトラヒドロキノリン類、
およびその化合物の製剤的に許容される塩、鏡像異性体、若しくはステレオアイソマー若しくはN−オキシドからなる:
ここで、
Axは、3〜8炭素原子のシクロアルキルまたは5〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和のS、N および/またはOから選択される3つまでのヘテロ原子を含むヘテロ環(ベンゾ縮合であってもよい)で飽和ヘテロ環の場合は窒素官能基と結合しており(場合によりそれで橋かけとなっており)、そして上述の芳香環系は5倍までの同一または異なってハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、若しくはアルコキシによって、またはBNRX−3RX−4基によって置換されていてもよく、
ここで
RX−3 および RX−4は同一または異なっており、水素、フェニルまたは6炭素原子までを有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、または
AX は下式の基を示し、
ここで、
Axは、3〜8炭素原子のシクロアルキルまたは5〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和のS、N および/またはOから選択される3つまでのヘテロ原子を含むヘテロ環(ベンゾ縮合であってもよい)で飽和ヘテロ環の場合は窒素官能基と結合しており(場合によりそれで橋かけとなっており)、そして上述の芳香環系は5倍までの同一または異なってハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、若しくはアルコキシによって、またはBNRX−3RX−4基によって置換されていてもよく、
ここで
RX−3 および RX−4は同一または異なっており、水素、フェニルまたは6炭素原子までを有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、または
AX は下式の基を示し、
DX は、6〜10炭素原子までを有するアリールを示し、それはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエトキシで置換されていてもよく、またはそれは下式の基を示し、
ここで、
RX−5、RX−6および RX−9 は互いに独立的に3〜6炭素原子を有するシクロアルキル、または6〜10炭素原子を有するアリール若しくは6〜7員芳香(ベンゾ縮合であってもよい)飽和若しくは不飽和、モノ−,ジ−、またはトリ環でS、N および/またはOからなるヘテロ環であり、その環(場合によりN官能基を媒介して窒素含有芳香環の場合)は5までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ,またはアルコキシカルボニルによって、それぞれ6〜10炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル−置換アリールによって、または3つまでのS、Nおよび/または0から選択されるヘテロ原子を有する芳香族 5〜7員へテロ環(場合によりベンゾ縮合環)に置換されていてもよく、および/または式 BORX−10、−SRX−11、SO2RX−12またはBNRX−13RX−14のグループにより置換されていてもよく、
ここで
RX−10、RX−11および RX−12 は互いに独立的に6〜10炭素原子を有するアリールであり、2つまでの同一または異なったフェニル、ハロゲンまたは6炭素原子までを有する直鎖若しくは分岐アルキルの置換基で置換されていてもよく、
RX−13 および RX−14は、同一または異なっており、上述のRX−3 とRX−4 の意味を有し、
または
RX−5 および/または RX−6は、下式の基を示し
RX−5、RX−6および RX−9 は互いに独立的に3〜6炭素原子を有するシクロアルキル、または6〜10炭素原子を有するアリール若しくは6〜7員芳香(ベンゾ縮合であってもよい)飽和若しくは不飽和、モノ−,ジ−、またはトリ環でS、N および/またはOからなるヘテロ環であり、その環(場合によりN官能基を媒介して窒素含有芳香環の場合)は5までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ,またはアルコキシカルボニルによって、それぞれ6〜10炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル−置換アリールによって、または3つまでのS、Nおよび/または0から選択されるヘテロ原子を有する芳香族 5〜7員へテロ環(場合によりベンゾ縮合環)に置換されていてもよく、および/または式 BORX−10、−SRX−11、SO2RX−12またはBNRX−13RX−14のグループにより置換されていてもよく、
ここで
RX−10、RX−11および RX−12 は互いに独立的に6〜10炭素原子を有するアリールであり、2つまでの同一または異なったフェニル、ハロゲンまたは6炭素原子までを有する直鎖若しくは分岐アルキルの置換基で置換されていてもよく、
RX−13 および RX−14は、同一または異なっており、上述のRX−3 とRX−4 の意味を有し、
または
RX−5 および/または RX−6は、下式の基を示し
RX−7 は、水素またはハロゲンを示し、および
RX−8 は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルコキシ若しくはアルキル、または式BNRX−15RX−16 の基を示し、
ここで、
RX−15 および RX−16 は同一または異なっており、上述のRX−3およびRX−4 の意味を有し、
または
RX−7およびRX−8は一緒になって式 =O または=NRX−17の基を形成し、
ここで、
RX−17 は水素または、6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシ若しくはアシルであり、
LX は、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖で、それらは2つまでのヒドロキシ基で置換されていてもよく、
TX および XXは同一または異なって、8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンであり、
または、
TX またはXXは結合を示し、
VX は酸素若しくは硫黄原子、またはBNRX−18−基であり、ここで
RX−18 は水素または6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルであり、
EX は3〜8炭素原子のシクロアルキル、または8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル(場合により3〜8炭素原子のシクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されている)を示し、または場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されているフェニルを示し、
RX−1 および RX−2は、共に7炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンを形成し、それはカルボニル基によって、および/または下式の基によって置換されていなければならず、
RX−8 は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルコキシ若しくはアルキル、または式BNRX−15RX−16 の基を示し、
ここで、
RX−15 および RX−16 は同一または異なっており、上述のRX−3およびRX−4 の意味を有し、
または
RX−7およびRX−8は一緒になって式 =O または=NRX−17の基を形成し、
ここで、
RX−17 は水素または、6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシ若しくはアシルであり、
LX は、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖で、それらは2つまでのヒドロキシ基で置換されていてもよく、
TX および XXは同一または異なって、8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンであり、
または、
TX またはXXは結合を示し、
VX は酸素若しくは硫黄原子、またはBNRX−18−基であり、ここで
RX−18 は水素または6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルであり、
EX は3〜8炭素原子のシクロアルキル、または8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル(場合により3〜8炭素原子のシクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されている)を示し、または場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されているフェニルを示し、
RX−1 および RX−2は、共に7炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンを形成し、それはカルボニル基によって、および/または下式の基によって置換されていなければならず、
ここでaおよびbは同一または異なっており、1、2、または3の数であり、
RX−19 は水素、3〜7炭素原子以内のシクロアルキル、8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐シリルアルキルまたは8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルであり、それはヒドロキシルによって、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシによって、またはフェニル(これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって置換されていてもよい)によって、またはフェニルによって、またはテトラゾール置換フェニルによって置換されていてもよく、およびアルキル(式 BORX−22で置換されていてもよい)を示し、
ここで
RX−22 は4炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アリ−ルまたはベンジルであり、
または、
RX−19 は20炭素原子までの直鎖若しくは分岐アリールまたはベンゾイルを示し、それはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよく、またはそれは8炭素原子および9フッ原子までの直鎖若しくは分岐フルオロアシルを示し、
RX−20 および RX−21 は、同じまたは異なっていて、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり、
または
RX−20 および RX−21 は、一緒になって3〜6員の環状炭素を形成し、そしてその形成される炭素環は6つまでの同一または異なった置換基(1原子が2置換でもよい)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン 、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7炭素原子でのシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオによって、または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル(2つまでの同一または異なってヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ4炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボニルおよび/またはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく、および/または その形成される炭素環は5つまでの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロによって置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルで置換されていてもよく(1原子が2置換でもよい)、および/または下式の基で置換されていてもよく、
RX−19 は水素、3〜7炭素原子以内のシクロアルキル、8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐シリルアルキルまたは8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルであり、それはヒドロキシルによって、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシによって、またはフェニル(これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって置換されていてもよい)によって、またはフェニルによって、またはテトラゾール置換フェニルによって置換されていてもよく、およびアルキル(式 BORX−22で置換されていてもよい)を示し、
ここで
RX−22 は4炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アリ−ルまたはベンジルであり、
または、
RX−19 は20炭素原子までの直鎖若しくは分岐アリールまたはベンゾイルを示し、それはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよく、またはそれは8炭素原子および9フッ原子までの直鎖若しくは分岐フルオロアシルを示し、
RX−20 および RX−21 は、同じまたは異なっていて、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり、
または
RX−20 および RX−21 は、一緒になって3〜6員の環状炭素を形成し、そしてその形成される炭素環は6つまでの同一または異なった置換基(1原子が2置換でもよい)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン 、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7炭素原子でのシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオによって、または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル(2つまでの同一または異なってヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ4炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボニルおよび/またはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく、および/または その形成される炭素環は5つまでの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロによって置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルで置換されていてもよく(1原子が2置換でもよい)、および/または下式の基で置換されていてもよく、
ここで
c は、1、2、3または4であり、
d は、0または1であり、
RX−23 および RX−24は、同一または異なっており、 水素、3〜6炭素原子のシクロアルキル、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、ベンジル若しくはフェニルを示し、それは2までの同一または異なってハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル若しくはニトロによって置換されていてもよく、および/または その形成される炭素環は下式のスピロ連結基によって置換されていてもよく、
c は、1、2、3または4であり、
d は、0または1であり、
RX−23 および RX−24は、同一または異なっており、 水素、3〜6炭素原子のシクロアルキル、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、ベンジル若しくはフェニルを示し、それは2までの同一または異なってハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル若しくはニトロによって置換されていてもよく、および/または その形成される炭素環は下式のスピロ連結基によって置換されていてもよく、
ここで
WX は、酸素または硫黄原子を示し、
YX および Y’Xは、一緒になって2〜6員の直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、
e は、1、2、3、4、5、6または7であり、
f は、1または2であり、
RX−25、RX−26、RX−27、RX−28、RX−29、RX−30および RX−31 は、同一または異なっており、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲンまたはそれぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルまたはアルコキシを示し、
または
RX−25 およびRX−26またはRX−27 および RX−28 は、それぞれ共に6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル鎖を形成し、
または
RX−25 および RX−26またはRX−27およびRX−28 はそれぞれ一緒に下式の基を形成し、
WX は、酸素または硫黄原子を示し、
YX および Y’Xは、一緒になって2〜6員の直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、
e は、1、2、3、4、5、6または7であり、
f は、1または2であり、
RX−25、RX−26、RX−27、RX−28、RX−29、RX−30および RX−31 は、同一または異なっており、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲンまたはそれぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルまたはアルコキシを示し、
または
RX−25 およびRX−26またはRX−27 および RX−28 は、それぞれ共に6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル鎖を形成し、
または
RX−25 および RX−26またはRX−27およびRX−28 はそれぞれ一緒に下式の基を形成し、
ここで
WX は、上述の意味であり、
g は、1、2、3、4、5、6または7であり、
RX−32 および RX−33は、一緒に酸素若しくは硫黄原子を含む3〜7員の複素環、またはSO、SO2 若しくは−NRX−34を形成し、
ここで
RX−34 は、水素、フェニル、ベンジルまたは4炭素原子以内の直鎖もしくは分岐アルキルである。
WX は、上述の意味であり、
g は、1、2、3、4、5、6または7であり、
RX−32 および RX−33は、一緒に酸素若しくは硫黄原子を含む3〜7員の複素環、またはSO、SO2 若しくは−NRX−34を形成し、
ここで
RX−34 は、水素、フェニル、ベンジルまたは4炭素原子以内の直鎖もしくは分岐アルキルである。
式Xの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 9914215に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式Xの以下の化合物から選択される:
2−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−4−(3−チエニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンキソイル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン;
2−シクロペンチル−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル4−(3−チエニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン;および
2−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル4−(3−チエニル)−3−(トリフルオロメチルベンキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式Xの以下の化合物から選択される:
2−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−4−(3−チエニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンキソイル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン;
2−シクロペンチル−3−[フルオロ−(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル4−(3−チエニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン;および
2−シクロペンチル−5−ヒドロキシ−7,7−ジメチル4−(3−チエニル)−3−(トリフルオロメチルベンキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式XIを有する置換テトラヒドロ ナフタレン類およびそのアナログ、
およびそのステレオアイソマー、ステレオアイソマー混合物、およびその塩からなり、ここで、
AXI は3〜8炭素原子のシクロアルキルを示し、または6〜10炭素原子のアリールを示し、または5〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和のS、N および/またはOから選択される4つまでのヘテロ原子を含むヘテロ環(ベンゾ縮合であってもよい)を示し、ここで上述のアリールおよびヘテロ環系は5倍までの同一または異なってシアノ、ハロゲン、ニトロ 、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル若しくはアルコキシによって、または式−NRXI−3RXI−4基によって置換されていてもよく、
ここで
RXI−3 および RXI−4は、同じまたは異なっていて、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり、
DXI は、下式の基を示し、
AXI は3〜8炭素原子のシクロアルキルを示し、または6〜10炭素原子のアリールを示し、または5〜7員の飽和、部分不飽和または不飽和のS、N および/またはOから選択される4つまでのヘテロ原子を含むヘテロ環(ベンゾ縮合であってもよい)を示し、ここで上述のアリールおよびヘテロ環系は5倍までの同一または異なってシアノ、ハロゲン、ニトロ 、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル若しくはアルコキシによって、または式−NRXI−3RXI−4基によって置換されていてもよく、
ここで
RXI−3 および RXI−4は、同じまたは異なっていて、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり、
DXI は、下式の基を示し、
ここで
RXI−5、RXI−6およびRXI−9はそれぞれ独立していて、3〜6炭素原子のシクロアルキルを示し、または6〜10炭素原子のアリールを示し、または5〜7員飽和または不飽和のS、Nおよび/またはOの4つまでのヘテロ原子を有するモノ−、ジ若しくはトリ環のヘテロ環(ベンゾ縮合でもよい)を示し、それら環は窒素含有環の場合や窒素−作用基炭素とつながる場合の置換炭素は5倍までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素以内の直鎖若しくは分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、それぞれ6〜10炭素原子のアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールによって、またはベンゾ縮合芳香族5〜7員へテロ環(S、Nおよび/またはOの3つまでのヘテロ原子を含む)、および/または 式−ORXI−10、−SRXI−11 、−SO2RXI−12 または−NRXI−13RXI−14によって置換されていてもよく、
ここで
RXI−10、RXI−11および RXI−12は互いに独立して6〜10炭素原子のアリールを示し、ここでそれ自身が同一又は異なって2倍までのフェニル、ハロゲンによって、または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルによって置換されている、
RXI−13 および RXI−14 は同一または異なっており、上述のRXI−3 および RXI−4と同じ意味を有し、
または
RXI−5 および/またはRXI−6は、下式の基を示し
RXI−5、RXI−6およびRXI−9はそれぞれ独立していて、3〜6炭素原子のシクロアルキルを示し、または6〜10炭素原子のアリールを示し、または5〜7員飽和または不飽和のS、Nおよび/またはOの4つまでのヘテロ原子を有するモノ−、ジ若しくはトリ環のヘテロ環(ベンゾ縮合でもよい)を示し、それら環は窒素含有環の場合や窒素−作用基炭素とつながる場合の置換炭素は5倍までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素以内の直鎖若しくは分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、それぞれ6〜10炭素原子のアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールによって、またはベンゾ縮合芳香族5〜7員へテロ環(S、Nおよび/またはOの3つまでのヘテロ原子を含む)、および/または 式−ORXI−10、−SRXI−11 、−SO2RXI−12 または−NRXI−13RXI−14によって置換されていてもよく、
ここで
RXI−10、RXI−11および RXI−12は互いに独立して6〜10炭素原子のアリールを示し、ここでそれ自身が同一又は異なって2倍までのフェニル、ハロゲンによって、または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルによって置換されている、
RXI−13 および RXI−14 は同一または異なっており、上述のRXI−3 および RXI−4と同じ意味を有し、
または
RXI−5 および/またはRXI−6は、下式の基を示し
RXI−7 は、水素、ハロゲンまたはメチルであり、
および
RXI−8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシまたはアルキル、または−NRXI−15RXI−16の基であり、
ここで
RXI−15 および RXI−16は、同一または異なっており、上述のRXI−3およびRXI−4と同じ意味を有し、
または
RXI−7 および RXI−8は一緒になって式 =Oまたは=NRXI−17、の基を形成し、ここで
RXI−17 は、水素、またはそれぞれ6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシまたはアシルであり、
LXI はそれぞれ8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレン−またはアルケニレン鎖であり、それはヒドロキシによって2倍まで置換されていてもよく、
TXI および XXIは同一または異なって、8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンであり、
または
TXI および XXIは、結合を示し、
VXI は酸素若しくは硫黄原子、または−NRXI−18 基を表し、
ここで
RXI−18は、水素または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルであり、
EXI は3〜8炭素原子のシクロアルキルを示し、または3〜8炭素原子のシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されうる8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し、またはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されうるフェニルを示し、
RXI−1 および RXI−2は、共に7炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンを形成し、それはカルボニル基によって、および/または下式の基によって置換されていなければならず、
および
RXI−8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシまたはアルキル、または−NRXI−15RXI−16の基であり、
ここで
RXI−15 および RXI−16は、同一または異なっており、上述のRXI−3およびRXI−4と同じ意味を有し、
または
RXI−7 および RXI−8は一緒になって式 =Oまたは=NRXI−17、の基を形成し、ここで
RXI−17 は、水素、またはそれぞれ6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシまたはアシルであり、
LXI はそれぞれ8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレン−またはアルケニレン鎖であり、それはヒドロキシによって2倍まで置換されていてもよく、
TXI および XXIは同一または異なって、8炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンであり、
または
TXI および XXIは、結合を示し、
VXI は酸素若しくは硫黄原子、または−NRXI−18 基を表し、
ここで
RXI−18は、水素または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルであり、
EXI は3〜8炭素原子のシクロアルキルを示し、または3〜8炭素原子のシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されうる8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し、またはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されうるフェニルを示し、
RXI−1 および RXI−2は、共に7炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキレンを形成し、それはカルボニル基によって、および/または下式の基によって置換されていなければならず、
ここで
a および b は、同一または異なっており、1、2または3の数を示し、
RXI−19 は水素、3〜7炭素原子のシクロアルキル、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐 シリルアルキル、または8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルで、これはヒドロキシ、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシによって、またはフェニル(これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはフェニル またはテトラゾールによって置換されているフェニルによって置換されていてもよい) によって置換されていてもよく、そしてアルキルは式 −ORXI−22 の基によって置換されていてもよく、
