JP2005523028A - 炎症性疾患および敗血症を診断するための、カルバモイルリン酸シンテターゼ1(cps1)およびその断片の使用 - Google Patents
炎症性疾患および敗血症を診断するための、カルバモイルリン酸シンテターゼ1(cps1)およびその断片の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
A.Beishuizen他、「Endogenous Mediators in Sepsis and Septic Shock」、Advances in Clinical Chemistry、Vol.33、1999、55〜131 C.Gabay他、「Acute Phase Proteins and Other Systemic Responses to Inflammation」、The New England Journal of Medicine、Vol.340、No.6、1999、448〜454 K.Reinhart他、「Sepsis und septischer Schock」[Sepsis and Septic Shock]、Intensiv-medizin、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、New York、2001、756〜760 M.Assicot他、「High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection」、The Lancet、Vol.341、No.8844、1993、515〜518
エンドトキシン注入によるプロカルシトニン分泌の刺激に関してヒヒで実施された実験に基づき(H.Redl他、「Procalcitonin release patterns in a baboon model of trauma and sepsis: Relationship to cytokines and neopterin」、Crit Care Med 2000、Vol.28、No.11、3659〜3663; H.Redl他、「Non-Human Primate Models of Sepsis」、Sepsis 1998、2:243〜253参照)、複数のヒヒ(約2才のオス、体重27〜29kg)にそれぞれ、体重1kg当たりLPS(サルモネラチフィムリウムからのリポ多糖、Sigma提供)100μgを静脈内投与した。注射をした5〜5.5時間後、これらの動物にドレタール10mlを静脈内投与して、犠牲にした。これら動物の死後60分以内に、全ての器官/組織を切り取り、液体窒素中で凍結させることにより安定化させた。
一方では健康なヒヒ (対照)と、他方ではLPSを注射したヒヒとの細胞質肝細胞タンパク質抽出物を、プロテオーム分析で使用した。初期分析用2Dゲル電気泳動では、タンパク質100μgを含有する肝抽出物を安定化させて9M尿素、70mM DTT、2%両性電解質、pH2〜4にし、次いでJ.Klose他、「Two-dimensional electrophoresis of proteins: An updated protocol and implications for a functional analysis of the genome」、Electrophoresis 1995、16、1034〜1059に記載されるように、分析用2Dゲル電気泳動によって分離した。2D電気泳動ゲルにおけるタンパク質の視覚化は、銀染色によって行った(J.Heukeshoven他、「Improved silver staining procedure for fast staining in Phast-System Development Unit. I. Staining of sodium dodecyl gels」、Electrophoresis 1988、9、28〜32参照)。
図1(A)および1(B)に示すように、LPS注射による投与がなされたヒヒの肝細胞抽出物は、とりわけ3つの新規なタンパク質スポットを含有し、すなわち既知の分子量のマーカー物質との比較によりゲル電気泳動データに基づいて分子量が約68kDa、69kDa、および70kDa(±3kDa)であると推定され、かつ一方で、関連する等電点が、第1の寸法からのタンパク質の相対位置からそれぞれ約6.0、5.8、および5.6であると決定され、すなわち等電点が約5.5〜6.1の範囲内にあることが決定された、タンパク質のスポットを含有する。
断片70/1: GQNQPVLNITN (配列番号1)
断片70/2: NQPVLNI (配列番号2)
断片70/3: AQTAHIVLEDGTK (配列番号3)
69kDa(±3kDa)でのタンパク質スポット:
断片69/1: GQNQPVLNITN (配列番号1)
断片69/2: TAHI (配列番号4)
68kDa(±3kDa)でのタンパク質スポット:
断片68/1: NQPVLNI (配列番号2)
断片68/2: AFAMTNQILVEK (配列番号5)
配列番号1 アミノ酸317〜327
配列番号2 アミノ酸319〜325
配列番号4 アミノ酸43〜55
配列番号5 アミノ酸613〜624
4.1材料および方法
4.1.1.ペプチド合成
ヒトCPS1の既知のアミノ酸配列から得られた、2つの範囲(位置184〜199:ペプチド範囲1;配列番号7、位置245〜257:ペプチド範囲2;配列番号8)を選択した。N末端システイン残基により補われたどの場合にも、これらの範囲を、標準的な方法によって可溶性ペプチドとして化学的に合成し、精製し、質量分析法および逆相HPLCを用いた品質管理にかけ、一定分量に分けて凍結乾燥した(JERINI AG、ベルリン、ドイツ)。ペプチドのアミノ酸配列は、
