JP2005526147A - 局所組成物、局所組成物前駆体、並びに、その製造および使用方法 - Google Patents

Abstract

局所組成物を提供する。局所組成物は、局所組成物前駆体を水で希釈し、所望であれば添加成分を添加することによって調製することができる。局所組成物前駆体は、繰返しピロリドン／アルキレン基を含み、前記アルキレンは少なくとも１０個の炭素原子を含む疎水性ポリマー組成物と、繰返しカルボキシル基および／または繰り返し水酸基を含む浸水性ポリマー組成物との溶融加工によって、調製することができる。局所組成物前駆体、並びに、局所組成物の製造方法および使用方法が、本発明によって提供される。

Description

本発明は、局所組成物、局所組成物前駆体、並びに、局所組成物および局所組成物前駆体の製造および使用方法に関するものである。

天然に生成するポリマーおよび合成ポリマーが、数十年間に渡り、医薬品および化粧品に使用されている。医薬品および化粧品に使用されるポリマーは、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、並びに、親水性および疎水性を有するポリマーを含む。親水性ポリマーは、しばしば増粘剤および／または被膜剤として使用される。疎水性ポリマーは、しばしば、活性成分を保持する能力および皮膚に固定される能力から使用される。

局所的または経皮的に輸送される薬理学的活性剤の皮膚浸透を増強するために、組成物が開発されている。例えば、米国特許第５，０４５，３１７号、第５，０５１，２６０号、第４，９７１，８００号を参照されたい。

本発明によって、局所組成物、局所組成物前駆体、並びに、局所組成物および局所組成物前駆体の製造および使用方法が提供される。局所組成物は、皮膚組織への活性成分の輸送を促進するために使用される場合、「輸送システム」ということができる。使用溶液として提供される場合、局所組成物は、皮膚組織に付着または固定される能力を有し、これによって活性成分を皮膚組織に近接させて保持する。更に、局所組成物は、局所組成物が皮膚組織に適用されたときに活性成分が皮膚組織に有効となり得るように、活性成分を保持または含む能力を有している。使用可能な活性成分は、皮膚組織に置かれたときに所望の効果を生じる天然および合成物質を含み、疾患または健康状態の診断、治療（cure）、緩和、治療（treatment）または予防のための薬剤（medicines）または薬剤（drug）またはその他の物質を含んでいてもよく、保護剤、撥水剤および保湿剤として言い表し得る物質を含んでいてもよい。

本発明の局所組成物前駆体は、約１％以下の水の存在下での、疎水性ポリマー組成物および親水性ポリマー組成物の溶融加工の結果物として提供され得る。疎水性ポリマー組成物は、ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含み、アルキレンは少なくとも約１０個の炭素原子を含む。親水性ポリマー組成物は、少なくとも１つの、繰返しカルボン酸残基および／または繰返し水酸基を含む親水性ポリマーを含む。親水性ポリマーの例には、少なくとも約５０，０００の重量平均分子量を有し、１％以下の架橋を示すポリアクリル酸、少なくとも約５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマー、デンプン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘導体、カルボキメチルセルロース、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、デキストランおよびこれらの混合物が含まれる。親水性ポリマー組成物には、約５０，０００〜約４，０００，０００の重量平均分子量を有し、１％以下の架橋を示すポリアクリル酸、および／または、約５０，０００〜約４，０００，０００の重量平均分子量を有するポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーが含まれ得る。

疎水性ポリマー組成物には、種々のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの混合物が含まれ得る。疎水性ポリマー組成物は、２種の異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含み、第１のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、疎水性ポリマー組成物の重量に基づいて、約５重量％〜約５４重量％の濃度で与えられ得る。また、第２のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、疎水性ポリマー組成物の重量に基づいて、約４６重量％〜約９５重量％の濃度で与えられ得る。ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの例には、ポリ（ビニルピロリドン／１−エイコセン）ポリマーおよびポリ（ビニルピロリドン／ヘキサデセン）ポリマーが含まれる。

局所組成物前駆体は、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物とを、溶融状態で、且つ、約１：１〜約５：１であり、約１．５：１〜約３：１であり得るような、疎水性ポリマー組成物のピロリドン基と、親水性ポリマー組成物のカルボン酸残基および／または水酸基の組合せとの間で官能基を等価にして混合することによって生成することができる。特定の組成物については、親水性ポリマー組成物に対する疎水性ポリマー組成物の官能基パリティは、結果として、局所組成物前駆体の全重量を基準として、約７２重量％〜約９８重量％の疎水性ポリマー組成物と、約２重量％〜約２５重量％の親水性ポリマー組成物を含む局所組成物前駆体を生じることが予想される。

本発明によれば、局所組成物が提供される。局所組成物は、局所組成物前駆体を含み得るものであり、局所組成物前駆体を水で希釈した結果物を含み得る。局所組成物は、好ましくは、少なくとも約３０重量％の水を付与した、局所組成物前駆体を水で水和したものを含み得る。局所組成物は、局所組成物の重量を基準として約３０重量％〜約７０重量％の水を含む場合、濃縮物として表すことができる。濃縮物は、約３０重量％〜約４５重量％の水濃度で提供され、輸送水（shipping water）に関連するコストを低減することが期待される。局所組成物が皮膚組織への適用のための使用溶液として提供される場合、組成物は、局所組成物の重量を基準として、少なくとも約７０重量％の水を含み、約７０重量％〜約９６重量％の水を含み得ることが予想される。

局所組成物は、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、薬剤、日焼け止め、ビタミン、α−ヒドロキシ酸、界面活性剤、色素（dyes）、香料および色素（pigment）などの活性成分を含んでいてもよい。

局所組成物は、局所組成物の安定性を増大し、且つ／または、活性成分の放出速度を増大させるために、界面活性剤または界面活性剤混合物を含んでいてもよい。本発明により使用され得る界面活性剤の例には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。本発明により使用され得る非イオン性界面活性剤の例には、エトキシル化界面活性剤、プロポキシル化界面活性剤およびエトキシル化−プロポキシル化界面活性剤が含まれる。エトキシル化界面活性剤の例には、約９個のエチレンオキサイド繰返し残基を有するノニルフェニルエトキシレートが含まれる。界面活性剤成分は、所望の安定性および所望の活性成分放出速度を与えるのに十分な量で、局所組成物に組み入れることができる。大部分の適用においては、界面活性剤は、約５重量％までの量で付与され、より適当には約０．５重量％〜約５重量％の量で付与されることが予想される。

本発明によれば、局所組成物の製造方法が提供される。方法は、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物との混合物を溶融加工して局所組成物前駆体を得、前記局所組成物前駆体を希釈して、局所組成物の重量を基準として少なくとも約３０重量％の水濃度を有する濃縮物を得る工程を含む。溶融加工工程は、好ましくは、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物とを５０℃以上の温度、更に好ましくは約１２５℃以上の温度で混合することを含む。溶融加工工程は、好ましくは、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物とを、少なくとも約１重量％の水濃度で混合することを含む。

本発明のよれば、局所組成物の使用方法が提供される。方法は、局所組成物を皮膚組織に適用することを含む。

本発明によって、局所組成物および局所組成物前駆体が提供される。局所組成物前駆体は、局所組成物の使用溶液（use solution）または使用液（working solution）を生成するために用いられる、相対的に無水の組成物にあたる。局所組成物の使用溶液または使用液は、皮膚組織に直接に適用することを意図した組成物にあたる。「局所組成物」という語句は、成分として局所組成物前駆体を含むか、または、局所組成物前駆体から生成され得、局所組成物使用溶液の製造における前駆体、濃縮物、使用溶液または中間体の形態で与えられ得る、あらゆる組成物があてはまることが理解されるべきである。