ここで
RXI−22は、4炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アリ−ル、またはベンジルであり、
または
RXI−19 は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい20炭素原子までの直鎖若しくは分岐アリールもしくはベンゾイルであるか、8炭素原子および9フッ素原子までの直鎖若しくは分岐フルオロアシルを示し、
RXI−20 および RXI−21は同一または異なっており、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルを示し、または
RXI−20 および RXI−21は一緒になって3〜6員の環状炭素を形成し、そしてそのRXI−1およびRXI−2によって形成されるアルキレン鎖は6つまでの同一または異なった置換基(1原子が2置換でもよい)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン 、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7炭素原子でのシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオによって、または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル(2倍までの同一または異なってヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ4炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボニルおよび/またはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく、および/またはRXI−1およびRXI−2によって形成されるアルキレン鎖は5倍までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロによって置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルで置換されていてもよく(1原子が2置換でもよい)、および/またはRXI−1およびRXI−2によって形成されるアルキレン鎖は下式の基で置換されていてもよく、
a および b は、同一または異なっており、1、2または3の数を示し、
RXI−19 は水素、3〜7炭素原子のシクロアルキル、8炭素原子までの直鎖若しくは分岐 シリルアルキル、または8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルで、これはヒドロキシ、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシによって、またはフェニル(これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシによって、またはフェニル またはテトラゾールによって置換されているフェニルによって置換されていてもよい) によって置換されていてもよく、そしてアルキルは式 −ORXI−22 の基によって置換されていてもよく、
ここで
RXI−22は、4炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アリ−ル、またはベンジルであり、
または
RXI−19 は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい20炭素原子までの直鎖若しくは分岐アリールもしくはベンゾイルであるか、8炭素原子および9フッ素原子までの直鎖若しくは分岐フルオロアシルを示し、
RXI−20 および RXI−21は同一または異なっており、水素、フェニルまたは6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルを示し、または
RXI−20 および RXI−21は一緒になって3〜6員の環状炭素を形成し、そしてそのRXI−1およびRXI−2によって形成されるアルキレン鎖は6つまでの同一または異なった置換基(1原子が2置換でもよい)、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン 、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ3〜7炭素原子でのシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオによって、または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル(2倍までの同一または異なってヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ4炭素原子までの直鎖または分岐アルコキシ、オキシアシル若しくはカルボニルおよび/またはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルによって置換されていてもよい)によって置換されていてもよく、および/またはRXI−1およびRXI−2によって形成されるアルキレン鎖は5倍までの同一または異なった置換基、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロによって置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルで置換されていてもよく(1原子が2置換でもよい)、および/またはRXI−1およびRXI−2によって形成されるアルキレン鎖は下式の基で置換されていてもよく、
ここで
c は、1、2、3、または4の数であり、
d は、0または1の数であり、
RXI−23 および RXI−24は、同一または異なっており、水素、3〜6炭素原子のシクロアルキル、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、ベンジル若しくはフェニルを示し、それは2倍までの同一または異なってハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル若しくはニトロによって置換されていてもよく、および/またはRXI−1および RXI−2 によって形成されるアルキレン鎖は下式のスピロ連結基によって置換されていてもよく、
c は、1、2、3、または4の数であり、
d は、0または1の数であり、
RXI−23 および RXI−24は、同一または異なっており、水素、3〜6炭素原子のシクロアルキル、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル、ベンジル若しくはフェニルを示し、それは2倍までの同一または異なってハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル若しくはニトロによって置換されていてもよく、および/またはRXI−1および RXI−2 によって形成されるアルキレン鎖は下式のスピロ連結基によって置換されていてもよく、
ここで
WXI は、酸素または硫黄原子を示し、
YXI および Y’XIは、一緒になって2〜6員の直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、
e は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
f は、1または2の数であり、
RXI−25、RXI−26、RXI−27、RXI−28、RXI−29、RXI−30および RXI−31 は、同一または異なっており、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルまたはアルコキシを示し、
または
RXI−25 および RXI−26またはRXI−27 および RXI−28 は、共に6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルを形成し、
または
RXI−25 および RXI−26またはRXI−27 および RXI−28 は、共に下式を形成し
WXI は、酸素または硫黄原子を示し、
YXI および Y’XIは、一緒になって2〜6員の直鎖または分岐アルキレン鎖を形成し、
e は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
f は、1または2の数であり、
RXI−25、RXI−26、RXI−27、RXI−28、RXI−29、RXI−30および RXI−31 は、同一または異なっており、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルまたはアルコキシを示し、
または
RXI−25 および RXI−26またはRXI−27 および RXI−28 は、共に6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルを形成し、
または
RXI−25 および RXI−26またはRXI−27 および RXI−28 は、共に下式を形成し
ここで
WXI は、上述の意味であり、
g は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
RXI−32 および RXI−33は一緒になって酸素もしくは硫黄原子を含有する3〜7員のヘテロ環を形成するか、式SO、SO2 若しくは−NRXI−34 の基を構成し、
ここで
RXI−34 は、水素、フェニル、ベンジル、または4炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示す。
WXI は、上述の意味であり、
g は、1、2、3、4、5、6または7の数であり、
RXI−32 および RXI−33は一緒になって酸素もしくは硫黄原子を含有する3〜7員のヘテロ環を形成するか、式SO、SO2 若しくは−NRXI−34 の基を構成し、
ここで
RXI−34 は、水素、フェニル、ベンジル、または4炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示す。
式 XIの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 9914174に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式(XII)を有する2−アリール−置換ピリジン類
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式(XII)を有する2−アリール−置換ピリジン類
またはその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体からなり、ここで
AXII および EXIIは同一または異なっており、6〜10炭素原子のアリール を示し、ここでそれはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシ アルキル若しくはアルコキシによって、または式 −NRXII−1RXII−2の基によって、同一または異なってそれらの炭素原子の5倍まで置換されていてもよく、
ここで、
RXII−1 および RXII−2 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは 6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルを意味し、
DXII は8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し、それはヒドロキシによって置換されていてもよく、
LXIIは、3〜8炭素原子のシクロアルキルまたは8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを表し、それは3〜8炭素原子のシクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
TXII は、式 RXII−3−XXII−または下式の基を示し、
AXII および EXIIは同一または異なっており、6〜10炭素原子のアリール を示し、ここでそれはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロによって、またはそれぞれ7炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシ アルキル若しくはアルコキシによって、または式 −NRXII−1RXII−2の基によって、同一または異なってそれらの炭素原子の5倍まで置換されていてもよく、
ここで、
RXII−1 および RXII−2 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは 6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルを意味し、
DXII は8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し、それはヒドロキシによって置換されていてもよく、
LXIIは、3〜8炭素原子のシクロアルキルまたは8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを表し、それは3〜8炭素原子のシクロアルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよく、
TXII は、式 RXII−3−XXII−または下式の基を示し、
ここで
RXII−3 および RXII−4 は同一または異なっており、3〜8炭素原子のシクロアルキル、または6〜10炭素原子のアリール、または5〜7員芳香環(S、Nおよび/またはOから選択される3つまでのヘテロ原子を含むベンゾ縮合ヘテロ環であってもよい)を意味し、それらは3倍までの同一または異なったトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、カルボキシル、ニトロによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシルアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルによって、 またはフェニル、フェノキシ若しくはフェニルチオ(それらはハロゲン. トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換されることができる)によって置換されることができ、および/またはここでそれら環は式 −NRXII−7RXII−8 で置換されていてもよく、
ここで
RXII−7 および RXII−8は、同一または異なっており、上述のRXII−1およびRXII−2 と同じ意味を有し、
XXIIは、それぞれ2〜10炭素原子の直鎖若しくは分岐アルキル若しくはアルケニルであり、ヒドロキシまたはハロゲンで2倍まで置換されていてもよく、
RXII−5 は水素であり、
および
RXII−6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、5炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシ、または式BNRXII−9RXII−10の基を意味し、
ここで
RXII−9 および RXII−10は、同一または異なっており、上述のRXII−1およびRXII−2 と同じ意味を有し、
または
RXII−5およびRXII−6は炭素原子と共にカルボニル基を形成する。
RXII−3 および RXII−4 は同一または異なっており、3〜8炭素原子のシクロアルキル、または6〜10炭素原子のアリール、または5〜7員芳香環(S、Nおよび/またはOから選択される3つまでのヘテロ原子を含むベンゾ縮合ヘテロ環であってもよい)を意味し、それらは3倍までの同一または異なったトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ 、カルボキシル、ニトロによって、それぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキル、アシルアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルによって、 またはフェニル、フェノキシ若しくはフェニルチオ(それらはハロゲン. トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシによって置換されることができる)によって置換されることができ、および/またはここでそれら環は式 −NRXII−7RXII−8 で置換されていてもよく、
ここで
RXII−7 および RXII−8は、同一または異なっており、上述のRXII−1およびRXII−2 と同じ意味を有し、
XXIIは、それぞれ2〜10炭素原子の直鎖若しくは分岐アルキル若しくはアルケニルであり、ヒドロキシまたはハロゲンで2倍まで置換されていてもよく、
RXII−5 は水素であり、
および
RXII−6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、5炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシ、または式BNRXII−9RXII−10の基を意味し、
ここで
RXII−9 および RXII−10は、同一または異なっており、上述のRXII−1およびRXII−2 と同じ意味を有し、
または
RXII−5およびRXII−6は炭素原子と共にカルボニル基を形成する。
式XIIの化合物およびそれらの製造方法はEP 796846−A1、米国特許番号 6,127,383および米国特許番号5,925,645に開示されており、全ての目的のためにそれらの全ての全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XIIの以下の化合物から選択される:
4,6−ビス−(p−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−3−[(p−トリフルオロメチルフェニル)−(フルオロ)−メチル]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン;
2,4−ビス−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチルフェニル)−フルオロメチル]−3−ヒドロキシメチル)ピリジン; および
2,4−ビス−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−3−ヒドロキシメチル)ピリジン。
4,6−ビス−(p−フルオロフェニル)−2−イソプロピル−3−[(p−トリフルオロメチルフェニル)−(フルオロ)−メチル]−5−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン;
2,4−ビス−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−[4−(トリフルオロメチルフェニル)−フルオロメチル]−3−ヒドロキシメチル)ピリジン; および
2,4−ビス−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−5−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)ビニル]−3−ヒドロキシメチル)ピリジン。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、 式(XIII)を有する化合物
またはその製剤的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物からなり、ここで
RXIII は、直鎖または分岐C1−10アルキル; 直鎖または分岐 C2−10 アルケニル; ハロゲン化 C1−4 低級アルキル; 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル; 置換されていてもよいC5−8 シクロアルケニル;置換されていてもよい C3−10 シクロアルキル C1−10 アルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいアラルキル; または置換されていてもよい1〜3窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有する5若しくは6員ヘテロ環基であり、
XXIII−1、XXIII−2、XXIII−3、XXIII−4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子; ハロゲン原子;C1−4 低級アルキル;ハロゲン化 C1−4 低級アルキル; C1−4 低級アルコキシ; シアノ基; ニトロ基;アシル;またはアリールであり;
YXIII は、−CO−;または BSO2−であり;および
ZXIII は、水素原子;またはメルカプト保護基である。
RXIII は、直鎖または分岐C1−10アルキル; 直鎖または分岐 C2−10 アルケニル; ハロゲン化 C1−4 低級アルキル; 置換されていてもよいC3−10シクロアルキル; 置換されていてもよいC5−8 シクロアルケニル;置換されていてもよい C3−10 シクロアルキル C1−10 アルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいアラルキル; または置換されていてもよい1〜3窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有する5若しくは6員ヘテロ環基であり、
XXIII−1、XXIII−2、XXIII−3、XXIII−4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子; ハロゲン原子;C1−4 低級アルキル;ハロゲン化 C1−4 低級アルキル; C1−4 低級アルコキシ; シアノ基; ニトロ基;アシル;またはアリールであり;
YXIII は、−CO−;または BSO2−であり;および
ZXIII は、水素原子;またはメルカプト保護基である。
式XIIIの化合物およびそれらの製造方法は、PCT公開番号WO 98/35937に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XIIIの以下の化合物から選択される:
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[2,2−ジメチルプロパンアミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−メチルシクロヘキサンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−(3−メチルブチル)−シクロペンタンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−(3−メチルブチル)−シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド;
プロパンチオ酸、2−メチル,S−[2[[[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル] エステル;
プロパンチオ酸、2,2−ジメチル、S−[2−[[[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル] エステル; および
エタンチオ酸、S−[2−[[[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル] エステル。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XIIIの以下の化合物から選択される:
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[2,2−ジメチルプロパンアミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−メチルシクロヘキサンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−(3−メチルブチル)−シクロペンタンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−(3−メチルブチル)−シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N’−(ジチオジ−2,1−フェニレン)ビス−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド;
プロパンチオ酸、2−メチル,S−[2[[[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル] エステル;
プロパンチオ酸、2,2−ジメチル、S−[2−[[[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル] エステル; および
エタンチオ酸、S−[2−[[[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル] エステル。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式 XIVを有する多環アリールおよびヘテロアリール第3−ヘテロアルキルアミン
およびその製剤的に許容される形態からなり、ここで:
nXIV は、0〜5から選択される整数であり;
RXIV−1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、および ハロアルケニルオキシアルキルからなる群から選択され;
XXIVは、O、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(アルキル)、および N(アルコキシ)からなる群から選択され;
RXIV−16は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、および共有単結合および5から10連続員を有するヘテロシクリル環を形成するRXIV−4、RXIV−8、RXIV−9、およびRXIV−13からなる群から選択される芳香族性置換基の結合点に結合した1から4の連続原子を有する直鎖スペーサー部分から選択されるスペーサー(ただし、RXIV−2がアルキルでRXIV−16 がなくX がH またはFであるときはスペーサー部分が共有単結合ではない)からなる群から選択され;
DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2および KXIV−1 は独立的にC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択され、ただしDXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1 の1つより多くは共有結合ではなく、DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1の1つより多くはOではなく、DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1の1つより多くはSではなく、DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2および KXIV−1 の2つが OおよびSであるとき DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2および KXIV−1 の一つは共有結合であり、そしてDXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1 の4つより多くはNではなく;
DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2は独立的にC、N、O、S および共有結合からなる群から選択され、ただしDXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4および KXIV−2 の1つより多くは共有結合ではなく、DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4および KXIV−2 の1つより多くはOではなく、DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2の1つより多くはSではなく、DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2の2つがOおよびSであるときDXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4および KXIV−2 の一つは共有結合であり、そしてDXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2 の4つより多くはNではなく;
RXIV−2は、独立的にヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル 、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、および ジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され;
RXIV−2 および RXIV−3 は、一緒になって共有単結合および1〜6の連続原子を有する部分から選択されるリニアーのスペーサー部分を形成し、3〜8連続員を有するシクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成し;
RXIV−3は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロシアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、メルカプト基、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル 、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、アラルキルスルフィニル アルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、および ジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され;
YXIV は、共有単結合;(C(RXIV−14)2)qXIV(ここで qXIV は、1 および 2から選択される整数である)、(CH(RXIV−14))qXIV−WXIV−(CH(RXIV−14))qXIV(ここで qXIV および qXIV は独立的に0 および 1から選択される整数である)からなる群から選択され;
RXIV−14は、独立的にヒドリド、ヒドロキシ、ハロシアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、メルカプト基、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシアルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、アラルキルスルフィニル アルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するRXIV−9および RXIV−13 からなる群から選択される結合点に結合した3〜6原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、 および5〜8連続員を有するヘテロシクリルを形成するRXIV−4およびRXIV−8 からなる群から選択される結合点に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー(ただし、YXIVが共有結合であるときは、RXIV−14 置換基はYXIVには結合していない)からなる群から選択され;
