KR20050025578A - Ｃｅｔｐ 억제제 및 임의로 ｈｍｇ ｃｏａ 환원효소억제제 및(또는) 항고혈압제의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물 및 임의로 특정 치료제 예를 들어, 항고혈압제와 함께 특정 질환/증상을 치료하기 위한 상기 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

ＣＥＴＰ 억제제 및 임의로 ＨＭＧ ＣＯＡ 환원효소 억제제 및(또는) 항고혈압제의 용도 {USE OF CETP INHIBITORS AND OPTIONALLY HMG COA REDUCTABLE INHIBITORS AND/OR ANTIHYPERTENSION AGENTS}
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물 및 임의로 특정 치료제 예를 들어, 항고혈압제와 함께 특정 질환/증상을 치료하기 위한 상기 억제제의 용도에 관한 것이다.
죽상경화증 및 그와 관련된 관상 동맥 질환 (CAD)은 산업 사회에서 주요 사망 원인이다. 이차적인 위험 요소 (흡연, 비만, 운동 부족)를 개선하기 위한 시도, 및 식사 조절 및 약물 요법에 의한 이상지질혈증의 치료에도 불구하고, 관상 심장 질환 (CHD)은 미국에서 가장 흔한 사망 원인으로 남아있으며, 여기서, 심혈관 질환이 총 사망률의 44％를 차지하고, 이 중 죽상경화성 관상 심장 질환과 관련된 질환이 53％이다.
이러한 증상을 발생시키는 위험이 특정한 혈장 지질 수준과 강하게 상호관련되어 있다는 것이 밝혀졌다. 상승된 LDL-C가 이상지질혈증의 가장 인식된 형태일 수 있으나, CHD에 대한 유일의 상당한 지질 관련 기여자인 것은 결코 아니다. 낮은 HDL-C 또한 CHD의 위험 요소로 공지되어 있다 (문헌 [고르돈 (Gordon), D. J. 등: "High-density Lipoprotein Cholesterol 및 Cardiovascular disease", Circulation, (1989), 79:8-15] 참고).
높은 수준의 HDL-콜레스테롤이 심혈관 질환의 발병 위험과 음성적으로 상호관련된 반면, 높은 LDL-콜레스테롤 및 중성지방 수준은 양성적으로 상호관련되어 있다. 따라서, 이상지질혈증은 CHD의 유일한 위험 프로파일이 아니며 하나 이상의 지질 이상증으로 구성될 수 있다.
이러한 원리에 따른 질환의 혈장 수준을 조절하는 많은 요소 중, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 활성은 세 가지 모두에 영향을 미친다. 인간을 비롯한 다수의 동물 종에서 발견된 70,000 달톤의 혈장 당단백질의 역할은 고밀도지단백질 (HDL), 저밀도지단백질 (LDL), 초저밀도지단백질 (VLDL) 및 킬로미크론을 비롯한 지단백질 입자 사이에서 콜레스테릴 에스테르 및 중성지방을 전달하는 것이다. CETP 활성의 최종 결과는 HDL 콜레스테롤을 감소시키고 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 것이다. 지단백질 프로파일에 대한 이러한 영향은 특히 지질 프로파일이 CHD의 위험을 증가시키는 대상체에서 전-죽종형성성인 것으로 여겨진다.
본원과 공동 명의의 미국 특허 제6,197,786호 (기재 내용이 본원에서 참고로 도입됨)는 토르세트라피브로 공지된 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르를 비롯한 특정 CETP 억제제를 개시하고 있다. 또한, 이러한 CETP 억제제는 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백질혈증, 저알파지단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족-고콜레스테릴혈증, 심혈관 장애, 앙기나, 허혈, 심장 허혈, 졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성성 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증의 징후 등에 유용한 것으로 개시되어 있다.
또한, CETP 억제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 미세소체 중성지방 수송 단백질 (MTP) /Apo B 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 이온 교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제(sequestrant)인 제2 화합물과 함께 사용되는 것으로 기술되어 있다. 문헌 [Barter, Philip J.; Brewer, H. Bryan; Chapman, M. John; Hennekens, Charles H.; Rader, Daniel J.; Tall, Alan R., Hanson Institute and the Department of Cardiology (P. J. B.), Royal Adelaide Hospital, Adelaide, Australia, NY, USA. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2003), 23(2), 160-167]이 CETP 억제제 연구에 관한 논문이다.
<발명의 요약>
본 발명은 치료 유효량의 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법 (방법 A로 표시)에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법 (방법 B로 표시)에 관한 것이다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 대뇌 혈관 질환이 허혈 발작, 허혈 졸중, 급성 졸중, 출혈 졸중, 신경 결함 후-졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치료는 졸중 후 회복 기간을 단축하고, 졸중을 위한 혈전용해 요법을 제공하는 것이다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 관상 동맥 질환이 죽상경화판, 취약 판, 취약 판 영역, 동맥 석회화, 관상 동맥 칼슘가 상승, 혈관 반응성 기능장애, 혈관확장 장애, 관상 동맥 연축, 일차 심근경색증, 심근 재경색, 허혈성 심근병증, 덧대 재협착, PTCA 재협착, 동맥 재협착, 관상 우회술 재협착, 혈관 우회로 재협착, 운동 트레드밀 시간 감소, 앙기나 협심증/흉통, 운동 호흡곤란, 운동 능력 감소, 허혈, 무증상 허혈, 허혈성 증상의 심각성 및 빈도 상승, 급성 심근경색증을 위한 혈전용해 요법 후 재관류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
방법 B에 따른 바람직한 방법은 고혈압이 지질 장애를 동반한 고혈압, 심장수축기 고혈압 및 심장이완기 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 혈장 소형 고밀도 LDL, 산화된 LDL, VLDL, 아포(a) 또는 Lp(a)를 감소시키거나, 예비-베타 HDL, HDL-1, -2 및 -3 입자를 상승시키는 것이다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 당뇨병이 제II형 당뇨병, X 증후군, 대사 증후군, 인슐린 저항성과 관련된 지질 장애, 인슐린 비의존성 당뇨병, 미세혈관 당뇨 합병증, 신경 전도 속도 감소, 시력 감소 또는 상실, 당뇨 망막병증, 절단 위험의 상승, 신장 기능 감소, 신장 기능상실, 대사 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 과다-대사 증후군, 복부 비만 (내장비만) (상체비만), 당뇨 이상지질혈증, 인슐린 민감화 감소, 당뇨 망막병증/신경병증, 당뇨 신장병증/미세 및 거대 혈관병증 및 미세/거대 단백뇨, 이상지질혈증, 당뇨 심근병증, 당뇨 위마비, 비만, 헤모글로빈 당화 상승, 신장 및 간 기능 부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 인지 기능장애가 죽상경화증 속발 치매, 일과성 뇌 허혈 발작, 신경퇴화, 신경세포 결핍 및 알츠하이머 질환의 지연된 개시 또는 진행으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 CETP 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 제약상 허용가능한 염인 것이다.
상기 식 중,
R1은 Y, W-X 또는 W-Y이고;
여기서 W는 카르보닐이고;
X는 -O-Y이고;
여기서 Y는 각각의 경우에 대해 독립적으로 Z이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원의 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고;
R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원의 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이거나 (여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환됨); 또는 상기 R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이고;
R3은 전체적으로 포화된 1 또는 2-원 탄소 쇄이고, 여기서 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소 쇄는 V로 일-치환되고;
여기서 V는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리이고,
여기서 상기 V 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서 상기 (C1-C2)알킬 치환기는 또한 임의로 1 내지 5개의 불소로 치환되고;
R4는 아세틸, 포르밀 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐이고;
R5 및 R8은 수소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C2)알콕시 또는 포화된 (C1-C2)알킬 쇄이고, 여기서 상기 (C1-C2)알킬 쇄는 임의로 독립적으로 불소로 일-, 이- 또는 삼-치환된다.
방법 A 또는 B에 따른 바람직한 방법은 CETP 억제제가 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명의 또다른 일면은
(a) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(b) 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
(c) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물 (C로 표시)이다.
또한, 본 발명의 또다른 일면은
(a) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(b) HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(c) 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
(d) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물 (D로 표시)이다.
조성물 C 또는 D에 따른 바람직한 제약 조성물 (E로 표시)은 HMG CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 글렌바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴 또는 리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항고혈압제가 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, A-II 길항제, 이뇨제, 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제이다.
조성물 D 또는 E에 따른 바람직한 제약 조성물 (F로 표시)은 로수바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함한다.
조성물 C, D 또는 F에 따른 바람직한 제약 조성물은 칼슘 채널 차단제가 아믈로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 포유동물(남성 또는 여성 인간을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 소정량의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 프로드럭 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 상기 질환의 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 Y, W-X 또는 W-Y이고;
여기서, W는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
X가 -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y 또는 -N-(Y)2이고;
여기서, Y는 각각의 경우에 대해 독립적으로 Z이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z로 일-치환되고;
여기서, Z는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 부분적으로 포화되거나, 독립적으로 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 Z 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C 6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이거나 (여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환됨); 또는 상기 R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 고리이고, 여기서, 상기 R2 고리는 임의로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
여기서, 상기 R2 고리는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1 -C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R3은 수소 또는 Q이고;
여기서, Q는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V로 일-치환되고;
여기서, V는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 V 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C 6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
R4는 시아노, 포르밀, W1Q1, W1V1, (C1-C 4)알킬렌V1 또는 V2이고;
여기서, W1은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO2이고,
여기서, Q1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V1로 일-치환되고;
여기서, V1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 V1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C1-C6 )알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, V2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 고리이고;
여기서, 상기 V2 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬, (C1 -C2)알콕시, 히드록시 또는 옥소로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C2)알킬은 임의로 1 내지 5개의 불소를 갖고;
여기서, R3은 반드시 V를 함유하거나 또는 R4는 반드시 V1을 함유해야 하고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 T로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 (C1-C12) 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 T로 일-치환되고;
여기서, T는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화되지 않고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 T 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C 6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖고;
또한, 여기서, R5 및 R6 또는 R6 및 R7, 및(또는) R7 및 R8은 함께 연결될 수 있고, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 및(또는) R7 및 R8에 의해 형성된 상기 고리는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.
추가로 본 발명은 소정량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드럭 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 제약상 허용가능한 염; 및 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 말초 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 상기 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물(남성 또는 여성 인간을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중,
R1은 Y, W-X 또는 W-Y이고;
여기서, W는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
X가 -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y 또는 -N-(Y)2이고;
여기서, Y는 각각의 경우에 대해 독립적으로 Z이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 Z로 일-치환되고;
여기서, Z는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 Z 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C 6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이거나 (여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환됨); 또는 상기 R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 고리이고, 여기서, 상기 R2 고리는 임의로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
여기서, 상기 R2 고리는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1 -C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
R3은 수소 또는 Q이고;
여기서, Q는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V로 일-치환되고;
여기서, V는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 V 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C 6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
R4는 시아노, 포르밀, W1Q1, W1V1, (C1-C 4)알킬렌V1 또는 V2이고;
여기서, W1은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO2이고,
여기서, Q1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V1로 일-치환되고;
여기서, V1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 V1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1 -C6)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C1-C6 )알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, V2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 고리이고;
여기서, 상기 V2 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬, (C1 -C2)알콕시, 히드록시 또는 옥소로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C2)알킬은 임의로 1 내지 5개의 불소를 갖고;
여기서, R3은 반드시 V를 함유하거나 또는 R4는 반드시 V1을 함유해야 하고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 T로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 (C1-C12) 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 T로 일-치환되고;
여기서, T는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화되지 않고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 T 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C 6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖고;
또한, 여기서, R5 및 R6 또는 R6 및 R7, 및(또는) R7 및 R8은 함께 연결될 수 있고, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R5 및 R6 또는 R6 및 R7 및(또는) R7 및 R8에 의해 형성된 상기 고리들은 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "대뇌 혈관 질환"은 허혈 발작 (예를 들어, 일과성), 허혈 졸중 (일과성), 급성 졸중, 뇌졸중, 출혈 졸중, 신경 결함 후-졸중, 일차 졸중 및 재발 졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않고, 졸중 후에 회복 시간이 단축되고, 졸중을 위한 혈전용해 요법이 제공된다. 바람직한 환자 집단은 이미 졸중 또는 관상 심장 질환을 앓았던 환자 또는 앓지 않았던 환자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "관상 동맥 질환"은 죽상경화판 (예를 들어, 예방, 퇴행, 안정화), 취약 판 (예를 들어, 예방, 퇴행, 안정화), 취약 판 영역 (감소), 동맥 석회화 (예를 들어, 석회화 대동맥판막 협착), 관상 동맥 칼슘가 상승, 혈관 반응성 기능장애, 혈관확장 장애, 관상 동맥 연축, 일차 심근경색증, 심근 재경색, 허혈성 심근병증, 덧대 재협착, PTCA 재협착, 동맥 재협착, 관상 우회술 재협착, 혈관 우회로 재협착, 운동 트레드밀 시간 감소, 앙기나 협심증/흉통, 불안정한 앙기나 협심증, 운동 호흡곤란, 운동 능력 감소, 허혈 (시간 감소), 무증상 허혈 (시간 감소), 허혈성 증상의 심각성 및 빈도 상승, 급성 심근경색증을 위한 혈전용해 요법 후 재관류로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "고혈압"은 지질 장애를 동반한 고혈압, 심장수축기 고혈압 및 심장이완기 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "심실 기능장애"는 심장수축기 기능장애, 심장이완기 기능장애, 심부전, 울혈성 심부전, 확장 심근병증, 특발성 확장 심근병증 및 비확장 심장병증으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "심장 부정맥"은 심방 부정맥, 심실위 부정맥, 심실 부정맥 및 급사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폐 혈관 질환"은 폐 고혈압, 말초 동맥 차단 및 폐 색전증으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "말초 혈관 질환"은 말초 혈관 질환 및 파행증으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "신장-혈관/신장 질환"은 신장 혈관 질환, 신장 고혈압 및 신장 동맥 협착증으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "내장 혈관 질환"은 허혈 결장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관 지혈 질환"은 심부 정맥 혈전증, 낫적혈구 빈혈의 혈관막힘 합병증, 정맥류성 정맥, 폐 색전증, 일과성 허혈 발작, 기계식 심판막을 가지고 있는 환자에게서 졸중을 비롯한 색전 사건, 우심실 또는 좌심실 보조 장치를 가지고 있는 환자에게서 졸중을 비롯한 색전 사건, 대동맥내 풍선 펌프 지지기를 가지고 있는 환자에게서 졸중을 비롯한 색전 사건, 인공 심장을 가지고 있는 환자에게서 졸중을 비롯한 색전 사건, 심근병증을 앓고 있는 환자에게서 졸중을 비롯한 색전 사건 및 심방 세동 또는 심방 조동을 앓고 있는 환자에게서 졸중을 비롯한 색전 사건으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다
본원에서 사용되는 용어 "당뇨병"은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, X 증후군, 대사 증후군, 인슐린 저항성 관련 지질 장애, 내당력 손상, 인슐린 비의존성 당뇨병, 미세혈관 당뇨 합병증, 신경 전도 속도 감소, 시력 감소 또는 상실, 당뇨 망막병증, 절단 위험의 상승, 신장 기능 감소, 신장 기능상실, 인슐린 저항성 증후군, 과다-대사 증후군, 복부 비만 (내장비만) (상체비만), 당뇨 이상지질혈증, 인슐린 민감화 감소, 당뇨 망막병증/신경병증, 당뇨 신장병증/미세 및 거대 혈관병증 및 미세/거대 단백뇨, 당뇨 심근병증, 당뇨 위마비, 비만, 헤모글로빈 당화 상승 (HbA1C 포함), 당조절 향상, 신장 기능 (투석, 말기신부전증) 및 간 기능 (경증, 형태, 속도, 중증) 손상을 비롯한 임의의 다수의 당뇨병 상태를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환"은 다발 경화증, 류마티스 관절염, 골관절염, 과민 대장 증후군, 과민 대장 질환, 크론병, 결장염, 혈관염, 홍반루푸스, 사르코이드증, 아밀로이드증, 세포자멸사 및 보체계통의 장애로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "면역 기능 질환"은 이식 혈관병증, 실질 장기 이식 거부, 이식 거부, 독소 격리/제거 손상, CXC 케모카인, 인터루킨-1, 6 및 8을 비롯한 인터루킨, 호중구-활성 단백질-2 (NAP-2), 흑색종 성장 자극 활성 단백질 (MGSA)의 수준 상승, CC 케모카인, RANTES, MIP-1 알파 및 베타, MCP-1,-2,-3,-4,-5 에오탁신(Eotaxin)-1,-2,-3, 고 민감 C-반응성 단백질을 비롯한 C-반응성 단백질 및 TNF알파의 수준 상승으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폐 질환"은 폐 섬유증, 공기증, 폐쇄 폐 질환, 만성 저산소 폐 질환, 항산화제 결핍증, 과다-산화 장애 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항산화 질환"은 노화, 사망, 세포자멸사 및 산화 스트레스 상승으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "성 기능장애"는 남성 성 기능장애, 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애, 여성 성적 흥분 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "인지 기능장애"는 죽상경화증 속발 치매, 신경퇴화, 신경세포 결핍 및 알츠하이머 질환의 지연된 개시 또는 진행으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
추가로, CETP 화합물 및 이를 포함한 조합물은 또한 신경변성성 질환, 예컨대 파킨스병, 헌팅톤병, 아밀로이드 침착 및 근위축성 측삭 경화증에 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 화학요법에의 저항성, 조절되지 않는 세포 성장, 과다형성성 (예를 들어, 양성전립샘 과다형성) 및 다수의 비정상 증식 또는 조직 중 정상 배열로 정상 세포의 수 증가로 정의하나 이로써 제한되지 않는다. 또한, 상기 화합물 및 이를 포함한 조합물은 암 예방에 유용하다.