局所組成物が、それが皮膚組織への輸送のための活性成分を含む場合は、輸送システムとして表すことができる。本発明に係る局所組成物は、一定時間皮膚組織に固定または付着する能力のため有益であり、皮膚組織へ活性成分を輸送し得る組成物において、活性成分を保持または含む能力のため有益である。局所組成物は、少なくとも約４時間皮膚に付着または固定されることができ、これにより、皮膚組織への活性成分の輸送が可能な時間、そこに含まれる活性成分を皮膚組織に近接するように保持することができることが期待される。一般に、局所組成物は、皮膚組織を数回洗浄および擦り洗いした後であっても、少なくとも４時間皮膚組織に固定または付着することが期待される。皮膚の自然な剥離が、皮膚組織から局所組成物の大部分の除去を生じることが予想される。

局所組成物前駆体は、疎水性ポリマー組成物および親水性ポリマー組成物を溶融加工して、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物との間に相互作用を生じさせることによって調製することができる。「溶融加工」という語句は、疎水性ポリマー組成物の疎水性ポリマー成分および親水性ポリマー組成物の親水性ポリマー成分が、十分に混合できるような液体状態となるような条件下での、疎水性ポリマー組成物および親水性ポリマー組成物の混合にあたることが理解されるべきである。ポリマーが十分に混合されると、疎水性ポリマー成分と親水性ポリマー成分との間で相互作用が形成されると思われる。溶融加工温度は、この相互作用を生じさせるため、好ましくは少なくとも約５０℃、更に好ましくは少なくとも約１２５℃である。

疎水性ポリマー成分と親水性ポリマー成分との間に現われる相互作用は錯体形成反応の一種であると思われ、一度形成された錯体は、６５℃までの温度、３．０〜９．０の範囲のｐＨで、水中において安定である。安定とは、錯体が分離し難いことを意味する。この相互作用は、局所組成物に、水中で乳化する疎水性活性成分へ固定または保持する能力を付与し、局所組成物に、皮膚および／または主として疎水性の物質に固定される能力を付与する。

疎水性ポリマー組成物
本発明により使用され得る疎水性ポリマー組成物は、ピロリドン／アルキレン繰返し残基を含む。ピロリドン／アルキレン繰返し残基を含むポリマーの例には、ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーが含まれる。ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、アルキレン置換ビニルピロリドンの重合によって得られるポリマーが含まれる。ポリマーは、次の一般式で表すことができる。

ここで、Ｒは、アルキレン基のような炭素鎖置換基を表し、ｎは、繰返し単位の数を表す。Ｒ基は、好ましくは、ポリマーを相対的に水不溶性に維持するのに十分な長さであり、且つ、ポリマーの溶融加工を困難にするほどに長すぎないものである。好ましくは、アルキレン基の長さは、少なくとも約１０個の炭素原子を含み、炭素数約２５個以下の炭素原子を含む。アルキレン基は、好ましくは約１４〜２２個の炭素原子を含み、更に好ましくは約１５〜約１９個の炭素原子を含む。

本発明により使用され得るポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、好ましくは、ポリマーを相対的に水不溶性に維持するのに十分な分子量であり、ポリマーの溶融加工が困難となるほどには高すぎない分子量を有する。好ましくは、ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの重量平均分子量は、約３，０００〜約４００，０００である。ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの大きさを表す別の方法は、繰返し単位の数（ｎ）によるものである。約６，０００〜約３０，０００の重量平均分子量を有するポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの場合、ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、約２０〜約８０の繰返し単位を有し、更に好ましくは約３０〜約５０の繰返し単位を有する。繰返し単位とは、ビニルピロリドン／アルキレン残基にあたることが理解されるべきである。

本発明による使用され得る好ましいポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、ポリ（ビニルピロリドン／１−エイコセン）およびポリ（ビニルピロリドン／ヘキサデセン）を含む。ポリ（ビニルピロリドン／１−エイコセン）はＰＶＰＥと表すことができ、医薬品および化粧品に一般的に使用される。本発明による使用に好ましいＰＶＰＥの形態は、その長さが約４３〜４４の繰返し単位を含み、約１７，０００の重量平均分子量を有し、パラフィン様固体という特徴を有し得る。この特定のＰＶＰＥは、非常に水不溶性であり、極めて低い経口毒性（ＬＤ₅₀＞１７０００ｍｇ／ｋｇ）を有し、明らかな経皮毒性を何ら示さない。ポリ（ビニルピロリドン／１−ヘキサデセン）は、ＰＶＰＨと表すことができる。ＰＶＰＨの好ましい形態は、水不溶性で、低い経口毒性（ＬＤ₅₀＞６４０００ｍｇ／ｋｇ）を有し、約３９〜４０の繰返し単位および約１，４００の分子量を有し、明らかな経皮毒性を何ら示さない、粘性の黄色液体として得られる。

ＰＶＰＥとＰＶＰＨは、炭化水素側鎖の長さが異なり、皮膚へ固定される能力から、通常は１％以下の濃度で、スキンケア産業において広く使用される。スキンケア産業においては、一般に、水系組成物を用いて皮膚に活性物質を適用することが望まれるため、ＰＶＰＥおよびＰＶＰＨの使用は、これらのポリマーを水乳濁液において安定化させるため、しばしば、溶媒、界面活性剤および乳化剤を必要とする。しかしながら、ＰＶＰＥおよびＰＶＰＨを水乳濁液において安定化させる溶媒、界面活性剤および乳化剤の多くは、ＰＶＰＥおよびＰＶＰＨの低い経口毒性に欠ける。ＰＶＰＥおよびＰＶＰＨは、皮膚に直接適用されたときに、それだけでは化粧品としての優雅なアピールに欠ける。それらは粘着性で、油っぽくなりがちである。

本発明により使用される疎水性ポリマー組成物は、好ましくは、異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの混合物として与えられる。異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの混合物は、好ましくは、疎水性ポリマー組成物の重量を基準として、少なくとも５重量％の第１のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含む。疎水性ポリマー組成物は、好ましくは、約５重量％〜約５４重量％の第１のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含む。第２のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーは、好ましくは、少なくとも約４６重量％の量であり、好ましくは約４６重量％〜９５重量％の範囲で与えられる。第１のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーおよび第２のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含む疎水性ポリマー組成物においては、第１のポリマーと第２のポリマーとの比は、好ましくは約１：２２〜約１：１である。一般に、疎水性ポリマー組成物が異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの混合物を含む場合、ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーの少なくとも１つが、局所組成物に対して、単一のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含む疎水性ポリマー組成物を有する局所組成物に比べて改善された特性を付与するような量で与えられることが好ましい。

疎水性ポリマー組成物が、ＰＶＰＨとＰＶＰＥとの混合物として与えられる場合、疎水性ポリマー組成物の重量に基づいて、ＰＶＰＨが約４６重量％〜約９５重量％の範囲で与えられ、ＰＶＰＥが約５重量％〜約６５重量％の範囲で与えられることが好ましい。

親水性ポリマー組成物
本発明により使用され得る親水性ポリマー組成物は、少なくとも１つの親水性ポリマーを含み、親水性ポリマーの混合物を含んでいてもよい。本発明により使用され得る親水性ポリマーは、繰返しカルボン酸残基および／または水酸基を有するポリマーを含む。本発明により使用され得る好ましい親水性ポリマーは、ポリアクリル酸ポリマーおよびポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーを含む。

本発明により使用され得るポリアクリル酸ポリマーは、少なくとも約５０，０００、より好ましくは約５０，０００〜約４，０００，０００の重量平均分子量を有する。更に、ポリアクリル酸ポリマーは、好ましくは、約１％以下の架橋度を有する。ポリアクリル酸ポリマーの一般的な構造式を下に示す。

ここで、ｎは、繰返し単位の数であり、好ましくは約１，０００〜約２０，０００である。

本発明により使用され得るポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーは、好ましくは、少なくとも約５０，０００、好ましくは約５０，０００〜約４，０００，０００の重量平均分子量を有する。重量平均分子量は、より好ましくは、約７０，０００〜約２，５００，０００である。ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーの一般的な構造式を下に示す。