RXIV−14 および RXIV−14は異なった原子に結合しているときは、一緒になって共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および5〜8連続員を有する飽和シクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
RXIV−14 および RXIV−14は同じ原子に結合しているときは、一緒になって オキソ、、チオno、アルキレン、ハロアルキレン、および4〜8連続員を有するシクロアルキル、4〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した3〜7原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
WXIV は、O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXIV−14)、C(S)N(RXIV−14)、(RXIV−14)NC(O)、(RXIV−14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXIV−14)、(RXIV−14)NS(O)2、および N(RXIV−14)からなる群から選択され、ただしRXIV−14 はハロおよびシアノ以外から選択され;
ZXIV は、独立的に共有単結合、(C(RXIV−15)2)qXIV−2(ここで qXIV−2 は1および2から選択される整数である)、(CH(RXIV−15))jXIV−W−(CH(RXIV−15))kXIV(ここで jXIV およびkXIV は独立的に0および1から選択される整数) からなる群から選択され、ただしZXIVが共有単結合であるとき、RXIV−15 置換基はZXIVには結合していない;
ZXIV が(C(RXIV−15)2)qXIV(qXIV は1および2から選択される整数である)であるとき、RXIV−15 は独立的にヒドリド、ヒドロキシ、ハロシアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、メルカプト基、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、アラルキルスルフィニル アルキル、アラルキルスルホニルアルキル、、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル,5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するRXIV−4および RXIV−8 からなる群から選択される結合点に結合した3〜6原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、 および5〜8連続員を有するヘテロシクリルを形成するRXIV−9およびRXIV−13からなる群から選択される結合点に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され;
RXIV−15 および RXIV−15は異なった原子に結合しているときは、一緒になって共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および5〜8連続員を有する飽和シクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
RXIV−15 および RXIV−15は同じ原子に結合しているときは、一緒になってオキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、および4〜8連続員を有するシクロアルキル、4〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した3〜7原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
ZXIV が(CH(RXIV−15))jXIV−W−(CH(RXIV−15))kXIV(jXIV および kXIV は0および1から独立的に選択される整数である)であるとき、RXIV−15は独立的にヒドリド、ハロシアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルキニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するRXIV−4および RXIV−8 からなる群から選択される結合点に結合した3〜6原子の鎖長を有する直鎖部分から選択されるスペーサー、 および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環を形成するRXIV−9およびRXIV−13からなる群から選択される結合点に連結した2〜5原子の鎖長を有する直鎖部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され;
RXIV−4、RXIV−5、RXIV−6、RXIV−7、RXIV−8、RXIV−9、RXIV−10、RXIV−11、RXIV−12、および RXIV−13は、独立的に過ハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、N−アリール−N−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N−アルキルカルボキサミド、N−ハロアルキルカルボキサミド、N−シクロアルキルカルボキサミド、N−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、 ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、過ハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリ−ルアミノ、N−ヘテロアリ−ルアミノ−N−アルキルアミノ、ヘテロアリ−ルアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、 シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニル アルキル、アリールスルフィニルアルキル、 アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル アルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフォンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフォンアミド、 ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリール アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、 ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル; ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、アルボアルコキシアルキル、アルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カーボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、ただし1〜5の非−ヒドリド環置換基RXIV−4、RXIV−5、RXIV−6、RXIV−7、および RXIV−8 が存在し、1〜5の非−ヒドリド環置換基RXIV−9、RXIV−10、RXIV−11、RXIV−12、および RXIV−13 が存在し、RXIV−4、RXIV−5、RXIV−6、RXIV−7、RXIV−8、RXIV−9、RXIV−10、RXIV−11、RXIV−12、およびRXIV−13はそれぞれ独立的に炭素の4価、窒素の3価、硫黄の2価、および酸素の2価を維持するように選択され;
RXIV−4 および RXIV−5、RXIV−5 および RXIV−6、RXIV−6 および RXIV−7、RXIV−7 および RXIV−8、RXIV−8 および RXIV−9、RXIV−9 および RXIV−10、RXIV−10 および RXIV−11、RXIV−11 および RXIV−12、および RXIV−12および RXIV−13 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここでスペーサー対はそのスペーサー対メンバーで5〜8連続員を有するシクロアルケニル、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環およびアリールからなる群から選択される環の結合点に連結した3〜6連続原子を有する直鎖部分を形成し、但し、スペーサー対RXIV−4および RXIV−5、RXIV−5 および RXIV−6、RXIV−6および RXIV−7、RXIV−7および RXIV−8からなる群の一つより多くが同時に使用されることはなく、スペーサー対RXIV−9および RXIV−10、RXIV−10 および RXIV−11、RXIV−11および RXIV−12、および RXIV−12および RXIV−13からなる群の一つより多くが同時に使用されることはない;
RXIV−4 および RXIV−9、RXIV−4 およびRXIV−13、RXIV−8 および RXIV−9、および RXIV−8および RXIV−13 は、独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は一緒になって直鎖部分を形成し、ここで前記直鎖部分は5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、および5〜6連続員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成し、ただしRXIV−4および RXIV−9、RXIV−4 および RXIV−13、RXIV−8および RXIV−9、および RXIV−8 および RXIV−13 のスペーサー対からなる群の一つより多くが同時に使用されることはない。
nXIV は、0〜5から選択される整数であり;
RXIV−1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、および ハロアルケニルオキシアルキルからなる群から選択され;
XXIVは、O、H、F、S、S(O)、NH、N(OH)、N(アルキル)、および N(アルコキシ)からなる群から選択され;
RXIV−16は、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、および共有単結合および5から10連続員を有するヘテロシクリル環を形成するRXIV−4、RXIV−8、RXIV−9、およびRXIV−13からなる群から選択される芳香族性置換基の結合点に結合した1から4の連続原子を有する直鎖スペーサー部分から選択されるスペーサー(ただし、RXIV−2がアルキルでRXIV−16 がなくX がH またはFであるときはスペーサー部分が共有単結合ではない)からなる群から選択され;
DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2および KXIV−1 は独立的にC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択され、ただしDXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1 の1つより多くは共有結合ではなく、DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1の1つより多くはOではなく、DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1の1つより多くはSではなく、DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2および KXIV−1 の2つが OおよびSであるとき DXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2および KXIV−1 の一つは共有結合であり、そしてDXIV−1、DXIV−2、JXIV−1、JXIV−2およびKXIV−1 の4つより多くはNではなく;
DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2は独立的にC、N、O、S および共有結合からなる群から選択され、ただしDXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4および KXIV−2 の1つより多くは共有結合ではなく、DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4および KXIV−2 の1つより多くはOではなく、DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2の1つより多くはSではなく、DXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2の2つがOおよびSであるときDXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4および KXIV−2 の一つは共有結合であり、そしてDXIV−3、DXIV−4、JXIV−3、JXIV−4およびKXIV−2 の4つより多くはNではなく;
RXIV−2は、独立的にヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル 、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、および ジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され;
RXIV−2 および RXIV−3 は、一緒になって共有単結合および1〜6の連続原子を有する部分から選択されるリニアーのスペーサー部分を形成し、3〜8連続員を有するシクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成し;
RXIV−3は、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロシアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、メルカプト基、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル 、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、アラルキルスルフィニル アルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、および ジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され;
YXIV は、共有単結合;(C(RXIV−14)2)qXIV(ここで qXIV は、1 および 2から選択される整数である)、(CH(RXIV−14))qXIV−WXIV−(CH(RXIV−14))qXIV(ここで qXIV および qXIV は独立的に0 および 1から選択される整数である)からなる群から選択され;
RXIV−14は、独立的にヒドリド、ヒドロキシ、ハロシアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、メルカプト基、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルケニル、アルケニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシアルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、アラルキルスルフィニル アルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するRXIV−9および RXIV−13 からなる群から選択される結合点に結合した3〜6原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、 および5〜8連続員を有するヘテロシクリルを形成するRXIV−4およびRXIV−8 からなる群から選択される結合点に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー(ただし、YXIVが共有結合であるときは、RXIV−14 置換基はYXIVには結合していない)からなる群から選択され;
RXIV−14 および RXIV−14は異なった原子に結合しているときは、一緒になって共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および5〜8連続員を有する飽和シクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
RXIV−14 および RXIV−14は同じ原子に結合しているときは、一緒になって オキソ、、チオno、アルキレン、ハロアルキレン、および4〜8連続員を有するシクロアルキル、4〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した3〜7原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
WXIV は、O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXIV−14)、C(S)N(RXIV−14)、(RXIV−14)NC(O)、(RXIV−14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXIV−14)、(RXIV−14)NS(O)2、および N(RXIV−14)からなる群から選択され、ただしRXIV−14 はハロおよびシアノ以外から選択され;
ZXIV は、独立的に共有単結合、(C(RXIV−15)2)qXIV−2(ここで qXIV−2 は1および2から選択される整数である)、(CH(RXIV−15))jXIV−W−(CH(RXIV−15))kXIV(ここで jXIV およびkXIV は独立的に0および1から選択される整数) からなる群から選択され、ただしZXIVが共有単結合であるとき、RXIV−15 置換基はZXIVには結合していない;
ZXIV が(C(RXIV−15)2)qXIV(qXIV は1および2から選択される整数である)であるとき、RXIV−15 は独立的にヒドリド、ヒドロキシ、ハロシアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、メルカプト基、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、アラルキルスルフィニル アルキル、アラルキルスルホニルアルキル、、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル,5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するRXIV−4および RXIV−8 からなる群から選択される結合点に結合した3〜6原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、 および5〜8連続員を有するヘテロシクリルを形成するRXIV−9およびRXIV−13からなる群から選択される結合点に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され;
RXIV−15 および RXIV−15は異なった原子に結合しているときは、一緒になって共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および5〜8連続員を有する飽和シクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した2〜5原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
RXIV−15 および RXIV−15は同じ原子に結合しているときは、一緒になってオキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、および4〜8連続員を有するシクロアルキル、4〜8連続員を有するシクロアルケニル、および4〜8連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環に連結した3〜7原子の鎖長を有する部分からなる群から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し;
ZXIV が(CH(RXIV−15))jXIV−W−(CH(RXIV−15))kXIV(jXIV および kXIV は0および1から独立的に選択される整数である)であるとき、RXIV−15は独立的にヒドリド、ハロシアノ、アリールオキシ、カルボキシル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシアルキルチオ、アリ−ルチオアルキル、アルキニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリ−ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル アルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリ−ルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル環および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するRXIV−4および RXIV−8 からなる群から選択される結合点に結合した3〜6原子の鎖長を有する直鎖部分から選択されるスペーサー、 および5〜8連続員を有するヘテロシクリル環を形成するRXIV−9およびRXIV−13からなる群から選択される結合点に連結した2〜5原子の鎖長を有する直鎖部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され;
RXIV−4、RXIV−5、RXIV−6、RXIV−7、RXIV−8、RXIV−9、RXIV−10、RXIV−11、RXIV−12、および RXIV−13は、独立的に過ハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、N−アリール−N−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、N−アルキルカルボキサミド、N−ハロアルキルカルボキサミド、N−シクロアルキルカルボキサミド、N−アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、 ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、過ハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリ−ルアミノ、N−ヘテロアリ−ルアミノ−N−アルキルアミノ、ヘテロアリ−ルアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、 シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニル アルキル、アリールスルフィニルアルキル、 アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル アルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフォンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフォンアミド、 ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリール アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、 ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、 ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル; ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、アルボアルコキシアルキル、アルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カーボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され、ただし1〜5の非−ヒドリド環置換基RXIV−4、RXIV−5、RXIV−6、RXIV−7、および RXIV−8 が存在し、1〜5の非−ヒドリド環置換基RXIV−9、RXIV−10、RXIV−11、RXIV−12、および RXIV−13 が存在し、RXIV−4、RXIV−5、RXIV−6、RXIV−7、RXIV−8、RXIV−9、RXIV−10、RXIV−11、RXIV−12、およびRXIV−13はそれぞれ独立的に炭素の4価、窒素の3価、硫黄の2価、および酸素の2価を維持するように選択され;
RXIV−4 および RXIV−5、RXIV−5 および RXIV−6、RXIV−6 および RXIV−7、RXIV−7 および RXIV−8、RXIV−8 および RXIV−9、RXIV−9 および RXIV−10、RXIV−10 および RXIV−11、RXIV−11 および RXIV−12、および RXIV−12および RXIV−13 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここでスペーサー対はそのスペーサー対メンバーで5〜8連続員を有するシクロアルケニル、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環およびアリールからなる群から選択される環の結合点に連結した3〜6連続原子を有する直鎖部分を形成し、但し、スペーサー対RXIV−4および RXIV−5、RXIV−5 および RXIV−6、RXIV−6および RXIV−7、RXIV−7および RXIV−8からなる群の一つより多くが同時に使用されることはなく、スペーサー対RXIV−9および RXIV−10、RXIV−10 および RXIV−11、RXIV−11および RXIV−12、および RXIV−12および RXIV−13からなる群の一つより多くが同時に使用されることはない;
RXIV−4 および RXIV−9、RXIV−4 およびRXIV−13、RXIV−8 および RXIV−9、および RXIV−8および RXIV−13 は、独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は一緒になって直鎖部分を形成し、ここで前記直鎖部分は5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、および5〜6連続員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成し、ただしRXIV−4および RXIV−9、RXIV−4 および RXIV−13、RXIV−8および RXIV−9、および RXIV−8 および RXIV−13 のスペーサー対からなる群の一つより多くが同時に使用されることはない。
式XIVの化合物およびそれらの製造方法は、PCT公開番号WO 00/18721に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XIVの以下の化合物から選択される:
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ) フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1,−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル) フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−ペンタフルオロエチル]フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル) フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル) フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル) フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; ;
3−[[3−(5,6,7,8− テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; および
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XIVの以下の化合物から選択される:
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ) フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1,−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル) フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−ペンタフルオロエチル]フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル) フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル) フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル) フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; ;
3−[[3−(5,6,7,8− テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; および
3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤 は、式XVを有する置換N−脂肪族−N−芳香族3級−ヘテロアルキルアミン
およびその製剤的に許容される形態からなり、ここで:
nXV は、1〜2から選択される整数であり;
AXV および QXVは、独立的に−CH2(CRXV−37RXV−38)vXV−(CRXV−33RXV−34)uXV−TXV−(CRXV−35RXV−36)wXV−H、
nXV は、1〜2から選択される整数であり;
AXV および QXVは、独立的に−CH2(CRXV−37RXV−38)vXV−(CRXV−33RXV−34)uXV−TXV−(CRXV−35RXV−36)wXV−H、
からなる群から選択され、ただしAXVおよびQXVの1つはAQ−1でなければならず、そしてAXVおよびQXVの1つはAQ−2および−CH2(CRXV−37RXV−38)vXV−(CRXV−33RXV−34)uXV−TXV−(CRXV−35RXV−36)wXV−Hからなる群から選択されなければならず;
TXV は、1つの共有結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV−33)=C(RXV−35)、およびC≡Cからなる群から選択され;
vXV は、0〜1から選択される整数であり、ここでVXVが1のときはRXV−33、RXV−34、RXV−35、およびRXV−36のいずれか1つはアリールまたはヘテロアリールであり;
uXV および wXV は、独立的に0〜6から選択される整数であり;
AXV−1はC(RXV−30)であり;
DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2、および KXV−1は、独立的にC、N、O、S および 共有結合からなる群から選択されるが、ただしDXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2、および KXV−1の1つより多くは共有結合ではなく、DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の1つより多くはOではなく、DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の1つより多くはSではなく、DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の2つがOおよびSであるときはDXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の一つは共有結合でなければならず、そしてDXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2 およびKXV−1の4つより多くはNではなく;
BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2は、独立的にC、C(RXV−30)、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択されるが、ただしBXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の5つより多くは共有結合ではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の2つより多くはOではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の2つより多くはSではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の2つより多くは同時に0およびSではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4およびKXV−2の2つより多くはNではなく;
BXV−1 および DXV−3、DXV−3 および JXV−3、JXV−3 および KXV−2、KXV−2および JXV−4、JXV−4 および DXV−4、および DXV−4および BXV−2 は独立的に環内スペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は C(RXV−33)=C(RXV−35)およびN=N からなる群から選択され、但しAQ−2は少なくとも5連続員の環でなければならず、前記スペーサー対の群の2つより多くは同時にC(RXV−33)=C(RXV−35)であってはならず、他のスペーサー対はC(RXV−33)=C(RXV−35)、O、N、および S以外でなければ前記スペーサー対の群の一つより多くはN=N であり得;
RXV−1は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルからなる群から選択され;
RXV−2は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
RXV−3は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、およびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され;
YXV は、共有単結合、(CH2)q(ここで q は1〜2から選択される整数である )および(CH2)j−O−(CH2)k(ここでjおよびkは独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
ZXV は、共有単結合、(CH2)q(ここで q は1〜2から選択される整数である)、および(CH2)j−O−(CH2)k(ここで j および k は独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
RXV−4、RXV−8、RXV−9および RXV−13は、独立的にヒドリド、ハロ、ハロアルキル、および アルキルからなる群から選択され;
RXV−30は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよび ハロアルコキシアルキルからなる群から選択されるが、但しRXV−30 は炭素の4価を維持し、窒素の3価を維持し、硫黄の2価を維持し、そして酸素の2価を維持するように選択され;
RXV−30はAXV−1と結合しているときは、一緒になってRXV−30の結合点でAXV−1炭素をRXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−31、およびRXV−32からなる群から選択されるグループの結合点に連結する環内直鎖スペーサーを形成し、ここで前記環内直鎖スペーサーは共有単結合および1〜6連続原子を有し3〜10連続員を有するシクロアルキル、5〜10連続員を有するシクロアルケニルおよび5〜10連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するスペーサー部分からなる群から選択され;
RXV−30はAXV−1と結合しているときは、一緒になってRXV−30の結合点でAXV−1炭素を RXV−10 および RXV−11、RXV−10および RXV−31、RXV−10 および RXV−32、RXV−10および RXV−12、RXV−11 および RXV−31、RXV−11および RXV−32、RXV−11 および RXV−12、RXV−31および RXV−32、RXV−31 および RXV−12、および RXV−32および RXV−12の置換基ペアからなる群から選択されるいずれか1つの置換基ペアのそれぞれのメンバーをグループの結合点に連結する環内分岐鎖スペーサーを形成し、 そしてここで前記環内分岐スペーサーは3〜10連続員を有するシクロアルキル、5〜10連続員を有するシクロアルケニルおよび5〜10連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される2つ環を形成するように選択され;
RXV−4、RXV−5、RXV−6、RXV−7、RXV−8、RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、RXV−32、RXV−33、RXV−34、RXV−35、および RXV−36は、独立的にヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、過ハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル 、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリ−ルアミノ、N−ヘテロアリ−ルアミノ−N−アルキルアミノ、ヘテロアリ−ルアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニル アルキル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル アルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフォンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフォンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル モノアリール アミドスルホニル、アリールスルフィニル 、アリールスルホニル、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルケノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルボアルコキシアルキル、アルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カーボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択されるが、ただしRXV−4、RXV−5、RXV−6、RXV−7、RXV−8、RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、RXV−32、RXV−33、RXV−34、RXV−35、および RXV−36 はそれぞれ独立的に炭素の4価、窒素の3価、硫黄の2価、酸素の2価を維持するように選択され、RXV−33および RXV−34 置換基の3より多くは同時にヒドリドおよびハロからなる群以外からは選択されず、RXV−35 および RXV−36 置換基の3より多くは同時にヒドリドおよびハロからなる群以外からは選択されず;
RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、および RXV−32 は独立的にオキソから選択され、ただしBXV−1、BxV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 は独立的にCおよびSからなる群から選択され、RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、および RXV−32 の2より多くは同時にオキソからは選択されず、そして RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、および RXV−32 はそれぞれ独立的に炭素の4価、窒素の3価、硫黄の2価、酸素の2価を維持するように選択され;
RXV−4 および RXV−5、RXV−5 および RXV−6、RXV−6 および RXV−7、RXV−7および RXV−8、RXV−9 および RXV−10、RXV−10 および RXV−11、RXV−11 および RXV−31、RXV−31 および RXV−32、RXV−32 および RXV−12、および RXV−12および RXV−13 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここでスペーサー対はそのスペーサー対メンバーで5〜8連続員を有するシクロアルケニル、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環およびアリールからなる群から選択される環の結合点に連結した3〜6連続原子を有する直鎖部分を形成し、ただしスペーサー対 RXV−4 および RXV−5、RXV−5 および RXV−6、RXV−6および RXV−7、RXV−7 および RXV−8 からなる群の1より多くは同時に使用されず、そしてスペーサー対RXV−9および RXV−10、RXV−10 および RXV−11、RXV−11および RXV−31、RXV−31 および RXV−32、RXV−32および RXV−12、および RXV−12 および RXV−13 の1より多くは同時に使用されず;
RXV−9 および RXV−11、RXV−9 および RXV−12、RXV−9 および RXV−13RXV−9 および RXV−31、RXV−9 および RXV−32、RXV−10および RXV−12、RXV−10 および RXV−13、RXV−10および RXV−31、RXV−10 および RXV−32、RXV−11および RXV−12、RXV−11 および RXV−13、RXV−11および RXV−32、RXV−12 および RXV−31、RXV−13および RXV−31、および RXV−13 および RXV−32 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は一緒になって共有単結合および1〜3の連続原子を有する部分から選択される直鎖のスペーサー部分を形成し、3〜8連続員を有するシクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有する飽和ヘテロシクリルおよび5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリウからなる群から選択される環を形成し、ただし前記スペーサー対の1より多くは同時に使用されず;
RXV−37 およびRXV−38は、独立的にヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、および
ハロアルコキシアルキルからなる群から選択される。
TXV は、1つの共有結合、O、S、S(O)、S(O)2、C(RXV−33)=C(RXV−35)、およびC≡Cからなる群から選択され;
vXV は、0〜1から選択される整数であり、ここでVXVが1のときはRXV−33、RXV−34、RXV−35、およびRXV−36のいずれか1つはアリールまたはヘテロアリールであり;
uXV および wXV は、独立的に0〜6から選択される整数であり;
AXV−1はC(RXV−30)であり;
DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2、および KXV−1は、独立的にC、N、O、S および 共有結合からなる群から選択されるが、ただしDXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2、および KXV−1の1つより多くは共有結合ではなく、DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の1つより多くはOではなく、DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の1つより多くはSではなく、DXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の2つがOおよびSであるときはDXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2およびKXV−1の一つは共有結合でなければならず、そしてDXV−1、DXV−2、JXV−1、JXV−2 およびKXV−1の4つより多くはNではなく;
BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2は、独立的にC、C(RXV−30)、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択されるが、ただしBXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の5つより多くは共有結合ではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の2つより多くはOではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の2つより多くはSではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 の2つより多くは同時に0およびSではなく、BXV−1、BXV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4およびKXV−2の2つより多くはNではなく;
BXV−1 および DXV−3、DXV−3 および JXV−3、JXV−3 および KXV−2、KXV−2および JXV−4、JXV−4 および DXV−4、および DXV−4および BXV−2 は独立的に環内スペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は C(RXV−33)=C(RXV−35)およびN=N からなる群から選択され、但しAQ−2は少なくとも5連続員の環でなければならず、前記スペーサー対の群の2つより多くは同時にC(RXV−33)=C(RXV−35)であってはならず、他のスペーサー対はC(RXV−33)=C(RXV−35)、O、N、および S以外でなければ前記スペーサー対の群の一つより多くはN=N であり得;
RXV−1は、ハロアルキルおよびハロアルコキシメチルからなる群から選択され;
RXV−2は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
RXV−3は、ヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、およびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され;
YXV は、共有単結合、(CH2)q(ここで q は1〜2から選択される整数である )および(CH2)j−O−(CH2)k(ここでjおよびkは独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
ZXV は、共有単結合、(CH2)q(ここで q は1〜2から選択される整数である)、および(CH2)j−O−(CH2)k(ここで j および k は独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
RXV−4、RXV−8、RXV−9および RXV−13は、独立的にヒドリド、ハロ、ハロアルキル、および アルキルからなる群から選択され;
RXV−30は、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよび ハロアルコキシアルキルからなる群から選択されるが、但しRXV−30 は炭素の4価を維持し、窒素の3価を維持し、硫黄の2価を維持し、そして酸素の2価を維持するように選択され;
RXV−30はAXV−1と結合しているときは、一緒になってRXV−30の結合点でAXV−1炭素をRXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−31、およびRXV−32からなる群から選択されるグループの結合点に連結する環内直鎖スペーサーを形成し、ここで前記環内直鎖スペーサーは共有単結合および1〜6連続原子を有し3〜10連続員を有するシクロアルキル、5〜10連続員を有するシクロアルケニルおよび5〜10連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するスペーサー部分からなる群から選択され;
RXV−30はAXV−1と結合しているときは、一緒になってRXV−30の結合点でAXV−1炭素を RXV−10 および RXV−11、RXV−10および RXV−31、RXV−10 および RXV−32、RXV−10および RXV−12、RXV−11 および RXV−31、RXV−11および RXV−32、RXV−11 および RXV−12、RXV−31および RXV−32、RXV−31 および RXV−12、および RXV−32および RXV−12の置換基ペアからなる群から選択されるいずれか1つの置換基ペアのそれぞれのメンバーをグループの結合点に連結する環内分岐鎖スペーサーを形成し、 そしてここで前記環内分岐スペーサーは3〜10連続員を有するシクロアルキル、5〜10連続員を有するシクロアルケニルおよび5〜10連続員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される2つ環を形成するように選択され;
RXV−4、RXV−5、RXV−6、RXV−7、RXV−8、RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、RXV−32、RXV−33、RXV−34、RXV−35、および RXV−36は、独立的にヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、過ハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル 、シクロアルキルスルフィニル アルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリ−ルアミノ、N−ヘテロアリ−ルアミノ−N−アルキルアミノ、ヘテロアリ−ルアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニル アルキル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル アルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル アルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフォンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフォンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル モノアリール アミドスルホニル、アリールスルフィニル 、アリールスルホニル、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルケノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルボアルコキシアルキル、アルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カーボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択されるが、ただしRXV−4、RXV−5、RXV−6、RXV−7、RXV−8、RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、RXV−32、RXV−33、RXV−34、RXV−35、および RXV−36 はそれぞれ独立的に炭素の4価、窒素の3価、硫黄の2価、酸素の2価を維持するように選択され、RXV−33および RXV−34 置換基の3より多くは同時にヒドリドおよびハロからなる群以外からは選択されず、RXV−35 および RXV−36 置換基の3より多くは同時にヒドリドおよびハロからなる群以外からは選択されず;
RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、および RXV−32 は独立的にオキソから選択され、ただしBXV−1、BxV−2、DXV−3、DXV−4、JXV−3、JXV−4、および KXV−2 は独立的にCおよびSからなる群から選択され、RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、および RXV−32 の2より多くは同時にオキソからは選択されず、そして RXV−9、RXV−10、RXV−11、RXV−12、RXV−13、RXV−31、および RXV−32 はそれぞれ独立的に炭素の4価、窒素の3価、硫黄の2価、酸素の2価を維持するように選択され;
RXV−4 および RXV−5、RXV−5 および RXV−6、RXV−6 および RXV−7、RXV−7および RXV−8、RXV−9 および RXV−10、RXV−10 および RXV−11、RXV−11 および RXV−31、RXV−31 および RXV−32、RXV−32 および RXV−12、および RXV−12および RXV−13 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここでスペーサー対はそのスペーサー対メンバーで5〜8連続員を有するシクロアルケニル、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環およびアリールからなる群から選択される環の結合点に連結した3〜6連続原子を有する直鎖部分を形成し、ただしスペーサー対 RXV−4 および RXV−5、RXV−5 および RXV−6、RXV−6および RXV−7、RXV−7 および RXV−8 からなる群の1より多くは同時に使用されず、そしてスペーサー対RXV−9および RXV−10、RXV−10 および RXV−11、RXV−11および RXV−31、RXV−31 および RXV−32、RXV−32および RXV−12、および RXV−12 および RXV−13 の1より多くは同時に使用されず;
RXV−9 および RXV−11、RXV−9 および RXV−12、RXV−9 および RXV−13RXV−9 および RXV−31、RXV−9 および RXV−32、RXV−10および RXV−12、RXV−10 および RXV−13、RXV−10および RXV−31、RXV−10 および RXV−32、RXV−11および RXV−12、RXV−11 および RXV−13、RXV−11および RXV−32、RXV−12 および RXV−31、RXV−13および RXV−31、および RXV−13 および RXV−32 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は一緒になって共有単結合および1〜3の連続原子を有する部分から選択される直鎖のスペーサー部分を形成し、3〜8連続員を有するシクロアルキル、5〜8連続員を有するシクロアルケニル、および5〜8連続員を有する飽和ヘテロシクリルおよび5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリウからなる群から選択される環を形成し、ただし前記スペーサー対の1より多くは同時に使用されず;
RXV−37 およびRXV−38は、独立的にヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシ、および
ハロアルコキシアルキルからなる群から選択される。
式XVの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 00/18723に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XVの以下の化合物から選択される:
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル]](3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル:
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ) シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1 −トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフロロメチル)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−トリフルオロメトキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)プロピル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)プロピル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)プロピル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2,−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2,−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2,−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]]3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; および
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(フェノキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XVの以下の化合物から選択される:
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル]](3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル:
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ) シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1 −トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロヘキシルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロペンチルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル](シクロプロピルメチル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3−ペンタフルオロエチル)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][(3−トリフルオロメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[3−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](シクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](4−メチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフロロメチル)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−イソプロポキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−シクロペンチルオキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−フェノキシシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル][3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)シクロヘキシル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(2−トリフルオロメチル)ピリド−6−イル]メチル](3−トリフルオロメトキシシクロヘキシル)−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)プロピル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)プロピル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)プロピル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2,−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2,−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)−2,2,−ジフルロプロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[(3−トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル][3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]]3−(イソプロポキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; および
3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−(フェノキシ)プロピル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル。
本発明で有用性は見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式XVIを有する(R)−キラルハロゲン化 1−置換アミノ−(n+l)−アルカノール