CETP 억제제 및 이를 포함하는 그의 조합물은 통괄 심혈관 위험 및 통괄 위험도를 감소시키는데 유용하다.
또한, CETP 억제제는 혈장 및(또는) 혈청 또는 조직의 지질 또는 지단백질, 예컨대, 침전에 의해 또는 apo-단백질 함량, 크기, 밀도, NMR 프로파일, FPLC 및 전하 및 그의 입자 수 및 구성성분으로 측정된 HDL 아형 (예를 들어, 예비-베타 HDL, HDL-1, -2 및 3 입자를 포함함)을 증가시키고; 침전에 의해 또는 apo-단백질 함량, 크기, 밀도, NMR 프로파일, FPLC 및 전하로 측정된 LDL 아형 (예를 들어, 소형 고밀도 LDL, 산화된 LDL, VLDL, 아포(a) 및 Lp(a)을 포함함)을 감소시키고; IDL 및 나머지를 감소시키고, 인지질 (예를 들어 HDL 인지질)을 증가시키고; apo-지단백질, 예를 들어, A-I, A-II, A-IV를 증가시키고, 전체 및 LDL B-100을 감소시키고, B-48을 감소시키고, C-II, C-III, E, J를 조정하고; 파라옥소나제 (항산화 효과, 항-염증 효과)를 증가시키고, 식사후 (고)지질혈증을 감소시키고, 중성지방을 감소시키고, 비-HDL를 감소시키고, 상승된 CETP 질량 및 활성에 의해 낮은 HDL를 갖는 대상체에서 HDL을 상승시키고, HDL 대 LDL의 비를 최적화시키고 증가시켜 (예를 들어, 0.25 초과로) 조정하는데 유용하다.
또한, CETP 억제제는 스테롤 유출/담즙산 생산, 예컨대 반전 콜레스테롤 운반을 증가시키고, 환부로부터의 유출을 감소시키고, 간으로 콜레스테롤의 운반을 상승시키고; 담즙산 생산을 상승시키고; 담즙산/스테롤의 배출을 상승시키고; 담즙산 유동을 증가시키고, 통풍 담즙울체, 담석, 췌장염을 감소시키는데 유용하다.
또한, CETP 억제제는 동맥 경화 병터와 같은 심혈관 징후, 심혈관 사건으로 인한 사망률 감소, 심혈관 사건으로 인한 이환률 (입원, 비상 방문 진료, 재입원을 포함함) 감소; 심혈관 질환을 앓는 환자에게서의 삶의 질 향상에 유용하다.
CETP 화합물은 심부전을 앓는 환자에게서 운동 능력을 향상시키고, 심부전을 앓는 환자에게서 산소 소비를 향상시키고, 심부전을 앓는 환자에게서 도보 거리 (예를 들어, 6 분)를 향상시키고, 트레드밀 운동 시간을 증가시킨다.
또한, CETP 화합물은 인간 혈청 C-반응성 단백질 수준을 감소시키고, 세포 부착 분자 (ICAM) 수준, 혈관 세포 부착 분자 (VCAM) 수준, E-선택 수준, C-반응성 단백질, 피브로겐, 케모카인을 유도할 수 있으며, (프로스타시클린 PGI를 비롯한) 프로스타글라딘의 대사를 조정한다.
또한, CETP 화합물은 항응고 작용을 하고, 항혈전 활성을 가지며, CETP 화합물은 또한 혈소판 응집을 감소시키고, 피브리겐 수준을 감소시키며, PAI-1의 수준을 감소시킨다.
본 발명의 구체적인 바람직한 화합물은 하기의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
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[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르,
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 ter-부틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 또는
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3"4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
용어 "HMG CoA 환원효소 억제제"는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 글렌바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴 또는 리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 용어 "항고혈압제"는 예를 들어, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, A-II 길항제, 이뇨제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈관확장제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제를 비롯한 효과적인 임의의 항고혈압제이다.
본 발명은 추가로 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염에 관한 것이다.
용어 "항고혈압제"는 추가로 베라파밀, 딜티아젬, 미베프라딜, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니졸디핀, 니트렌디핀, 아바니드핀, 아믈로디핀, 마니디핀, 실리니디핀, 레르카니디핀 또는 펠로디핀인 칼슘 채널 차단제 또는 상기 칼슘 채널 차단제의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되나 이로써 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로 펠로디핀, 니페디핀 또는 아믈로디핀으로부터 선택되는 칼슘 채널 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄 또는 발사르탄인 상기 A-II 길항제 또는 상기 A-II 길항제의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 항고혈압제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 아밀로리드, 벤드로플루메티아지드인 이뇨제 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 항고혈압제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 카르베디롤인 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 항고혈압제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 트랜돌라프리, 라미프릴, 제스트릴, 조페노프릴, 실라프릴, 테모카프릴, 스피라프릴, 모엑시프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 라미프릴, 테라조신, 우라피딘, 인도라민, 아몰술라롤, 알푸조신인 ACE 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 항고혈압제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 독사조신, 프라조신, 트리마조신인 알파-아드레날린 수용체 차단제 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 항고혈압제에 관한 것이다.
본 발명은
(a) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(b) 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
(c) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은
(a) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(b) HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
(c) 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
(d) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 포유동물은 이들의 혈장 중에 CETP를 함유하는 모든 포유동물, 예를 들어 토끼 및 영장류, 예컨대 원숭이 및 인간을 의미한다. 특정한 기타 포유동물, 예를 들어 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말은 혈장 중에 CETP를 함유하지 않아 이에 포함되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" "치료하다" 또는 "치료"는 방지용 (예를 들어, 예방) 및 임시 치료를 포함한다.
"제약상 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및(또는) 염이 제제의 기타 성분과 상용되고, 이의 수용체에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
표현 "프로드럭"은 투여 후 생체내에서 어떠한 화학적 또는 생리학적 과정을 통해서 방출되는 약물 전구체인 화합물을 말한다 (예를 들어, 프로드럭이 생리학적 pH에서 효과를 내거나 효소 작용을 통해 목적하는 약물 형태로 전환됨).
표현 "제약상 허용가능한 염"은 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트 및 4-톨루엔술포네이트 (이로써 제한되지 않음) 등의 음이온을 함유하는 비독성 음이온 염을 말한다. 상기 표현은 또한 비독성 양이온 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성화된 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민 (N-메틸-글루카민), 베네타민 (N-벤질펜에틸아민), 페페라진 또는 트로메타민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로펜디올) (이로써 제한되지 않음)을 말한다.
본원에서 사용되는 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 미치는 방법으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 말한다.
용어 "cis"는 서로에 대한 및 고리의 평면에 대한 두개의 치환기의 배향성을 말한다 (모두 "위"이거나 모두 "아래"임). 유사하게, 용어 "trans"는 서로에 대한 및 고리의 평면에 대한 두개의 치환기의 배향성을 말한다 (치환기는 고리의 반대편에 존재함).
알파 및 베타는 고리의 평면 (즉, 면(page))에 대한 치환기의 배향성을 말한다. 베타는 고리의 평면 (즉, 면) 위이고, 알파는 고리의 평면 (즉, 면) 아래이다.
당업계의 화학자들은 본 발명의 특정 화합물이 특히 입체화학 또는 기하학적 배열에 의해 입체이성질체 및 배위 이성질체가 될 수 있는 하나 이상의 원자를 가질 것이라는 것을 인지할 것이다. 상기 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 또한 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
본 발명은 CETP 억제제의 임의의 특정 구조 또는 군에 의해 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명은 하나의 부류로서의 CETP 억제제에 대한 일반적인 적용성을 가진다. 본 발명의 대상일 수 있는 화합물은 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1; WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; 및 EP 987251를 비롯한 다수의 특허 및 공개된 출원에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명과의 유용성이 발견된 하나의 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 Ia의 옥시 치환된 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용가능한 염, 상기 화합물의 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RI-1은 수소, YI, WI-XI 또는 WI-YI이고;
여기서, WI은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XI은 -O-YI, -S-YI, -N(H)-YI 또는 -N-(YI)2 이고;
여기서, YI은 각각의 경우에 대해 독립적으로 ZI이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 ZI로 일-치환되고;
여기서, ZI은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZI 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RI-3은 수소 또는 QI이고;
여기서, QI은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VI으로 일-치환되고;
여기서, VI은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VI 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RI-4는 QI-1 또는 VI-1이고;
여기서, QI-1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VI-1로 일-치환되고;
여기서, VI-1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이고;
여기서, 상기 VI-1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C 6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, RI-3은 반드시 VI를 함유하거나 또는 RI-4는 반드시 VI-1 을 함유해야 하고;
RI-5, RI-6, RI-7 및 RI-8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 옥시이고, 여기서, 상기 옥시는 TI로 치환되거나, 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 12-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 TI로 일-치환되고;
여기서, TI은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화되지 않고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TI 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환된다.
화학식 Ia의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 본원과 공동 명의의 미국 특허 제6,140,342호, 동 제6,362,198호 및 유럽 특허 출원 제987251호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 Ia의 화합물로부터 선택된다.
[2R,4S] 4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-디니트로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-에틸에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,
[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르; 및
[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-에틸-부틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 히드로클로라이드.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 II의 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RII-1은 수소, YII, WII-XII 또는 WII-YII 이고;
여기서, WII는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XII는 -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII 또는 -N-(YII) 2이고;
여기서, YII는 각각의 경우에 대해 독립적으로 ZII이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 ZII로 일-치환되고;
ZII는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나, 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZII 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6 )알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬은 1 내지 9개의 불소로 임의 치환되고;
RII-3은 수소 또는 QII이고;
여기서, QII는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VII로 일-치환되고;
여기서, VII는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VII 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RII-4는 QII-1 또는 VII-1이고;
여기서, QII-1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VII-1로 일-치환되고;
여기서, VII-1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이고;
여기서, 상기 VII-1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C 6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, RII-3은 반드시 VII를 함유하거나 또는 RII-4는 반드시 VII-1 을 함유해야 하고;
RII-5, RII-6, RII-7 및 RII-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 TII로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 (C1-C12) 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소는 임의로 TII로 일-치환되고;
여기서, TII는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화되지 않고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나, 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TII 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6 )알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환된다 (단, 하나 이상의 치환기 RII-5, RII-6, RII-7 및 RII-8은 수소가 아니며, 옥시를 통해 퀴놀린 잔기와 연결되어서는 안됨).
화학식 II의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 본원과 공동 명의의 미국 특허 제6,147,090호, 미국 특허 출원 제09/671,400호 (2000년 9월 27일 출원됨) 및 PCT 공개문헌 제WO00/17166호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 II의 화합물로부터 선택된다.
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2,6,7-트리메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 III의 고리화된 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RIII-1은 수소, YIII, WIII-XIII 또는 WIII-YIII 이고;
여기서, WIII는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XIII은 -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII 또는 -N-(YIII) 2이고;
YIII는 각각의 경우에 대해 독립적으로 ZIII이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 ZIII로 일-치환되고;
여기서, ZIII는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나; 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZIII 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6 )알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RIII-3은 수소 또는 QIII이고;
여기서, QIII는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VIII로 일-치환되고;
여기서, VIII는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VIII 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나 또는 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐은 또한 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RIII-4는 QIII-1 또는 VIII-1이고;
여기서, QIII-1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 V1II-1로 일-치환되고;
여기서, VIII-1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이고;
여기서, 상기 VIII-1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C 6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 가지고;
여기서, RIII-3은 반드시 VIII을 함유하거나 또는 RIII-4는 반드시 VIII-1 을 함유해야 하고;
RIII-5 및 RIII-6 또는 RIII-6 및 RIII-7, 및(또는) RIII-7 및 RIII-8은 함께 연결될 수 있고, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, RIII-5 및 RIII-6 또는 RIII-6 및 RIII-7 및(또는) RIII-7 및 RIII-8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C 4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C 4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1 -C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6 )알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖는다 (단, 하나 이상의 고리를 형성하지 않을 수 있는 경우에서 RIII-5, RIII-6, RIII-7 및(또는) RIII-8은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1 -C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소를 가짐).
화학식 III의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 본원과 공동 명의의 미국 특허 제6,147,089호, 동 제6,310,075호 및 유럽 특허 출원 제99307240.4호 (1999년 9월 14일 출원됨)에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 III의 화합물로부터 선택된다.
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타[g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-1H-2-티아-5-아자-시클로펜타[b]나프탈렌-5-카르복실산 에틸 에스테르;
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[2,3-g]퀴놀린-5-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,8-테트라히드로-2H-푸로[3,4-g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[7R,9S] 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사히드로-6-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-카르복실산 에틸 에스테르; 및
[6S,8R] 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사히드로-9-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-9-카르복실산 에틸 에스테르.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 IV의 4-카르복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RIV-1은 수소, YIV, WIV-XIV 또는 WIV-YIV 이고;
여기서, WIV는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XIV가 -O-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV 또는 -N-(YIV) 2이고;
여기서, YIV는 각각의 경우에 대해 독립적으로 ZIV이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 ZIV로 일-치환되고;
여기서, ZIV는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZIV 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6 )알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RIV-2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이거나, (여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환됨); 또는 상기 RIV-2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 고리이고, 여기서, 상기 RIV-2 고리는 임의로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
여기서, 상기 RIV-2 고리는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되고 (단, RIV-2는 메틸이 아님);
RIV-3은 수소 또는 QIV이고;
여기서, QIV는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VIV로 일-치환되고;
여기서, VIV는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VIV 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RIV-4는 QIV-1 또는 VIV-1이고;
여기서, QIV-1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VIV-1로 일-치환되고;
여기서, VIV-1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이고;
여기서, 상기 VIV-1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C 6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, RIV-3은 반드시 VIV를 함유하거나 또는 RIV-4는 반드시 VIV-1 을 함유해야 하고;
RIV-5, RIV-6, RIV-7 및 RIV-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 TIV로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 (C1-C12) 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소는 임의로 TIV로 일-치환되고;
여기서, TIV는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화되지 않고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TIV 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6 )알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, RIV-5 및 RIV-6 또는 RIV-6 및 RIV-7 및(또는) RIV-7 및 RIV-8은 함께 연결될 수 있고, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, RIV-5 및 RIV-6 또는 RIV-6 및 RIV-7 및(또는) RIV-7 및 RIV-8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C 4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C 4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C 6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환된다 (단, RIV-2가 카르복실이거나 (C1-C4)알킬카르복실일 때, RIV-1 은 수소가 아님).
화학식 IV의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 본원과 공동 명의의 미국 특허 제6,197,786호, 미국 출원 일련번호 제09/685,3000 (2000년 10월 10일 출원됨) 및 PCT 공개문헌 제WO 00/17164호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물로부터 선택된다.
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 2-시클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르이고;
[2R,4R] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 또한 토르세트라피브로 공지된 [2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르이다. 토르세트라피브는 하기 화학식으로 표시된다.