ここで、ｎは、繰返し単位の数であり、好ましくは約２００〜約２０，０００である。

本発明により使用され得る更なる親水性ポリマーは、デンプン、デンプン誘導体、ポリビニルアルコール、セルロース、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、シクロデキストリンおよびデキストランを含む。デンプンの例には、アミロペクチンおよびポリグルコースが含まれる。親水性ポリマーの重量平均分子量は、水溶性を付与するのに十分であり、加工が困難となるほど高すぎないことが好ましい。本発明により使用され得るデンプンは、好ましくは、約５０，０００〜約２０，０００，０００の重量平均分子量を有する。本発明により使用され得るデンプン誘導体は、部分的に加水分解されたデンプンを含む。本発明により使用され得るセルロースは、好ましくは、約５０，０００〜約１５，０００，０００の重量平均分子量を有する。本発明により使用され得るポリグルコースは、約６０，０００〜約９０，０００の重量平均分子量を有する低級ポリグルコース、および、約９０，０００〜約３００，０００の重量平均分子量を有する高級ポリグルコースを含む。本発明により使用され得る低級ポリグルコース物質の例は、デキストラン７０（Dextran-70）の名で入手可能である。一般に、この種のポリグルコースは、全てアルファ１−６結合を有している。本発明により使用され得るデンプン誘導体は、このデンプンのアルファ１−４結合を有する誘導体を含む。この種のデンプン誘導体の例には、シクロデキストリンが含まれる。本発明により使用され得る好ましいシクロデキストリンは、分子内に、局所適用のために望まれる成分を収容するのに十分な大きさの空孔を付与するという役割を果たすものである。好ましくは、本発明により使用され得るシクロデキストリンは、約９００〜約１，４００の分子量を有する。本発明により使用され得るポリビニルアルコールは、好ましくは、約５０，０００〜約２００，０００の重量平均分子量を有する。

本発明により使用され得る親水性ポリマーの例には、後述する溶融温度範囲、および、それを超えるとポリマーの分解が生じることが予想される温度である、後述する最大温度範囲を有するポリマーが含まれる。使用され得るポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーの例には、約６０℃〜約６５℃の溶融温度範囲と、約８０℃〜約９０℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。使用され得るポリアクリル酸ポリマーの例には、約６５℃〜約７０℃の溶融温度範囲と、約８０℃〜約９０℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。使用され得るカルボキシメチルセルロースの例には、約５５℃〜約６０℃の溶融温度範囲と、約７５℃〜約８０℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。使用され得るポリビニルアルコールポリマーの例には、約５０℃〜約５５℃の溶融温度範囲と、約６５℃〜約７０℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。使用され得るデンプンの例には、約４０℃〜約４５℃の溶融温度範囲と、約５０℃〜約５５℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。使用され得るデキストランの例には、約３７℃〜約４０℃の溶融温度範囲と、約４５℃〜約５０℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。使用され得るβ−シクロデキストリンの例には、約４０℃〜約４５℃の溶融温度範囲と、約６５℃〜約７０℃の最大温度範囲を有するものが含まれる。

加工
疎水性ポリマー組成物および親水性ポリマー組成物は、好ましくは、混合され、少なくとも約５０℃に加熱されて、ポリマー溶融物を与える。組成物は、好ましくは、混合下で少なくとも約１２５℃に加熱されて、疎水性ポリマーと親水性ポリマーとの間で錯体が形成されることが好ましい。

錯体形成工程は、好ましくは、相対的に無水の環境において実施される。すなわち、錯体形成工程中に組成物に供給される水の量は、好ましくは約１重量％以下である。一旦所望レベルの錯体形成が生じれば、組成物は水で水和されてもよい。

疎水性ポリマー組成物および親水性ポリマー組成物は、好ましくは、ピロリドン基と、カルボン酸残基と水酸基との組合せとの比が、約１：１〜約５：１となるのに十分な量で混合される。疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物との間でみられる相互作用を生じる構造比は、「官能基パリティ」と表現することができる。好ましくは、ピロリドン基と、カルボン酸残基と水酸基との組合せとの比は、約１．５：１〜約３：１である。錯体形成反応を誘発するため、２種の官能基間は不均衡であることが望ましい。従って、一般的に、カルボン酸残基と水酸基との組合せよりも多くのピロリドン基を与えることが望ましい。「カルボン酸残基と水酸基との組合せ」とは、存在するカルボン酸残基および水酸基の合計量を示すが、カルボン酸残基および水酸基の両方が存在する必要はないことが理解されるべきである。例えば、カルボン酸残基のみを含む組成物に対しても、カルボン酸残基と水酸基との組合せの値を決定することができる。同様に、この値は、水酸基のみを含む組成物に対しても決定することができる。

錯体形成工程の間、疎水性ポリマー組成物および親水性ポリマー組成物の量は、重量％ベースで表現することができる。好ましくは、約２重量％〜約２８重量％の親水性ポリマー組成物と、約７２重量％〜約９８重量％の疎水性ポリマー組成物とを合わせて、錯体形成に供される。好ましくは、約８重量％〜約２５重量％の親水性ポリマー組成物と、約７２重量％〜約９５重量％の疎水性ポリマー組成物とがあわさり、錯体が形成される。錯体形成工程中、組成物において有効な水の量は、好ましくは約１重量％以下である。錯体形成組成物は相対的に無水であり得るが、水の量は約０．３重量％〜約１．０重量％となることが予想される。

疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーが十分に反応または相互作用して錯体を形成すれば、比較的容易に更なる水和をし得るような安定な水性組成物を得るため、組成物に水を添加することが望ましい。容易に更に水で希釈されて使用溶液を形成し得るような安定な水性組成物は、濃縮物ということができる。一般に、比較的安定な組成物を与え、後に大変な困難なしに水が添加され得るような含水量への組成物の水和は望ましい。水は、局所組成物使用溶液のレベルと等しいレベルまで組成物に添加され得るが、水を輸送（ship）しなければならなくなることを回避するため、水の量を最小限とすることが望ましい。過剰な水の輸送は、組成物にコストの追加をもたらすことが予想される。更に、局所組成物前駆体の第１の水和は、水和条件の制御が必要であるため、最も難しい水和工程である。少なくとも約３０重量％の含水量への第１の水和後の、高い含水量への更なる水和は比較的容易であり、組成物を水と単に混合することにより実行できる。従って、輸送のための濃縮物として有用なものとされる場合、組成物に供給される水の量は、好ましくは約３０重量％〜約４５重量％である。組成物が約３０重量％〜約４５重量％の水を含む場合、組成物は、約３重量％〜約１０重量％の疎水性ポリマー組成物と、約３０重量％〜約５０重量％の親水性ポリマーとを含むことが予想される。

水は、水と相対的に無水の組成物とを、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物との間の相互作用の相当量の損失を招くことなく、組成物が水和物となるのに十分な温度および時間混合することによって、相対的に無水の組成物に添加される。一般に、相対的に無水の組成物は、少なくとも６０℃に加熱し、混合しながら水を添加することによって水和する。組成物は、好ましくは少なくとも約６５℃、更に好ましくは少なくとも約７０℃に加熱される。好ましい温度範囲は約６５℃〜約８０℃である。

相対的に無水の組成物は、局所組成物前駆体ということができる。約３０重量％〜約９５重量％の水濃度を有する局所組成物は、濃縮物ということができる。濃縮物は、局所組成物の製造業者に利用可能となることが期待される。更に、局所組成物の製造業者に利用可能な濃縮物は、約３０重量％〜約４５重量％の水濃度を有することが予想される。局所組成物の製造業者は、彼らが利用できるように、組成物を更に水和するか、または、それを使用するかのいずれかである。大部分の適用においては、局所組成物製造業者は、局所組成物濃縮物を、所望の水およびポリマー成分濃度まで希釈し、その組成物を局所組成物の成分として使用することが予想される。

