JP2005525318A - 脂漏症および座瘡の処置のためのリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルに基づく組成物 - Google Patents

脂漏症および座瘡の処置のためのリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルに基づく組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、皮膚の美的状態を処置し、かつ改善するための局所用途のための組成物であって、活性成分として、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの混合物を含む組成物に関する。この組成物は、脂漏症および座瘡の処置において活性である。

Description

本発明は、座瘡、酒さ性座瘡および脂漏症の処置における薬学的および／または化粧品的な用途のための新規な製品に関する。
極めて多数の人々が座瘡に罹患しているが、座瘡は毛包脂腺器官の形態学的変化および機能的変化によって特徴付けられる病理学的な皮膚反応像を有し、これは白い頂部（閉鎖コメド）、黒い頂部（開放コメド）、丘疹、およびより重篤な形態では、膿疱、小塊、嚢胞および瘢痕の外見をともなう。
座瘡は１２歳〜３０歳の集団のうち約８０％に罹患し、とりわけ女性ではより高齢までも持続し得る。
座瘡の原因病理論は、以下と密接な関係にある：
・皮脂の産生の増大（脂漏症）
・毛包脂腺管の異常な角質化
・細菌のコロニー形成
脂漏症は、酵素５−αリダクターゼによって生じるテストステロンの低下によって生じるジヒドロテストステロンの作用をさらに要求する、アンドロゲンホルモンの作用に対する皮脂腺の悪化反応の結果である。
毛包脂腺管の異常な角質化は、角質の栓の形成の直接の原因であり、微小なコメド、そして後には座瘡病変の形成の原因である。皮脂の産生の増大に起因して、微小なコメドの形成の前に、皮膚の雑菌、例えば、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｌｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ａｃｎｅｓの異常な増殖が存在する。後者は、溶菌酵素（プロテアーゼおよびリパーゼ）の放出に起因して、皮脂腺のタンパク質構造を破壊し得、皮脂に正常に含まれるトリグリセリド（これはさらに、ジヒドロテストステロンの作用に起因して大量に産生される）を加水分解して、脂肪酸およびグリセロールを放出する。この方式で放出される脂肪酸は、面皰形成性の作用によって特徴付けられ、従って、酸化されて、炎症を処置する化合物を形成する。
座瘡の薬学的な処置、または脂漏症の美容的な処置において、現在までに用いられた治療は、主に角質溶解性物質および／または抗生物質、または他の有効成分、例えばレチノイドの作用に基づいていた。
これらの物質のなかでも、例えば、サリチル酸、酒石酸、グリコール酸、レゾルシン、フェノールなどに言及し得るが、これらは全て、角質溶解型の機構を通じて座瘡像を臨床的に改善することを目的としてその作用を実行し得る。
制御下でのＰｒｏｐｉｏｎｉｌｂａｃｔｅｒｉｕｍ Ａｃｎｅｓの増大を維持するために現在までに用いられた抗生物質のなかでも言及する価値があるのは、クリンダマイシン、ミノサイクリン、エリトロマイシン、メトロニダゾールなどである。
座瘡を処置するのに用いた他の有効成分は、トランス−レチノイン酸であって、これは有効であることが見出されているが、高度に毒性、光毒性および催奇性であることによって特徴付けられる。
本発明の目的は、詳細には、脂漏症、座瘡および酒さ性座瘡の処置において優れた皮膚反応耐容性を有し、高度に有効であることによって特徴付けられる新規な製品を提供することである。
この目的は、本発明に従って、レチノイン酸のエチルエステル（リノール酸エチル）およびクエン酸のトリエチルエステル（クエン酸トリエチル）を含む混合物を活性成分として含むという事実によって特徴付けられる成分を用いて、達成される。
この組成物は、とりわけ、脂漏症および一般には座瘡像および酒さ性座瘡像の発達の管理を可能にする、例えば、５αリダクターゼ、リパーゼおよびエステラーゼのような特定の酵素の活性を阻害することができる結果である。
本発明によれば、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルは、この組成物の最終重量に基づいて、各々０．１〜９９．９重量％の量、好ましくは１．００〜４０重量％の量で各組成物中に含まれてもよい。
さらに、このリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルに基づく組成物はまた、記述上の簡易性のために共力剤と規定される種々の活性成分を含んでもよい。