およびその製剤的に許容される形態からなり、ここで:
nXVI は、1〜4から選択される整数であり;
XXVI は、オキシであり;
RXVI−1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチル、および ハロアルケニルオキシメチルからなる群から選択されるが、ただしRXVI−1 はRXVI−2 および (CHRXVI−3)n−N(AXVI)QXVIよりも高いCahn−Ingold−Prelog 立体化学系順位を有し、ここでAXVI は式 XVI−(II)でありQは式 XVI−(III)であり;
nXVI は、1〜4から選択される整数であり;
XXVI は、オキシであり;
RXVI−1は、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチル、および ハロアルケニルオキシメチルからなる群から選択されるが、ただしRXVI−1 はRXVI−2 および (CHRXVI−3)n−N(AXVI)QXVIよりも高いCahn−Ingold−Prelog 立体化学系順位を有し、ここでAXVI は式 XVI−(II)でありQは式 XVI−(III)であり;
RXVI−16 は、ヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、および共有単結合および5から10連続員を有するヘテロシクリル環を形成するRXVI−4、RXVI−8、RXVI−9、および RXVI−13 からなる群から選択される芳香族性置換基の結合点に結合した1から4の原子を有する直鎖スペーサー部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され;
DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1は独立的にC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択されるが、ただしDXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の1より多くは共有結合ではなく、DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の1より多くはOではなく、DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の1より多くはSではなく、DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2 および KXVI−1 の2つがOおよびSであるときはKXVI−1 の1つは共有結合であり、そしてDXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の4より多くはNではなく;
DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2は独立的にC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択されるが、ただし1より多くは共有結合ではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の1つより多くはOではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の1より多くはSではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の2つより多くはOおよびSではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の2つがOおよびSであるときDXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の1つは共有結合であり、そしてDXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の4つより多くはNではなく;
RXVI−2は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル、および アルボアルコキシシアノアルキルからなる群から選択されるが、但しRXVI−2はRXVI−1および(CHRXVI−3)n−N(AXVI)QXVIより低いCahn−Ingold−Prelog系ランクを有しており;
RXVI−3は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシルアルコキシアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド、および カルボキサミドアルキルからなる群から選択されるが、 但し(CHRXVI−3)n−N(AXVI)QXVIはRXVI−1よりも低いCahn−Ingold−Prelog 立体化学系ランクを有しており、RXVI−2 よりも高いCahn−Ingold−Prelog 立体化学系ランクを有しており;
YXVIは、共有単結合、(C(RXVI−14)2)q(ここでqは1および2から選択される整数である)および(CH(RXVI−14))g−WXVI−(CH(RXVI−14))p(ここで g およびpは独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
RXVI−14は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシルアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され;
ZXVIは共有単結合、(C(RXVI−15)2)q(ここでqは1および2から選択される整数である)、および(CH(RXVI−15))j−WXVI−(CH(RXVI−15))k(ここでjおよびkは独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
WXVI は、O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI−14)、C(S)N(RXVI−14)、(RXVI−14)NC(O)、(RXVI−14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI−14)、(RXVI−14)NS(O)2、およびN(RXVI−14)からなる群から選択されるがRXVI−14はシアノではない;
RXVI−15は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシルアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、および カルボキサミドアルキルからなる群から選択され;
RXVI−4、RXVI−5、RXVI−6、RXVI−7、RXVI−8、RXVI−9、RXVI−10、RXVI−11、RXVI−12、および RXVI−13は独立的にヒドリド、、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、過ハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリ−ルアミノ、N−ヘテロアリ−ルアミノ−N−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリ−ルアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシlアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル 、アルキルスルフィニル アルキル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル アルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフォンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル アミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフォンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル 、アリールスルホニル、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル 、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級 シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、アルボアルコキシアルキル、アルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カーボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択されるが、 ただしRXVI−4、RXVI−5、RXVI−6、RXVI−7、RXVI−8、RXVI−9、RXVI−10、RXVI−11、RXVI−12、および RXVI−13 のそれぞれは独立的に炭素の4価という性質、窒素の3価という性質、硫黄の2価という性質および酸素の2価という性質を維持して選択される;
RXVI−4 および RXVI−5、RXVI−5 および RXVI−6、RXVI−6 および RXVI−7、RXVI−7 および RXVI−8、RXVI−9 および RXVI−10、RXVI−10 および RXVI−11、RXVI−11および RXVI−12、および RXVI−12 および RXVI−13 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここでスペーサー対はそのスペーサー対メンバーで5〜8連続員を有するシクロアルケニル環、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環およびアリールからなる群から選択される環の結合点に連結した3〜6連続原子を有する直鎖部分を形成し、但しスペーサー対RXVI−4および RXVI−5、RXVI−5 および RXVI−6、RXVI−6および RXVI−7、RXVI−7 および RXVI−8 のスペーサー対からなる群の一つより多くは同時に使用されず、スペーサー対RXVI−9および RXVI−10、RXVI−10 および RXVI−11、RXVI−11および RXVI−12、および RXVI−12 および RXVI−13 のスペーサー対からなる群の一つより多くは同時に使用されず;
RXVI−4 および RXVI−9、RXVI−4 および RXVI−13、RXVI−8 および RXVI−9、および RXVI−8 および RXVI−13 は、独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は一緒になって直鎖部分を形成し、ここで前記直鎖部分は5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、および5〜6連続員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成し、ただしRXIV−4および RXIV−9、RXIV−4 および RXIV−13、RXIV−8および RXIV−9、および RXIV−8 および RXIV−13 のスペーサー対からなる群の一つより多くが同時に使用されることはない。
DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1は独立的にC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択されるが、ただしDXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の1より多くは共有結合ではなく、DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の1より多くはOではなく、DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の1より多くはSではなく、DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および DXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2 および KXVI−1 の2つがOおよびSであるときはKXVI−1 の1つは共有結合であり、そしてDXVI−1、DXVI−2、JXVI−1、JXVI−2および KXVI−1 の4より多くはNではなく;
DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2は独立的にC、N、O、Sおよび共有結合からなる群から選択されるが、ただし1より多くは共有結合ではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の1つより多くはOではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の1より多くはSではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の2つより多くはOおよびSではなく、DXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の2つがOおよびSであるときDXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の1つは共有結合であり、そしてDXVI−3、DXVI−4、JXVI−3、JXVI−4および KXVI−2 の4つより多くはNではなく;
RXVI−2は、ヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、過ハロアリール、過ハロアラルキル、過ハロアリ−ルオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキル、および アルボアルコキシシアノアルキルからなる群から選択されるが、但しRXVI−2はRXVI−1および(CHRXVI−3)n−N(AXVI)QXVIより低いCahn−Ingold−Prelog系ランクを有しており;
RXVI−3は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシルアルコキシアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミド、および カルボキサミドアルキルからなる群から選択されるが、 但し(CHRXVI−3)n−N(AXVI)QXVIはRXVI−1よりも低いCahn−Ingold−Prelog 立体化学系ランクを有しており、RXVI−2 よりも高いCahn−Ingold−Prelog 立体化学系ランクを有しており;
YXVIは、共有単結合、(C(RXVI−14)2)q(ここでqは1および2から選択される整数である)および(CH(RXVI−14))g−WXVI−(CH(RXVI−14))p(ここで g およびpは独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
RXVI−14は、ヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシルアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、およびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され;
ZXVIは共有単結合、(C(RXVI−15)2)q(ここでqは1および2から選択される整数である)、および(CH(RXVI−15))j−WXVI−(CH(RXVI−15))k(ここでjおよびkは独立的に0〜1から選択される整数である)からなる群から選択され;
WXVI は、O、C(O)、C(S)、C(O)N(RXVI−14)、C(S)N(RXVI−14)、(RXVI−14)NC(O)、(RXVI−14)NC(S)、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(RXVI−14)、(RXVI−14)NS(O)2、およびN(RXVI−14)からなる群から選択されるがRXVI−14はシアノではない;
RXVI−15は、ヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシルアルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、アルボアルコキシシアノアルキル、アルボアルコキシ、カルボキサミド、および カルボキサミドアルキルからなる群から選択され;
RXVI−4、RXVI−5、RXVI−6、RXVI−7、RXVI−8、RXVI−9、RXVI−10、RXVI−11、RXVI−12、および RXVI−13は独立的にヒドリド、、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、過ハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリ−ルアミノ、N−ヘテロアリ−ルアミノ−N−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリ−ルアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシlアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオアルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリ−ルチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル 、アルキルスルフィニル アルキル、アリールスルフィニル アルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル アルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフォンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル アミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフォンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル 、アリールスルホニル、ヘテロアリ−ルチオ、ヘテロアリールスルフィニル 、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級 シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリ−ルオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ−ルオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、アルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、アルボアルコキシアルキル、アルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カーボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノ、およびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択されるが、 ただしRXVI−4、RXVI−5、RXVI−6、RXVI−7、RXVI−8、RXVI−9、RXVI−10、RXVI−11、RXVI−12、および RXVI−13 のそれぞれは独立的に炭素の4価という性質、窒素の3価という性質、硫黄の2価という性質および酸素の2価という性質を維持して選択される;
RXVI−4 および RXVI−5、RXVI−5 および RXVI−6、RXVI−6 および RXVI−7、RXVI−7 および RXVI−8、RXVI−9 および RXVI−10、RXVI−10 および RXVI−11、RXVI−11および RXVI−12、および RXVI−12 および RXVI−13 は独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここでスペーサー対はそのスペーサー対メンバーで5〜8連続員を有するシクロアルケニル環、5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、5〜6連続員を有するヘテロアリール環およびアリールからなる群から選択される環の結合点に連結した3〜6連続原子を有する直鎖部分を形成し、但しスペーサー対RXVI−4および RXVI−5、RXVI−5 および RXVI−6、RXVI−6および RXVI−7、RXVI−7 および RXVI−8 のスペーサー対からなる群の一つより多くは同時に使用されず、スペーサー対RXVI−9および RXVI−10、RXVI−10 および RXVI−11、RXVI−11および RXVI−12、および RXVI−12 および RXVI−13 のスペーサー対からなる群の一つより多くは同時に使用されず;
RXVI−4 および RXVI−9、RXVI−4 および RXVI−13、RXVI−8 および RXVI−9、および RXVI−8 および RXVI−13 は、独立的にスペーサー対を形成するように選択され、ここで前記スペーサー対は一緒になって直鎖部分を形成し、ここで前記直鎖部分は5〜8連続員を有する部分飽和ヘテロシクリル環、および5〜6連続員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成し、ただしRXIV−4および RXIV−9、RXIV−4 および RXIV−13、RXIV−8および RXIV−9、および RXIV−8 および RXIV−13 のスペーサー対からなる群の一つより多くが同時に使用されることはない。
式XVIの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 00/18724に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XVIの以下の化合物から選択される:
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル:
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2,−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル] アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル] メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1,−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル] メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−3−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1;1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ,フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−3−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1、1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシlフェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(3R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; および
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル。
好ましい態様では、CETP阻害剤は式XVIの以下の化合物から選択される:
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−エチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル:
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2,−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル] アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)フェニル] メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ペンタフルオロエチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1,−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[3(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)フェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]フェニル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[3−(ヘプタフルオロプロピル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル] メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−3−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1;1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ,フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−3−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1、1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]−メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシlフェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−トリフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−シクロプロピルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−(2−フリル)フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−フルオロ−5−ブロモフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(ペンタフルオロエチル)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3,5−ジメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−エチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−t−ブチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−メチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフトキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(フェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−[3−(N,N−ジメチルアミノ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(3R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジメチルフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3−(トリフルオロメチルチオ)−フェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[[3,5−ジフルオロフェニル]メトキシ]フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル][3−[シクロヘキシルメトキシ]−フェニル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−ジフルオロメトキシ−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(2−トリフルオロメチル−4−ピリジルオキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[3−(3−ジフルオロメトキシフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル;
(2R)−3−[[[3−(3−トリフルオロメチルチオ)フェノキシ]フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル; および
(2R)−3−[[3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル][[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]アミノ]−1,1,1−トリフルオロ−2−プロパノ−ル。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式 XVIIのキノリン
およびその製剤的に許容される形態からなり、ここで:
AXVII は、6〜10炭素原子を含むアリールを示し、それは5つまで同一または異なった置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ7炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ、または式 -NRXVII−4RXVII−5に示す基であり、ここで
RXVII−4および RXVII−5 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは 6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、
DXVII は6〜10炭素原子を含むアリールを示し、それはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、または下式の基で置換されていてもよく、
AXVII は、6〜10炭素原子を含むアリールを示し、それは5つまで同一または異なった置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ7炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ、または式 -NRXVII−4RXVII−5に示す基であり、ここで
RXVII−4および RXVII−5 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは 6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、
DXVII は6〜10炭素原子を含むアリールを示し、それはフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、または下式の基で置換されていてもよく、