添加成分
局所組成物使用溶液は、好ましくは、局所組成物濃縮物を、使用溶液を生成するための添加成分と混合することによって調製される。使用溶液の生成のために組成物に導入され得る成分は、局所組成物産業において通常見られる成分を含む。成分の例には、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、日焼け止め、ビタミン、α−ヒドロキシ酸、界面活性剤、色素（pigment）および色素（dyes）が含まれる。本発明の組成物に対して一般に最も好適な成分は、疎水性、アルコールなどの中性、および酸性という特徴を有し得る活性成分を含む。

本発明により使用され得る抗菌剤または殺生物剤の例には、ペルオキシ酸などの過酸素成分および４級アンモニウム化合物を含む、当業者に公知の物質が含まれる。使用され得る殺生物剤は、商品名トリクロサン（Triclosan：登録商標）として入手可能なものなどの塩化ジフェニルエーテルを含む。使用の際、この物質は約０．９〜約１．１重量％、好ましくは約１．０重量％の濃度で存在し得る。トリクロサン（登録商標）は、ブロードな病原性範囲（pathogenic coverage）スペクトルを与え、良性の毒物学的プロファイルでの安全な使用の長い歴史を有する。炎症および乾癬の治療のために使用され得る天然抗菌剤の例には、銀が含まれる。

使用され得る抗真菌剤の例には、スルコナゾール、ナフチフィン、アリルアミン、トリアゾール、クロトリマゾールおよび硝酸ミコナゾールが含まれる。

局所組成物は、殺虫剤のための長期持続性キャリアとしても使用することができる。シトロネラを含む多くの殺虫剤が、人が使用するのに安全なものとして当業者に知られている。好ましい殺虫剤は、一般にＤＥＥＴとして知られる、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−３−メチルベンズアミドを含む。

使用され得る日焼け止め剤の例には、アミノ安息香酸−ＰＡＢＡ、シノキセート、ジエタノールアミンメトキシシンナメート、トリオレイン酸ジガロリル、ジオキソベンゾン、エチル４［ビス（ヒドロキシプロピル）］アミノベンゾエート、グリセリルアミノベンゾエート、ホモサラート、ジヒドロキシアセトンを有するローソン（lawsone）、アントラニル酸メチル、オクトクリレン（octocrylene）、オクチルメトキシシンナメート、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、ベンゾフェノン、パジメート（padimate）、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、レッドワセリン剤（red petrolaum）、スルイソベンゾン、二酸化チタン、サロチル酸トロラミン、および上記の組合せなどの、ＦＳＤＡ承認物質が含まれる。

局所組成物に使用され得る活性成分の例には、塩化ベンザルコニウム（抗菌）、ベンゾフェノン（日焼け止め）、グリセリン（皮膚保湿）、ヨウ素（抗菌）、ビタミンＡ（皮膚治療）、ビタミンＤおよびＤ２（皮膚治療）、アロエ（皮膚治療）、オクチルメトキシシンナメート（日焼け止め）、アニス油、ガーリック油、ヒドロコルチゾン（抗炎症）、サリチル酸（ニキビ製剤）、ＤＥＥＴ（防虫剤）、フェノールＴＥＡ錯体（抗菌）、クロトリマゾール（抗真菌）および硝酸ミコナゾール（抗真菌）が含まれる。

本発明による局所組成物に使用され得る活性成分は、天然および合成薬剤を含む。局所提要に使用され得る薬剤の例には、メリーランド州、ロックビル、合衆国薬局方協議会（The United States Pharmacopeial Convention, Inc.）、合衆国薬局方および国民医薬品集、並びに、ニュージャージー州、オラデル（Oradell）、メディカルエコノミクス社（Medical Economics Co., Inc.）、医師用添付文書集に記載されたものが含まれる。

局所素生物中の活性成分またはその他の成分の制御された放出を実現するため、界面活性剤を局所組成物に導入することができる。界面活性剤の量および界面活性剤の種類は、放出速度を増大または減少させるように調整され得ることが予想される。放出が望まれる活性成分またはその他の成分が、相対的に、より疎水性である場合、界面活性剤濃度の増大によって、平衡シフトは水相に有利となり、成分の速やかな放出を促進する。

本発明による局所組成物に導入され得る界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤および両性界面活性剤並びにこれらの混合物を含む。界面活性剤が、懸濁液安定性を増大させ、且つ／または、活性成分の放出を促進する傾向を有する場合は、界面活性剤を使用することが望ましい。すなわち、界面活性剤は、局所組成物のポリマーの水溶性を増大させるために使用することができ、且つ／または、界面活性剤は、局所組成物のポリマーへの活性成分の結合を減少させるために使用することができる。

本発明により使用され得る非イオン性界面活性剤は、エトキシル化、プロポキシル化、エトキシル化−プロポキシル化界面活性剤、およびこれらの混合物を含む。本発明により使用され得る非イオン性界面活性剤の例には、９個のエチレンオキサイド基を有し、ノンオキシノール−９（Nonoxynol-9）の名で入手可能な、ノニルフェノールエトキシレートが含まれる。本発明においてノニルフェノールエトキシレートが使用される場合、好ましくは、５重量％までの量で供し、約０．５重量％〜約５重量％の濃度で供することができ、約０．６重量％〜約１重量％の濃度で供することができる。前述したように、界面活性剤の量は、所望の乳濁液安定性が得られ、活性成分の放出速度に影響するように調整することができる。

局所組成物からの活性成分の放出のための界面活性剤の使用は、疎水性の特性を有する活性成分に最も有用であると確信する。

本発明により使用され得る陰イオン性界面活性剤は、カルボン酸塩（石鹸）およびスルホン酸塩（洗浄剤）を含む。本発明のより使用され得る陽イオン性界面活性剤は、ココアミドなどのアミドを含む。陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤の使用に関わる一つの懸念は、塩の存在の結果としての、潜在的な乳濁液の不安定化である。従って、この不安定化作用を低減するのに十分な低濃度で、陰イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤および両性活性剤を使用することが望ましい。これらの界面活性剤は、非イオン性界面活性剤よりも低濃度で使用されることが予想される。更に、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤の正電荷は、親水性ポリマー組成物の一部と不溶性の錯体を形成するおそれもがある。

本発明において界面活性剤が使用される場合、一般に、所望の乳濁液安定性が得られ、活性成分の所望の放出速度が得られるような量で、界面活性剤または界面活性剤の混合物が使用されることが望ましい。大部分の適用においては、界面活性剤または界面活性剤の混合物は、約５重量％までの濃度で供し、０．５重量％〜５重量％の範囲、約０．６重量％〜約１重量％の狭い範囲内で供することができることが予想される。

局所組成物を、添加成分を含む組成物として記述してきたが、局所組成物は、市場にある現在入手可能な局所組成物において使用されている化学種または添加物の代替物として使用できることが理解されるべきである。すなわち、既存の局所組成物の特定成分を、本発明の局所組成物で置換することが可能である。例えば、商業的に入手可能な局所組成物は、組成物中に活性成分を保持するために使用される溶媒または界面活性剤などの数種の化学種を含み得る。本発明の局所組成物は、特定の商業的に入手可能な局所組成物に必要とされる溶媒またはその他の成分の使用なしに、活性成分を保持または可溶化するために使用することができる。

本発明に係る局所組成物使用溶液は、多くの適用に供することができる。組成物は、しばしば皮膚組織にビタミン、アロエ、ハーブおよび薬剤を投与するのに使用される、スキンケア製品として供することができる。しばしば輸送されるビタミンの例には、ビタミンＡ，ビタミンＥおよびレチノン酸が含まれる。従って、ルリヂサ油などの必須脂肪酸、および、アロエベラおよびマツヨイグサなどのハーブを、組成物に導入することができる。

局所組成物は、化粧用組成物として使用することができる。本発明における化粧用組成物の例には、リップスティックおよびリップグロスなどのリップケア製品、アイケア製品、スキンケア製品、フレグランス、植物性製品、オイル、ハーブ、ベビー用品、バス用品、石鹸、色素、香水、アルコール、芳香料、アロエ、グリセリン、パウダー、爪磨きおよびファンデーションが含まれる。