この共力剤は、酢酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、グリコール酸、クリンダマイシン、エリトロマイシン、メトロニダゾール、アモキシシリン、トリクロサン、カプリオイルグリシン、アゼライン酸、水酸化亜鉛、塩化亜鉛、トランスレチノイン酸、レゾルシノール、ヒアルロン酸、ゲンタマイシン、メクロサイクリン、フェノール、アスコルビン酸、トコフェノール、リポ酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、クロルヘキシジン、イルガサン、アダパレン、リン脂質全般、全ての右旋性、左旋性型、ラセミ混合物、シス型、トランス型および関連の塩、エステルおよびアミドの中から選択され、そして外用の特定の添加物および賦形剤とともに処方されてもよい。
これらの共力剤は、組成物中に、個々にまたは２つ以上で組み合わせて、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルとともに存在してもよい。
これらの共力剤は、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの割合が各々、０．５〜９０．５重量％の割合である場合に、最終処方物に対して、０．００１〜７０％、好ましくは０．５〜１５％で変動する重量で含まれてもよい。
使用の臨床的な有効性および安全性は、もともとの作用機序の結果であるが、この作用機序は、それ自体が不活性な物質として挙動するリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの両方が、皮膚に一旦接触されれば有効成分に変換されるという事実によって特徴付けられる。不活性物質から有効成分へのこの変換は、加水分解の結果であり、これは、エチルアルコール、およびそれぞれがリノール酸エチル、クエン酸ジエチルを、次いでクエン酸モノエチル、そして最後にクエン酸を放出し得る特定の皮膚酵素または細菌（リパーゼおよびエステラーゼ）を通じて生じる。
本発明の組成物の作用機序は、以下のようにさらに詳細に記載することができる。
リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルは相乗的に、脂漏症および毛包脂腺管の過剰な角質化を軽減することが可能であり；この作用は、細菌リパーゼの作用によるエステルの加水分解を通じたそれぞれの酸型の放出を通じて達成される。
本発明において、細菌リパーゼによって実行されるリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの加水分解は、同じ細菌リパーゼによって実行されるトリグリセリド（皮脂の脂質成分）の加水分解に対して好ましく、結果として、トリグリセリドの加水分解によって達成される脂肪酸の放出に起因する刺激性の状態を回避するということが証明されている。
毛包脂腺管の過剰な角質化に関して、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの併用作用は、画期的であり、すなわち前者は、過剰な角質化を妨げるが、後者はそれを治癒し、角質溶解剤として挙動する。この併用作用は、個々に摂取された２つの成分の効果に比べて高い有効性を生じる。
脂漏症に関して、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの併用作用は、画期的であり、すなわち、それによって、５αリダクターゼ酵素を阻害することによって達成される皮脂レベルの減少が得られる。この５αリダクターゼ酵素は、上記で述べられたように、その作用が皮脂の産生を増大し得るジヒドロテストステロンへのテストステロンの還元の原因である。一旦リノール酸エチルが、リノール酸に加水分解されれば、直接の機序によって５αリダクターゼの活性を阻害することが可能であるが、一方クエン酸トリエチルは、一旦クエン酸に加水分解されれば、間接的な方式で作用して、前述の酵素の活性が妨害される環境を生み出す。
言い換えれば、細菌リパーゼは、優先的な基質として皮脂のトリグリセリドではなくリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの混合物を認識し、そのためこれらのトリグリセリドの構造を妨害せず、従って脂漏症および座瘡の炎症性の病理を軽減する。
（サンプル上で保存した試験に対する本発明の影響）
本発明に基づいて、試験を実行して、皮脂測定デバイスを用いる臨床試験によって座瘡の処置について、２つの生成物、ローションおよびクリームの作用を実験的に評価した。
（目的）
この試験は、試験されている生成物が、座瘡に対する処置において有効な補助であるか、そしてそれらが、座瘡の病巣の存在に起因する赤化を緩和できるかを評価することができる。
（試験の被験体）
皮膚が脂ぎっており、かつ座瘡に罹患している１５〜２８歳の５例の女性ボランティア。