CETP 억제제, 특히 토르세트라피브 및 상기 화합물의 제조 방법이 그의 기재 내용이 본원에서 참고로 도입된 PCT 출원 제WO 01/40190A1호, 제WO 02/088085A2호 및 제WO 02/088069A2호 중 미국 특허 제6,197,786호 및 제6,313,142호에 상세하게 개시되어 있다. 토르세트라피브는 인간 GI 관 중 루멘 유동체와 같은 수성 환경에서 현저하게 낮은 용해도를 갖는다. 토르세트라피브의 수용해도는 약 0.04 ㎍/ml 미만이다. 토르세트라피브는 목적하는 치료 효과를 이끌어내도록 혈액으로 충분히 흡수시키기 위해, GI 관에서 충분한 약물 농도를 달성하기 위한 GI 관에 대한 용해성이 향상된 형태로 존재해야 한다.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 V의 4-아미노 치환된-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RV-1은 YV, WV-XV 또는 WV-YV이고;
여기서, WV는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XV가 -O-YV, -S-YV, -N(H)-YV 또는 -N-(YV)2 이고;
여기서, YV는 각각의 경우에 대해 독립적으로 ZV이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 ZV로 일-치환되고;
여기서, ZV는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZV 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RV-2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이거나 (여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환됨); 또는 상기 RV-2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7-원 고리이고, 여기서, 상기 RV-2 고리는 임의로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
여기서, 상기 RV-2 고리는 임의로 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C 1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일-, 이- 또는 삼-치환되고;
RV-3은 수소 또는 QV이고;
여기서, QV는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VV로 일-치환되고;
여기서, VV는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VV 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1 -C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
RV-4는 시아노, 포르밀, WV-1QV-1, WV-1VV-1, (C 1-C4)알킬렌VV-1 또는 VV-2이고;
여기서, WV-1은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO2이고,
여기서, QV-1은 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 VV-1로 일-치환되고;
여기서, VV-1은 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이거나 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VV-1 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C 1-C6)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 옥소로 일-치환되고, 또한 상기 (C1-C6 )알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소로 치환되고;
여기서, VV-2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 고리이고;
여기서, 상기 VV-2 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬, (C 1-C2)알콕시, 히드록시 또는 옥소로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C2)알킬은 임의로 1 내지 5개의 불소를 갖고;
여기서, RV-4는 C4 질소에 직접적으로 연결된 옥시카르보닐을 포함하지 않고;
여기서, RV-3은 반드시 VV를 함유하거나 또는 RV-4는 반드시 VV-1 을 함유해야 하고;
RV-5, RV-6, RV-7 및 RV-8은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 TV로 치환되거나, 또는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 (C1-C12) 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서, 탄소는 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의로 TV로 일-치환되고;
여기서, TV는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 포화되지 않고 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 고리, 또는 독립적으로 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원의 2개의 융합된 고리로 이루어진 비시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TV 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2 -C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖고;
여기서, RV-5 및 RV-6 또는 RV-6 및 RV-7, 및(또는) RV-7 및 RV-8은 또한 함께 연결될 수 있고, 부분적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 하나 이상의 4 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, RV-5 및 RV-6 또는 RV-6 및 RV-7 및(또는) RV-7 및 RV-8에 의해 형성된 상기 고리는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 임의로 1 내지 9개의 불소를 갖는다.
화학식 V의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 본원과 공동 명의의 미국 특허 제6,140,343호, 미국 특허 출원 일련번호 제09/671,221호 (2000년 9월 27일 출원) 및 PCT 공개문헌 제WO 00/17165호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 V의 화합물로부터 선택된다.
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3'4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 VI의 시클로알카노-피리딘 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
AVI은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 또는 알콕시 또는 화학식 -BNRVI-3RVI-4의 형태인 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환기로 임의 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
여기서, RVIII-3 및 RVIII-4는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
DVI은 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 또는 화학식 RVI-5LVI, 또는 RVI-9-TVI-VVI-XVI에 따른 라디칼로 임의 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
RVI-5, RVI-6 및 RVI-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 포화되거나 또는 불포화되고, S, N 및(또는) O의 시리즈로부터 4개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤조-축합된 5- 내지 7-원 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내거나 (여기서, 상기 고리는 N 관능기를 통해 질소를 함유하는 고리의 경우에서도, 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 S, N 및(또는) O의 시리즈로부터 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤조-축합된 방향족 5 내지 7-원 헤테로사이클의 형태 및(또는) 화학식 BORVI-10, -SRVI-11, -SO2 RVI-12 또는 BNRVI-13RVI-14에 따른 기의 형태인 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 임의 치환되고,
여기서, RVI-10, RVI-11 및 RVI-12는 서로 독립적으로 다시 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 형태인 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
RVI-13 및 RVI-14는 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RVI-3 및 RVI-4 의 의미를 가짐), 또는
RVI-5 및(또는) RVI-6은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고,
RVI-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
RVI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬이거나 또는 화학식 -NRVI-15RVI-16에 따른 라디칼을 나타내거나,
(여기서, RVI-15 및 RVI-16은 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RVI-3 및 RVI-4의 의미를 가짐), 또는
RVI-7 및 RVI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRVI-17에 따른 라디칼을 형성하고,
여기서,
RVI-17은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타내고,
LVI은 2개 이하의 히드록실기로 임의 치환되는 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고,
TVI 및 XVI은 동일하거나 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타내거나, 또는
TVI 또는 XVI은 결합을 나타내고,
VVI은 산소 또는 황 원자, 또는 BNRVI-18 기를 나타내고,
여기서, RVI-18은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내고,
EVI은 임의로 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록실로 임의 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의 치환되는 페닐을 나타내고,
RVI-1 및 RVI-2는 함께 카르보닐 기 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼로 치환되어야 하는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고,
여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 1, 2 또는 3을 나타내고,
RVI-19는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬 또는 히드록실로 임의 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 다시 치환될 수 있는 페닐로 임의 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐 및 화학식 BORVI-22에 따른 기로 임의 치환되는 알킬을 나타내거나,
(여기서, RVI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타냄), 또는
RVI-19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환되는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤조일 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실을 나타내고,
RVI-20 및 RVI-21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는
RVI-20 및 RVI-21은 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 형성된 카르보시클릭 고리는 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 다시 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실의 형태인 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐의 형태인 동일하거나 상이한 6개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 동일 탄소 원자에 2개의 치환기가 결합되고(거나) 상기 형성된 카르보시클릭 고리는 또한 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 임의 치환되는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질의 형태 및(또는) 임의로 하기 화학식에 따른 라디칼의 형태인 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 동일 탄소 원자에 2개의 치환기가 결합되고,
여기서, c는 1, 2, 3 또는 4의 수이고,
d는 0 또는 1의 수이고,
RVI-23 및 RVI-24는 동일하거나 상이하며, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 이것은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로 형태인 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 임의 치환되고(거나) 상기 형성된 카르보시클릭 고리는 하기 화학식에 따른 스피로-연결된 라디칼로 임의 치환되고,
여기서, WVI은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
YVI 및 Y'VI은 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
f는 1 또는 2의 수이고,
RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30 및 RVI-31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나,
RVI-25 및 RVI-26 또는 RVI-27 및 RVI-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 쇄를 나타내거나,
RVI-25 및 RVI-26 또는 RVI-27 및 RVI-28은 각각 함께 하기 화학식에 따른 라디칼을 형성하고,
여기서, WVI은 상기 주어진 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
RVI-32 및 RVI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO2 또는 BNRVI-34에 따른 기를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, RVI-34는 수소 원자, 페닐, 벤질 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 그의 염 및 N 옥시드를 나타내는데, 단 5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐을 제외한다.
화학식 VI의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 유럽 특허 출원 EP 818448 A1, 미국 특허 제6,207,671호 및 동 제6,069,148호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VI의 화합물로부터 선택된다.
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온;
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온;
[2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온;
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온;
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올;
5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린; 및
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 VII의 치환된 피리딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 호변이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RVII-2 및 RVII-6은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 불소화 알킬, 불소화 아르알킬, 염화불소화 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, 하나 이상의 RVII-2 및 RVII-6은 불소화 알킬, 염화불소화 알킬 또는 알콕시알킬이고;
RVII-3은 히드록시, 아미도, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시메틸 -CHO, -CO2RVII-7 및 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-7은 수소, 알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, RVII-15a는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-16a는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RVII-4는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬; 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 아릴로일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로시클릴로일옥시, 알콕시카르보닐, 알켄옥시카르보닐, 알킨옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아릴디알킬아미노, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알케닐실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, RVII-8a 및 RVII-8b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, -SO2RVII-9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, RVII-9는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, -OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, RVII-10a 및 RVII-10b은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, -OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, RVII-11a 및 RVII-11b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RVII-5는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 알케닐카르보닐옥시알킬, 알키닐카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알킬티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알케닐, 알킨옥시알케닐, 아릴옥시알케닐, 헤테로아릴옥시알케닐, 헤테로시클릴옥시알케닐, 시아노, 히드록시메틸, -CO2RVII-14로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, RVII-14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 및 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(여기서, RVII-15b는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 아로일옥시 및 알킬술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-16b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알콕시 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-17 및 RVII-18은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-19는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SRVII-20, - ORVII-21 및 BRVII-22CO2RVII-23 으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, RVII-20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로시클릴, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-22는 알킬렌 또는 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-24는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-25는 헤테로시클릴리데닐임);
(여기서, RVII-26 및 RVII-27은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-28 및 RVII-29는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-30 및 RVII-31은 독립적으로 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시임);
(여기서, RVII-32 및 RVII-33은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-36은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-37 및 RVII-38은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-39는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-40은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알킬닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알켄옥시, 헤테로시클릴알킨옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택됨);
-N=RVII-41,
(여기서, RVII-41은 헤테로시클릴리데닐임);
(여기서, RVII-42는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-43은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-44는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
-N=S=0;
-N=C=S;
-N=C=O;
-N3;
-SRVII-45
(여기서, RVII-45는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로시클릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알케닐, 아미노카르보닐알키닐, 아미노카르보닐아릴, 아미노카르보닐헤테로아릴 및 아미노카르보닐헤테로시클릴, -SRVII-46 및 -CH2RVII-47로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, RVII-46은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-47은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-48은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-49는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-50은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, RVII-51은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(여기서, RVII-53은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);
단, RVII-5가 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알케닐로 이루어진 군으로 선택될 때, 상응하는 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알케닐의 헤테로시클릴 라디칼은 8-락톤이 아니고; RVII-4가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, RVII-2 및 RVII-2 중 하나가 트리플루오로메틸일 때, RVII-2 및 RVII-6 중 그 다른 하나는 디플루오로메틸이다.
화학식 VII의 화합물 및 그의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 9941237-A1호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 VII의 CETP 억제제는 디메틸 5,5-디티오비스 [2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘-카르복실레이트]이다.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 VIII의 치환된 비페닐 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
AVIII은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 또는 알콕시 또는 화학식 -NRVIII-1RVIII-2의 기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 3 회 이하로 임의 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
여기서, RVIII-1 및 RVIII-2은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
DVIII은 히드록시로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고
EVIII 및 LVIII은 모두 동일하거나 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로 임의 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나,
EVIII은 상기 언급한 의미를 갖고,
이 경우에 LVIII은 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시 또는 화학식 -NRVIII-3RVIII-4의 기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 3 회 이하로 임의 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나,
(여기서, RVIII-3 및 RVIII-4는 동일하거나 상이하며, 상기 RVIII-1 및 RVIII-2와 동일한 의미를 가짐)
EVIII는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실 또는 알콕시 또는 화학식 -NRVIII-5RVIII-6의 기로 동일한 방식으로 또는 상이하게 3 회 이하로 임의 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬를 나타내거나, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
(여기서, RVIII-5 및 RVIII-6은 동일하거나 상이하며, 상기 RVIII-1 및 RVIII-2와 동일한 의미를 가짐)
이 경우에 LVIII은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타내거나 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬옥시를 나타내고,
TVIII은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
여기서, RVIII-7 및 RVIII-8은 동일하거나 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나,
S, N 및(또는) O 시리즈로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 벤조-축합된 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭 화합물을 나타내고, 이들은 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐로 동일한 방식으로 또는 상이하게 3 회 이하로 임의 치환되고, 이것은 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있고(거나) 상기 고리는 화학식 -NRVIII-11RVIII-12의 기로 치환되고,
여기서, RVIII-11 및 RVIII-12는 동일하거나 상이하며, 상기 RVIII-1 및 RVIII-2와 동일한 의미를 갖고,
XVIII은 히드록시로 2 회 이하로 임의 치환되는 각각 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 쇄 또는 알케닐 쇄를 나타내고,
RVIII-9는 수소를 나타내고,
RVIII-10은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 머캅토, 트리플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 -NRVIII-13RVIII-14의 라디칼을 나타내거나,
(여기서, RVIII-13 및 RVIII-14는 동일하거나 상이하며, 상기 RVIII-1 및 RVIII-2와 동일한 의미를 가짐)
RVIII-9 및 RVIII-10은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다.
화학식 VIII의 화합물은 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 9804528호에 개시되어 있다.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 IX의 치환된 1,2,4-트리아졸 및 그의 제약상 허용가능한 염 또는 호변이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
RIX-1은 고급 알킬, 고급 알케닐, 고급 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;
여기서, RIX-2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서, RIX-2는 치환가능한 위치에서 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴, 아르알킬, 아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의 치환되고;
여기서, RIX-3은 히드리도, -SH 및 할로로부터 선택되고;
단, RIX-1이 고급 알킬일 때, 및 RIX-3이 BSH일 때, RIX-2는 페닐 또는 4-메틸페닐일 수 없다.
화학식 IX의 화합물 및 그의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 9914204호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IX의 화합물로부터 선택된다.
2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-시클로헥실-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-피리딜)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2,6-디메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(2-클로로페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-트리데실-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(1-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2,5-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(4-아미노술포닐페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-도데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-운데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온; 및
2,4-디히드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 X의 헤테로-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체 또는 N-옥시드로 이루어진다.
상기 식 중,
AX는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되고, S, N 및(또는) O를 포함하는 시리즈로부터 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의로 벤조-축합된 5 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 포화된 헤테로시클릭 고리가 질소 관능기와 결합되는 경우, 임의로 그에 브릿지되고, 여기서, 상기 언급한 방향족 계는 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시의 형태인 동일하거나 상이한 치환기로 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시 또는 화학식 BNRX-3RX-4의 기로 5회 이하로 임의 치환되거나,
(여기서, RX-3 및 RX-4는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
AX는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
DX는 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
RX-5, RX-6 및 RX-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 임의로 벤조-축합되고, 포화되거나 또는 불포화되고, S, N 및(또는) O로 이루어진 시리즈로부터의 5- 내지 7-원 방향족 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내거나 (여기서, 상기 고리는 N 관능기를 통해 질소를 함유하는 고리의 경우에서도, 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 S, N 및(또는) O의 시리즈로부터 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 벤조-축합된 방향족 5 내지 7-원 헤테로사이클의 형태 및(또는) 화학식 BORX-10, -SRX-11, -SO2RX-12 또는 BNRX-13RX-14에 따른 기의 형태인 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 임의 치환되고,
여기서, RX-10, RX-11 및 RX-12는 서로 독립적으로 다시 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬의 형태인 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
RX-13 및 RX-14는 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RX-3 및 RX-4 의 의미를 가짐), 또는
RX-5 및(또는) RX-6은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고,
RX-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
RX-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬이거나 또는 화학식 -NRX-15RX-16에 따른 라디칼을 나타내거나,
(여기서, RX-15 및 RX-16은 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RX-3 및 RX-4의 의미를 가짐), 또는
RX-7 및 RX-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRX-17에 따른 라디칼을 형성하고,
여기서,
RX-17은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타내고,
LX은 2개 이하의 히드록실기로 임의 치환되는 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고,
TX 및 XX은 동일하거나 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타내거나, 또는
TX 또는 XX은 결합을 나타내고,
VX은 산소 또는 황 원자, 또는 BNRX-18 기를 나타내고,
여기서, RX-18은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내고,
EX은 임의로 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록시로 임의 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
RX-1 및 RX-2는 함께 카르보닐 기 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼로 치환되어야 하는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고,
여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 1, 2 또는 3을 나타내고,
RX-19는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬 또는 히드록실로 임의 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 다시 치환될 수 있는 페닐로 임의 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐 및 화학식 BORX-22에 따른 기로 임의 치환되는 알킬을 나타내거나,
(여기서, RX-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타냄), 또는
RX-19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환되는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실을 나타내고,
RX-20 및 RX-21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는
RX-20 및 RX-21은 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 형성된 카르보시클릭 고리는 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 다시 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실의 형태인 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐의 형태인 동일하거나 상이한 6개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 동일 탄소 원자에 2개의 치환기가 결합되고(거나) 상기 형성된 카르보시클릭 고리는 또한 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 임의 치환되는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질의 형태 및(또는) 임의로 하기 화학식에 따른 라디칼의 형태인 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 동일 탄소 원자에 2개의 치환기가 결합되고,
여기서, c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
d는 0 또는 1의 수를 나타내고,
RX-23 및 RX-24는 동일하거나 상이하며, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 이것은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로로 동일하거나 상이하게 2 회 이하로 임의 치환되고(거나) 상기 형성된 카르보시클릭 고리는 하기 화학식에 따른 스피로-연결된 라디칼로 임의 치환되고,
여기서, WX은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
YX 및 Y'X은 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,
f는 1 또는 2의 수를 나타내고,
RX-25, RX-26, RX-27, RX-28, RX-29, RX-30 및 RX-31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나,
RX-25 및 RX-26 또는 RX-27 및 RX-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 쇄를 나타내거나,
RX-25 및 RX-26 또는 RX-27 및 RX-28은 각각 함께 하기 화학식에 따른 라디칼을 형성하고,
여기서, WX은 상기 주어진 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,
RX-32 및 RX-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO2 또는 BNR X-34에 따른 기를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, RX-34는 수소 원자, 페닐, 벤질 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다.