局所組成物は、皮膚組織と外部緩衝との間にバリア層を与えるバリア組成物として使用することができる。

本発明に係る組成物は、大衆製品または処方せん調剤製品として提供され得るものである。大衆製品の例には、日焼け止め（sunscreens）、日焼け止め（sun blocks）、虫除け、創傷ケア製品、火傷ケア製品、太陽なしに日焼けさせる製品（sunless tanning products）、抗真菌製品、抗菌製品、抗ウィルス製品、ニキビ予防製品、バス用品、ビタミン、ミネラル、脱臭剤および汗止めが含まれる。大衆製品は、薬剤および／又は医薬品を含み得る。処方せん調剤製品は、ペプチド、金属および／または皮膚疾患のための薬剤を含む。

本発明に係る組成物は、ヘアケア製品、動物ケア製品およびホームケア製品として使用することができる。本発明におけるヘアケア製品の例には、シャンプー、コンディショナー、ムース、整髪剤、仕上げ剤、毛染剤およびヘアスプレーが含まれる。本発明における動物ケア製品の例には、石鹸、ヘアシャンプー、ヘアコンディショナー、ノミおよびダニ浴用剤、並びに皮膚疾患のための処方せん調剤薬が含まれる。ホームケア製品の例には、ウェットナプキン、消毒剤、石鹸およびクリーナーが含まれる。

本発明に係る組成物は、オートケア製品を提供するために使用することができる。本発明におけるオートケア製品の例には、布、皮革、ビニール、塗料、金属、クロム、ゴム、タイヤおよび窓の処理用品が含まれる。

以下の実施例は、本発明の特定の教示を説明するためになされたものである。本発明は、本出願の実施例に限定されるものではないことが理解されるべきである。

実施例１
１％以下の架橋を有する重量平均分子量４００，０００〜５００，０００のポリアクリル酸と、重量平均分子量１，９８０，０００のマレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマー（ＭＭＶＥ）とを使用した。低い溶液粘度による取扱いの簡便性および容易性のため、実験の大部分はＭＭＶＥを用いて実施した。酸性ポリマーは、遊離−ＣＯＯＨ基の単純なｐＨ滴定によって、より容易に研究される。１０重量％まで濃度を増大させたＰＶＰＥを、７５℃〜１２５℃の温度、無水条件下で、ＭＭＶＥまたはＰＡと混合すると、半透明、黄褐色のワックス状固体または高粘度液体が得られる。水中で６５℃に加熱すると、ポリマー濃度１０〜１５％の懸濁液が得られ、これは標準ＫＯＨで滴定することができた。結果を、図１に示す。同様にして調製されたＭＭＶＥおよびＰＶＰＨの混合物が与える結果を、図２に示す。

図１および２は、ＰＶＰＥまたはＰＶＰＨを添加していないＭＭＶＥが、ＫＯＨで滴定可能な−ＣＯＯＨ基を約５０％しか有していないことを示している。多くの有機化学の教科書は、カルボン酸の水素結合相互作用を記述するのに次の構造を用いている。

低い式量のカルボン酸において、水素結合相互作用は、５ｋｃａｌ／ｍｏｌｅの範囲の弱いものであると考えられる。位置分子当り数百の−ＣＯＯＨ基を有するポリマーと、分子鎖内および分子鎖間の追加の複雑性により、この種の構造はおそらく相当に安定であり、これを分断するためには大きなエネルギー入力が必要である。

図１および２は、１％程度の少ないＰＶＰＥまたはＰＶＰＨ添加によって、ＭＭＶＥ水素結合構造が広範囲に渡って分断されることを示している。更なるＰＶＰＥまたはＰＶＰＨの添加は、−ＣＯＯＨ基の消失をもたらす。図３に示されるように、−ＣＯＯＨ基の消失は、２〜１０％のＰＶＰＥまたはＰＶＰＨで、直線状から、僅かに正弦波状である。

図４は、２０〜５０％のＰＶＰＥまたはＰＶＰＨの添加による、ＭＭＶＥ滴定曲線への影響を示す。ここで、強化は、水溶性（親水特性）の広範囲に渡る損失なしに、皮膚結合性（疎水特性）を最大化することである。

データをＰＶＰＥおよびＰＶＰＨに等しく適用するため、図４の説明における「ＨＰ」は「疎水性ポリマー」を表す。図４は、ＭＭＶＥの「ｐＫａ」を５〜５．３６に僅かに変化させたとき、ｐＫａに到達するのに要する標準ＫＯＨのミリ当量が７５％減少することを示し、これは、滴定可能な−ＣＯＯＨ基の数が減少し、ＭＭＶＥの当量が増大することを意味する。ＭＭＶＥの−ＣＯＯＨ基と、ＰＶＰＥおよび／またはＰＶＰＨとの間に相互作用が存在することは明らかである。ＰＶＰＨおよびＰＶＰＥＣ₁₆および／またはＣ₂₀脂肪族側鎖との間で生じるこの相互作用を理解することは困難である。我々は、下に示されるピロリドン環が、この相互作用に対して応答可能であると確信する。

これは、Ｎ−メチルピロリドンの構造であり、これは、ＰＶＰＥおよびＰＶＰＨにおけるピロリドン環と同様の共有構造を有している。ピロリドン環は化学的に非常に安定であり、更に、共鳴に関与し得る電気陰性のカルボニル酸素および自由電子対を有するアミド窒素を有している。

我々は、下記の構造が、ＰＡまたはＭＭＶＥとＰＶＰＥおよび／またはＰＶＰＨとの間での、非共有錯体の最も単純な形態を説明するものと確信する。

我々は、ここに示されるような錯体は単純な形態であり、立体的要因から本質的に存在しない可能性あることを認識している。錯体は、隣接する‐ＣＯＯＨ基またはピロリドン環を含まない可能性がある。実際の錯体は、おそらく、複雑すぎて表現できない三次元構造をもたらすような、分子鎖内および分子鎖間相互作用を含む。

実施例２
ポリマー研究のための別のツールは粘度である。我々は、温度の関数として、様々な濃度のＰＶＰＥおよびＰＶＰＨ濃度での粘度測定値を観察することによって、錯体についての更なる情報を知ることを希望した。図５は、温度範囲３２℃〜６５℃、ｐＨ８．０で、ＰＶＰＥまたはＰＶＰＨ濃度０〜１０％での、１００ｍｇ／ｍｌの水中ポリマー濃度での、この研究の結果を示す。

これらのプロットの平面は、幾つかの例外はあるが、著しく似かよっている。２％では、ＰＶＰＨ（黄色平面）は減少している一方、ＰＶＰＥ（青色平面）は増加している。この粘度の減少は、６％〜１０％の濃度において再発しており、５０℃まで続いている。更に低い全ポリマー濃度（＜１００ｍｇ／ｍｌ）まで研究を広げることを試みた。この結果、〜１０ｍｇ／ｍｌで錯体の解離が生じ、５ｍｇ／ｍｌで出発物質にまで完全に崩壊した。ＰＶＰＨは、ＰＶＰＥと比べて、この解離がより生じ易かった。

錯体形成は、ＰＶＰＨとＰＶＰＥのいずれにおいても実質的に同様に現われるため、我々は、ＰＶＰＨおよびＰＶＰＥの混合物において形成される錯体を観察することに決定した。研究を始めるにあたり、１：１のモル比を選択した。この混合物における粘度データを、図６に示す。

図５と図６との比較により、ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ濃度６〜１０％からの粘度低下は、ＰＶＰＨ単独よりも大きく、温度の関数としての平面の傾斜は、ＰＶＰＨまたはＰＶＰＥのいずれか単独よりも、ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ混合物において小さい。ＰＶＰＨとＰＶＰＥとの間のこの相互作用は、予想していないことであった。

ポリマー錯体において、２つのタイプの相分離が生じるものと考えられる。第１は、不透明の白色物質の上層である。これは、錯体の不溶性の結果生じるものである。第２は、透明な油状液滴またはワックス状固体の上層である。これは、錯体解離の結果生じるものである。