（サンプルの調製）
サンプルは、あるがままの、その使用特徴に基づいて、適用されなければならない。
（サンプルの適用の方法）
サンプルは、そのボランティアに渡された説明カードに示される指示に従って、顔面の特定の部分に均一に適用されなければならない。
顔面の右側にはローション；顔面の左側にはクリーム。
（試験の実行）
試験のためのボランティアを見つけた後、以下の計測的評価を実行する：
→ＥＥＣ規則に従って認可された皮脂計測デバイス（ＳＫＩＮ ＬＡＢ（登録商標））を用いる基礎的な皮脂の測定
→ＥＥＣ規則に従って認可された装置（ＳＫＩＮ ＬＡＢ（登録商標））を用いる基礎水和反応
→ＥＥＣ規則に従って認可された装置（Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ（登録商標））を用いる基礎的なＴＥＷＬ − 顔面の左側のみ
→偏光を備えるビデオカメラ（ＶＩＤＥＯＣＡＰ）を用いる、２０×の倍率、できれば２００×での顕微鏡写真の撮影。座瘡に起因するわずかな吹き出物を徹底的に可視化して、検査における処置の間のあらゆる改善を強調するためにはマイクロ画像が必要である。
→Ｍｉｎｉ ＤＶを用いる顕微鏡写真の撮影。全身的な開始状況を規定するには、そして生成物の使用の間のあらゆる顕微鏡的な改善を実証するためには、写真が有用である。
さらに、ボランティアは、カードを与えられて、ここに生成物の美容上好ましい性質およびそれらの能力についての毎日の観察を記録する。
各々のボランティアは、彼女が試験される種々の生成物を適用すべき方法について記載しているカードを渡される。この任務を容易にするために、最初の適用は施設で行なわれる。
ローションおよびクリームを用いた処置の７日（ｔ７）後、１４日（ｔ１４）後、２１日（ｔ２１）後、および２８日（ｔ２８）後に、以下のコントロールを実行する。
上記の実験に従って、生成物の適用の前後に、皮脂計測値、角質値およびＴＥＷＬ値の間の相違を測定して、偏光ビデオカメラを用い、Ｍｉｎｉ ＤＶを用いてせつ腫および座瘡膿疱のバラツキを評価した。
皮脂計測値、角質値およびＴＥＷＬ値を記録して、精査して、以下の表の結果とともにグラフで提示する。
結果の表およびグラフ表示
Figure 2005525318
Figure 2005525318
Figure 2005525318
Figure 2005525318
Figure 2005525318
（処方の例）
ここで、以下は、本発明による処方物のいくつかの例である。
調製物０１−オレオリタ
Ｎ° 説明 ％ｗ／ｗ
０１ リノール酸エチル ２０．００
０２ クエン酸トリエチル ８０．００
調製の方法：０２に０１を混合する
調製物０２−アルコール溶液
Ｎ° 説明 ％ｗ／ｗ
０１ リノール酸エチル ２０．００
０２ クエン酸トリエチル ２０．００
０３ サリチル酸 ２．００
０４ エチル酸 ５８．００
調製の方法：０４に０３を溶解する；この溶液へ０１＋０２を混合する
調製物０３−エマルジョン
Ｎ° 説明 ％ｗ／ｗ
Ａ相
０１ リノール酸エチル ５．００
０２ クエン酸トリエチル ５．００
０３ パルミチン酸アスコルビル １．５０
０４ Ｐｐｇ−１５ステアリルエーテル １０．００
０５ カプリオイルグリシン ４．００
０６ Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２ ３．００
０７ Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１ ２．００
Ｂ相
０８ 防腐剤 必要分
０９ グリセロール ３．００
１０ 水 必要分
調製方法：Ａ相、０１＋０２＋０３＋０４＋０５＋０６＋０７を混合して、７５℃に加熱する；Ｂ相、０８＋０９＋１０を混合して、このプレ混合物を＋７５℃まで加熱し、次いで撹拌しながらＡ相にＢ相を添加する。常に撹拌しながら室温まで冷却する。
調製物０４−アルコール溶液
Ｎ° 説明 ％ｗ／ｗ
０１ リノール酸エチル ２０．００
０２ クエン酸トリエチル ２０．００
０３ エリスロマイシン １０．００
０４ エチル酸 ５０．００
調製の方法：０４に０３を溶解し、この溶液中で０１＋０２を混合する
調製物０５−アルコール溶液
Ｎ° 説明 ％ｗ／ｗ
０１ トランス−レチノイン酸 ０．０２５
０２ リノール酸エチル ５．００
０３ クエン酸トリエチル ２０．００
０４ エチル酸 必要分
調製の方法：０４中に０１＋０２＋０３を溶解する
調製物０６−アルコール溶液
Ｎ° 説明 ％ｗ／ｗ
０１ クリンダマイシン １．００
０２ リノール酸エチル ５．００
０３ クエン酸トリエチル ２０．００
０４ エチル酸 必要分
調製方法：０２＋０３＋０４を混合し、次にそれに０１を溶解する。