ここで
RXVII−6、RXVII−7、RXVII−10は、互いに独立的に3〜6炭素原子を含むシクロアルキル、または6〜10炭素原子を含むアリールまたは5〜7員(ベンゾ縮合でもよい)飽和若しくは不飽和のモノ−、ジ−もしくはトリ環状へテロ環(S、N および/またはOから選択される4ヘテロ原子までを含む)を示し、ここでその環は窒素含有環の場合(N官能基を通した場合も)は、 5つまでの同一または異なった置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までを含む直鎖または分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、それぞれ6〜10炭素原子を含むアリール若しくはトリフルオロメチル−置換アリール 、または 芳香族5〜7員で3つまでS、N および/またはOから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環(ベンゾ縮合でもよい)の形、および/または式 −ORXVII−11、−SRXVII−12、−SO2RXVII−13、または−NRXVII−14RXVII−15 の形であり;
RXVII−11、RXVII−12、および RXVII−13 は互いに独立的に6〜10炭素原子を含むアリールを示し、これは2つまでの同一または異なった置換基フェニル、ハロゲンまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルの形で置換されていてもよく、
RXVII−14 および RXVII−15 は、同一または異なっており、上述のRXVII−4 および RXVII−5 に与えられた意味を有し、または
RXVII−6、RXVII−7、RXVII−10は、互いに独立的に3〜6炭素原子を含むシクロアルキル、または6〜10炭素原子を含むアリールまたは5〜7員(ベンゾ縮合でもよい)飽和若しくは不飽和のモノ−、ジ−もしくはトリ環状へテロ環(S、N および/またはOから選択される4ヘテロ原子までを含む)を示し、ここでその環は窒素含有環の場合(N官能基を通した場合も)は、 5つまでの同一または異なった置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までを含む直鎖または分岐アリ−ル、アルキル、アルキルチオアルキルアルコキシ、アルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、それぞれ6〜10炭素原子を含むアリール若しくはトリフルオロメチル−置換アリール 、または 芳香族5〜7員で3つまでS、N および/またはOから選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環(ベンゾ縮合でもよい)の形、および/または式 −ORXVII−11、−SRXVII−12、−SO2RXVII−13、または−NRXVII−14RXVII−15 の形であり;
RXVII−11、RXVII−12、および RXVII−13 は互いに独立的に6〜10炭素原子を含むアリールを示し、これは2つまでの同一または異なった置換基フェニル、ハロゲンまたは6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキルの形で置換されていてもよく、
RXVII−14 および RXVII−15 は、同一または異なっており、上述のRXVII−4 および RXVII−5 に与えられた意味を有し、または
RXVII−6 および/または RXVII−7は式に示す基を示し、
RXVII−8 は、水素またはハロゲンであり、および
RXVII−9 は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルコキシまたはアルキル、または式NRXVII−16RXVII−17の基を示し、;
RXVII−16 および RXVII−17 は同一または異なっており、上述のRXVII−4 および RXVII−5の意味を有し;または
RXVII−8 および RXVII−9は一緒になって式 =Oまたは=NRXVII−18の基を形成し;
RXVII−18 は、水素またはそれぞれ6以内の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシ若しくはアシルであり;
LXVII は、8以内の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、それらは2つ以内のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
TXVII および XXVII は同一または異なっており、8以内の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキレン鎖であり;または
TXVII および XXVII は結合であり;
VXVII は酸素若しくは硫黄原子または−NRXVII−19であり;
RXVII−19 は、水素または6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルであり;
EXVII は3〜8炭素原子を含むシクロアルキル、または8以内の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐アルキル(これは3〜8炭素原子を含むシクロアルキルまたはヒドロキシル、またはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)を示し;
RXVII−1 および RXVII−2 は同一または異なっており、 3〜8炭素原子を含むシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖若しくは分岐アリ−ル、アルコキシカルボニルまたは6以内の炭素原子のアルコキシ、またはNRXVII−20RXVII−21であり;
RXVII−20 および RXVII−21 は同一または異なっており、水素、フェニル,または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり;および/または
RXVII−1 および/または RXVII−2 は、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル(ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または直鎖若しくは分岐アルコキシで4炭素原子まで置換されていてもよい)、6〜10炭素原子を含むアリール(同一または異なったハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ(7炭素原子まで)およびNRXVII−22RXVII−23から選択される置換基で5つまで置換されていてもよい)であり、
RXVII−22 および RXVII−23 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは6炭素原子までの直鎖若しくは分岐であり;および/または
RXVII−1 および RXVII−2 は一緒になってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは5炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシで置換されていてもよい6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルケンまたはアルカンを形成し;
RXVII−3 は、水素、20炭素原子までの直鎖若しくは分岐アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ またはトリフルオロメトキシベンゾイルで置換されていてもよい8炭素原子と7フッ素原子までを含む直鎖または分岐フルオロアシル、3〜7炭素原子のシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい8炭素原子までの直鎖または分岐アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい6炭素原子までの直鎖若しくは 分岐アルコキシ、またはテトラゾール置換フェニル、および/または式 -ORXVII−24で置換されていてもよいアルキルを示し;
RXVII−24 は4以内の炭素原子の直鎖若しくは分岐アリ−ルまたはベンジルである。
式 XVIIの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 98/39299に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
RXVII−8 は、水素またはハロゲンであり、および
RXVII−9 は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルコキシまたはアルキル、または式NRXVII−16RXVII−17の基を示し、;
RXVII−16 および RXVII−17 は同一または異なっており、上述のRXVII−4 および RXVII−5の意味を有し;または
RXVII−8 および RXVII−9は一緒になって式 =Oまたは=NRXVII−18の基を形成し;
RXVII−18 は、水素またはそれぞれ6以内の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐アルキル、アルコキシ若しくはアシルであり;
LXVII は、8以内の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、それらは2つ以内のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
TXVII および XXVII は同一または異なっており、8以内の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキレン鎖であり;または
TXVII および XXVII は結合であり;
VXVII は酸素若しくは硫黄原子または−NRXVII−19であり;
RXVII−19 は、水素または6以下の炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキル、またはフェニルであり;
EXVII は3〜8炭素原子を含むシクロアルキル、または8以内の炭素原子を含む直鎖若しくは分岐アルキル(これは3〜8炭素原子を含むシクロアルキルまたはヒドロキシル、またはハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい)を示し;
RXVII−1 および RXVII−2 は同一または異なっており、 3〜8炭素原子を含むシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、直鎖若しくは分岐アリ−ル、アルコキシカルボニルまたは6以内の炭素原子のアルコキシ、またはNRXVII−20RXVII−21であり;
RXVII−20 および RXVII−21 は同一または異なっており、水素、フェニル,または6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキルであり;および/または
RXVII−1 および/または RXVII−2 は、6炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルキル(ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、または直鎖若しくは分岐アルコキシで4炭素原子まで置換されていてもよい)、6〜10炭素原子を含むアリール(同一または異なったハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、直鎖若しくは分岐アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ(7炭素原子まで)およびNRXVII−22RXVII−23から選択される置換基で5つまで置換されていてもよい)であり、
RXVII−22 および RXVII−23 は、同一または異なっており、水素、フェニルまたは6炭素原子までの直鎖若しくは分岐であり;および/または
RXVII−1 および RXVII−2 は一緒になってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたは5炭素原子以内の直鎖若しくは分岐アルコキシで置換されていてもよい6炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルケンまたはアルカンを形成し;
RXVII−3 は、水素、20炭素原子までの直鎖若しくは分岐アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ またはトリフルオロメトキシベンゾイルで置換されていてもよい8炭素原子と7フッ素原子までを含む直鎖または分岐フルオロアシル、3〜7炭素原子のシクロアルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい8炭素原子までの直鎖または分岐アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい6炭素原子までの直鎖若しくは 分岐アルコキシ、またはテトラゾール置換フェニル、および/または式 -ORXVII−24で置換されていてもよいアルキルを示し;
RXVII−24 は4以内の炭素原子の直鎖若しくは分岐アリ−ルまたはベンジルである。
式 XVIIの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 98/39299に開示されており、すべての目的のためにその開示全体を本明細書に参照として援用する。
本発明で有用性が見出された他のクラスのCETP阻害剤は、式XVIIIの4−フェニルテトラヒドロキノリン、
そのNオキシド、およびその製剤的に許容される形態からなり、ここで:
AXVIII は、フェニルであり、これは2つまでの同一または異なった置換基ハロゲン、トリフルオロメチル、または3炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよく;
DXVIII は下式を示し、
AXVIII は、フェニルであり、これは2つまでの同一または異なった置換基ハロゲン、トリフルオロメチル、または3炭素原子までを含む直鎖若しくは分岐アルキルまたはアルコキシで置換されていてもよく;
DXVIII は下式を示し、
RXVIII−5 および RXVIII−6は一緒に=Oを形成し;または
RXVIII−5 は水素を示し、RXVIII−6はハロゲンまたは水素を示し;または
RXVIII−5 および RXVIII−6は水素を示し;
RXVIII−7 および RXVIII−8は、同一または異なっており、 そしてフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルを示し、これは4つまで同一または異なった置換基ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−SO2−CH3またはNRXVIII−9RXVIII−10で置換されていてもよく、
RXVIII−9 および RXVIII−10 は、同一または異なっており、そして水素または3炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し;
EXVIII は3〜6炭素原子のシクロアルキルまたは8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し;
RXVIII−1 はヒドロキシを示し;
RXVIII−2 は水素またはメチルを示し;
RXVIII−3 および RXVIII−4 は、同一または異なっており、3炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し;または
RXVIII−3 および RXVIII−4 は一緒になって2〜4炭素原子のアルケニレンを形成する。
RXVIII−5 は水素を示し、RXVIII−6はハロゲンまたは水素を示し;または
RXVIII−5 および RXVIII−6は水素を示し;
RXVIII−7 および RXVIII−8は、同一または異なっており、 そしてフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルを示し、これは4つまで同一または異なった置換基ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−SO2−CH3またはNRXVIII−9RXVIII−10で置換されていてもよく、
RXVIII−9 および RXVIII−10 は、同一または異なっており、そして水素または3炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し;
EXVIII は3〜6炭素原子のシクロアルキルまたは8炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し;
RXVIII−1 はヒドロキシを示し;
RXVIII−2 は水素またはメチルを示し;
RXVIII−3 および RXVIII−4 は、同一または異なっており、3炭素原子までの直鎖若しくは分岐アルキルを示し;または
RXVIII−3 および RXVIII−4 は一緒になって2〜4炭素原子のアルケニレンを形成する。
式XVIIIの化合物およびそれらの製造方法はPCT公開番号WO 99/15504 および米国特許番号6,291,477に開示されており、その両方を全ての目的のためにそれらの全体を本明細書に援用する。
以下のパラグラフは、例示的抗高血圧剤についてである。
アムロジピンおよび関連ジヒドロピリジン化合物は有効な抗虚血剤および 抗高血圧剤として米国特許番号4,572,909に開示されており、その開示を本明細書に参照として援用する。本明細書に参照として援用する米国特許番号4,879,303には、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸アムロジピンともいう)が開示されている。アムロジピンおよび ベシル酸アムロジピンは、有効で効果が長く持続するカルシウム拮抗薬であると開示している。このように、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、アムロジピンマレイン酸塩および他の製剤的に許容されるアムロジピンの酸付加塩は、抗高血圧剤および抗虚血剤としての有用性を有している。アムロジピンおよびその製剤的に許容される酸付加塩は心臓機能障害の処置に有効であると米国特許番号5,155,120にも開示されている。ベシル酸アムロジピンは現在 ノルバスク(登録商標)として販売されている。アムロジピンは以下の式を有する。
アムロジピンおよび関連ジヒドロピリジン化合物は有効な抗虚血剤および 抗高血圧剤として米国特許番号4,572,909に開示されており、その開示を本明細書に参照として援用する。本明細書に参照として援用する米国特許番号4,879,303には、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸アムロジピンともいう)が開示されている。アムロジピンおよび ベシル酸アムロジピンは、有効で効果が長く持続するカルシウム拮抗薬であると開示している。このように、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、アムロジピンマレイン酸塩および他の製剤的に許容されるアムロジピンの酸付加塩は、抗高血圧剤および抗虚血剤としての有用性を有している。アムロジピンおよびその製剤的に許容される酸付加塩は心臓機能障害の処置に有効であると米国特許番号5,155,120にも開示されている。ベシル酸アムロジピンは現在 ノルバスク(登録商標)として販売されている。アムロジピンは以下の式を有する。
本発明の範囲に含まれるカルシウム拮抗薬は、制限的でない例として以下を含む:ベプリジル(bepridil)、これは米国特許番号3,962,238 または米国再発行特許番号30,577の記載に従い調製される;クレンチアゼム(clentiazem)、これは米国特許番号4,567,175の記載に従い調製される; ジルチアゼム、これは米国特許番号3,562の記載に従い調製される;フェンジリン(fendiline)、これは米国特許番号3,262,977の記載に従い調製される;ガロパミル(gallopamil)、これは米国特許番号3,261,859の記載に従い調製される; ミベフラジル、これは米国特許番号4,808,605の記載に従い調製される; プレニルアミン、これは米国特許番号3,152,173の記載に従い調製される;セモチアジル(semotiadil)、これは米国特許番号4,786,635の記載に従い調製される;テロジリン(terodiline)、これは米国特許番号3,371,014の記載に従い調製される; ベラパミル、これは米国特許番号3,261,859の記載に従い調製される;アラニピン(aranipine)、これは米国特許番号4,572,909の記載に従い調製される; ベルニジピン(barnidipine)、これは米国特許番号4,220,649の記載に従い調製される; ベニジピン(benidipine)、これは EP特許出願公開番号106,275の記載に従い調製される;シルニジピン(cilnidipine)、これは米国特許番号4,672,068の記載に従い調製される;エホニジピン(efonidipine)、これは米国特許番号4,885,284の記載に従い調製される;エルゴジピン(elgodipine)、これは米国特許番号4,952,592の記載に従い調製される; フェロジピン、これは米国特許番号4,264,611の記載に従い調製される; イスラヂピン、これは米国特許番号 4,466,972の記載に従い調製される;ラシジピン、これは米国特許番号4,801,599の記載に従い調製される;レルカニジピン、これは米国特許番号4,705,797の記載に従い調製される;マニジピン、これは米国特許番号4,892,875の記載に従い調製される;ニカルジビン、これは米国特許番号3,985,758の記載に従い調製される;ニフェジピン、これは米国特許番号3,485,847の記載に従い調製される;ニルバジピン(nilvadipine)、これは米国特許番号4,338,322の記載に従い調製される; ニモジピン、これは米国特許番号3,799,934の記載に従い調製される;ニソルジピン、これは米国特許番号4,154,839の記載に従い調製される;ニトレンジピン、これは米国特許番号3,799,934の記載に従い調製される;シンナリジン、これは米国特許番号2,882,271の記載に従い調製される;フルナリジン、これは米国特許番号3,773,939の記載に従い調製される; リドフラジン、これは米国特許番号3,267,104の記載に従い調製される;ロメリジン(lomerizine)、これは米国特許番号4,663,325の記載に従い調製される; ベンシクラン、これはハンガリー特許番号151,865の記載に従い調製される;エタフェノン、これはドイツ特許番号1,265,758の記載に従い調製される;およびペルヘキシリン、これは英国特許番号1,025,578の記載に従い調製される。全てのそれら米国特許の開示を本明細書の参照として援用する。
本発明に含まれるアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)の制限的でない例には以下のものが含まれる:アラセプリル(alacepril)、これは米国特許番号4,248,883の記載に従い調製される;ベナゼプリル(benazepril)、これは米国特許番号4,410,520の記載に従い調製される; カプトプリル、これは米国特許番号4,046,889 および 4,105,776の記載に従い調製される;セロナプリル(ceronapril)、これは米国特許番号4,452,790の記載に従い調製される; デラプリル、これは米国特許番号4,385,051の記載に従い調製される;エナラプリル、これは米国特許番号4,374,829の記載に従い調製される;フォシノプリル(fosinopril)、これは米国特許番号4,337,201の記載に従い調製される;イマダプリル(imadapril)、これは米国特許番号4,508,727の記載に従い調製される;リシノプリル(lisinopril)、これは米国特許番号4,555,502の記載に従い調製される;モベルトプリル(moveltopril)、これはベルギー特許番号893,553の記載に従い調製される;ペリンドプリル(perindopril)、これは米国特許番号4,508,729の記載に従い調製される; キナプリル、これは米国特許番号4,344,949の記載に従い調製される;ラミプリル、これは米国特許番号4,587,258の記載に従い調製される;スピラプリル、これは米国特許番号4,470,972の記載に従い調製される;テモカプリル、これは米国特許番号4,699,905の記載に従い調製される;およびトランドラプリル、これは米国特許番号4,933,361の記載に従い調製される。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明に含まれるアンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト(A−II アンタゴニスト)の制限的でない例には以下のものが含まれる:カンデサルタン(candesartan)、これは米国特許番号5,196,444の記載に従い調製される;エプロサルタン(eprosartan)、これは米国特許番号5,185,351の記載に従い調製される;イルベサルタン、これは米国特許番号5,270,317の記載に従い調製される;ロサルタン、これは米国特許番号5,138,069の記載に従い調製される;およびバルサルタン、これは米国特許番号5,399,578の記載に従い調製される。 すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明に含まれるベータ−アドレナリン受容器遮断薬(ベータまたはβ−ブロッカー)の制限的でない例には以下のものが含まれる:アセブトロール(acebutolol)、これは米国特許番号3,857,952の記載に従い調製される;アルプレノロール(alprenolol)、これはオランダ特許出願番号6,605,692の記載に従い調製される;アモスラロール(amosulalol)、これは米国特許番号4,217,305の記載に従い調製される;アロチノロール(arotinolol)、これは米国特許番号3,932,400の記載に従い調製される;アテノロール(atenolol)、これは米国特許番号3,663,607または3,836,671の記載に従い調製される;ベフノロール(befunolol)、これは米国特許番号3,853,923の記載に従い調製される;ベタキソロール(betaxolol)、これは米国特許番号4,252,984の記載に従い調製される;ベバントロール(bevantolol)、これは米国特許番号3,857,981の記載に従い調製される;ビソプロロール(bisoprolol)、これは米国特許番号4,171,370の記載に従い調製される;ボピンドロール(bopindolol)、これは米国特許番号4,340,541の記載に従い調製される;ブクモロール(bucumolol)、これは米国特許番号3,663,570の記載に従い調製される;ブフェトロール(bufetolol)、これは米国特許番号3,723,476の記載に従い調製される; ブフラロール(bufuralol)、これは米国特許番号3,929,836の記載に従い調製される;ブニトロロール(bunitrolol)、これは米国特許番号3,940,489および3,961,071の記載に従い調製される; ブプランドロール(buprandolol)、これは米国特許番号3,309,406の記載に従い調製される;ブチリジンハイドロクロライド(butiridine hydrochloride)、これはフランス特許番号 1,390,056の記載に従い調製される;ブトフィロロール(butofilolol)、これは米国特許番号4,252,825の記載に従い調製される;カラゾローエウ(carazolol)、これはドイツ特許番号2,240,599の記載に従い調製される;カルテオロール(carteolol)、これは米国特許番号3,910,924の記載に従い調製される;カルベジロール、これは米国特許番号4,503,067の記載に従い調製される;セリプロロール(celiprolol)、これは米国特許番号4,034,009の記載に従い調製される; セタモロール(cetamolol)、これは米国特許番号4,059,622の記載に従い調製される;クロラノロール(cloranolol)、これはドイツ特許番号 2,213,044の記載に従い調製される;ジレバロール(dilevalol)、これはCliftonらのJournal of Medicinal Chemistry、1982、25、670の記載に従い調製される;エパノロール(epanolol)、これは EP特許出願公開番号41,491の記載に従い調製される;インデノロール(indenolol)、これは米国特許番号4,045,482の記載に従い調製される;ラベタロール(labetalol)、これは米国特許番号4,012,444の記載に従い調製される;レボブノロール(levobunolol)、これは米国特許番号4,463,176の記載に従い調製される;メピンドロール(mepindolol)、これはSeemanらのHelv. Chim. Acta、1971、54、241の記載に従い調製される;メチプラノロール(metipranolol)、これはテェコスロバキア特許出願番号128,471の記載に従い調製される;メトプロロール(metoprolol)、これは米国特許番号3,873,600の記載に従い調製される;モプロロール(moprolol)、これは米国特許番号3,501,769の記載に従い調製される;ナドロール(nadolol)、これは米国特許番号3,935、267の記載に従い調製される; ナドキソロール(nadoxolol)、これは米国特許番号3,819,702の記載に従い調製される; ネビバロール(nebivalol)、これは米国特許番号4,654,362の記載に従い調製される; ニプラジロール(nipradilol)、これは米国特許番号4,394,382の記載に従い調製される; オクスプレノロール(oxprenolol)、これは英国特許番号1,077,603の記載に従い調製される; ペルブトロール(perbutolol)、これは米国特許番号3,551,493の記載に従い調製される; ピンドロール(pindolol)、これはスイス特許番号469,002 および 472,404の記載に従い調製される;プラクトロール(practolol)、これは米国特許番号3,408,387の記載に従い調製される;プロネサロール(pronethalol)、これは英国特許番号909,357の記載に従い調製される;プロプラノロール(propranolol)、これは米国特許番号3,337,628 および 3,520,919の記載に従い調製される;ソタロール(sotalol)、Uloth らのJournal of Medicinal Chemistry、1966、9、88の記載に従い調製される;サフィナロール(sufinalol)、これはドイツ特許番号2,728,641の記載に従い調製される;タリンドール(talindol)、これは米国特許番号3,935,259 および 4,038,313の記載に従い調製される;タータトロール(tertatolol)、これは米国特許番号3,960,891の記載に従い調製される;チリソロール(tilisolol)、これは米国特許番号4,129,565の記載に従い調製される;チモロール(timolol)、これは米国特許番号3,655,663の記載に従い調製される;トリプロロール(toliprolol)、これは米国特許番号3,432,545の記載に従い調製される;およびキシベノロール(xibenolol)、これは米国特許番号4,018,824の記載に従い調製される。