実施例３
本発明に係るポリマー組成物は、洗い流しに対して耐性を有する皮膚への結合を意図しているため、我々は、ポリマー系の皮膚適用をまねた容易且つ迅速な重量測定方法を開発した。この試験は、溶媒の濾過に通常使用される親水性ナイロン膜を利用する。この膜は、皮膚に似た親水性と疎水性とが混じりあった特性を示す。

膜は、０．１ｍｇ付近に計量する。予め計量した膜を、試験ポリマー溶液の懸濁液に浮かべ、適用された試料の湿重量を得るために計量する。試験ポリマーを含む膜を、３２〜３５℃（皮膚温度）で３０分間乾燥し、乾燥重量を得た。乾燥された膜を、水または種々の溶媒に浸漬し、再び乾燥させ、最後の計量を行い、処理後に膜に残存するポリマーのｍｇまたは％を求めた。皮膚における結果は、より優れることが予想される。

図７は、ＰＶＰＨ、ＰＶＰＥ、および１：１のモル比のＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥとのＭＭＶＥ錯体に関する我々の結合研究の結果を示すものである。

エラーバーは、平均値の標準偏差を示す。ＰＶＰＥのＣ₂₀側鎖は、これよりも短いＰＶＰＨのＣ₁₆側鎖よりもよく付着するはずとの理由から、予想された結果は、ＰＶＰＥ＋ＰＶＰＨ＞＝ＰＶＰＥ＞ＰＶＰＨであった。しかしながら、データは、ＭＭＶＥ：ＰＶＰＥ錯体が、ＭＭＶＥ：ＰＶＰＨまたはＭＭＶＥ：ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥよりも、より水溶性であることを明らかに示している。１０％ＰＶＰＨでの高い結合点も意味がありそうではあるが、１０％以下の疎水性ポリマーを含む錯体は、調製の２４時間以内に、水中において二相に分離する。ＭＭＶＥ：ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ曲線は、１：１よりも低いモル比でなければ、ＰＶＰＨとＰＶＰＥとの間で協働する相互作用は有用なものとなり得るというヒントを与える。同様の研究を、１０：１および２２：１のＰＶＰＨ：ＰＶＰＥ比においても実施した。これらのデータを図８に示す。

図８は、ＰＶＰＥとＰＶＰＨとの間の相乗作用を明らかに示している。１０：１Ｍ（１０％）または２２：１Ｍ（５％）のＰＶＰＨ：ＰＶＰＥ混合物は、疎水性ポリマー単独または１：１Ｍ比の混合物で見られるよりも、１５〜２５％大きな膜への結合を生じた。図８は、９５％ＰＶＰＨ＋５％ＰＶＰＥと、５０％ＭＭＶＥ−Ｈ₂Ｏとの混合物が、２時間の水への浸漬後も７５％が膜に結合するという生成物を生じることを示している。ＰＡ−ＰＶＰＥ＋ＰＶＰＨを表す同様の結合データは、実質的に同じである（データは示さず。）。この点において、我々は、最適化された酸性親水性およびＰＶＰＥ＋ＰＶＰＨ系とみなした。

錯体形成の平衡プロセスが非共有構造によって示唆される。希釈による錯体の可逆的性質もまた、平衡錯体を示唆する。前述の最適化された水和錯体についての、ＭＭＶＥの−ＣＯＯＨ基に対するＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥのピロリドン基の比の計算は、２．２９：１という値を与える。提案された錯体の性質のため、この値は低いと思われる。錯体は乳濁液を形成しているが（このことは、錯体は真には溶液に存在しないことを暗示する。）、純粋にミセルの懸濁液であることが、問題を複雑にする。この論理の方向が、平衡（または複数の平衡、おそらく多数存在する。）を制御する因子が、本来は水相には関わらないという結論を導く。この結論は、不安定な錯体として考え得るものの高い安定性を説明する。

この点に対して、前述のＭＭＶＥおよびＰＡ錯体は、水溶性のため、−ＣＯＯＨ基の中和を必要とする。この必要性は、製剤に対して、使用可能なｐＨ範囲を６−９に限定する。−ＣＯＯＨ基に代えて−ＯＨ基を含む親水性ポリマーについても、同様の錯体が形成されることが予想される。

豊富な−ＯＨ基を有する天然または人工のポリマーは数千種存在している。そのなかに、デンプン、セルロース、デンプン誘導体、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、シクロデキストリンおよびデキストランがある。ポリビニルピロリドン（ポビドン）もまた、ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥと相互作用する可能性がある。

上記化合物は全て、８０〜１１０℃の温度で、無水条件下で、ＰＶＰＥ：ＰＶＰＨ混合物と錯体を形成した。錯体は、透明から半透明の黄褐色固体または高粘度液体であった。これらの錯体を、６５℃で、水が合計４０〜４６％となるまで水和したところ、硬質の白色から灰白色の顆粒状またはワックス状固体が生成した。ポリマーが１０〜１５％の使用液まで更に希釈するには、安定な乳濁液を得るため、０．５〜１０％の界面活性剤（たいていは９〜１０モルのノニルフェノールエトキシレート）が必要であった。

安定な水性乳濁液を生成するうえでの困難を克服するため、我々は、親水性ポリマーを水に１１〜１７％の濃度で溶解し、ポリマーの溶解度に応じて、ＰＶＰＥ：ＰＶＰＨ混合物を最終濃度４６〜５１％まで添加し、８０〜９５℃に加熱した。この反応により、無水条件下で生成され、水和による後合成された生成物と区別のつかない物質が生成した。

−ＯＨ基ポリマーは、上記ＭＭＶＥおよびＰＡポリマーであったような、容易に分析可能な官能基を現さないため、我々は、結合データに注目した。デンプンに関する結果を、図９に示す。

ＭＭＶＥポリマー錯体とは異なり、５または１０％ＰＶＰＥは、結合において、非常に僅かな差異しか示さなかった。結合は、１０〜２０％ＰＶＰＨ＋５または１０％ＰＶＰＥにおいて最大を示した。しかしながら、錯体の相当の分解（前述を参照）が、１０および２０％ＰＶＰＨ＋５または１０％ＰＶＰＥで生じた。全てのレベルのＰＶＰＥにおいて、最低の安定濃度は３０％ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥであり、最も安定な水性乳濁液は、逆説的に、４０％ＰＶＰＨ＋５４％ＰＶＰＥ（１：１Ｍ）であった。

親水部としてポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）を用いたポリマー錯体についての結果を、図１０に示す。

カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、前述したＰＡと同様に、水性溶液のための粘性ビルダーとして工業的に使用されている。ＣＭＣの１％溶液は、〜２，０００Ｃｓｔｓ／ｓの粘度を有する。中性ｐＨにおけるＰＡの１％溶液は、＞４，０００Ｃｓｔｓ／ｓの粘度を有する。酸性ｐＨにおいて、ＰＡの１％溶液は〜２５０Ｃｓｔｓ／ｓの粘度を有する。ＰＡにおける−ＣＯＯＨ基の中和は、粘度の増大を招く。ＣＭＣは、−ＣＯＯＨ基がメチルエステルとして結合されているため、このような中和を必要としない。

ＣＭＣおよびＰＡのＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ混合物との錯体形成は、全く異なる結果を与える。９０〜１２５℃で無水条件下でのＰＡの錯化と、それに続く、水分量４０％までの水和は、非常に高粘度の溶液またはゲルを与え、それは、−ＣＯＯＨ基が中和されたかのようであり、または、ＭＭＶＥで見られるような滴定に利用できないようである。続く、これらのゲルのＰＡ含有量０．６８％までの希釈は、〜５５００Ｃｓｔｓ／ｓの溶液を生じる。これは、ＰＡ単独を超える、粘度の相当な増大である。

同条件下におけるＣＭＣによる錯体形成は、溶液粘度の実質的な減少を生じる。３０％を超えるＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ含有量と、ＣＭＣ濃度１％までの希釈は、〜８００Ｃｓｔｓ／ｓの溶液粘度を与える。