화학식 X 및 그의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 9914215호에 기재되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 X의 화합물로부터 선택된다.
2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;
2-시클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린; 및
2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(트리플루오로메틸벤옥실)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XI의 치환된 테트라히드로 나프탈린 및 유사체 화합물 및 그의 입체이성질체, 입체이성질체 혼합물 및 염으로 이루어진다.
상기 식 중,
AXI는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 또는 불포화되고, S, N 및(또는) O 시리즈로부터 4개 이하의 헤테로원자를 갖으며, 벤조-축합될 수 있는 5 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서, 상기 언급한 아릴 및 헤테로시클릭 고리계는 시아노, 할로겐, 니트로, 카르복시, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-메톡시 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 옥시알콕시카르보닐 또는 알콕시 또는 화학식 NRXI-13RXI-14의 기로 5 회 이하로 임의 치환되고;
여기서, RXI-3 및 RXI-4는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
DXI는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
RX-5, RX-6 및 RX-9는 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬을 나타내거나, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내거나, 포화되거나 또는 불포화되고, S, N 및(또는) O 시리즈의 헤테로원자를 4개 이하 함유하고, 벤조-축합될 수 있는 5- 내지 7-원 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클을 나타내거나 (여기서, 상기 사이클은 N 관능기를 통해 질소를 함유하는 고리의 경우에서도, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 S, N 및(또는) O 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 벤조-축합될 수 있는 방향족 5 내지 7-원 헤테로사이클의 형태 및(또는) 화학식 BORXI-10, -SRXI-11, -SO2 RXI-12 또는 BNRXI-13RXI-14에 따른 기의 형태인 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 임의 치환되고,
여기서, RXI-10, RXI-11 및 RXI-12는 서로 독립적으로 다시 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 동일하거나 상이하게 2개 이하로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
RXI-13 및 RXI-14는 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RXI-3 및 RXI-4 의 의미를 가짐), 또는
RXI-5 및(또는) RXI-6은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고,
RXI-7은 수소, 할로겐 또는 메틸을 나타내고,
RXI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬이거나 또는 화학식 -NRXI-15RXI-16에 따른 라디칼을 나타내거나,
(여기서, RXI-15 및 RXI-16은 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RXI-3 및 RXI-4의 의미를 가짐), 또는
RXI-7 및 RXI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRXI-17에 따른 라디칼을 형성하고,
여기서,
RXI-17은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타내고,
LXI은 2개 이하의 히드록시로 임의 치환될 수 있는 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고,
TXI 및 XXI은 동일하거나 상이하며, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타내거나, 또는
TXI 또는 XXI은 결합을 나타내고,
VXI은 산소 또는 황 원자, 또는 BNRXI-18 기를 나타내고,
여기서, RXI-18은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내고,
EXI은 임의로 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록시로 임의 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 페닐을 나타내고,
RXI-1 및 RXI-2는 함께 카르보닐 기 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼로 치환되어야 하는 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고,
여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며, 1, 2 또는 3을 나타내고,
RXI-19는 수소, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬 또는 히드록실로 임의 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 다시 치환될 수 있는 페닐로 임의 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐 및 화학식 ORXI-22에 따른 기로 임의 치환되는 알킬을 나타내거나,
(여기서, RXI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤질을 나타냄), 또는
RXI-19는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실을 나타내고,
RXI-20 및 RXI-21은 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는
RXI-20 및 RXI-21은 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 상기 RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 다시 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실의 형태인 동일하거나 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐의 형태인 동일하거나 상이한 6개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 동일 탄소 원자에 2개의 치환기가 결합되고(거나) 상기 RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 또한 다시 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 임의 치환되는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질의 형태 및(또는) 임의로 하기 화학식에 따른 라디칼의 형태인 동일하거나 상이한 5개 이하의 치환기로 임의 치환되고, 동일 탄소 원자에 2개의 치환기가 결합되고,
여기서, c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
d는 0 또는 1의 수를 나타내고,
RXI-23 및 RXI-24는 동일하거나 상이하며, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 이것은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로로 동일하거나 상이하게 2개 이하로 임의 치환되고(거나) 상기 RXI-1 및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 하기 화학식에 따른 스피로-연결된 라디칼로 치환될 수 있고,
여기서, WXI은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
YXI 및 Y'XI은 함께 2- 내지 6-원 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,
f는 1 또는 2의 수를 나타내고,
RXI-25, RXI-26, RXI-27, RXI-28, RXI-29, RXI-30 및 RXI-31은 동일하거나 상이하며, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내거나,
RXI-25 및 RXI-26 또는 RXI-27 및 RXI-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 쇄를 나타내거나,
RXI-25 및 RXI-26 또는 RXI-27 및 RXI-28은 각각 함께 하기 화학식에 따른 라디칼을 형성하고,
여기서, WXI은 상기 주어진 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
RXI-32 및 RXI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO2 또는 BNRXI-34의 기를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고,
여기서, RXI-34는 수소 원자, 페닐, 벤질 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다.
화학식 XI의 화합물 및 그의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 9914174호에 기재되어 있다.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XII의 2-아릴-치환된 피리딘 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어진다.
상기 식 중,
AXII 및 EXII는 동일하거나 상이하며, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시 알킬 또는 알콕시 또는 화학식 -NRXII-1RXII-2의 기로 동일하거나 상이하게 5회 이하로 치환될 수 있는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
여기서 RXII-1 및 RXII-2는 동일하거나 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
DXII는 히드록시로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
LXII는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 히드록시로 치환될 수 있는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고
TXII는 화학식 RXII-3-RXII- 또는 의 라디칼을 나타내고,
여기서, RXII-3 및 RXII-4는 동일하거나 상이하며, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 S, N 및(또는) O 시리즈로부터 3개 이하의 헤테로원자를 갖고, 벤조 축합될 수 있는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로사이클이고, 이들은 동일하거나 상이한, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 니트로 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 다시 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오로 3회 이하로 치환 될 수 있고(거나) 화학식 -NRXII-7RXII-8의 기로 치환될 수 있고,
여기서,
RXII-7 및 RXII-8은 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RVI-3 및 RVI-4 의 의미를 갖고,
XXII는 히드록시 또는 할로겐으로 2회 이하로 치환될 수 있는 각각 2 내지 10 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐이고,
RXII-5는 수소를 나타내고,
RXII-6은 수소, 할로겐, 머캅토, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 화학식 BNRXII-9RXII-10의 라디칼을 나타내거나,
(여기서 RXII-9 및 RXII-10은 동일하거나 상이하며, 상기 주어진 RVI-3 및 RVI-4의 의미를 가짐)
RXII-5 및 RXII-6은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다.
화학식 XI의 화합물 및 이들의 제조 방법이 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 EP 796846-A1, 미국 특허 제6,127,383호 및 동 제5,925,645호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XII의 화합물로부터 선택된다.
4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-[(p-트리플루오로메틸페닐)-(플루오로)-메틸]-5-(1-히드록시에틸) 피리딘;
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸페닐)-플루오로메틸]-3-히드록시메틸) 피리딘; 및
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트리플루오로메틸페닐) 비닐]-3-히드록시메틸) 피리딘.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 수화물 또는 용매화물로 이루어진다.
상기 식 중,
RXIII는 직쇄 또는 분지쇄 C1-10 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C2-10 알케닐; 할로겐화 C1-4 저급 알킬; 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 치환될 수 있는 C5-8 시클로알케닐; 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬 C1-10 알킬; 치환될 수 있는 아릴; 치환될 수 있는 아르알킬; 또는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖고 치환될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기이고;
XXIII-1, XXIII-2, XXIII-3, XXIII-4는 동일하거나 상이할 수 있고, 이들은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4 저급 알킬, 할로겐화 C1-4 저급 알킬, C1-4 저급 알콕시, 시아노기, 니트로기, 아실 또는 아릴이고;
YXIII는 -CO- 또는 BS02-이고;
ZXIII는 수소 원자 또는 머캅토 보호기이다.
화학식 XIII의 화합물 및 이들의 제조 방법은 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 98/35937호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIII의 화합물로부터 선택된다.
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[2,2-디메틸-프로판아미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-메틸-시클로헥산카르복스아미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로펜탄카르복스아미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로헥산카르복스아미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(2-에틸부틸)-시클로헥산카르복스아미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복스아미드;
프로판에티오산, 2-메틸-S-[2[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르;
프로판에티오산, 2,2-디메틸-S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르; 및
에탄에티오산, S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XIV의 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴 tert-헤테로알킬아민 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진다.
상기 식 중,
nXIV는 0 내지 5에서 선택되는 정수이고;
RXIV-1은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬 및 할로알케닐옥시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
XXIV는 O, H, F, S, S(O), NH, N(OH), N(알킬) 및 N(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-16은 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노카르보알콕시, 디카르보알콕시알킬, 모노카르복스아미도, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 디알콕시포스포노알킬, 트리알킬실릴, 및 공유 단일 결합, 및 RXIV-4, RXIV-8, RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 치환기의 결합 지점에 연결된 1 내지 4개의 인접 원자를 가진 선형 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되어 5 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단, RXIV-2가 알킬이고 X가 H 또는 F인 RXIV-16가 존재하지 않는 경우, 상기 스페이서 잔기는 공유 단일 결합 이외의 것이고;
DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1은 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 2개가 O 및 S이고 DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 4개 이하가 N인 경우, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 1개 이하는 공유 결합이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 1개 이하는 O이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 1개 이하는 S이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2 및 KXIV-1 중 1개가 공유 결합이어야만 하고;
DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2는 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2 중 2개가 O 및 S이고 DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2 중 4개 이하가 N인 경우, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2 중 1개 이하가 선택되지만, 단, 결합이고, D XIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2 중 1개 이하가 O이고, DXIV-3, DXIV-4, J XIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2 중 1개 이하가 S이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4 및 KXIV-2 중 1개가 선택되지만, 단, 결합이여야만 하고;
RXIV-2는 독립적으로 히드리도, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아르알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 알로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아르알킬술피닐알킬, 아르알킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-2 및 RXIV-3은 함께 공유 단일 결합, 및 1 내지 6개의 인접 원자를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 선형 스페이서 잔기를 형성하여 3 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 4 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
RXIV-3은 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 아르알콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아르알킬술피닐알킬, 아르알킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
YXIV는 공유 단일 결합, (C(RXIV-14)2)qXIV (여기서, qXIV 는 1 및 2로부터 선택되는 정수임) 및 (CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV (여기서, qXIV 및 pXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되는 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-14는 독립적으로 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬알콕시, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알콕시티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아르알킬술피닐알킬, 아르알킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노알킬, RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 지점에 연결된 3 내지 6개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서 및 RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 지점에 연결된 2 내지 5개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단, YXIV이 공유 결합인 경우, RXIV-14 치환기는 YXIV에 부착되지 않고;
RXIV-14 및 RXIV-14가 상이한 원자에 결합되는 경우, 이들은 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 연결된 2 내지 5개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 포화된 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
RXIV-14 및 RXIV-14가 동일한 원자에 결합되는 경우, 이들은 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 연결된 3 내지 7개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되어 4 내지 8개의 인접 구성원를 갖는 시클로알킬, 4 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 4 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
WXIV는 O, C(O), C(S), C(O)N(RXIV-14), C(S)N(RXIV-14), (RXIV-14 )NC(O), (RXIV-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXIV-14), (RXIV-14 )NS(O)2 및 N(RXIV-14)로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 RXIV-14가 할로 및 시아노 이외의 것으로부터 선택되고;
ZXIV는 공유 단일 결합, (C(RXIV-15)2)qXIV-2 (여기서, qXIV-2 는 1 및 2로부터 선택되는 정수임) 및 (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV (여기서, jXIV 및 kXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되는 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되지만, 단, ZXIV가 공유 단일 결합인 경우, RXIV-15 치환기는 ZXIV에 부착되지 않고;
ZXIV가 (C(RXIV-15)2)qXIV (여기서, XIV는 1 및 2로부터 선택되는 정수임)인 경우, RXIV-15는 독립적으로 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아르알킬티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아르알킬술피닐알킬, 아르알킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아르알콕시, 디알콕시포스포노, 디아르알콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노알킬, RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 지점에 연결된 3 내지 6개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서, 및 RXIV-9 및 RXIV-13로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 지점에 연결된 2 내지 5개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴을 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-15 및 RXIV-15가 상이한 원자에 결합되는 경우, 이들은 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 연결된 2 내지 5개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 포화된 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
RXIV-15 및 RXIV-15가 동일 원자에 결합되는 경우, 이들은 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌 및 연결된 3 내지 7개의 원자 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되어 4 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알킬, 4 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 4 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 형성하고;
ZXIV가 (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV (여기서, jXIV 및 kXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택되는 정수임)인 경우, RXIV-15는 독립적으로 히드리도, 할로, 시아노, 아릴옥시, 카르복실, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 히드록시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아르알킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아르알킬술피닐알킬, 아르알킬술포닐알킬, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아르알콕시, 디알콕시포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노알킬, RXIV-4 및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 지점에 연결된 3 내지 6개의 원자 쇄 길이를 갖는 선형 잔기로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 스페이서 및 RXIV-9 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 지점에 연결된 2 내지 5개의 원자 쇄 길이를 갖는 선형 잔기로부터 선택되어 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9 , RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13은 독립적으로 퍼할로아릴옥시, 알카노일알킬, 알카노일알콕시, 알카노일옥시, N-아릴-N-알킬아미노, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴티오, 히드록시알콕시, 카르복스아미도알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알케닐옥시, 아르알카노일알콕시, 아르알케노일, N-알킬카르복스아미도, N-할로알킬카르복스아미도, N-시클로알킬카르복스아미도, N-아릴카르복스아미도알콕시, 시클로알킬카르보닐, 시아노알콕시, 헤테로시클릴카르보닐, 히드리도, 카르복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬술포닐, 아르알킬술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아르알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알키닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복스아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 아릴아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아르알콕시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 1 내지 5개의 비-히드리도 고리 치환기 RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7 및 RXIV-8이 존재하고, 1 내지 5개의 비-히드리도 고리 치환기 RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12 및 RXIV-13이 존재하고, RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12, 및 RXIV-13이 탄소 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성, 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 각각 독립적으로 선택되고;
RXIV-4와 RXIV-5, RXIV-5와 RXIV-6, RXIV-6과 R XIV-7, RXIV-7과 RXIV-8, RXIV-8과 RXIV-9, RXIV-9와 RXIV-10, RXIV-10과 RXIV-11, RXIV-11과 RXIV-12 , 및 RXIV-12와 RXIV-13은 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되는데, 여기서 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 구성원의 결합 지점을 연결하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 선형 잔기를 형성하여 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 또는 6개의 인접 구성원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성되지만, 단 스페이서 쌍 RXIV-4와 RXIV-5, RXIV-5와 RXIV-6, RXIV-6과 RXIV-7, 및 RXIV-7과 RXIV-8로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXIV-9와 RXIV-10, RXIV-10과 RXIV-11, RXIV-11과 RXIV-12, 및 RXIV-12와 RXIV-13으로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용되고;
RXIV-4와 RXIV-9, RXIV-4와 RXIV-13, RXIV-8과 R XIV-9, 및 RXIV-8과 RXIV-13은 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되는데, 여기서 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리 및 5 또는 6개의 인접 구성원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 선형 잔기를 형성되지만, 단 스페이서 쌍 RXIV-4와 RXIV-9, RXIV-4와 RXIV-13 , RXIV-8과 RXIV-9, 및 RXIV-8과 RXIV-13으로 이루어진 군 중 1개 이하를 동시에 사용한다.
화학식 XIV의 화합물 및 이들의 제조 방법은 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 00/18721호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 선택된다.
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸릴페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[(3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;,
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-3(t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XV의 치환된 N-지방족-N-방향족 tert-헤테로알킬아민 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진다.