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明に含まれるアルファ−アドレナリン受容器遮断薬(アルファ−またはα−ブロッカー)の制限的でない例には以下のものが含まれる:アモスラロール(amosulalol)、これは米国特許番号4,217,307の記載に従い調製される;アロチノロール(arotinolol)、これは米国特許番号3,932,400の記載に従い調製される;ダピプラゾール(dapiprazole)、これは米国特許番号4,252,721の記載に従い調製される; ドキサゾシン、これは米国特許番号4,188,390の記載に従い調製される;フェンスピリド(fenspiride)、これは米国特許番号3,399,192の記載に従い調製される;インドラミン、これは米国特許番号3,527,761の記載に従い調製される;ラベトロール(labetolol)、これは上述の開示に従い調製できる; ナフトピジル(naftopidil)、これは米国特許番号3,997,666の記載に従い調製される; ニセルゴリン(nicergoline)、これは米国特許番号3,228,943の記載に従い調製される; プラゾシン、これは米国特許番号3,511,836の記載に従い調製される;タムスロシン(tamsulosin)、これは米国特許番号4,703,063の記載に従い調製される;トラゾリン(tolazoline)、これは米国特許番号2,161,938の記載に従い調製される;トリマゾシン、これは米国特許番号3,669,968の記載に従い調製される;およびヨヒムビン(yohimbine)、これは当業者に周知の方法に従い天然の資源から分離される。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本明細書で使用する”血管拡張剤”という用語は、脳血管拡張剤、冠血管拡張剤および末梢血管拡張薬を含む意味である。本発明に含まれる脳血管拡張剤の制限的でない例には以下のものが含まれる:ベンシクラン、これは上述の開示に従い調製できる; シンナリジン、これは上述の開示に従い調製できる;シティコリン(citicoline)、これはKennedy らのJournal of the American Chemical Society、1955、77、250の記載に従い天然の資源から分離され、またはKennedyによるJournal of Biological Chemistry、1956、222、185の記載に従い合成される;シクランデレート(cyclandelate)、これは米国特許番号 3,663,597の記載に従い調製される;シクロニケート(ciclonicate)、これはドイツ特許番号1,910,481の記載に従い調製される;ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、これは英国特許番号862,248の記載に従い調製される;エブルナモニン(eburnamonine)、これはHermann らのJournal of the American Chemical Society、1979、101、1540の記載に従い調製される; ファスジル(fasudil)、これは米国特許番号4,678,783の記載に従い調製される;フェノキセジル(fenoxedil)、これは米国特許番号3,818,021の記載に従い調製できる;フルナリジン、これは米国特許番号3,773,939の記載に従い調製できる;イブジラスト(ibudilast)、これは米国特許番号3,850,941の記載に従い調製できる;イフェンプロジル(ifenprodil)、これは米国特許番号3,509,164の記載に従い調製できる;ロメリジン(lomerizine)、これは米国特許番号4,663,325の記載に従い調製できる;ナフロニル(nafronyl)、これは米国特許番号3,334,096の記載に従い調製できる;ニカメテート(nicametate),これはBlicke らのJournal of the American Chemical Society、1942、64、1722の記載に従い調製できる; ニセルゴリン(nicergoline)、これは上述の開示に従い調製できる;ニモジピン、これは米国特許番号3,799,934の記載に従い調製できる;パラベリン(papaverine),これはGoldberg、Chem. Prod. Chem. News、1954、17、371中でレビューされているように調製できる; ペンチフィリン(pentifylline)、これはドイツ特許番号860,217の記載に従い調製できる; チノフェドリン(tinofedrine)、これは米国特許番号3,563,997の記載に従い調製できる; ビノカミン(vincamine)、これは米国特許番号3,770,724の記載に従い調製できる;ビンポカチン(vinpocetine)、これは米国特許番号4,035,750の記載に従い調製できる;およびビクイジル(viquidil)、これは米国特許番号2,500,444の記載に従い調製できる。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明の範囲内の冠血管拡張剤の制限的でない例には以下のものが含まれる: アモトリフェン(amotriphene)、これは米国特許番号3,010,965の記載に従い調製できる; ベンダゾール(bendazol)、これはJ. Chem. Soc. 1958、2426の記載に従い調製できる; ベンフロジルヘミスクシネート(benfurodil hemisuccinate)、これは米国特許番号3,355,463の記載に従い調製できる;ベンジオダロン(benziodarone)、これは米国特許番号3,012,042の記載に従い調製できる;クロラシジン(chloracizine)、これは英国特許番号740,932の記載に従い調製できる;クロモナル(chromonar)、これは米国特許番号3,282,938の記載に従い調製できる;クロベンフラル(clobenfural)、これは英国特許番号1,160,925の記載に従い調製できる;クロニトレート(clonitrate)、これは当業者に周知の方法でプロパンジオールから調製できる、たとえばAnnalen、1870、155、165を参照;クロリクロメン(cloricromen)、これは米国特許番号4,452,811の記載に従い調製できる;ジラゼプ(dilazep)、これは米国特許番号3,532,685の記載に従い調製できる;ジピリダモル(dipyridamole)、これは英国特許番号 807,826の記載に従い調製できる;ドロプレニラミン(droprenilamine)、これはドイツ特許番号 2,521,113の記載に従い調製できる; エフロキサート(efloxate)、これは英国特許番号803,372 および 824,547の記載に従い調製できる;エリスリチルテトラニトレート(erythrityl tetranitrate)、これは当業者に周知の方法に従いエリスリトールのニトロ化により調製できる;エタフェノン、これは ドイツ特許番号1,265,758の記載に従い調製できる;フェンジリン(fendiline)、これは米国特許番号 3,262,977の記載に従い調製できる;フロレジル(floredil)、これはドイツ特許番号. 2,020,464の記載に従い調製できる;ガングェフェン(ganglefene)、これはU.S.S.R.特許番号115,905の記載に従い調製できる;ヘキセストロール(hexestrol)、これは米国特許番号2,357,985の記載に従い調製できる; ヘキソベンジン(hexobendine)、これは米国特許番号3,267,103の記載に従い調製できる;イトラミントシレート(itramin tosylate)、これはスウェーデン特許番号168,308の記載に従い調製できる; クヘリン(khellin)、これはBaxter らのJournal of the Chemical Society、1949、S 30の記載に従い調製できる; リドフラジン、これは米国特許番号3,267,104の記載に従い調製できる;マンニトールヘキサニトレート、これは当業者に周知の方法に従いマンニトールのニトロ化により調製できる;メディバジン(medibazine)、これは米国特許番号3,119,826の記載に従い調製できる; ニトログリセリン; ペンタエリスリトールテトラニトレート、これは当業者に周知の方法に従いペンタエリスリトールのニトロ化により調製できる; ペントリニトロール(pentrinitrol)、これはドイツ特許番号 638,422−3の記載に従い調製できる; ペルヘキシリン、これは上述の開示に従い調製できる; ピメフェリン(pimefylline)、これは米国特許番号3,350,400の記載に従い調製することができる; プレニルアミン、これは米国特許番号3,152,173の記載に従い調製することができる;硝酸プロパチル,これはフランス特許番号1,103,113の記載に従い調製することができる;トラピジル、これは西ドイツ特許番号55,956の記載に従い調製することができる;トリクロミル、これは米国特許番号2,769,015の記載に従い調製することができる;トリメタジジン,これは米国特許番号3,262,852の記載に従い調製することができる;トロールニトレートフォスフェート、これは当業者によく知られた方法に従い、トリエタノールアミンのニトロ化とそれに続くにリン酸による沈殿により調製することができる;ビスナジン、これは米国特許番号2,816,118および2,980,699の記載に従い調製することができる。それら全ての米国特許の開示を本明細書に参照として援用する。
本発明に含まれる末梢血管拡張薬の制限的でない例には以下のものが含まれる:アルミニウムニコチネート、これは米国特許番号2,970,082の記載に従い調製できる; バメタン、これはCorrigan らのJournal of the American Chemical Society、1945、67、1894の記載に従い調製できる; ベンシクラン、これは上述の開示に従い調製できる; ベタヒスチン、これは Walter らのJournal of the American Chemical Society、1941、63、2771の記載に従い調製できる;ブラジキニン、これは Hamburg らのArch. Biochem. Biophys.、1958、76、252の記載に従い調製できる;ブロビンカミン、これは米国特許番号4,146,643の記載に従い調製できる;ブフェニオド(bufeniode)、これは米国特許番号3,542,870の記載に従い調製できる;ブフロメジル(buflomedil)、これは米国特許番号3,895,030の記載に従い調製できる;ブタラミン(butalamine)、これは米国特許番号3,338,899の記載に従い調製できる;セチエジル(cetiedil)、これはフランス特許番号1,460,571の記載に従い調製できる;ジクロニケート(ciclonicate)、これはドイツ特許番号1,910,481の記載に従い調製できる;ジネパジド(cinepazide)、これはベルギー特許番号730,345の記載に従い調製できる;シンナリジン、これは上述の開示に従い調製できる;シクランデレート(cyclandelate)、これは上述の開示に従い調製できる;ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、これは上述の開示に従い調製できる;エレドイシン(eledoisin)、これは英国特許番号984,810の記載に従い調製できる;フェノキセジル(fenoxedil)、これは上述の開示に従い調製できる;フルナリジン、これは上述の開示に従い調製できる;ヘプロジケート(hepronicate)、これは米国特許番号3,384,642の記載に従い調製できる;イフェンプロジル(ifenprodil)、これは上述の開示に従い調製できる;イロプロスト(iloprost)、これは米国特許番号4,692,464の記載に従い調製できる;イノシトールナイアシネート、これはBadgettらのJournal of the American Chemical Society、1947、69、2907の記載に従い調製できる;イソクスプリン(isoxsuprine)、これは米国特許番号3,056,836の記載に従い調製できる;カリジン(kallidin)、これはBiochem. Biophys. Res. Commun.、1961、6、210の記載に従い調製できる;カリクレイン(kallikrein)、これはドイツ特許番号1,102,973の記載に従い調製できる;モキシシライト(moxisylyte)、これはドイツ特許番号905,738の記載に従い調製できる;ナフロニル(nafronyl)、これは上述の開示に従い調製できる; ニカメテーロ(nicametate)、これは上述の開示に従い調製できる;ニセルゴリン(nicergoline)、これは上述の開示に従い調製できる;ニコフラノース(nicofuranose)、これはスイス特許番号366,523の記載に従い調製できる;ニリドリン(nylidrin)、これは米国特許番号2,661,372 および2,661,373の記載に従い調製できる;ペンチフィリン(pentifylline)、これは上述の開示に従い調製できる;ペントキフィリン(pentoxifylline)、これは米国特許番号3,422,107の記載に従い調製できる;ピリベジル(piribedil)、これは米国特許番号3,299,067の記載に従い調製できる;プロスタグランジン E1,これはMerck Index、Twelfth Edition、Budaveri、Ed.、New Jersey、1996、p. 1353 に参照されているいずれの方法によっても調製することができる;スロクチジル(suloctidil)、これはドイツ特許番号2,334,404の記載に従い調製できる;トラゾリン(tolazoline)、これは米国特許番号2,161,938の記載に従い調製できる;およびキサンチオノールナイアシネート、これはドイツ特許番号1,102,750またはKorbonits らのActa. Pharm. Hung.、1968、38、98の記載に従い調製できる。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明の範囲に含まれる用語”利尿剤”は、利尿剤ベンゾチアジアジン誘導体、利尿剤有機水銀化合物、利尿剤プリン、利尿剤ステロイド、利尿剤スルホンアミド誘導体、利尿剤ウラシルおよび他の以下のような利尿剤を含む意味である:アマノジン(amanozine)、これはオーストリア特許番号168,063の記載に従い調製できる;アミロライド、これはベルギー特許番号639,386の記載に従い調製できる;アルブチン(arbutin)、これはTschitschibabin、Annalen、1930、479、303の記載に従い調製できる;クロラザニル(chlorazanil)、これはオーストリア特許番号168,063の記載に従い調製できる;エタクリン酸、これは米国特許番号3,255,241の記載に従い調製できる;エトゾリン(etozolin)、これは米国特許番号3,072,653の記載に従い調製できる;ヒドラカルバジン(hydracarbazine)、これは 英国特許番号856,409の記載に従い調製できる;イソソルビド(isosorbide)、これは米国特許番号3,160,641の記載に従い調製できる;マンニトール; メトカルコン(metochalcone)、これはFreudenberg らのBer.、1957、90、957に開示の方法で調製できる;ムゾリミン(muzolimine)、これは米国特許番号4,018,890の記載に従い調製できる;ペルヘキシリン、これは上述の開示に従い調製できる;チクリナフェン(ticrynafen)、これは米国特許番号3,758,506の記載に従い調製できる;トリアムテレン(triamterene)、これは米国特許番号3,081,230の記載に従い調製できる; および尿素。 すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明の範囲内の利尿剤ベンゾチアジアジン誘導体には制限的でない例として以下のものが含まれる:アルチアジド(althiazide)、これは英国特許番号902,658の記載に従い調製できる; ベンドロフルメチアジド、これは米国特許番号3,265,573に開示の方法に従い調製できる;ベンズチアジド(benzthiazide)、McManus らの136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City、September 1959)、Abstract of papers、pp 13−O; ベンジルヒドロクロロチアジド、これは米国特許番号3,108,097の記載に従い調製できる;ブチアジド(buthiazide)、これは英国特許番号861,367 および 885,078の記載に従い調製できる; クロロチアジド、これは米国特許番号2,809,194 および 2,937,169の記載に従い調製できる; クロルタリドン(chlorthalidone)、これは米国特許番号3,055,904の記載に従い調製できる; シクロペンチアジド、これはベルギー特許番号587,225の記載に従い調製できる; シクロチアジド、これはWhitehead らのJournal of Organic Chemistry、1961、26、2814の記載に従い調製できる; エピチアジド、これは米国特許番号3,009,911の記載に従い調製できる;エチアジド(ethiazide)、これは英国特許番号861,367の記載に従い調製できる;フェンクイゾン(fenquizone)、これは米国特許番号3,870,720の記載に従い調製できる;インダパミド(indapamide)、これは米国特許番号3,565,911の記載に従い調製できる;ヒドロクロロチアジド、これは米国特許番号3,164,588の記載に従い調製できる;ヒドロフルメチアジド(hydroflumethiazide)、これは米国特許番号3,254,076の記載に従い調製できる; メチクロチアジド(methyclothiazide)、これはClose らのJournal of the American Chemical Society、1960、82、1132の記載に従い調製できる;メチクラン(meticrane)、これはフランス特許番号M2790 および 1,365,504の記載に従い調製できる;メトラゾン(metolazone)、これは米国特許番号3,360,518の記載に従い調製できる; パラフルチジド(paraflutizide)、これはベルギー特許番号620,829の記載に従い調製できる; ポリチアジド(polythiazide)、これは米国特許番号3,009,911の記載に従い調製できる;キネサゾン(quinethazone)、これは米国特許番号2,976,289の記載に従い調製できる; テクロチアジド(teclothiazide)、これはClose らのJournal of the American Chemical Society、1960、82、1132の記載に従い調製できる;およびトリクロルメチアジド(trichlormethiazide)、これはdeStevensらのExperientia、1960、16、113に開示の方法で調製できる。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
本発明に含まれる利尿剤スルホンアミド誘導体の制限的でない例には以下のモノが含まれる:アセタゾァミド(acetazolamide)、これは米国特許番号2,980,679の記載に従い調製できる;アムブシド(ambuside)、これは米国特許番号3,188,329の記載に従い調製できる;アゾセミド(azosemide)、これは米国特許番号3,665,002の記載に従い調製できる;ブメタニド(bumetanide)、これは米国特許番号3,634,583の記載に従い調製できる; ヌタゾラミド(butazolamide)、これは英国特許番号769,757の記載に従い調製できる; クロラミノフェナミド(chloraminophenamide)、これは米国特許番号2,809,194、2,965,655 および 2,965,656の記載に従い調製できる;クロフェナミド(clofenamide)、これはOlivier、Rec. Trav. Chim.、1918、37、307の記載に従い調製できる;クロパミド(clopamide)、これは米国特許番号3,459,756の記載に従い調製できる;クロレキソロン(clorexolone)、これは米国特許番号3,183,243の記載に従い調製できる;ジサルファミド(disulfamide)、これは英国特許番号851,287の記載に従い調製できる;エトキソラミド(ethoxolamide)、これは英国特許番号795,174の記載に従い調製できる;フロセミド、これは米国特許番号3,058,882の記載に従い調製できる;メフルシド(mefruside)、これは米国特許番号3,356,692の記載に従い調製できる;メタゾラミド(methazolamide)、これは米国特許番号2,783,241の記載に従い調製できる;ピレタニド(piretanide)、これは米国特許番号4,010,273の記載に従い調製できる;トラセミド(torasemide)、これは米国特許番号4,018,929の記載に従い調製できる;トリパミド(tripamide)、これは日本特許番号73 05,585の記載に従い調製できる;およびキシパミド(xipamide)、これは米国特許番号3,567,777の記載に従い調製できる。すべてのそのような米国特許の開示を参照として本明細書に援用する。
3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA(HMG−CoA)のメバロネートへの変換は、コレステロ−ル生合成経路の初期段階の律速段階である。この段階は酵素HMG−CoA リダクターゼによって触媒される。スタチン(Statines)は、HMG−CoA リダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。以下のパラグラフは代表的スタチンについて述べている。
米国特許番号5,273,995(本明細書に参照として援用する)に開示されているアトルバスタチンカルシウム(すなわち、アトルバスタチンヘミカルシウム)は、現在リピトール(登録商標)として売られており、下式の構造を有する。
アトルバスタチンカルシウムは、HMG−CoAの選択的、拮抗阻害剤である。このように、アトルバスタチンカルシウムは有効な脂質低減化合物である。アトルバスタチンのフリーカルボン酸形は主に下式のラクトンとして存在し、
米国特許番号4,681,893に開示されている(該特許を本明細書に参照として援用する)。
スタチンには以下のような化合物が含まれる:米国RE37,314 Eに開示されているロスバスタチン、EP 304063 B1 および米国5,011,930に開示されているピチバスタチン(pitivastatin)、米国4,444,784(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているシンバスタチン; 米国特許番号4,346,227(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているプラバスタチン;米国特許番号5,502,199(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているセリバスタチン;米国特許番号 3,983,140(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているメバスタチン;米国特許番号 4,448,784および米国特許番号4,450,171(該両特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているベロスタチン; 米国特許番号4,739,073(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているフルバスタチン; 米国特許番号4,804,770(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているコンパクチン; 米国特許番号4,231,938(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているロバスタチン;EP特許出願公開番号738510 A2に開示されているダルバスタチン;EP特許出願公開番号363934 A1に開示されているフリンドスタチン(fluindostatin);米国特許番号4,681,893(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているアトルバスタチン;米国特許番号5,273,995(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているアトルバスタチンカルシウム(アトルバスタチンのヘミカルシウム塩);および米国特許番号4,450,171(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているジヒドロコンパクチン。
スタチンには以下のような化合物が含まれる:米国RE37,314 Eに開示されているロスバスタチン、EP 304063 B1 および米国5,011,930に開示されているピチバスタチン(pitivastatin)、米国4,444,784(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているシンバスタチン; 米国特許番号4,346,227(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているプラバスタチン;米国特許番号5,502,199(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているセリバスタチン;米国特許番号 3,983,140(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているメバスタチン;米国特許番号 4,448,784および米国特許番号4,450,171(該両特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているベロスタチン; 米国特許番号4,739,073(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているフルバスタチン; 米国特許番号4,804,770(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているコンパクチン; 米国特許番号4,231,938(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているロバスタチン;EP特許出願公開番号738510 A2に開示されているダルバスタチン;EP特許出願公開番号363934 A1に開示されているフリンドスタチン(fluindostatin);米国特許番号4,681,893(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているアトルバスタチン;米国特許番号5,273,995(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているアトルバスタチンカルシウム(アトルバスタチンのヘミカルシウム塩);および米国特許番号4,450,171(該特許を本明細書に参照として援用する)に開示されているジヒドロコンパクチン。
心臓血管,脳血管および末梢血管疾患のような様々な疾患/状態の発達での血中の脂質変調と脂質分画変調の正の相関より、本発明の化合物/組み合わせおよびその化合物の塩は、それらの生理的作用の理由により、上述の疾患/状態の予防、阻止および/または 処置に有益である。それらには、心臓血管障害(たとえば、アンギナ、心虚血および心筋梗塞)および心血管疾患による合併症が含まれる。特に、HDL変調と上述の疾患/状態との相関により、本明細書記載のCETP化合物およびそれらの組み合わせはそれらのHDL変調生理作用により(たとえば、HDL上昇)、上述の疾患状態/状態の予防、阻止および/または治療に有益である。
哺乳動物(たとえば、ヒト、男性または女性)における上述の疾患/状態の処置における薬剤としての本発明の化合物/組み合わせおよびその化合物の塩の有用性は、本明細書に記載したものを含め当業者に知られた従来のアッセイ(たとえば、インビボアッセイ、インビトロアッセイ)における化合物の活性によって実証される。特に、下に記載する血漿脂質アッセイは、化合物/組み合わせのHDL変調のレベル、そしてそれによって上述の疾患/状態に対する治療的効果を決定するのに使用することができる。そのようなアッセイも、本発明の化合物/組み合わせおよびその化合物の塩(または本明細書に記載した他の薬剤)の活性をお互いに比較し、他の公知の化合物の活性と比較することができる手段をも提供する。それらの比較の結果は、ヒトを含む哺乳動物のそのような疾患の治療での投与レベルを決定するのに有益である。たとえば、様々な脂質分画に対する本発明の化合物/組み合わせおよびその化合物の塩(または本明細書記載の他の薬剤)の影響特性は、Methods in Enzymmology、Vol. 129:plasma lipoproteins、Pt. B: Characterization、Cell Biology、and Metabolism. Albers、John J.; Segrest、Jere P.; Editors. USA. (1986)、(Academic Press、Orlando、Fla.)およびMethods in Enzymology、Vol. 128:plasma lipoproteins、Pt. A: Preparation、Structure、and Molecular Biology Segrest、Jere P.; Albers、John J.; Editors. USA. (1986)、992 pp. (Academic Press、Orlando、Fla.)に記載されているように当業者に知られた方法によって決定することができる。特に、下に記載する血漿脂質アッセイは、化合物/組み合わせのHDL変調のレベル、そしてそれによって上述の疾患/状態に対する治療的効果を決定するのに使用することができる。
以下は典型的なアッセイである。
以下は典型的なアッセイである。
CETPインビトロアッセイ
以下は、ヒト血漿(インビトロ)および動物血漿(ex vivo)でのコレステロールエステル転移のアッセイの簡単な記述である:薬剤の存在または非存在下で、ヒト血漿中の外来トレーサーHDLから非HDLリポ蛋白への3Hラベル化コレステリルオレエート(CO)の転移を測定することにより、またはトランスジェニックマウス血漿中の3Hラベル化LDLからHDL分画への転移を測定することにより、CETP活性が測定される。ラベル化ヒトリポ蛋白基質は、Morton によって記載されている方法(血漿中の外来CETP活性が血漿中のリン脂質リポソームからすべてのリポ蛋白分画へ3H−COを転移するのに費やされる)と似た方法で調製される。3H−ラベル化LDLおよびHDLは、それぞれ1.019〜1.063および1.10〜1.21 g/mlの密度カットでの連続超遠心によって連続的に分離される。その活性アッセイでは、3H−ラベル化リポ蛋白は血漿に10−25 ナノモルCO/mlで添加され、そのサンプルは37℃で2.5〜3時間インキュベートされる。非−HDLリポ蛋白は当量の20%(wt/vol)ポリエチレングリコール8000(Dias)の添加により沈殿する。そのサンプルは750gx20分遠心され、HDL−含有上清中に含まれる放射活性が液体シンチレーションにより測定される。ヒト血漿へ放射ラベル化コレステリルオレエートの添加の前にジメチルスルホキシド溶液として本発明化合物の様々な量を適用し、そして転移した相対放射活性量を比較することにより、相対コレステロールエステル転移阻害活性が決定される。