ＣＭＣおよびＰＡにより形成された錯体は、図１１および図１７に示すように類似すると考えられるが、錯体形成の結果は、ＣＭＣおよびＰＡの溶液粘度を増大させる能力に全く異なる影響を及ぼす。

ＣＭＣ ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ錯体に関する膜結合試験の結果を、図１１に示す。

図１１は、全てのＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ濃度において、ＣＭＣ−ＰＶＰＨ＋５４％ＰＶＰＥで高い結合度が得られることを示している。４０％ＰＶＰＥ＋ＰＶＰＨにおいては、１０％ＰＶＰＥ混合物と５４％ＰＶＰＥ混合物とが等しい。

シクロデキストリンは興味深い機会を生じる。シクロデキストリンは、食品、化粧品および医薬品産業においてカプセル化物質として使用される。５〜８の糖残基を有する環状オリゴ糖類であり、その中心に空孔を有する。この空孔は、安定な錯体を形成する非常に様々な「ゲスト」分子を収容できる。「ゲスト」分子は、後に、制御された条件下で放出されてもよい。ゲスト錯体の形成は、揮発性または水中で分解する分子を安定化させ得る。本発明により使用され得る好ましいシクロデキストリンは、７つのグルコース残基を有し、直径６．５オングストロームの中心空孔と、１１３５の式量を有するβ−シクロデキストリンである。この物質の代表を下に示す。

各グルコース残基は、ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥとの錯体形成のための機会を生じる３−ＯＨ基（デンプンおよびＣＭＣと同様）を有する。皮膚などの疎水性基体に強固に結合する種々の活性剤をカプセル化し得るポリマー錯体を生成することが望ましい。シクロデキストリンは水溶性すぎるため、特に皮膚が実質的に水に曝された場合、適当な期間皮膚に結合することができない。

図１２に示すＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥとの錯体の大部分は、その他のあらゆるポリマー錯体の特性である、適当な水溶性に欠ける。重要な例外は、１０および２０％ＰＶＰＨ＋５４％ＰＶＰＥであり、これは、完全に水溶性である（それぞれ、０．４および０．８のピロリドン：−ＯＨ比）。β−シクロデキストリンの空孔は疎水性であり、ゲストの水溶性が、シクロデキストリン錯体の水溶性に影響するため、ＰＶＰＨおよび／またはＰＶＰＥがゲスト分子として空孔を占有することが可能である。更に、β−デキストリンは、その−ＯＨの全てを分子の外側に配した、比較的小さい分子である。−ＯＨ基の全てがピロリドン基と錯体を形成したとすれば、水溶性の促進は全く得られない。図１２に示す錯体の全ては、前述の例外はあるが、非極性溶媒に可溶である。これは、図１２の錯体の大部分の結合が＞９０％であることを説明する。

デキストランは密接に関連している。デキストランは、デンプンのように、α−１，６グルコシド結合で互いに結合したグルコース残基のオリゴ糖類である。デキストランは、アミロペクチンに見られるα−１，４グルコシド結合に欠けている。各グルコース残基は、ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥと錯化する３−ＯＨ基を含む。デキストランは、充填剤、増粘剤および湿潤剤として工業的に使用される。本発明において好ましいデキストランは、７０，０００の重量平均分子量と、６０〜９０，０００のレンジ（低フラクション）を有するデキストラン−７０（Dextran-70）である。

デキストラン−７０は、非常に水に可溶である。我々が望む耐水性結合を達成するためには、高レベルのＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥが必要であることが予見される。これは、図１３に見られるようなケースではない。１０％ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥを添加すると、結合は、デキストラン単独に対して３％から８０％近くまでに、急激に失われる。ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥの濃度範囲に渡って、ほぼ一定に維持された。全ての錯体は安定な乳濁液を形成した。

ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ混合物と親水性ポリマーの両方と、粘着性の黄色の錯体を形成する。それ自身は完全に水溶性であるが、ＰＶＰと形成された錯体の大部分は、極めて水に不溶である。ＭＭＶＥとＰＶＰとの間で形成された錯体は、硬質の透明固体である。この錯体は、ｐＨ４．０以上で水に可溶である。図１４は、−ＣＯＯＨ／ピロリドンの官能基パリティ比０．９で生成されるＭＭＶＥ／ＰＶＰに対する滴定曲線を示すものである。

図１４を、図４に示される本来のＭＭＶＥデータと比較すると、ＭＭＶＥの当量の計算値は１６８であり、これは、ＭＭＶＥの組成物を基準として、予想された値である８７のほぼ２倍である。この計算値は、ＭＭＶＥの−ＣＯＯＨ基の〜５１％が、滴定に利用できないことを示している。図１４におけるＭＭＶＥ／ＰＶＰ錯体の当量の計算値は、４４８という値を与え、これは、−ＣＯＯＨ基の〜１９％が、滴定に利用できないことを示している。ＰＶＰは脂肪族側鎖を有していないため、ＭＭＶＥの−ＣＯＯＨ基は、図１１に示されるように、ピロリドン間との錯体において結合している。

ＰＶＰは、疎水性ポリマーまたは親水性ポリマーのいずれかに代わり得るものであり、同様の錯体を形成する、我々のポリマー錯体系において独特である。ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥとの錯体は、非極性溶媒においてのみ可溶である。

ＰＶＰ−ＰＶＰＨ＋ＰＶＰＥ錯体は、エーテル−アルコール７５：２５またはヘキサンに可溶である。ＰＶＰ−ＣＭＣ錯体は、水性溶液中で形成されるが、極めて高い粘性を有し、水溶性が制限され、使用粘度を得るために８５％を超えるレベルの水和を必要とする。ＰＶＰ−ＣＭＣは乾燥して、硬質で透明な脆性フィルムとなる。一旦乾燥すると、フィルムは水和され難い。

上記明細書、実施例およびデータは、本発明の組成物の製造および使用の完全な説明を提供する。本発明の意図および範囲から逸脱することなく、多くの本発明の実施形態をなすことができ、本発明は添付の請求の範囲を含む。

図１は、マレイン酸／メチルビニルエーテルコポリマーの遊離ＣＯＯＨの百分率の変化を、百分率の関数として示すグラフである。 図２は、ＭＭＶＥの遊離ＣＯＯＨの百分率を、添加されたＰＶＰＨの百分率の関数として示すグラフである。 図３は、ＭＭＶＥの滴定可能なＣＯＯＨの百分率を、添加されたＰＶＰＥまたはＰＶＰＨの百分率の関数として示すグラフである。 図４は、２０〜５０重量％のＰＶＰＥまたはＰＶＰＨの添加が、ｐＫａおよびＭＭＶＥの当量に及ぼす影響を示すグラフである。 図５は、ＭＭＶＥ溶液粘度を、添加されたＰＶＰＨの百分率またはＰＶＰＥの百分率、および温度の関数として示すグラフである。 図６は、ＭＭＶＥの粘度を、温度、並びに、ＰＶＰＨおよびＰＶＰＥの百分率の関数として示すグラフである（Ｍ：Ｍ＝１：１、ポリマー濃度＝１００ｍｇ／ｍｌ）。 図７は、親水性ナイロン膜との結合を維持するポリマーの百分率を、ＰＶＰＨまたはＰＶＰＥポリマーの百分率の増大の関数として示すグラフである。 図８は、親水性ナイロン膜との結合を維持するポリマーの百分率を、ＰＶＰＨ＋５重量％または１０重量％ＰＶＰＥポリマーの百分率の増大の関数として示すグラフである。 図９は、結合したデンプン−ポリマー錯体の百分率を、５重量％、１０重量％および５４重量％ＰＶＰＥにおいて、ＰＶＰＨの百分率の関数として示すグラフである。 図１０は、結合したＰＶＯＨ−ポリマー錯体の百分率を、５重量％、１０重量％および５４重量％ＰＶＰＥにおおて、ＰＶＰＨの百分率の関数として示すグラフである。 図１１は、結合したＣＭ−セルロース−ポリマー錯体の百分率を、５重量％、１０重量％および５４重量％ＰＶＰＥにおいて、ＰＶＰＨの百分率の関数として示すグラフである。 図１２は、５重量％、１０重量％および５４重量％ＰＶＰＥにおける、結合したβ−シクロデキストリンＰＶＰＨおよびＰＶＰＥポリマー錯体の百分率を示すグラフである。 図１３は、結合したデキストラン７０（Dextran 70）ポリマー錯体の百分率を、５重量％、１０重量％および５４重量％ＰＶＰＥにおいて、ＰＶＰＨの百分率の関数として示すグラフである。 図１４は、ＭＭＶＥ／ＰＶＰポリマー錯体に関するｐＫａを示すグラフである。