상기 식 중,
nXV는 1 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
AXV 및 QXV는 독립적으로 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34) uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H,
로 이루어진 군으로부터 선택되나,
단, AXV 및 QXV 중 하나는 AQ-1이어야만 하고, AXV 및 QXV 중 하나는 AQ-2 및 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34) uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H로 이루어진 군으로부터 선택되어야만 하고;
TXV는 단일 공유 결합, O, S, S(O), S(O)2, C(RXV-33)=C(RXV-35) 및 C≡C으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
vXV는 0 내지 1로부터 선택되는 정수이되, 단 RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36 중 임의의 하나가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, vXV는 1이고;
uXV 및 wXV는 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;
AXV-1은 C(RXV-30)이고;
DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1은 독립적으로 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1 중 2개가 O 및 S이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1 중 4개 이하가 N인 경우, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1 중 1개 이하는 공유 결합이고, DXV-1, DXV-1, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1 중 1개 이하는 O이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1 중 1개 이하는 S이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2 및 KXV-1 중 1개는 공유 결합어야만 하고;
BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2는 독립적으로 C, C(RXV-30), N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단 BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-3, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2 중 5개 이하는 공유 결합이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2 중 2개 이하는 O이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4 , JXV-3, JXV-4 및 KXV-2 중 2개 이하는 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2 중 2개 이하는 동시에 O 및 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2 중 2개 이하는 N이고;
BXV-1과 DXV-3, DXV-3과 JXV-3, JXV-3과 KXV-2 , KXV-2와 JXV-4, JXV-4와 DXV-4, 및 DXV-4와 BXV-2는 고리내 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되는데, 여기서 상기 스페이서 쌍은 C(RXV-33)=C(RXV-35) 및 N=N로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단, 다른 스페이서 쌍이 C(RXV-33)=C(RXV-35), O, N 및 S 이외의 것이 아닌 경우, AQ-2는 5개 이상의 인접 구성원을 갖는 고리여야만 하고, 상기 스페이서 쌍의 군 중 2개 이하가 동시에 C(RXV-33)=C(RXV-35)이고, 상기 스페이서 쌍 중 1개 이하가 N=N일 수 있고;
RXV-1은 할로알킬 및 할로알콕시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-2는 히드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-3은 히드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
YXV는 공유 단일 결합, (CH2)q (여기서, q는 1 내지 2로부터 선택되는 정수임) 및 (CH2)j-O-(CH2)k (여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 독립적으로 선택되는 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZXV는 공유 단일 결합, (CH2)q (여기서, q는 1 내지 2로부터 선택되는 정수임), 및 (CH2)j-O-(CH2)k (여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 독립적으로 선택되는 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-4, RXV-8, RXV-9 및 RXV-13은 독립적으로 히드리도, 할로, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-30은 히드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬, 알케닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단, RXV-30이 탄소의 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 선택되고;
AXV-1에 결합된 경우의 RXV-30은 함께 RXV-10, RXV-11, RXV-12 , RXV-31 및 RXV-32로 이루어진 군으로부터 선택되는 기의 결합 지점에 RXV-30의 부착 지점에서의 AXV-1-탄소를 연결하는 고리내 선형 스페이서를 형성하는데, 여기서 상기 고리내 선형 스페이서는 공유 단일 결합 및 1 내지 6개의 인접 원자를 갖는 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되어 3 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 5 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고;
AXV-1에 결합되는 경우의 RXV-30은 함께 치환기 쌍 RXV-10과 RXV-11 , RXV-10과 RXV-31, RXV-10과 RXV-32, RXV-10과 RXV-12, RXV-11과 R XV-31, RXV-11과 RXV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-31 과 RXV-32, RXV-31과 RXV-12, 및 RXV-32와 RXV-12로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 쌍 중 임의의 1개의 각 구성원의 결합 지점에 RXV-30의 부착 지점에서의 AXV-1-탄소를 연결하는 고리내 분지된 스페이서를 형성하고, 여기서 상기 고리내 분지된 스페이서는 3 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 및 5 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 고리를 형성하도록 선택되고;
RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9 , RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36은 독립적으로 히드리도, 카르복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬술포닐, 아르알킬술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아르알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알키닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복스아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아르알콕시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단, RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8 , RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35 및 RXV-36이 각각 독립적으로 탄소 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 선택되고, RXV-33 및 RXV-34 치환기 중 3개 이하의가 동시에 히드리드 및 할로로 이루어진 군 이외의 것으로부터 선택되고, RXV-35 및 RXV-36 치환기 중 3개 이하의가 동시에 히드리도 및 할로로 이루어진 군 이외의 것으로부터 선택되고;
RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 및 RXV-32는 옥소이도록 독립적으로 선택되나, 단 BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4 및 KXV-2가 독립적으로 C 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-13, RXV-31 및 RXV-32 중 2개 이하가 동시에 옥소이고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, R XV-13, RXV-31 및 RXV-32가 각각 독립적으로 탄소의 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하도록 선택되고;
RXV-4와 RXV-5, RXV-5와 RXV-6, RXV-6과 RXV-7 , RXV-7과 RXV-8, RXV-9와 RXV-10, RXV-11과 RXV-11, RXV-11과 RXV-31, RXV-31과 RXV-32, RXV-32 와 RXV-12, 및 RXV-12와 RXV-13은 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되는데, 여기서 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 구성원의 결합 지점을 연결하는 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 선형 잔기를 형성하여 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 또는 6개의 인접 구성원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성되지만, 단 스페이서 쌍 RXV-4와 RXV-5, RXV-5와 RXV-6, RXV-6과 RXV-7, RXV-7과 RXV-8로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXV-9와 RXV-10, RXV-10과 RXV-11 , RXV-11과 RXV-31, RXV-31과 RXV-32, RXV-32와 RXV-12, 및 RXV-12와 RXV-13으로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용되고;
RXV-9와 RXV-11, RXV-9와 RXV-12, RXV-9와 RXV-13 , RXV-9와 RXV-31, RXV-9와 RXV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-10과 RXV-13, RXV-10과 RXV-31, RXV-10 과 RXV-32, RXV-11과 RXV-12, RXV-11과 RXV-13, RXV-11과 RXV-32, RXV-12와 RXV-31, RXV-13과 RXV-31 및 RXV-13과 RXV-32는 스페이서 쌍을 형성하도록 독립적으로 선택되는데, 상기 스페이서 쌍은 함께 공유 단일 결합, 및 1 내지 3개의 인접 원자를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 선형 스페이서 잔기를 형성하여 3 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 포화된 헤테로시클릴 및 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 부분 포화된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성되지만, 단 스페이서 쌍의 상기 군 중 1개 이하가 동시에 사용되고;
RXV-37 및 RXV-38은 독립적으로 히드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 할로알콕시 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XV의 화합물 및 이들의 제조 방법은 사실상 그의 전문이 본원에 참고로 도입된 PCT 공개문헌 제WO 00/18723호에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XV의 화합물로부터 선택된다.
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[-3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐]](3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로펜틸메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(2-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-메틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로에톡시)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-펜타플루오로에틸시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메톡시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]]3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(페녹시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XVI의 (R)-키랄 할로겐화된 1-치환된 아미노-(n+1)-알칸올 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진다.
상기 식 중,
nXVI는 1 내지 4로부터 선택된 정수이고;
XXVI는 옥시이고;
RXVI-1은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시메틸 및 할로알케닐옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단 RXVI-1은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 입체화학 시스템 랭킹이 RXVI-2 및 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI (여기서, AXVI는 화학식 XVI-(II)이고, Q는 화학식 XVI-(III)임) 둘다보다 높고;
RXVI-16은 히드리도, 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 트리알킬실릴, 및 공유 단일 결합 및 RXVI-4, RXVI-8, RXVI-9 및 RXVI-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 방향족 치환체의 결합 지점에 연결되어 5 내지 10개의 인접 구성원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는, 1 내지 4개 원자 쇄 길이의 선형 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서이고;
DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되지만, 단 DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1 중 2개가 O 및 S이고 DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1 중 4개 이하가 N인 경우에는 DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1 중 1개 이하는 공유 결합이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1 중 1개 이하는 0이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, J XVI-2 및 KXVI-1 중 1개 이하는 S이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2 및 KXVI-1 중 1개 이하는 공유 결합이어야 하고;
DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되지만, 단 DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 2개가 O 및 S이고 DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 4개 이하가 N인 경우에는 DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 1개 이하는 공유 결합이고, 1개 이하는 0이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 1개 이하는 S이고, D XVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 2개 이하는 O 및 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4 및 KXVI-2 중 1개는 공유 결합이어야 하고;
RXVI-2는 히드리도, 아릴, 아르알킬, 알킬, 알케닐, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아르알킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 디시아노알킬 및 카르보알콕시시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단 RXVI-2은 칸-인골드-프리로그 시스템 랭킹이 RXVI-1 및 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI 둘다보다 높고;
RXVI-3은 히드리도, 히드록시, 시아노, 아릴, 아르알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르복스아미드 및 카르복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI은 칸-인골드-프리로그 입체화학 시스템 랭킹이 RXVI-2보다 높고;
YXVI는 공유 단일 결합, (C(RXVI-14)2)q (여기서, q는 1 및 2로부터 선택된 정수임) 및 (CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p (여기서, g 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXVI-14는 히드리도, 히드록시, 시아노, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드 및 카르복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZXVI는 공유 단일 결합, (C(RXVI-15)2)q (여기서, q는 1 및 2로부터 선택된 정수임) 및 (CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k (여기서, j 및 k는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
WXVI는 0, C(O), C(S), C(O)N(RXVI-14), C(S)N(RXVI-14), (RXVI-14 )NC(O), (RXVI-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(O)2N(RXVI-14), (RXVI-14 )NS(O)2 및 N(RXVI-14)로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 단 RXVI-14가 시아노는 아니고;
RXVI-15는 히드리도, 시아노, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 카르보알콕시, 카르복스아미드 및 카르복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9 , RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12 및 RXVI-13은 히드리도, 카르복시, 헤테로아르알킬티오, 헤테로아르알콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아르알킬아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아르알킬, 아르알킬술포닐, 아르알킬술포닐알킬, 아르알킬술피닐, 아르알킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕실알킬, 헤테로아르알콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아르알콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬, 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아르알카노일, 헤테로아르알카노일, 할로알칸오일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아르알킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아르알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아르알키닐, 아릴옥시, 아르알콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분적으로 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복스아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 아릴아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아르알콕시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아르알콕시포스포노 및 디아르알콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되지만, 단 RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8 , RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12 및 RXVI-13은 각각 독립적으로 선택되어 탄소의 4가 특성, 질소의 3가 특성, 황의 2가 특성 및 산소의 2가 특성을 유지하고;
RXVI-4와 RXVI-5, RXVI-5와 RXVI-6, RXVI-6와 R XVI-7, RXVI-7과 RXVI-8, RXVI-9와 RXVI-10, RXVI-10과 RXVI-11, RXVI-11과 RXVI-12 및 RXVI-12과 RXVI-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하는데, 여기서의 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 구성원들의 결합 지점을 연결함으로써 3 내지 6개의 인접 원자를 갖는 선형 잔기를 형성하여 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 또는 6개의 인접 구성원을 갖는 헤테로아릴 고리 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하지만, 단 스페이서 쌍 RXVI-4와 RXVI-5, RXVI-5와 RXVI-6, RXVI-6와 RXVI-7 및 RXVI-7과 RXVI-8로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용되고 스페이서 쌍 RXVI-9와 RXVI-10, RXVI-10과 RXVI-11 , RXVI-11과 RXVI-12 및 RXVI-12과 RXVI-13로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용되며;
RXVI-4와 RXVI-9, RXVI-4와 RXVI-13, RXVI-8와 R XVI-9 및 RXVI-8과 RXVI-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하는데, 여기서의 스페이서 쌍은 함께 5 내지 8개의 인접 구성원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리 및 5 또는 6개의 인접 구성원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 선형 잔기를 형성하지만, 단 스페이서 쌍 RXVI-4와 RXVI-9, RXVI-4와 RXVI-13 , RXVI-8와 RXVI-9 및 RXVI-8과 RXVI-13으로 이루어진 군 중 1개 이하가 동시에 사용된다.
화학식 XVI의 화합물 및 이들의 제조 방법은 PCT 공개 WO 00/18724에 개시되어 있으며, 사실상 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기하는 화학식 XVI의 화합물로부터 선택된다.
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로-메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-([3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-N,N-디메틸아미노페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시l-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미놀-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(3R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 XVII의 퀴놀린 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진다.
상기 식 중,
AXVII는 할로겐, 니트로, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 형태 또는 화학식 -NRXVII-4RXVII-5 (여기서, RXVII-4 및 RXVII-5는 동일하거나 상이하고 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 따른 기 형태의 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;
DXVII는 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시, 또는 화학식 에 따른 라디칼로 임의로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내는데,
여기서,
RXVII-6, RXVII-7, RXVII-10은 서로 독립적으로 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 S, N 및(또는) O 시리즈로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원의 임의로는 벤조-축합된 포화 또는 불포화 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클 (이때, 상기 고리는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 S, N 및(또는) O 시리즈로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의로는 벤조-축합된 방향족 5- 내지 7-원 헤테로사이클 형태 및(또는) 화학식 -ORXVII-11, -SRXVII-12, -SO2 RXVII-13 또는 -NRXVII-14RXVII-15에 따른 기 형태의 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 질소-함유 고리의 경우에는 또한 N 관능기를 통해서 임의로 치환됨)을 나타내고;
RXVII-11, RXVII-12, 및 RXVII-13은 서로 독립적으로 다시 페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 형태의 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;
RXVII-14 및 RXVII-15는 동일하거나 상이하고 상기한 RXVII-4 및 RXVII-5 의 의미를 가지거나;
RXVII-6 및(또는) RXVII-7은 화학식 에 따른 라디칼을 나타내고;
RXVII-8은 수소 또는 할로겐을 나타내며;
RXVII-9는 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬 또는 화학식 NRXVII-16RXVII-17에 따른 라디칼을 나타내고;
RXVII-16 및 RXVII-17은 동일하거나 상이하고 상기한 RXVII-4 및 RXVII-5 의 의미를 가지거나;
RXVII-8 및 RXVII-9는 함께 화학식 =O 또는 =NRXVII-18에 따른 라디칼을 형성하고;
RXVII-18은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타내고;
LXVII는 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하고 2개 이하의 히드록실기로 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고;
TXVII 및 XXVII는 동일하거나 상이하고 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타내거나 또는
TXVII 및 XXVII는 결합을 나타내고;
VXVII는 산소 또는 황 원자 또는 -NRXVII-19를 나타내고;
RXVII-19는 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타내고;
EXVII는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록실로 임의로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
RXVII-1 및 RXVII-2는 동일하거나 상이하고 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 수소, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 히드록시, 시아노, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시카르보닐 또는 알콕시, 또는 NRXVII-20RXVII-21을 나타내고;
RXVII-20 및 RXVII-21은 동일하거나 상이하고 수소, 페닐, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고(내거나)
RXVII-1 및(또는) RXVII-2는 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록시로 임의로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알콕시 및 NRXVII-22RXVII-23로부터 선택된 5개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고;
RXVII-22 및 RXVII-23은 동일하거나 상이하고 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고(내거나)
RXVII-1 및 RXVII-2는 함께 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 5개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 임의로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알켄 또는 알칸을 형성하고;
RXVII-3은 수소, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 치환된 벤조일, 8개 이하의 탄소 원자 및 7개의 플루오로 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 히드록실로 임의로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로 다시 치환될 수 있는 페닐로 임의로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 페닐 또는 테트라졸 치환된 페닐, 및(또는) 화학식 -ORXVII-24에 따른 기로 임의로 치환된 알킬을 나타내며;
RXVII-24는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타낸다.
화학식 XVII의 화합물 및 이들의 제조 방법은 PCT 공개 WO 98/39299에 개시되어 있고, 사실상 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명과의 유용성이 발견된 또다른 부류의 CETP 억제제는 화학식 XVIII의 4-페닐테트라히드로퀴놀린, 그의 N 옥시드 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진다.
상기 식 중,
AXVIII은 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시 형태의 2개 이하의 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 치환된 페닐을 나타내고;
DXVIII은 화학식 을 나타내며,
여기서,
RXVIII-5 및 RXVIII-6은 함께 =O를 형성하거나; 또는 RXVIII-5는 수소를 나타내고 RXVIII-6은 할로겐 또는 수소를 나타내거나; 또는 RXVIII-5 및 RXVIII-6은 수소를 나타내고;
RXVIII-7 및 RXVIII-8은 동일하거나 상이하고 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, -SO2-CH3 또는 NRXVIII-9RXVIII-10 형태의 4개 이하의 동일하거나 상이한 치환체를 갖는 페닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미딜 또는 피리딜을 나타내고;
RXVIII-9 및 RXVIII-10은 동일하거나 상이하고 수소 또는 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
EXVIII은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
RXVIII-1은 히드록시를 나타내고;
RXVIII-2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
RXVIII-3 및 RXVIII-4는 동일하거나 상이하고 3개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나; 또는
RXVIII-3 및 RXVIII-4는 함께 2개 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 알케닐렌을 형성한다.