以下は、ヒト血漿(インビトロ)および動物血漿(ex vivo)でのコレステロールエステル転移のアッセイの簡単な記述である:薬剤の存在または非存在下で、ヒト血漿中の外来トレーサーHDLから非HDLリポ蛋白への3Hラベル化コレステリルオレエート(CO)の転移を測定することにより、またはトランスジェニックマウス血漿中の3Hラベル化LDLからHDL分画への転移を測定することにより、CETP活性が測定される。ラベル化ヒトリポ蛋白基質は、Morton によって記載されている方法(血漿中の外来CETP活性が血漿中のリン脂質リポソームからすべてのリポ蛋白分画へ3H−COを転移するのに費やされる)と似た方法で調製される。3H−ラベル化LDLおよびHDLは、それぞれ1.019〜1.063および1.10〜1.21 g/mlの密度カットでの連続超遠心によって連続的に分離される。その活性アッセイでは、3H−ラベル化リポ蛋白は血漿に10−25 ナノモルCO/mlで添加され、そのサンプルは37℃で2.5〜3時間インキュベートされる。非−HDLリポ蛋白は当量の20%(wt/vol)ポリエチレングリコール8000(Dias)の添加により沈殿する。そのサンプルは750gx20分遠心され、HDL−含有上清中に含まれる放射活性が液体シンチレーションにより測定される。ヒト血漿へ放射ラベル化コレステリルオレエートの添加の前にジメチルスルホキシド溶液として本発明化合物の様々な量を適用し、そして転移した相対放射活性量を比較することにより、相対コレステロールエステル転移阻害活性が決定される。
CETPインビボアッセイ
インビボでのそれらの化合物の活性は、コントロールに比較して、ex vivoで様々な時間点でコレステロースエステル転移活性を50%阻害するのに必要な薬剤投与量によって、またはCETP含有動物種中のある%でHDLコレステロール上昇するのに必要な薬剤投与量によって測定することができる。ヒトCETPおよびヒトアポリポ蛋白 AI (Charles River、Boston、MA)の両方を発現しているトランスジェニックマウスは、インビボでの化合物の評価に使用することができる。試験される化合物は、オリーブオイルおよびタウロコール酸ナトリウムを含むエマルジョン賦形薬中で経口強制補給により投与される。投与前に血液をマウス眼窩後方から採取する。投与後4時間から24時間の間の様々な時間に、動物を殺し、心臓穿刺により血液を採取し、トータルコレステロ−ル、HDLおよびLDLコレステロ−ル、およびトリグリセリドを含む脂質パラメーターを測定する。提供源としてLDL含有3H−コレステリルオレエートをHDLの変わりに使用する以外は上述の方法と同様の方法によってCETP活性を測定する。脂質および転移活性の得られた値は、投与前の値および/または賦形薬だけを投与されたマウスの値と比較される。
インビボでのそれらの化合物の活性は、コントロールに比較して、ex vivoで様々な時間点でコレステロースエステル転移活性を50%阻害するのに必要な薬剤投与量によって、またはCETP含有動物種中のある%でHDLコレステロール上昇するのに必要な薬剤投与量によって測定することができる。ヒトCETPおよびヒトアポリポ蛋白 AI (Charles River、Boston、MA)の両方を発現しているトランスジェニックマウスは、インビボでの化合物の評価に使用することができる。試験される化合物は、オリーブオイルおよびタウロコール酸ナトリウムを含むエマルジョン賦形薬中で経口強制補給により投与される。投与前に血液をマウス眼窩後方から採取する。投与後4時間から24時間の間の様々な時間に、動物を殺し、心臓穿刺により血液を採取し、トータルコレステロ−ル、HDLおよびLDLコレステロ−ル、およびトリグリセリドを含む脂質パラメーターを測定する。提供源としてLDL含有3H−コレステリルオレエートをHDLの変わりに使用する以外は上述の方法と同様の方法によってCETP活性を測定する。脂質および転移活性の得られた値は、投与前の値および/または賦形薬だけを投与されたマウスの値と比較される。
血漿脂質アッセイ
ある哺乳動物、例えばCETP活性を有しヒトと似た血漿リポ蛋白プロファイルを有する小猿の血漿中の血漿脂質レベル、たとえばHDLコレステロ−ルレベル、LDLコレステロ−ルレベル、VLDLコレステロ−ルレベルまたはトリグリセリドを変えるのに必要な薬剤の量を決定することによって、それらの化合物の活性を測定することもできる(Crook らの Arteriosclerosis 10、625、1990)。それぞれのグループがトータルHDL、および/またはLDL血漿コレステロ−ル濃度を有するように、大人の小猿を処置群に分けた。グループ分けの後、食餌混合物としてまたは胃内挿管によって化合物を日々1日〜8日間、小猿に投与する。コントロールの小猿は賦形薬の投与だけを受けた。試験の間の適当な時点で前肘静脈から血液を採取し、血漿リポ蛋白を密度勾配遠心によってそれらの個々のサブクラスに分離し、上述のようにコレステロール濃度を測定することによって、血漿トータルLDL、VLDLおよびHDLコレステロ−ル値を決定することができる(Crookらの Arteriosclerosis 10、625、1990)。
ある哺乳動物、例えばCETP活性を有しヒトと似た血漿リポ蛋白プロファイルを有する小猿の血漿中の血漿脂質レベル、たとえばHDLコレステロ−ルレベル、LDLコレステロ−ルレベル、VLDLコレステロ−ルレベルまたはトリグリセリドを変えるのに必要な薬剤の量を決定することによって、それらの化合物の活性を測定することもできる(Crook らの Arteriosclerosis 10、625、1990)。それぞれのグループがトータルHDL、および/またはLDL血漿コレステロ−ル濃度を有するように、大人の小猿を処置群に分けた。グループ分けの後、食餌混合物としてまたは胃内挿管によって化合物を日々1日〜8日間、小猿に投与する。コントロールの小猿は賦形薬の投与だけを受けた。試験の間の適当な時点で前肘静脈から血液を採取し、血漿リポ蛋白を密度勾配遠心によってそれらの個々のサブクラスに分離し、上述のようにコレステロール濃度を測定することによって、血漿トータルLDL、VLDLおよびHDLコレステロ−ル値を決定することができる(Crookらの Arteriosclerosis 10、625、1990)。
本発明の化合物/組合せおよびそのような化合物の塩(または本明細書に記載した他の薬剤)の本明細書で記載した疾患/状態に対する試験を容易にする臨床プロトコールを修正する既存の臨床デザインおよび方法は、当業者に知られている。
例えば、臨床研究では、アテロ−ム斑のレベルは、様々なイメージング技術、例えば心内超音波(ICE)、定量的冠状血管造影、冠状血管内超音波を含む血管内超音波 (IVUS)、頚動脈管内膜内側厚(CIMT)測定、磁気共鳴イメージング(MRI)、磁気共鳴冠状血管造影、流媒介拡大(flow−mediated dilatation)、ポジトロンエミッショントモグラフィ、 マルチスライスコンピューター化断層撮影、電子ビーム断層撮影 (EBT)、機械的マルチスライススパイラルCT(MSCT)、心エコー法、冠状血管造影、X線撮影およびRIイメージング(radionucleotide imaging)によって測定することができる。
それらのイメージ化技術およびそれらの解釈についてはよく知られており、たとえば“Measurement of Subclinical atherosclerosis:beyond risk factor assessment”、Current Opinion in Lipidology 13、595−603 (2002); “A Comparison of intravascular、ultrasound With colonary Angiography for Evaluation of Transplant Coronary Disease in Pediatric Heart Transplant Recipients”、Journal of Heart & Lung Transplantation 22、44−49 (2003);および “Assessment of calcium Scoring Performance in Cardiac Computed Tomography”、European Radiology 13、484−97 (2003)にさらに記載されている。
本発明の化合物は、一般的には本発明の少なくとも1つの化合物を製剤的に許容される賦形薬、キャリアー または希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で投与される。このように、本発明の化合物は、個々にまたは共に、いずれの通常の経口、非経口、または経皮投与形態にて投与されることができる。
経口投与のため、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉などの形態を取ることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤は、スターチおよび好ましくはポテトあるいはタピオカデンプンおよびあるケイ酸塩コンプレックスのような様々な崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤とともに、投与される。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤は、錠剤化のためにはしばしば大変有益である。同様なタイプの固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中に充填剤として適用される;この場合の好ましい物質にはラクトースまたはミルク糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液および/またはエリキシルが経口投与で望ましい場合、本発明の化合物は様々な甘味剤、着香料、着色剤、乳化剤および/または懸濁剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
本発明の組合せは、徐放または高放出調合物のような放出制御調合物として投与することもできる。本発明の組合せのそのような放出制御調合物は、当業者に周知の方法により調製することができる。その投与方法は、主治医または他の従事者により、患者の診療および要求に基づいて決定されるであろう。一般的に好ましいアムロジピンの調合物はノルバスク(登録商標)である。
本発明のCETP阻害剤の多くは溶解性が低く、溶解性を増大させる投与形態は化合物の投与を容易にする。一つの投与形態は、(1)コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤および酸性濃度増大ポリマーを含む固体アモルファス分散物;および(2)酸感受性HMG−CoA リダクタ−ゼ阻害剤を含む投与形態である。この投与形態は2002年12月20日に出願された米国仮出願番号60/435345、タイトル“Dosage Forms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG−CoA Reductase Inhibitor”にさらに詳細に記載されている(その明細書の記載を参照として本明細書に援用する)。
単独またはお互いの組み合わせで本発明の化合物は、または他の化合物は、一般的に通常の調合物として投与される。以下の調合物は単に例示であり、本発明の範囲を制限する意図ではない。
ベシル酸アムロジピン、トルセトラピブおよびアトルバスタチンヘミカルシウムの組み合わせの錠剤は、以下の表の手順に従って〜1kg のスケールで調製した。調製した錠剤とその錠剤の組成を表に詳細に記載している。
それぞれの活性成分の別々での顆粒化またはブレンドをまず調製し、そしてそれらの3つの粉混合物を望ましい投与組合せを与えるように異なった割合で組み合わせた。
アトルバスタチンヘミカルシウム顆粒は、ヒドロキシプロピルセルロースとポリソルベート80の水中の溶液を作成することによって調製した。それからその他の成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を流動層造粒装置に投入し、造粒装置中で粉上にバインダー溶液をスプレーしながら暖かい空気の流れ(30−60℃)の中で流動化することによって、バインダー溶液と湿潤顆粒化した。すべてのバインダー溶液をスプレーした後、顆粒は流動層で乾燥され、大きな (>1 mm)塊を除くために粉砕した。その顆粒をステアリン酸マグネシウムをブレンドすることにより潤滑化した。
アトルバスタチンヘミカルシウム顆粒は、ヒドロキシプロピルセルロースとポリソルベート80の水中の溶液を作成することによって調製した。それからその他の成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を流動層造粒装置に投入し、造粒装置中で粉上にバインダー溶液をスプレーしながら暖かい空気の流れ(30−60℃)の中で流動化することによって、バインダー溶液と湿潤顆粒化した。すべてのバインダー溶液をスプレーした後、顆粒は流動層で乾燥され、大きな (>1 mm)塊を除くために粉砕した。その顆粒をステアリン酸マグネシウムをブレンドすることにより潤滑化した。
ポリマーヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)アセテートサクリネート中のトルセトラピブの分散は、アセトン中で両成分を溶解し、得られた溶液を通常のスプレー乾燥機でスプレー乾燥することにより得られた(米国仮出願番号60/435,345参照)。そのトルセトラピブ顆粒化は、得られたスプレー乾燥分散物、微結晶性セルロース、クロスポビドン(crospovidone)、およびステアリン酸マグネシウムを共にブレンドし、ローラーコンパクション(roller compaction)で粉をブレンドすることによって調製した。標準的な製剤的ローラーコンパクション装置および操作条件を採用した。得られた圧縮されたリボンはさらなるプロセッシングに適当な顆粒を調製するために粉砕した:リン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム を添加し顆粒とブレンドすることにより、潤滑化された最終トルセトラピブブレンドを調製した。
ベシル酸アムロジピンは、単に賦形剤とブレンドすることにより、潤滑化アムロジピン 粉ブレンドを調製した。
3つの活性顆粒化/ブレンドを好ましい割合で低剪断ツインシェルブレンダーを使用して一緒にブレンドし、単式エキセントリック形錠剤機を使用して錠剤化した。
3つの活性顆粒化/ブレンドを好ましい割合で低剪断ツインシェルブレンダーを使用して一緒にブレンドし、単式エキセントリック形錠剤機を使用して錠剤化した。
本発明の化合物の投与は、全身および/または局所的に本発明化合物を運ぶことができるいずれかの方法により行われる。それらの方法には、経口ルート、非経口、十二指腸内投与ルート等が含まれる。一般的に、本発明の化合物は経口で投与されるが、非経口投与(例えば静脈、筋内、皮下または骨髄内)も、例えば経口投与が患者に適当でない場合や薬剤摂取ができない患者の場合に行うことができる。
それらの方法および組合せは、ヒトを含む哺乳動物を治療する適応症/状態に依存して有効である。更に、それらは、有益的におよび/または選択的に以下を含む様々な患者のサブグループを治療するのに有効である:男性(males)、女性(females)、年配者(>60)、幼児(<2)、小児、糖尿病(Type I および/または II)患者、冠状事象の履歴のない患者(即ち、第1次予防)、少なくとも一度の冠状動脈事象を経験した患者(即ち、第2次予防)、脳血管性事象(例えば、卒中または一過性虚血性事象)の経歴のある患者、 250以上の全コレステロールの患者、200以上の全コレステロールの患者、200以下の全コレステロールの患者、HDL<30/40/50/60の患者、高HDLの患者、異なった民族集団(アフリカン民族、トルコ、ヒスパニック、アジアン)、女性± HRT (前/後閉経)、喫煙者、ダイエットによる低HDLの患者、他の治療(例えば、アンドロゲンアゴニスト)によるHDLの2次的減少の患者、末梢血管疾患患者、正常のHDL−C例えば40と60 mg/decの間の患者、冠状動脈性心疾患の履歴のない卒中患者(異常コレステロールレベルであるか、またはそうでないか)、メタボリックシンドロ−ムの患者、apo−E4アレル患者、30以上のBMI患者、および肥満患者。
一般的に、使用される本発明の化合物/組合せの量は、治療的に望ましい効果(例えば、HDL上昇) を達成するに十分である。もちろんその量は、処理される患者、苦痛の激しさ、投与方法、および処方する医師の判断に依存するであろう。
一般的に、本発明のCETP阻害剤、それらのプロドラッグ、およびそれらの化合物およびプロドラッグの塩の有効投与量は、約0.01〜約100 mg/kg/日の範囲、好ましくは約0.1 〜約5 mg/kg/日の範囲である。
[2R,4S]−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)の特に好ましい投与量は、約15 mg/日から約240/日、好ましくは約30/日から約120 mg/日である。その投与量は、一回または複数回(たとえば2回)に分けて投与することができる。
CETP阻害剤を組み合わせて使用される組み合わせ製剤(たとえば、抗高血圧剤、スタチン)の投与量は、その症状を治療するに有効な量で使用される。
たとえば、典型的にはHMG−CoA リダクタ−ゼ阻害剤の有効投与量は約 0.01〜約100 mg/kg/日の範囲内である。
たとえば、典型的にはHMG−CoA リダクタ−ゼ阻害剤の有効投与量は約 0.01〜約100 mg/kg/日の範囲内である。
たとえば、アトルバスタチンカルシウム(アトルバスタチンヘミカルシウムまたはリピトールとして知られる)または他のアトルバスタチンの塩の典型的有効投与量は、約10 mg〜約80 mg/日(たとえば、10mg、20mg、40mg 80mg)の範囲内である。
たとえば、典型的には抗高血圧薬の有効投与量は、約0.01〜約100 mg/kg/日の範囲内である。
たとえば、典型的にはアムロジピンまたはその製剤的に許容される塩(たとえば、ベシル酸アムロジピン、アムロジピンメシレート)の有効投与量は、約5 mg〜約10 mg/日の範囲内である。
たとえば、典型的にはアムロジピンまたはその製剤的に許容される塩(たとえば、ベシル酸アムロジピン、アムロジピンメシレート)の有効投与量は、約5 mg〜約10 mg/日の範囲内である。
アムロジピンおよびその製剤的に許容される塩(例えば、ベシル酸アムロジピン)/アトルバスタチンおよびその製剤的に許容される塩(例えば、アトルバスタチンヘミカルシウム)/および[2R,4S]−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(トルセトラピブ)の3つの組み合わせの典型的投与量は、1日5〜10mg/1日1 0〜80mg/1日30〜120mgである。
非経口投与の目的では、ゴマあるいはピーナッツオイル溶液、または水性プロピレングリコール溶液、並びに相当する水溶性塩の滅菌水性溶液を用いることができる。そのような水性溶液は適当に緩衝化されていてもよく、必要で有ればその液体希釈剤はまず十分な生食またはグルコースで等張化されていてもよい。それらの水性溶液は、静脈、筋内、皮下および腹膜内注射目的で特に適している。この関係で、用いられる滅菌水性媒体は当業者によく知られた標準的な技術を使用していずれも速やかに得ることができる。
ある量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている、または本明細書の記載に照らし明白であろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company、Easter、Pa.、15th Edition (1975)参照。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を0.1%−95%含んでいてよく、好ましくは1%−70%含んでいる。とにかく、投与される組成物または調合物は、処置される患者の状態または疾患を処置するのに十分な量の本発明化合物を含んでいる。
本発明は、別々に投与されうる活性成分の組合せでの疾患および状態の処理に関するので、本発明はキット形態の別々の医薬組成物の組合せにも関する。そのキットは、2つの別々の医薬組成物を含む:アムロジピンまたはその製剤的に許容される酸付加塩、およびスタチンまたはその製剤的に許容される塩の組合せ。そのキットは、分離されたボトルまたは分離されたホイルパケット(foil packet)のような別々の組成物を含むための典型的容器媒体を含むが、その別々の組成物は一つの分離されていない容器の含まれることの可能である。典型的にはそのキットは、分離された成分の投与のための説明書を含む。分離された成分が好ましくは異なった投与形態で投与される場合(例えば経口と非経口)、異なった投与インターバルで投与される場合、または組合せの個々成分のタイトレーションが処方する医者によって望まれた場合には、特にキット形態は有益的である。
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界ではよく知られており、そして製剤ユニット投与形態(錠剤、カプセルなど)の包装に広く使用されている。一般的にブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック物質のホイル覆われた相対的に堅い物質のシートからなる。包装プロセスの間にくぼみがプラスチックホイルに形成される。そのくぼみは包装される錠剤またはカプセルのサイズと形を有する。次に、その錠剤またはカプセルがくぼみに置かれ、相対的に堅い物質のシートがくぼみが形成された方向とは反対の方向でホイルのファクトでプラスチックホイルにシールする。 結果として、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートの間のくぼみにシールされる。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみに圧をかけてそれによってくぼみの位置でシートに開口ができ、錠剤またはカプセルがブリスターパックから取り出せることができる程度である。錠剤またはカプセルはその後その開口から取り出すことができる。
キットには、例えば特定された錠剤またはカプセルを摂取すべき日に相当する数を錠剤またはカプセルの脇に数の形態で付すような、キットに記憶補助手段を提供するのが望ましい。そのような記憶補助手段の他の例は、例えばカード上に印刷されたカレンダーである。そのような記憶補助手段の他の例は、例えば以下である “第1週、月曜、火曜、...etc....第2週、月曜、火曜、...”。他の記憶補助手段のバリエーションは、速やかに明らかであろう。
“日々の投与”は、与えられた日に1錠または1カプセルまたは数錠または数カプセでもあり得る。また、式Iの化合物の日々の投与が1錠または1カプセルで、第2の化合物の日々の投与が数錠または数カプセルからなっていてもよく、その逆であってもよい。記憶補助手段はこれを反映していなければならない。
本発明の他の特定の態様では、意図された使用の指令で一度で一日の投与量が分配されるようにデザインされたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは指示を守るのをさらに容易にするように記憶補助手段を装備している。そのような記憶補助手段の例は、分配された日々の投与量の数が示されるメカニカルカウンターである。そのような記憶補助手段の他の例は、液晶読み出し、または可聴リマインダーシグナル(例えば最後の日々の投与の日を示す、および/または次の投与のときを思い出させる)を伴ったバッテリパワーマイクロチップメモリーである。
本発明は、本明細書記載の特定の態様に制限されず、様々な変更および修正は以下の特許請求の範囲に定義した新規な概念の精神および範囲から離れることなくなしうることは理解すべきである。
Claims (15)
- 哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および血管全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む前記方法。
- 哺乳動物の脳血管疾患、冠状動脈疾患、心室機能不全、心不整脈、肺血管疾患、腎血管疾患、腎臟病、内臓血管疾患、血管内凝血症、糖尿病、炎症性疾患、自己免疫異常および他の全身性疾患適応症、免疫機能変調、肺疾患、抗酸化剤症、性的機能障害、認知障害、住血吸虫症および癌から選択される疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物にコレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;および抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩、場合によりHMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩とともにそれらの活性薬剤が前記疾患または状態の治療に有効である量で投与すること、を含む前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、脳血管疾患が虚血性発作、虚血性卒中、急性発作、出血性発作、神経欠損後発作からなる群から選択され、またはその処置が卒中後の回復を短縮し卒中のための血栓溶解治療を提供する、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、冠状動脈疾患がアテロ−ム斑、不安定なプラーク、不安定なプラーク領域、動脈石灰化、冠状動脈カルシウムスコア増加、血管反応異常、血管拡張障害、冠状動脈痙攣、第1心筋梗塞、心筋再梗塞、虚心形心筋症、ステント再狭窄、PTCA再狭窄、動脈再狭窄、冠状動脈バイパス移植再狭窄、血管バイパス再狭窄、運動トレッドミル時間減少、労作性呼吸困難、運動能力低下、無症状虚血、虚血症状の激しさの増大と頻度の増加、急性心筋梗塞の血栓溶解治療後の再潅流からなる群から選択される、前記方法。
- 請求項1記載の方法であって、免疫機能変調が移植血管症、実質器官移植拒絶、移植拒絶、毒捕捉/除去障害、CXCケモカイン、インターロイキン1,6よび8を含むインターロイキン、好中球活性化タンパクー2 (NAP−2)、メラノーマ成長刺激活性化タンパク(MGSA)レベルの上昇、 CCケモカイン、ランテス(RANTES)、MIP−1 アルファおよびベータ、MCP−1,−2,−3,−4,−5エオタキシン−1,−2、−3,高感受性C反応性蛋白を含むC反応性蛋白、およびTNFアルファレベルの上昇からなる群から選択される、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、血漿スモールデンスLDL、酸化LDL、VLDL、アポ(a)またはLp(a))が減少する、またはプレーベータ HDL、HDL−1、−2および3粒子が増加する、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、糖尿病がII型糖尿病、X症候群、メタボリックシンドロ−ム、インスリン抵抗性に関連した脂質障害、非インスリン依存糖尿病、微小血管糖尿病合併症、神経伝導速度低下、視力の低下もしくは損失、糖尿病性網膜症、切断リスクの増加、腎機能低下、腎不全、インスリン抵抗性症候群、多代謝異常症候群、中心性肥満 (内臓)(上半身)、糖尿病性異脂肪症、インスリン感作減少、糖尿病性網膜症/神経障害、糖尿病性ニュ−ロパシ−/ミクロおよびマクロ脈管障害およびミクロおよびマクロアルブミン尿症、糖尿病性心筋症、糖尿病性胃疾患、ヘモグロビングリコシレ−ション増加、腎臓および肝機能障害からなる群から選択される、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、認知障害がアテロ−ム硬化に続く痴呆、一過性脳虚血性発作、神経退化、ニュ−ロン欠乏、およびアルツハイマー病の遅延発症または悪化からなる群から選択される、前記方法。
- 請求項1または2記載の方法であって、CETP阻害剤が式Iの化合物、
ここで R1 はY、W−X またはW−Yであり;
ここでWはカルボニルであり;
X は−O−Yであり;
ここでそれぞれのYは、独立的にZまたは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の1〜10員の直鎖または分岐炭素鎖で、ここで連結炭素ではない炭素は酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子で置換されていてもよく、そして前記炭素はハロでモノー、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノー置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく、そして前記窒素はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;
R2 は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の1〜6の直鎖または分岐炭素鎖でここで連結炭素ではない炭素は独立的に酸素、硫黄および窒素から選択される1つのヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで前記炭素原子は独立的にハロで モノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、前記炭素はオキソでモノー置換されていてもよく、前記炭素はヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記硫黄はオキソでモノーまたはジー置換されていてもよく;または前記R2は部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の3から6員環で、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜2のヘテロ原子を有してもよく;
R3 は、完全飽和で1または2員の炭素鎖で、前記炭素はオキソでモノ置換され、前記炭素鎖はVでモノ置換されていてもよく;
ここでVは、酸素、硫黄および窒素から独立的に選択される1〜3のヘテロ原子を有する部分的に飽和、完全飽和または完全不飽和の5〜6員環であり;
前記V置換基は、ハロ、(C1−C2)アルキルで独立的にモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよく、ここで前記(C1−C2)アルキル置換基は1〜5個のフッ素で置換されていてもよく;
R4 は、アセチル、ホルミルまたは(C1−C6)アルコキシカルボニルであり;
R5 およびR8 は水素であり;
R6 およびR7は独立的に水素、ハロ、(C1−C2)アルコキシまたは飽和(C1−C2)アルキル鎖であり、前記(C1−C2)アルキル鎖は独立的にフッ素でモノ−、ジーまたはトリ−置換されていてもよい。 - 請求項1または2記載の方法であって、CETP阻害剤が[2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルまたはその製剤的に許容される塩である、前記方法。
- 以下を含む医薬組成物:
(a)コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(d)抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(e)製剤的に許容される担体または希釈剤。 - 以下を含む医薬組成物:
(a)コレステロ−ルエステル転移タンパク(CETP)阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(e)HMG CoAリダクタ−ゼ阻害剤またはその製剤的に許容される塩;
(f) 抗高血圧剤またはその製剤的に許容される塩;および
(g)製剤的に許容される担体または希釈剤。 - HMG−CoAリダクタ−ゼ阻害剤が、ロバスタチン 、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、グレンバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン、クリルバスタチン、ベルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、またはリバスタチンからなる群から選択され、前記抗高血圧剤がカルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、A−II アンタゴニスト、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容器遮断薬またはアルファ−アドレナリン受容器遮断薬からなる群から選択される、請求項12記載の医薬組成物。
- ロスバスタチンまたはアトルバスタチンのヘミカルシウム塩を含む、請求項12または13の医薬組成物。
- 前記カルシウム拮抗薬がアムロジピンまたはその製剤的に許容される塩である、請求項11、12または14記載の方法。
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