Claims (30)

1. （ａ）ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含み、前記アルキレンは少なくとも約１０個の炭素原子を含むものである疎水性ポリマー組成物と、
   （ｂ）下記（i）〜（xi）の少なくとも１種を含む親水性ポリマー組成物との溶融加工の結果物を含み、
   （i）少なくとも約５０，０００の重量平均分子量を有し、１％以下の架橋を示すポリアクリル酸、
   （ii）少なくとも約５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマー、
   （iii）デンプン、
   （iv）デンプン誘導体、
   （v）セルロース、
   （vi）セルロース誘導体、
   （vii）カルボキメチルセルロース、
   （viii）ポリビニルアルコール、
   （ix）シクロデキストリン、
   （x）デキストラン、
   （xi）これらの混合物
   （ｃ）約１重量％以下の水を含む局所組成物前駆体。
2. 疎水性ポリマー組成物が、少なくとも異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含み、各ポリマーのアルキレン基が少なくとも１０個の炭素原子を含む、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
3. 少なくとも２種の異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーが、第１のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーと、第２のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーとを含み、前記第１のポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーが、疎水性ポリマー組成物の重量を基準として、約５重量％〜約５４重量％の濃度で供される、請求項２に記載の局所組成物前駆体。
4. 親水性ポリマー組成物が、約５０，０００〜約４，０００，０００の重量平均分子量を有するポリアクリル酸を含む、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
5. ポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーが、約５０，０００〜４，０００，０００の重量平均分量を有する、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
6. ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーが、ポリ（ビニルピロリドン／１−エイコセン）を含む、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
7. ポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーが、ポリ（ビニルピロリドン／ヘキサデセン）を含む、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
8. 疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物との官能基パリティ（functional group parity）は、約１：１〜約５：１の比で与えられる、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
9. 疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物との官能基パリティは、約１．５：１〜約３：１の比で与えられる、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
10. 局所組成物前駆体の重量を基準として、疎水性ポリマー組成物が約７２重量％〜約９８重量％の濃度で供され、親水性ポリマーが約２重量％〜約２５重量％の濃度で供される、請求項１に記載の局所組成物前駆体。
11. （ａ）（i）繰返しピロリドン／アルキレン基を含み、前記アルキレン基は少なくとも約１０個の炭素原子を含む疎水性ポリマー組成物と、（ii）繰返しカルボキシル基および／または繰返し水酸基を含む親水性ポリマー組成物との溶融加工の結果物であって、（iii）前記繰返しピロリドン／アルキレン基と、前記繰返しカルボキシル基および／または前記繰返し水酸基との比が、約１：１〜約５：１で与えられる結果物と、
    （ｂ）少なくとも約３０重量％の水との溶融加工の結果物を含む局所組成物。
12. 組成物が、約３０重量％〜約４５重量％の水を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
13. 組成物が、約３重量％〜約１０重量％の親水性ポリマー組成物と、約３０重量％〜約５０重量％の疎水性ポリマー組成物とを含む、請求項１１に記載の局所組成物。
14. 局所組成物が、約７０重量％〜約９６重量％の水を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
15. 局所組成物が、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、日焼け止め、ビタミン、α−ヒドロキシ酸、薬剤、界面活性剤、色素（dyes）、香料および色素（pigment）の少なくとも１種を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
16. 疎水性ポリマー組成物が、少なくとも２種の異なるポリ（ビニルピロリドン／アルキレン）ポリマーを含み、各ポリマーのアルキレン基が、少なくとも約１０個の炭素原子を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
17. 疎水性ポリマー組成物が、
    （a）少なくとも約５０，０００の重量平均分子量を有し、１％以下の架橋を示すポリアクリル酸、
    （b）少なくとも約５０，０００の重量平均分子量を有するポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマー、
    （c）デンプン、
    （d）デンプン誘導体、
    （e）セルロース、
    （f）セルロース誘導体、
    （g）カルボキメチルセルロース、
    （h）ポリビニルアルコール、
    （i）シクロデキストリン、
    （j）デキストラン、および
    （k）これらの混合物
    の少なくとも１種を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
18. 親水性ポリマー組成物が、約５０，０００〜約４，０００，０００の重量平均分子量を有し、１％以下の架橋を示すポリアクリル酸を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
19. 親水性ポリマー組成物が、約５０，０００〜４，０００，０００の重量平均分量を有するポリ（マレイン酸／メチルビニルエーテル）コポリマーを含む、請求項１１に記載の局所組成物。
20. 組成物が、更に、約０．５重量％〜約５重量％の界面活性剤を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
21. 界面活性剤が、エトキシル化界面活性剤、プロポキシル化界面活性剤、エトキシル化‐プロポキシル化界面活性剤およびそれらの混合物の少なくとも１種を含む、請求項２０に記載の局所組成物。
22. 局所組成物の製造方法であって、
    （ａ）（i）繰返しピロリドン／アルキレン基を含み、前記アルキレン基が少なくとも１０個の炭素原子を含む疎水性ポリマー組成物と、（ii）繰返しカルボン酸基および／または繰返し水酸基を含む親水性ポリマー組成物と、（iii）１重量％以下の水とを含む混合物を溶融加工して、局所組成物前駆体を得る工程と、
    （ｂ）前記局所組成物前駆体を希釈して、水濃度を、局所組成物の重量を基準として、少なくとも約３０重量％とする工程とを含む方法。
23. 更に、（ａ）局所組成物に少なくとも１種の活性成分を添加する工程を含み、前記活性成分が、抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、薬剤、日焼け止め、ビタミン、α−ヒドロキシ酸、界面活性剤、香料、色素（pigment）および色素（dyes）の少なくとも１種を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 溶融加工する工程が、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物とを、５０℃以上の温度で混合することを含む、請求項２２に記載の方法。
25. 溶融加工する工程が、疎水性ポリマー組成物と親水性ポリマー組成物とを、１２５℃以上の温度で混合することを含む、請求項２２に記載の方法。
26. 更に、（ａ）局所組成物前駆体を水で希釈して、局所組成物の重量を基準として、約３０重量％〜約４５重量％の水を含む組成物を得る工程を含む、請求項２２に記載の方法。
27. 更に、（ａ）局所組成物を別の工程で更に希釈して、局所組成物の重量を基準として、少なくとも約９５重量％の水を含む組成物を得る工程を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 更に、（ａ）局所組成物に界面活性剤を添加する工程を含む、請求項２２に記載の方法。
29. 界面活性剤が、エトキシル化界面活性剤、プロポキシル化界面活性剤、エトキシル化−プロポキシル化界面活性剤およびそれらの混合物の少なくとも１種を含む、請求項２８に記載の方法。
30. 局所組成物の使用方法であって、（ａ）皮膚組織に局所組成物を適用する工程を含み、前記局所組成物が、約１重量％以下の水濃度で、
    （i）繰返しピロリドン／アルキレン基を含み、前記アルキレン基が少なくとも１０個の炭素原子を含む疎水性ポリマー組成物と、
    （ii）繰返しカルボキシル基および／または繰返し水酸基を含む親水性ポリマー組成物とを、
    （iii）繰返しピロリドン／アルキレン基と、繰返しカルボキシル基および／または繰返し水酸基との比が、約１：１〜約５：１で与えられるように、溶融加工した結果物を含み、
    少なくとも約３０重量％の水の水濃度に水和されたものである方法。
    

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