화학식 XVIII의 화합물 및 이들의 제조 방법은 PCT 공개 WO 99/15504 및 미국 특허 제6,291,477호에 개시되어 있으며, 사실상 상기 문헌 둘다 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
하기 단락은 항고혈압제를 예시하여 기재한다.
암로디핀 및 관련 디히드로피리딘 화합물은 문헌은 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,572,909호에 강력한 항허혈제 및 항고혈압제로서 개시되어 있다. 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,879,303호에는 암로디핀 벤젠술포네이트 염 (암로디핀 베실레이트라고 지칭되기도 함)이 개시되어 있다. 암로디핀 및 암로디핀 베실레이트는 강력하고 오래 지속되는 칼슘 채널 차단제이다. 이처럼, 암로디핀, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 및 암로디핀의 기타 제약상 허용가능한 산 부가 염은 항고혈압제 및 항허혈제로서 유용성을 갖는다. 또한, 암로디핀 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염은 미국 특허 제5,155,120호에도 울혈성 심부전의 치료에서 유용성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 암로디핀 베실레이트는 현재 노바스크(Norvasc) (등록상표)로서 시판되고 있다. 암로디핀의 화학식은 다음과 같다.
본 발명의 범위에 속하는 칼슘 채널 차단제로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제3,962,238호 또는 재간행된 미국 제30,577호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베프리딜; 미국 특허 제4,567,175호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클렌티아젬; 미국 특허 제3,562호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 딜티아젬; 미국 특허 제3,262,977호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜딜린; 미국 특허 제3,261,859호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 갈로파밀; 미국 특허 제4,808,605호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 미베프라딜; 미국 특허 제3,152,173호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프레닐라민; 미국 특허 제4,786,635호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 세모티아딜; 미국 특허 제3,371,014호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 테로딜린; 미국 특허 제3,261,859호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베라파밀; 미국 특허 제4,572,909호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아라니핀; 미국 특허 제4,220,649호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 바르니디핀; 유럽 특허 출원 공개 제106,275호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베니디핀; 미국 특허 제4,672,068호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 실니디핀; 미국 특허 제4,885,284호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에포니디핀; 미국 특허 제4,952,592호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 엘고디핀; 미국 특허 제4,264,611호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펠로디핀; 미국 특허 제4,466,972호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이스라디핀; 미국 특허 제4,801,599호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 라시디핀; 미국 특허 제4,705, 797호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 레르카니디핀; 미국 특허 제4,892,875호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 마니디핀; 미국 특허 제3,985,758호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니카르디핀; 미국 특허 제3,485,847호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니페디핀; 미국 특허 제4,338,322호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 닐바디핀; 미국 특허 제3,799,934호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니모디핀; 미국 특허 제4,154,839호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니솔디핀; 미국 특허 제3,799,934호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니트렌디핀; 미국 특허 제2,882,271호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 신나리진; 미국 특허 제3,773,939호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제3,267,104호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 리도플라진; 미국 특허 제4,663,325호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 로메리진; 헝가리 특허 제151,865호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 벤시클란; 독일 특허 제1,265,758호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에타페논 및 영국 특허 제1,025,578호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 페르헥실린. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACE-억제제)로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제4,248,883호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 알라세프릴; 미국 특허 제4,410,520호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베나제프릴; 미국 특허 제4,046,889호 및 동 제4,105,776호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 캅토프릴; 미국 특허 제4,452,790호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 세로나프릴; 미국 특허 제4,385,051호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 델라프릴; 미국 특허 제4,374,829호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에날라프릴; 미국 특허 제4,337,201호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 포시노프릴; 미국 특허 제4,508,727호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이마다프릴; 미국 특허 제4,555,502호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 리시노프릴; 벨기에 특허 제893,553호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 모벨토프릴; 미국 특허 제4,508,729호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 페린도프릴; 미국 특허 제4,344,949호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 퀴나프릴; 미국 특허 제4,587,258호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 라미프릴; 미국 특허 제4,470,972호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 스피라프릴; 미국 특허 제4,699,905호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 테모카프릴; 및 미국 특허 제4,933,361호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트란돌라프릴. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 안지오텐신-II 수용체 길항제 (A-II 길항제)로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제5,196,444호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 칸데사르탄; 미국 특허 제5,185,351호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에프로사르탄; 미국 특허 제5,270,317호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이르베사르탄; 미국 특허 제5,138,069호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 로사르탄; 및 미국 특허 제5,399,578호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 발사르탄. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 베타-아드레날린 수용체 차단제 (베타- 또는 β-차단제)로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제3,857,952호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아세부톨롤; 네덜란드 특허 출원 제6,605,692호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 알프레놀롤; 미국 특허 제4,217,305호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아모술랄롤; 미국 특허 제3,932,400호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아로티놀롤; 미국 특허 제3,663,607호 또는 동 제3,836,671호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아테놀롤; 미국 특허 제3,853,923호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부푸놀롤; 미국 특허 제4,252,984호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베탁솔롤; 미국 특허 제3,857,981호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베반톨롤; 미국 특허 제4,171,370호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 비소프롤롤; 미국 특허 제4,340,541호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 보핀돌롤; 미국 특허 제3,663,570호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부쿠몰롤; 미국 특허 제3,723,476호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부페톨롤; 미국 특허 제3,929,836호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부푸랄롤; 미국 특허 제3,940,489호 및 동 제3,961,071호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부니트롤롤; 미국 특허 제3,309,406호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부프란돌롤; 프랑스 특허 제1,390,056호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부티리딘 히드로클로라이드; 미국 특허 제4,252,825호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부토필롤롤; 독일 특허 제2,240,599호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 카라졸롤; 미국 특허 제3,910,924carteolo호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 카르테올롤; 미국 특허 제4,503,067호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 카르베딜롤; 미국 특허 제4,034,009호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 셀리프롤롤; 미국 특허 제4,059,622호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 세타몰롤; 독일 특허 제2,213,044호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로라놀롤; 문헌 [Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 딜레발롤; 유럽 특허 공개 출원 제41,491호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에파놀롤; 미국 특허 제4,045,482호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 인데놀롤; 미국 특허 제4,012,444호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 라베탈롤; 미국 특허 제4,463,176호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 레보부놀롤; 문헌 [Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메핀돌롤; 체코슬로바키아 특허 출원 제128,471호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메티프라놀롤; 미국 특허 제3,873,600호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메토프롤롤; 미국 특허 제3,501,769호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 모프롤롤; 미국 특허 제3,935,267호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 나돌롤; 미국 특허 제3,819,702호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 나독솔롤; 미국 특허 제4,654,362호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 네비발롤; 미국 특허 제4,394,382호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니프라딜롤; 영국 특허 제1,077,603호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 옥스프레놀롤; 미국 특허 제3,551,493호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 페르부톨롤; 스위스 특허 제469,002호 및 동 제472,404호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 핀돌롤; 미국 특허 제3,408,387호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프락톨롤; 영국 특허 제909,357호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프로네트할롤; 미국 특허 제3,337,628호 및 동 제3,520,919호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프로프라놀롤; 문헌 [Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 소탈롤; 독일 특허 제2,728,641호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 술피날롤; 미국 특허 제3,935,259호 및 동 제4,038,313호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는탈린돌; 미국 특허 제3,960,891호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 테르타톨롤; 미국 특허 제4,129,565호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 틸리솔롤; 미국 특허 제3,655,663호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 티몰롤; 미국 특허 제3,432,545호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 톨리프롤롤; 및 미국 특허 제4,018,824호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 크시베놀롤. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 알파-아드레날린 수용체 차단제 (알파- 또는 α-차단제)로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제4,217,307호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아모술랄롤; 미국 특허 제3,932,400호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아로티놀롤; 미국 특허 제4,252,721호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 다피프라졸; 미국 특허 제4,188,390호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 독사조신; 미국 특허 제3,399,192호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜스피리드; 미국 특허 제3,527,761호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 인도라민; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 라베톨롤; 미국 특허 제3,997,666호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 나프토피딜; 미국 특허 제3,228,943호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니세르골린; 미국 특허 제3,511,836호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프라조신; 미국 특허 제4,703,063호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 탐술로신; 미국 특허 제2,161,938호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 톨라졸린; 미국 특허 제3,669,968호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트리마조신; 및 당업자에게 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리할 수 있는 요힘빈. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본원에서 사용된 용어 "혈관확장제"는 대뇌 혈관확장제, 관상 혈관확장제 및 말초 혈관확장제를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 범위에 속하는 대뇌 혈관확장제로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 벤시클란; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 신나리진; 문헌 [Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250]에 개시되어 있는 바와 같이 천연 공급원으로부터 단리하거나 또는 문헌 [Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185]에 개시되어 있는 바와 같이 합성할 수 있는 시티콜린; 미국 특허 제3,663,597호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 시클란델레이트; 독일 특허 제1,910,481호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 시클로니케이트; 영국 특허 제862,248호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 디이소프로필아민 디클로로아세테이트; 문헌 [Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에부르나모닌; 미국 특허 제4,678,783호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 파수딜; 미국 특허 제3,818,021호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 페녹세딜; 미국 특허 제3,773,939호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제3,850,941호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이부딜라스트; 미국 특허 제3,509,164호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이펜프로딜; 미국 특허 제4,663,325호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 로메리진; 미국 특허 제3,334,096호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 나프로닐; 문헌 [Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니카메테이트; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 니세르골린; 미국 특허 제3,799,934호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니모디핀; 문헌 [Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371]에 고찰되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 파파베린; 독일 특허 제860,217호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜티필린; 미국 특허 제3,563,997호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 티노페드린; 미국 특허 제3,770,724호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 빈카민; 미국 특허 제4,035,750호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 빈포세틴; 및 미국 특허 제2,500,444호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 비퀴딜. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 관상 혈관확장제로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제3,010,965호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 암트리펜; 문헌 [J. Chem. Soc. 1958, 2426]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 벤다졸; 미국 특허 제3,355,463호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 벤푸로딜 헤미숙시네이트; 미국 특허 제3,012,042호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 벤지오다론; 영국 특허 제740,932호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로라시진; 미국 특허 제3,282,938호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 크로모나르; 영국 특허 제1,160,925호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로벤푸랄; 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어 문헌 (Annalen, 1870, 155, 165] 참조)에 따라 프로판디올로부터 제조할 수 있는 클로니트레이트; 미국 특허 제4,452,811호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로리크로멘; 미국 특허 제3,532,685호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 딜라젭; 영국 특허 제807,826호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 디피리다몰; 독일 특허 제2,521,113호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 드로프레닐라민; 영국 특허 제803,372호 및 동 제824,547호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에플록세이트; 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 에리트리톨의 니트로화로 제조할 수 있는 에리트리틸 테트라니트레이트; 독일 특허 제1,265,758호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에타페논; 미국 특허 제3,262,977호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜딜린; 독일 특허 제2,020,464호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 플로레딜; U.S.S.R. 제115,905호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 강글레펜 ; 미국 특허 제2,357,985호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 헥세스트롤; 미국 특허 제3,267,103호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 헥소벤딘; 스웨덴 특허 제168,308호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이트라민 토실레이트; 문헌 [Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 켈린; 미국 특허 제3,267,104호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 리도플라진; 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 만니톨의 니트로화로 제조할 수 있는 만니톨 헥사니트레이트; 미국 특허 제3,119,826호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메디바진; 니트로글리세린; 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 펜타에리트리톨의 니트로화로 제조할 수 있는 펜타에리트리톨 테트라니트레이트; 독일 특허 제638,422,3호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜트리니트롤; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 페르헥실린; 미국 특허 제3,350,400호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 피메필린; 미국 특허 제3,152,173호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프레닐라민; 프랑스 특허 제1,103,113호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 프로파틸 니트레이트; 동독 특허 제55,956호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트라피딜; 미국 특허 제2,769,015호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트리크로밀; 미국 특허 제3,262,852호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트리메타지딘; 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 트리에탄올아민의 니트로화 후에 인산으로 침전시켜 제조할 수 있는 트롤니트레이트 포스페이트; 미국 특허 제2,816,118호 및 동 제2,980,699호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 비스나딘. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 말초 혈관확장제로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제2,970,082호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 알루미늄 니코티네이트; 문헌 [Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 바메탄; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 벤시클란; 문헌 [Walter et al.; Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 베타히스틴; 문헌 [Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 브라디키닌; 미국 특허 제4,146,643호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 브로빈카민; 미국 특허 제3,542,870호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부페니오드; 미국 특허 제3,895,030호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부플로메딜; 미국 특허 제3,338,899호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부탈라민; 프랑스 특허 제1,460,571호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 세티에딜; 독일 특허 제1,910,481호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 시클로니케이트; 벨기에 특허 제730,345호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 시네프라지드; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 신나리진; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 시클란델레이트; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 디이소프로필아민 디클로로아세테이트; 영국 특허 제984,810호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 엘레도이신; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 페녹세딜; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 플루나리진; 미국 특허 제3,384,642호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 헤프로니케이트; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 이펜프로딜; 미국 특허 제4,692,464호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 일로프로스트; 문헌 [Badgett et al., Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이노시톨 니아시네이트; 미국 특허 제3,056,836호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이속수프린; 문헌 [Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 칼리딘; 독일 특허 제1,102,973호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 칼리크레인; 독일 특허 제905,738호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 목시실라이트; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 나프로닐; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 니카메테이트; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 니세르골린; 스위스 특허 제366,523호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 니코푸라노스; 미국 특허 제2,661,372호 및 동 제2,661,373호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 닐리드린; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 펜티필린; 미국 특허 제3,422,107호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜톡시필린; 미국 특허 제3,299,067호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 피리베딜; 문헌 [Merck Index, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353]에 언급되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있는 프로스타글란딘 E1; 독일 특허 제2,334,404호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 술록티딜; 미국 특허 제2,161,938호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 톨라졸린; 및 독일 특허 제1,102,750호 또는 문헌 [Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 크산티놀 니아시네이트. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에서 용어 "이뇨제"는 이뇨성 벤조티아디아진 유도체, 이뇨성 유기수은, 이뇨성 퓨린, 이뇨성 스테로이드, 이뇨성 술폰아미드 유도체, 이뇨성 우라실 및 기타 이뇨제, 예를 들어 오스트리아 특허 제168,063호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아마노진; 벨기에 특허 제639,386호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아밀로리드; 문헌 [Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아르부틴; 오스트리아 특허 제168,063호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로라자닐; 미국 특허 제3,255,241호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에타크린산; 미국 특허 제3,072,653호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에토졸린; 영국 특허 제856,409호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 히드라카르바진; 미국 특허 제3,160,641호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 이소소르비드; 만니톨; 문헌 [Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메토칼콘; 미국 특허 제4,018,890호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 무졸리민; 상기 개시한 바와 같이 제조할 수 있는 페르헥실린; 미국 특허 제3,758,506호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 티크리나펜; 미국 특허 제3,081,230호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트리암테렌; 및 우레아포함하는 것을 의미한다. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 이뇨성 벤조티아디아진 유도체로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 영국 특허 제902,658호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 알티아지드; 미국 특허 제3,265,573호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 벤드로플루메티아지드; 문헌 [McManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-O]의 벤즈티아지드; 미국 특허 제3,108,097호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 벤질히드로클로로티아지드; 영국 특허 제861,367호 및 동 제885,078호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부티아지드; 미국 특허 제2,809,194호 및 동 제2,937,169호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로로티아지드; 미국 특허 제3,055,904호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로르탈리돈; 벨기에 특허 제587,225호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 시클로펜티아지드; 문헌 [Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 시클로티아지드; 미국 특허 제3,009,911호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에피티아지드; 영국 특허 제861,367호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에티아지드; 미국 특허 제3,870,720호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 펜퀴존; 미국 특허 제3,565,911호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 인다파미드; 미국 특허 제3,164, 588호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 히드로클로로티아지드; 미국 특허 제3,254,076호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 히드로플루메티아지드; 문헌 [Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82,1132]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메티클로티아지드; 프랑스 특허 제M2790호 및 동 제1,365,504호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메티크란; 미국 특허 제3,360,518호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메톨라존; 벨기에 특허 제620,829호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 파라플루티지드; 미국 특허 제3,009,911호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 폴리티아지드; 미국 특허 제2,976,289호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 퀴네타존; 문헌 [Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 테클로티아지드; 및 문헌 [deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트리클로르메티아지드. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에 속하는 이뇨성 술폰아미드 유도체로는 다음을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다: 미국 특허 제2,980,679호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아세타졸아미드; 미국 특허 제3,188,329호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 암부시드; 미국 특허 제3,665,002호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 아조세미드; 미국 특허 제3,634,583호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부메타니드; 영국 특허 제769,757호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 부타졸아미드; 미국 특허 제2,809,194호, 동 제2,965,655호 및 동 제2,965,656호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로라미노펜아미드; 문헌 [Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로펜아미드; 미국 특허 제3,459,756호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로파미드; 미국 특허 제3,183,243호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 클로렉솔론; 영국 특허 제851,287호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 디술파미드; 영국 특허 제795,174호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 에톡솔아미드; 미국 특허 제3,058,882에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 푸로세미드; 미국 특허 제3,356,692호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메프루시드; 미국 특허 제2,783,241호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 메타졸아미드; 미국 특허 제4,010, 273호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 피레타니드; 미국 특허 제4,018, 929호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 토라세미드; 일본 특허 제7,305,585호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 트리프아미드; 및 미국 특허 제3,567,777호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있는 크시프아미드. 상기한 모든 미국 특허의 개시내용은 본원에 참고로 도입된다.