従って、座瘡、脂ぎった皮膚および脂漏症の処置において記載されたリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの作用は、特定の生物学的、薬理学的、生理学的および生化学的作用機序を考慮すれば、さらに広範であることが見出されており、そして例えば、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、神経皮膚炎、座瘡、酒さ性座瘡、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、女性型脱毛症、成長期脱毛状態、ヒポクラテス脱毛症、乾癬、苔癬、魚鱗癬、乾皮症、毛孔性角化症、圧迫潰瘍、栄養障害性潰瘍、遅鈍性びらん、血管腫母斑または血管束、血管腫、血管拡張性肉芽腫、角化症脂漏症などのような、いくつかの他の皮膚病理の処置に取り組むということが証明されている。
リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの使用はまた、適切な共力剤と組み合わされて、皮膚に対するその特定の作用機序に起因して、その美容的な用途に関してさえ画期的である、例えば：皮膚の審美的状態を改善し、皮膚の加齢の兆候を妨げる目的の老化防止組成物；シワ取り；保湿剤；皮膚の過度の色素沈着の処置；座瘡に発展する傾向を有する脂漏症の美容的な処置。

Claims (8)

  1. 皮膚の美的状態を処置し、かつ改善するための局所用途のための組成物であって、活性成分として、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの混合物を含む組成物。
  2. リノール酸エチルが、０．１重量％〜９９重量％の量で、そしてクエン酸トリエチルが９９重量％〜０．１重量％の量で含まれるという点で特徴付けられる、請求項１に記載の局所用途のための組成物。
  3. さらに、酢酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、グリコール酸、クリンダマイシン、ミノサイクリン、エリトロマイシン、メトロニダゾール、アモキシシリン、トリクロサン、カプリオイルグリシン、アゼライン酸、水酸化亜鉛、塩化亜鉛、ビタミンＡトランスレチノイン酸、レゾルシノール、ヒアルロン酸、ゲンタマイシン、メクロサイクリン、フェノール、アスコルビン酸、トコフェノール、リポ酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、クロルヘキシジン、イルガサン、アダパレン、リン脂質全般、全ての右旋性、左旋性型、ラセミ混合物、シス型、トランス型および関連の塩、エステルおよびアミドのように、単独でまたは組み合わせて用いられ、そして外用の特定の添加物および賦形剤の基剤中に処方される活性成分を含む、請求項１および２に記載の局所用途のための組成物。
  4. 添加された活性成分が、０．００１〜９０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％の量で含まれる、請求項３に記載の局所用途のための組成物。
  5. 外用のための組成物、例えば、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、単相溶液、二重相擬溶液、単相ゲル、二重相ゲルまたはサブミセルゲル、無水軟膏、パウダースプリンクラー、アルコラート、アルコール溶液、水アルコール溶液中に調製される、請求項１および２に記載の局所用途のための組成物。
  6. 脂漏症、座瘡、および酒さ性座瘡の処置のための請求項１および２に記載の組成物の使用。
  7. 皮膚の処置のため、詳細には脂漏症、座瘡、および酒さ性座瘡の処置のための方法であって、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの混合物を含む組成物を用いる工程、ならびに脂漏症、座瘡、および酒さ性座瘡に冒された皮膚の部分に対して局所的に、皮脂のトリグリセリドの構造的完全性を保持するのに十分な時間かつ量の組成物を適用して、これによって組成物が、細菌リパーゼおよび皮膚エステラーゼの部分に対するトリグリセリドの事前消化を低減するように、細菌リパーゼまたは皮膚エステラーゼの作用に対する優先基質を提供する工程、
    を包含する、方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、これによって、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの混合物を含む組成物が、細菌リパーゼおよび皮膚エステラーゼによるリノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの各々の酸型への変換のために皮膚に適用され、それによって脂漏症、座瘡、および酒さ性座瘡の原因に対して直接または間接的に作用可能な活性成分が形成される、方法。
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