3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A (HMG-CoA)의 메발로네이트로의 전환은 콜레스테롤 생합성 경로에 있어서 초기 및 속도-제한 단계이다. 상기 단계는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매된다. 스타틴은 HMG-CoA 환원효소가 이러한 전환을 촉매하는 것을 억제한다. 하기 단락은 스타틴을 예시하여 기재한다.
본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제5,273,995호에 개시된 아토르바스타틴 칼슘 (즉, 아토르바스타틴 헤미칼슘)은 현재 립토르(Lipitor) (등록상표)로 시판되고 있으며, 이의 화학식은 다음과 같다.
아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA의 선택적인 경쟁적 억제제이다. 이처럼, 아토라스타틴 칼슘은 강력한 지질 저하 화합물이다. 아토르바스타틴의 유리 카르복실산 형태는 하기 화학식의 락톤으로서 우세하게 존재하며, 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,681,893호에 개시되어 있다.
스타틴은 미국 RE37,314 E에 개시되어 있는 로수바스타틴; 유럽 특허 제304063 B1호 및 미국 특허 제5,011,930호에 개시되어 있는 피티바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,444,784호에 개시되어 있는 심바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,346,227호에 개시되어 있는 프라바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제 5,502,199호에 개시되어 있는 세리바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제3,983,140호에 개시되어 있는 메바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시되어 있는 벨로스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,739,073호에 개시되어 있는 플루바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,804,770호에 개시되어 있는 콤팍틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,231,938호에 개시되어 있는 로바스타틴; 유럽 특허 출원 공개 제738510 A2호에 개시되어 있는 달바스타틴; 유럽 특허 출원 공개 제363934 A1호에 개시되어 있는 플루인도스타틴; 미국 특허 제4,681,893호에 개시되어 있는 아토르바스타틴; 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제5,273,995호에 개시되어 있는 아토르바스타틴 칼슘 (아토르바스타틴의 헤미칼슘 염임); 및 본원에 참고로 도입되는 미국 특허 제4,450,171호에 개시되어 있는 디히드로콤팍틴 등의 화합물을 포함한다.
각종 질환/상태, 예를 들어 심혈관, 대뇌 혈관 및 말초 혈관 질환의 발병 및 혈중 지질 조정 및 지질 분획 조정 사이의 긍정적인 상관관계를 고려할 때, 본 발명의 화합물/조합물 및 이러한 화합물의 염은 이들의 약리 작용 때문에 상기한 질환 상태/증상의 예방, 진행정지 및(또는) 치료에 유용하다. 이러한 질환 상태/증상으로는 심혈관 장애 (예컨대 앙기나, 심장 허혈 및 심근경색) 및 심혈관 질환으로 인한 합병증 등이 있다. 특히, HDL 조정 및 상기한 질환/상태의 상관관계를 고려할 때, 본원에 기재한 CETP 화합물 및 그의 조합물은 HDL를 조정하는 이들의 약리 작용 (예컨대 HDL 상승) 때문에 상기한 질환 상태/증상의 예방, 진행정지 및(또는) 치료에 유용하다.
포유동물 (예컨대 인간 남성 또는 여성)에서의 상기한 질환/상태 치료용 약제로서 본 발명의 화합물/조합물 및 이러한 화합물의 유용성은 본원에 기재된 분석법 등을 비롯하여 당업자에게 공지된 통상적인 분석법 (예컨대 생체내 분석법, 시험관내 분석법)에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 특히, 하기한 <혈장 지질 분석>을 이용하여 주어진 화합물/조합물에 대한 HDL 조정 수준을 결정할 수 있기 때문에, 상기 기재한 질환/상태에 대한 이의 치료 효과를 결정할 수 있다. 이러한 분석법은 또한 본 발명의 화합물/조합물 및 이러한 화합물의 염 (또는 본원에 기재된 기타 작용제)의 활성을 서로 비교하고 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 상기한 질환 치료를 위한 투여량 수준 결정에 유용하다. 예를 들어, 각종 지질 분획에 대해 본 발명의 화합물/조합물 및 이러한 화합물의 염 (또는 본원에 기재된 기타 작용제)이 미치는 효과의 특성은 문헌 ([Methods in Enzymology, Vol. 129: Plasma Lipoproteins, Pt. B: Characterization, Cell Biology, and Metabolism. Albers, John J.; Segrest, Jere P.; Editors. USA. (1986), (Academic Press, Orlando, Fla.)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 128: Plasma Lipoproteins, Pt. A: Preparation, Structure, and Molecular Biology. Segrest, Jere P.], [Albers, John J.; Editors. USA. (1986), 992 pp. (Academic Press, Orlando, Fla.)])에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 공지되어 있는 방법으로 측정할 수 있다. 특히, 하기한 <혈장 지질 분석>을 이용하여 주어진 화합물/조합물에 대한 HDL 조정 수준을 측정할 수 있기 때문에, 상기한 질환/상태에 대한 이의 치료 효과 역시 측정할 수 있다.
하기에서는 분석법을 예시한다.
CETP 시험관내 분석
하기에서는, 인간 혈장 (시험관내) 및 동물 혈장 (생체외) 중 콜레스테릴 에스테르 수송의 분석법에 대하여 간략하게 기재한다: 약물의 존재 또는 부재하에서 인간 혈장에서 외인성 추적자 HDL로부터의 3H-표지된 콜레스테릴 올레에이트 (CO)가 비-HDL 지단백질 분획으로 수송되는 양을 측정하거나, 또는 트랜스제닉 마우스 혈장에서 3H-표지된 LDL이 HDL 분획으로 수송되는 양을 측정함으로써 CETP 활성을 분석한다. 표지된 인간 지단백질 기질은 인지질 리포좀으로부터의 3H-CO를 혈장 중 모든 지단백질 분획으로 수송하는데 혈장 중의 내인성 CETP 활성이 이용되는 모르톤(Morton)의 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조된다. 1.019 내지 1.063 및 1.10 내지 1.21 g/ml의 밀도 범위에서 순차적 초원심분리하여 3H-표지된 LDL 및 HDL을 각각 순차적으로 단리하였다. 활성 분석을 위해서, 3H-표지된 지단백질을 10 내지 25 nmol CO/ml로 혈장에 첨가하고 샘플들을 37℃에서 2.5 내지 3시간 동안 인큐베이션했다. 이어서, 동등한 부피의 20％ (wt/vol) 폴리에틸렌 글리콜 8000 (다이아스(Dias) 제품)을 첨가하여 비-HDL 지단백질을 침전시켰다. 상기 샘플을 750 g에서 20분 동안 원심분리하고, HDL을 함유하는 상청액 중의 방사능을 액체 섬광계수로 측정하였다. 다양한 양의 본 발명의 화합물을 방사성표지된 콜레스테릴 올레에이트의 첨가 이전에 디메틸술폭시드 중의 용액으로서 인간 혈장에 도입하고 수송된 방사성표지의 상대량을 비교하면, 상대적인 콜레스테릴 에스테르 수송 억제 활성을 측정할 수 있다.
CETP 생체내 분석
본 화합물의 생체내 활성은, CETP-함유 동물 종에서 작용제가 대조군과 비교하여 여러 시점에서 생체외 콜레스테릴 에스테르 수송 활성을 50％ 억제하거나 HDL 콜레스테롤을 소정의 비율(%)만큼 상승시키는데 요구되는 투여량으로 결정할 수 있다. 인간 CETP와 인간 아포지단백질 A1 둘다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 (미국 매사추세츠주 보스톤에 소재하는 찰스 리버(Charles River))를 이용하여 화합물들을 생체내 평가할 수 있다. 시험할 화합물을 올리브유 및 나트륨 타우로콜레이트를 함유하는 에멀젼 비히클 중에서 경구 가바즈로 투여한다. 투여하기 전에 마우스의 안와후방에서 혈액을 채취한다. 투여 후 4시간 내지 24시간 범위의 각종 시점에서 동물들을 희생시키고 심장 천공으로 혈액을 얻어, 총 콜레스테롤, HDL 및 LDL 콜레스테롤 및 중성지방 등을 비롯한 지질 파라미터를 측정한다. CETP 활성은, HDL이 아닌 LDL을 함유하는 3H-콜레스테릴 올레에이트를 공여 공급원으로 사용한다는 점을 제외하고는 상기 기재한 바와 유사한 방법으로 측정한다. 지질 및 수송 활성에 대해 얻은 값을 투여 전에 얻은 값 및(또는) 비히클만을 투여한 마우스에서 얻은 값과 비교한다.
혈장 지질 분석
본 화합물의 활성은 혈장 지질 수준, 예를 들어 특정 포유동물, 예를 들어 CETP 활성 및 혈장 지단백질 프로필이 인간과 유사한 명주원숭이 [Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990]의 혈장 중 HDL 콜레스테롤 수준, LDL 콜레스테롤 수준, VLDL 콜레스테롤 수준 또는 중성지방의 변경에 요구되는 작용 제제의 양을 측정함으로써 입증할 수도 있다. 성숙 명주원숭이를 처치군에 배정할 때, 각 군이 총, HDL 및(또는) LDL 혈장콜레스테롤 농도에 대한 평균 ±SD값이 유사해지도록 한다. 군 배정 후, 명주원숭이에게 상기 화합물을 사료 혼합물로서 또는 위내 삽관법을 통해 1 내지 8일 동안 매일 투여하였다. 대조군 명주원숭이에게는 오직 비히클만을 투여하였다. 문헌 [Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990]에 기재되어 있는 바와 같이, 혈장 총 LDL, VLDL 및 HDL 콜레스테롤 수치 측정은 연구 동안의 임의의 시점에 주전 정맥에서 혈액을 채취하고, 밀도 구배 원심분리를 통해 혈장 지단백질을 이들 개개의 서브부류로 분리하고, 콜레스테롤 농도를 측정하여 수행할 수 있다.
상기 기재한 각종 질환/상태에 대한 통상적인 임상 고안 및 본 발명의 화합물/조합물 및 이러한 화합물의 염 (또는 본원에 기재된 기타 작용제) 시험을 용이하게 하도록 이러한 임상 프로토콜을 변형하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
예를 들어, 이러한 임상 연구에서 아테롬성경화판의 수준은 각종 영상화 기술, 예를 들어 심장내 초음파 (ICE), 정량적 관상 혈관조영술, 관상 혈관내 초음파 등을 비롯한 혈관내 초음파 (IVUS), 경동맥의 내막 외막 두께 (CIMT; Carotid Intimal Medial Thickness) 측정법, 자기 공명 영상법 (MRI), 자기 공명 관상 혈관조영술, 혈류 의존성 혈관이완법(flow-mediated dilatation), 양전자 사출 단층촬영술, 다중절편 전산화 단층촬영술, 전자선 전산화 단층촬영술 (EBT; Electron Beam computed Tomography), 기계적 다중절편 나선 CT법 (MSCT; Multislice Spiral CT), 에코(echo) 심박기록법, 관상 혈관조영술, 방사선촬영법 및 방사선뉴클레오티드 영상법 등으로 측정할 수 있다.
이러한 영상화 기술 및 이에 대한 설명은 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 (["Measurement of Subclinic Atherosclerosis: beyond risk factor assessment", Current Opinion in Lipidology 13, 595-603 (2002)], ["A Comparison of Intravascular, Ultrasound With Coronary Angiography for Evaluation of Transplant Coronary Disease in Pediatric Heart Transplant Recipients", Journal of Heart ＆ Lung Transplantation 22, 44-49 (2003)] 및 ["Assessment of Calcium Scoring Performance in Cardiact Computed Tomography", European Radiology 13, 484-97 (2003)])에도 기재되어 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 함께 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 등의 형태일 수 있다. 여러가지 부형제, 예를 들어 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유하는 정제는 각종 붕해제, 예를 들어 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함게 사용된다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물 역시 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서의 충전제로 사용된다: 이와 관련한 바람직한 물질로는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 경구 투여용으로 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제를 원할 경우에는, 본 발명의 화합물을 각종 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁제, 뿐만 아니라 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 조합물과 합할 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물은 제어 방출 제제, 예를 들어 서방형 또는 속방형 제제로 투여될 수도 있다. 본 발명의 조합물의 이러한 제어 방출 제제는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 투여 방법은 담당 의사 또는 기타 당업자가 대상체의 상태 및 필요를 평가한 후에 결정할 것이다. 일반적으로, 암로디핀의 바람직한 제제는 노바스크 (등록상표)이다.
본 발명의 많은 CETP 억제제는 가용성이 불량하여, 용해도를 증가시키는 투여 형태가 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 이러한 투여 형태 중 한가지는 (1) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 및 산성 농도 상승 중합체를 포함하는 고체 무정형 분산액 및 (2) 산-민감성 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 투여 형태이다. 이러한 투여 형태는 2002년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제60/435345호 (발명의 영문 명칭: "Dosage Forms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor")에 더욱 자세하게 기재되어 있으며, 상기 문헌의 명세서는 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 서로 또는 다른 화합물과 조합되어 일반적으로 편리한 제제로 투여될 것이다. 하기 제제 예는 단지 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
암로디핀 베실레이트, 토르세트라피브 및 아토르바스타틴 헤미칼슘의 조합 정제를 하기 표 1 바로 다음에 기재한 절차에 따라 약 1 kg의 규모로 제조하였다. 상기 정제의 제조된 투여량 및 조성은 하기 표 1에 상세하게 기술하였다.
각 활성 성분의 별개의 과립 또는 블렌드를 먼저 제조하였고, 이들 3종의 분말 혼합물을 합하여 여러가지 비율로 합하여 원하는 투여량의 조합물을 제조하였다.
히드록시프로필 셀룰로스 및 폴리소르베이트 80의 수용액을 제조하여 아토르바스타틴 헤미칼슘 과립을 제조하였다. 이어서, 나머지 성분들 (스테아르산 마그네슘 제외)을 유동 층 과립화기에 충전하고, 과립화기에서 결합제 용액을 상기 분말에 분무하면서 이들을 따뜻한 기류 (30 내지 60℃) 중에서 유동시켜, 결합제 용액으로 습윤-과립화하였다. 모든 결합제 용액을 다 분무한 후, 과립을 유동 층에서 밀링(milling)하여 임의의 커다란 (> 1 mm) 응집물을 제거하였다. 상기 과립을 스테아르산 마그네슘과 블렌딩하여 윤활시켰다.
중합체 히프로멜로스 (히드록시프로필 메틸셀룰로스) 아세테이트 숙시네이트 중 토르세트라피브의 분산액은, 이들 두 성분 모두를 아세톤 중에 용해하고 생성된 용액을 통상적인 분무 건조 장치에서 분무 건조 (미국 가출원 제60/435,345호 참조)시켜 제조하였다. 토르세트라피브 과립은 생성된 분무 건조된 분산액, 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 함께 블렌딩하고, 분말 블렌드를 롤러 압착을 통해 건조 과립화하여 제조하였다. 표준 제약상 롤러 압착 장치 및 작동 조건을 이용하였다. 생성된 압착 리본을 밀링하여 추가 가공에 적합한 과립을 생성하였다: 인산칼슘 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 과립과 함께 블렌딩하여 최종 윤활된 토르세트라피브 블렌드를 생성하였다.
암로디핀 베실레이트를 그의 부형제와 단순히 블렌딩하여 윤활된 암로디핀 분말 블렌드를 생성하였다.
상기 3종의 활성 과립/블렌드를 낮은 전단력의 2축 블렌더를 사용하여 원하는 비율로 블렌딩하고, 단일 펀치 편심성(punch eccentric) 정제 압착을 이용하여 정제화하였다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신 및(또는) 국소 전달하는 임의의 방법을 이용할 수 있다. 이러한 방법으로는 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등이 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 경구 투여하지만, 예를 들어, 표적에 있어서 경구 투여가 부적절하거나 또는 환자가 약물을 삼킬 수 없는 경우에는 비경구 투여 (예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내)가 이용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조합물은 인간 등을 비롯한 포유동물의 치료할 증세/상태에 따라 유용하다. 추가로, 이는 남성, 여성, 노인 (> 60세), 유아(乳兒) (< 2세), 소아, 당뇨 환자 (제I형 및(또는) 제II형), 관상 사건의 병력이 없는 환자 (즉 1차 예방), 1회 이상의 관상 사건이 있었던 환자 (즉 2차 예방), 대뇌 혈관 사건 (예컨대 졸중 또는 일과성 허혈 사건)이 있었던 환자, 총 콜레스테롤 250 초과의 환자, 총 콜레스테롤 200 초과의 환자, 총 콜레스테롤 200 미만의 환자, HDL < 30/40/50/60의 환자, HDL이 높은 환자, 여러 인종 아집단 (아프리카계, 터키계, 라틴아메리카계, 아시아계), 여성 ±HRT (폐경전/폐경후), 흡연가, 다이어트로 인해 HDL이 낮은 환자, 다른 약제 (예컨대 안드로겐 아고니스트)로 인해 HDL의 2차 감소가 있는 환자, 말초 혈관 질환 환자, 정상 HDL-C (예컨대 40 내지 60 mg/dec)의 환자, 관상 심장 질환 (콜레스테롤 수준이 비정상이거나 아님)의 병력이 없는 졸중 환자, 대사 증후군 환자, 아포-E4 대립유전자가 있는 환자, BMI가 30 초과인 환자 및 비만 환자 등을 비롯한 다양한 환자 아군을 유리하게 및(또는) 선택적으로 치료하는데 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물(들)/조합물(들)의 사용량은 원하는 치료 효과 (예컨대 HDL 상승) 달성에 충분한 양이다. 물론, 상기 양은 치료할 대상체, 통증의 중증도, 투여 방식 및 처방할 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 CETP 억제제 및 이들의 프로드럭 및 이러한 화합물의 염 및 이들의 프로드럭에 대한 유효 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1일 당 약 0.1 내지 약 5 mg/kg의 범위이다.
[2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브)의 특히 바람직한 투여량은 1일 당 약 15 mg 내지 1일 당 약 240 mg, 바람직하게는 1일 당 약 30 mg 내지 1일 당 약 120 mg이다. 상기 투여량은 단일 투여량으로 또는 다중 투여량 (예컨대 1일 2회)으로 투여될 수 있다.
CETP 억제제와 함께 사용될 조합 제약상 작용제 (예컨대 항고혈압제, 스타틴)의 투여량은 치료할 증세에 효과적인 양이다.
예를 들어, HMG-CoA 환원효소 억제제에 대한 유효 투여량은 전형적으로 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg의 범위이다.
예를 들어, 아토르바스타틴 칼슘 (아토르바스타틴 헤미칼슘 또는 립토르 (등록상표)로 공지되어 있음) 또는 아토르바스타틴의 다른 염에 대한 유효 투여량은 전형적으로 1일 당 약 10 mg 내지 약 80 mg (예컨대 1O mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg)이다.
예를 들어, 항고혈압제에 대한 유효 투여량은 전형적으로 1일 당 약 0.01 내지 약 100 mg/kg의 범위이다.
예를 들어, 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (예컨대 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 메실레이트)에 대한 유효 투여량은 전형적으로 1일 당 약 5 mg 내지 약 10 mg의 범위이다.
암로디핀 및 그의 제약상 허용가능한 염 (예컨대 암로디핀 베실레이트)/아토르바스타틴 및 그의 제약상 허용가능한 염 (예컨대 아토르바스타틴 헤미칼슘)/[2R,4S]-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (토르세트라피브)의 3중 조합물에 대한 투여량을 예시하면, 1일 당 5 내지 1O mg/1일 당 10 내지 80 mg/1일 당 30 내지 120 mg의 범위이다.
비경구 투여를 위해서는, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액 뿐만 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 이용할 수도 있다. 필요에 따라서는 이러한 수용액을 적합하게 완충시킬 수 있으며, 액체 희석액을 우선 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성화시킨다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사용으로 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질 모두가 당업자에게 공지되어 있는 표준 기술을 통해 쉽게 얻을 수 있다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 여러가지 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 본 개시 내용으로부터 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Reminaton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 본 발명의 화합물(들)을 0.1％ 내지 95％, 바람직하게는 1％ 내지 70％ 함유할 수 있다. 어떠한 경우든지, 투여될 조성물 또는 제제는 본 발명에 따른 화합물(들)을 치료할 대상체의 상태 또는 질환의 치료 유효량으로 함유할 것이다.
본 발명은 따로 투여할 수 있는 활성 성분들의 조합물로 질환 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한 별개의 제약 조성물들을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이기도 하다. 상기 키트는 암로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염 및 스타틴 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 2개 이상의 별개의 제약 조성물을 함께 포함한다. 상기 키트는 별개의 조성물들을 함유하기 위한 예시적인 용기 수단, 예를 들어 분할 병 또는 분할 호일 패킷(packet)을 포함할 수 있지만, 별개의 조성물들이 하나의 비분할 용기에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 상기 키트는 별개 성분들의 투여를 위한 지침서를 포함한다. 상기 키트 형태는 별개의 성분들이 상이한 투여 형태 (예컨대 경구 및 비경구)로 상이한 투여 간격으로 투여되는 것이 바람직하거나, 또는 담당 의사가 조합물 중 개개 성분들을 적정하고자 할 경우에 특히 유리하다
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이라 불리는 것이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있는 것이며, 제약상 단위 투여 형태 (정제, 캡슐제 등)의 포장에 폭넓게 사용되고 있다. 일반적으로, 블리스터 팩은 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료로 된 호일이 덮인 비교적 뻣뻣한 재질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안에, 플라스틱 호일에 함몰부가 형성된다. 함몰부는 그에 들어갈 정제 또는 캡슐제의 크기와 형태를 갖는다. 다음, 정제 또는 캡슐제를 상기 함몰부에 넣고 비교적 뻣뻣한 재질의 시트를 플라스틱 호일의 함몰부 형성 방향과 반대쪽에 대고 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일과 시트 사이의 함몰부에 밀봉된다. 시트의 강도는 함몰부에 손으로 압력을 인가함으로써 함몰부 위치의 시트에 개구부를 형성시켜 정제 또는 캡슐제를 블리스터 팩으로부터 꺼낼 수 있는 정도인 것이 바람직하다. 이후, 정제 또는 캡슐제를 상기 개구부로부터 꺼낼 수 있다.
키트에는 복용해야 할 특정 정제 또는 캡슐제의 투약 일에 상응하는 숫자를 해당 정제 또는 캡슐제 다음에 숫자 형태 등의 기억 보조 수단을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 기억 보조 수단의 또다른 예는 카드에 예를 들어 "제1주, 월요일, 화요일, ... 등 .... 제2주, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 날짜를 인쇄하는 것이다. 기억 보조 수단을 위한 다른 변형은 매우 명백할 것이다. "1일 투여량"은 주어진 날에 투여할 단일 정제 또는 캡슐제 또는 여러개의 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있고, 또는 이와 반대일 수 있다. 기억 보조 수단은 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에서, 1일 투여량 1회분을 한번에 분배하여 그의 의도된 용량이 제공되도록 고안된 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 상기 분배기에 기억 보조 수단을 장착시켜, 상기 투약법에 더욱 용이하게 순응하도록 할 수 있다. 이러한 기억 보조 수단의 일례가 분배된 1일 투여량의 수치를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조 수단의 또다른 예는 예를 들어 마지막 1일 투여량이 투여된 날짜를 판독하고(하거나) 그 다음 투여량이 투여될 날짜를 상기시키는 액정 판독기 또는 청각 상기용 신호가 연결되어 있는 전지식 마이크로칩 기억 수단이다.
본 발명이 본원에 기재한 특정 실시양태에 제한되지 않으며 하기하는 청구의 범위에서 정의하는 본 발명의 신규 개념의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 여러가지 변화 및 변형이 가해질 수 있다는다는 것을 이해해야 한다.

Claims (15)

  1. 치료 유효량의 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상의 치료 방법.
  2. 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 임의로 대뇌 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 심실 기능장애, 심장 부정맥, 폐 혈관 질환, 신장-혈관 질환, 신장 질환, 내장 혈관 질환, 혈관 지혈 질환, 당뇨병, 염증 질환, 자가면역 장애 및 기타 전신 질환 증세, 면역 기능 조정, 폐 질환, 항산화 질환, 성 기능장애, 인지 기능장애, 주혈흡충증 및 암으로부터 선택되는 장애 또는 증상을 치료하는데 활성제가 유효하도록 하는 양의 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 함께 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게서 상기 장애 또는 증상의 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대뇌 혈관 질환이 허혈 발작, 허혈 졸중, 급성 졸중, 출혈 졸중, 신경 결함 후-졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치료가 졸중 후 회복 기간을 단축하고, 졸중을 위한 혈전용해 요법을 제공하는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 관상 동맥 질환이 죽상경화판, 취약 판, 취약 판 영역, 동맥 석회화, 관상 동맥 칼슘가 상승, 혈관 반응성 기능장애, 혈관확장 장애, 관상 동맥 연축, 일차 심근경색증, 심근 재경색, 허혈성 심근병증, 덧대 재협착, PTCA 재협착, 동맥 재협착, 관상 우회술 재협착, 혈관 우회로 재협착, 운동 트레드밀 시간 감소, 운동 호흡곤란, 운동 능력 감소, 무증상 허혈, 허혈성 증상의 심각성 및 빈도 상승, 급성 심근경색증을 위한 혈전용해 요법 후 재관류로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 면역 기능 질환이 이식 혈관병증, 실질장기 이식 거부, 이식 거부, 독소 격리/제거 손상, CXC 케모카인, 인터루킨-1, 6 및 8을 비롯한 인터루킨, 호중구-활성 단백질-2 (NAP-2), 흑색종 성장 자극 활성 단백질 (MGSA)의 수준 상승, CC 케모카인, RANTES, MIP-1 알파 및 베타, MCP-1,-2,-3,-4,-5 에오탁신(Eotaxin)-1,-2,-3, 고 민감 C-반응성 단백질을 비롯한 C-반응성 단백질 및 TNF알파의 수준 상승으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 혈장 소형 고밀도 LDL, 산화된 LDL, VLDL, 아포(a) 또는 Lp(a)를 감소시키거나, 예비-베타 HDL, HDL-1, -2 및 -3 입자를 상승시키는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당뇨병이 제II형 당뇨병, X 증후군, 대사 증후군, 인슐린 저항성과 관련된 지질 장애, 인슐린 비의존성 당뇨병, 미세혈관 당뇨 합병증, 신경 전도 속도 감소, 시력 감소 또는 상실, 당뇨 망막병증, 절단 위험의 상승, 신장 기능 감소, 신장 기능상실, 인슐린 저항성 증후군, 과다-대사 증후군, 복부 비만 (내장비만) (상체비만), 당뇨 이상지질혈증, 인슐린 민감화 감소, 당뇨 망막병증/신경병증, 당뇨 신장병증/미세 및 거대 혈관병증 및 미세/거대 단백뇨, 이상지질혈증, 당뇨 심근병증, 당뇨 위마비, 헤모글로빈 당화 상승, 신장 및 간 기능 부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인지 기능장애가 죽상경화증 속발 치매, 일과성 뇌 허혈 발작, 신경퇴화, 신경세포 결핍 및 알츠하이머 질환의 지연된 개시 또는 진행으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, CETP 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 상기 프로드럭의 제약상 허용가능한 염인 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    R1은 Y, W-X 또는 W-Y이고;
    여기서 W는 카르보닐이고;
    X는 -O-Y이고;
    여기서 Y는 각각의 경우에 대해 독립적으로 Z이거나 또는 전체적으로 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 10-원의 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이고, 여기서 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환되고;
    R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화된 1 내지 6-원의 직선형 또는 분지형 탄소 쇄이거나 (여기서, 연결되는 탄소가 아닌 탄소들은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소 원자들은 임의로 독립적으로 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일-치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일- 또는 이-치환됨); 또는 상기 R2는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6-원 고리이고;
    R3은 전체적으로 포화된 1 또는 2-원 탄소 쇄이고, 여기서 상기 탄소는 임의로 옥소로 일-치환되고, 상기 탄소 쇄는 V로 일-치환되고;
    여기서 V는 부분적으로 포화되거나, 전체적으로 포화되거나 또는 전체적으로 불포화되고, 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6-원 고리이고,
    여기서 상기 V 치환기는 임의로 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 여기서 상기 (C1-C2)알킬 치환기는 또한 임의로 1 내지 5개의 불소로 치환되고;
    R4는 아세틸, 포르밀 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐이고;
    R5 및 R8은 수소이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C2)알콕시 또는 포화된 (C1-C2)알킬 쇄이고, 여기서 상기 (C1-C2)알킬 쇄는 임의로 독립적으로 불소로 일-, 이- 또는 삼-치환되는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, CETP 억제제가 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염인 방법.
  11. (a) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (d) 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
    (e) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  12. (a) 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질 (CETP) 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (e) HMG CoA 환원효소 억제제 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
    (f) 항고혈압제 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
    (g) 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, HMG CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 글렌바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴 또는 리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 항고혈압제가 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, A-II 길항제, 이뇨제, 베타-아드레날린 수용체 차단제 또는 알파-아드레날린 수용체 차단제인 제약 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 로수바스타틴 또는 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제11항, 제12항 또는 제14항에 있어서, 상기 칼슘 채널 차단제가 아믈로디핀 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof
DE60323536D1 (de) * 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
CA2509688A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
KR20110010824A (ko) 2003-01-14 2011-02-07 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴 유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된 장애의 예방 및 치료
PL1603553T3 (pl) * 2003-03-17 2012-04-30 Japan Tobacco Inc Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP
KR20050110017A (ko) * 2003-03-17 2005-11-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓ-'２-(''１-(２-에틸부틸)시클로헥실!카르보닐!아미노)페닐!-２-메틸프로판티오에이트의 경구 생체이용율을증가시키는 방법
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
CA2526730A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
JP4920410B2 (ja) 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
US20070275996A1 (en) * 2003-12-16 2007-11-29 Michele Bortolini Use of Statins For The Treatment Of Metabolic Syndrome
MXPA06011540A (es) * 2004-04-07 2007-01-26 Millennium Pharm Inc Antagonistas del receptor de pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
WO2007115131A2 (en) * 2006-03-29 2007-10-11 Guilford F Timothy Liposomal reduced glutathione and 1-arginine, including other ingredient(s)
CA2588216A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
CA2587791C (en) * 2004-12-06 2012-03-13 Avigen, Inc. Method for treating neuropathic pain and associated syndromes
US7700774B2 (en) * 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
EP1833466A1 (en) * 2004-12-28 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007106111A2 (en) * 2005-07-01 2007-09-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising nilvadipine
EP1948600B1 (en) 2005-07-05 2014-04-16 The President & Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
WO2007116243A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Mintails Limited Method for treating fibromyalgia and related conditions
BRPI0714361A2 (pt) * 2006-07-14 2013-03-26 Ranbaxy Lab Ltd polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento
PL2131841T3 (pl) * 2007-01-30 2013-03-29 Avigen Inc Sposoby leczenia bólu ostrego
WO2008137012A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Avigen, Inc. Use of a glial attenuator to prevent amplified pain responses caused by glial priming
US20090074740A1 (en) * 2007-05-14 2009-03-19 Noah Berkowitz Use of haptoglobin genotyping in diagnosis and treatment of defective reverse cholesterol transport (RCT)
WO2009021113A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Holtzman, Jordan, L. Methods for enhancing glutahione peroxidase activity
EP2070520A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising at least one active agent and a binder, which swells in an acidic media
US10894787B2 (en) 2010-09-22 2021-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2626351A4 (en) * 2010-10-04 2014-03-12 Kowa Co AGENT CAPABLE OF INHIBITING THE EXPRESSION OF LIPID METABOLISM-RELATED MRNA
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS
EP4218765A3 (en) * 2014-08-28 2023-08-09 NewAmsterdam Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and hmg coa reductase inhibitors
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
WO2018019911A1 (en) * 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sarl Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CN116196314B (zh) * 2023-05-04 2023-08-15 广州市妇女儿童医疗中心 Ri-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6144790A (en) * 1997-02-07 2000-11-07 Bledin; Anthony G Contact fiber optic impact sensor
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
HUP0003103A3 (en) * 1997-08-29 2002-03-28 Pfizer Prod Inc Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
CA2375372C (en) * 1999-05-27 2007-01-09 George Chang Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
US20030092745A1 (en) * 2000-02-25 2003-05-15 Pfizer Inc. Combination therapy
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
MXPA03001419A (es) * 2000-08-15 2003-06-06 Pfizer Prod Inc Combinacion terapeutica de un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterol y atorvastatina.
US6737430B2 (en) * 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
EP1385501A2 (en) * 2001-04-11 2004-02-04 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US7071210B2 (en) * 2002-07-02 2006-07-04 Pfizer Inc. CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof

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AP2004003189A0 (en) 2004-12-31

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