ペプチドPCEN17: CEFEGQPVDFVDPNKQN (配列番号7)
ペプチドPCVD14: CVPWNHDFTKMEYD (配列番号8)
である。
MBS(m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシ-スクシンイミドエステル)を用いることにより、上述のペプチドPCEN17およびPCVD14を担体タンパク質KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合させた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの作業説明書「NHS-エステル-マレイミド架橋剤」参照)。以下のスキームに従い、ヒツジをこれらの結合体で免疫化した。最初に、各ヒツジに結合体100μgを与え(結合体のペプチド含量に基づき示された質量)、次いで4週間ごとに結合体50μgを与えた(結合体のペプチド含量に基づき示された質量)。免疫化開始後4カ月から、ヒツジ1頭当たり700mlの血液を4週間ごとに採取し、そこから遠心分離によって抗血清を得た。結合、免疫化、および抗血清の回収は、MicroPharm、Carmarthenshire、UKによって実施した。
1段階の方法では、ペプチド特異的抗体を、免疫化後4カ月から得られた抗血清から調製した。
精製した抗PCEN17抗体(上記参照)500μlを100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)1mlに溶かしたものを、作業説明書に従って、NAP-5ゲル濾過カラム(Pharmacia)を使用したバッファ交換(buffer change)にかけた。抗体溶液のタンパク質決定により、1.5mg/mlの値が得られた。
照射された5mlポリスチレンチューブ(Greiner製)を、以下のように、精製された抗PCVD14抗体で被覆した。すなわち抗体を、50mM Tris、100mM NaCl、pH7.8中に、6.6μg/mlの濃度になるよう希釈した。この溶液300μlを各チューブにピペット分注した。これらチューブを22℃で20時間インキュベートした。溶液を吸引濾過した。次いで各チューブに、4.2mlの、10mMリン酸ナトリウム、2% Karion FP、0.3%ウシ血清アルブミン、pH6.5を満たした。20時間後、この溶液を吸引濾過した。最後に、チューブを真空乾燥器内で乾燥した。
4.2.1.アッセイの設計
以下の組成を有するアッセイ用緩衝液を調製した。
100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、5%ウシ血清アルブミン、0.1%非特異的ヒツジIgG、0.1%アジ化ナトリウム、pH7.4
それぞれ50μlの標準物質またはサンプルと200μlのアッセイ緩衝液を、上述の試験管にピペットで分注した。インキュベーションを、振盪させながら22℃で18時間行った。次いで試験管1本当たり毎回1mlの洗浄溶液(0.1% Tween 20)を用いて4回洗浄を行った。次いで0.5×106RLUのMA70でマークしたトレーサー抗体を含有するアッセイ緩衝液200μlを、各試験管にピペットで分注した。インキュベーションを、振盪させながら22℃で2時間行った。次いで試験管1本当たり毎回1mlの洗浄溶液(0.1% Tween 20)を用いて4回洗浄を行い、その試験管から雫を落とし、試験管に結合した化学発光をルミノメータ(BERTHOLD、LB952T;塩基性試薬BRAHMS AG)で測定した。
敗血症血漿におけるCPS1免疫反応性のより詳細な分子の特徴付けでは、そのような血漿のサンプルを、ウェスタンブロットを用いて分析した。
PROTEAN II xi Cell(BIO-RAD製)用の7.5% SDS分離ゲルを、Bio-Radの取扱説明書に従って流し入れた。
11.25mの1M Tris pH8.8
+7.5mlの30%アクリルアミド/ビスアクリルアミド(29:1)、Biorad製
+10.79mlのMilli-Q水
+300μlの10% SDS
+150μlの10% APS
+15μlのTEMED
1.25mlの1M Tris pH6.8
+1.33mlの30%アクリルアミド/ビスアクリルアミド(29:1)、Biorad製
+7.26mlのMilli-Q水
+100μlの10% SDS
+50μlの10% APS
+10μlのTEMED
20μlのPBS、2.5μlのグリセロール、および5μlのクラッキング緩衝液(120mM Tris/HCl、pH6.4、2% SDS、20%グリセロール、20% βメルカプトエタノール、0.002%ブロモフェノールブルー)を、3人の健康な対照者それぞれと3人の敗血症罹患患者それぞれから得た5μlのEDTA血漿サンプルに添加し、インキュベーションを90℃で10分間行い、その後、適用した。10μlのRainbow Marker RPN 756(Pharmacia製)を、分子量マーカーとして適用した。
下記のもの、すなわち25mM Tris、192mMグリシン、1% SDS、20%メタノール、pH8.3を、ブロット緩衝液として使用した。ブロット膜は、Protran BA83ニトロセルロースブロット膜、13×13cm(Schleicher&Schuell製)であった。ブロット装置は半乾燥式ブロッタ(Phase製Pegasusモデル)であった。
ブロット膜を、150mlのPBS-Tween-タンパク質溶液(PBS、0.3% Tween、1.5% BSA、50μg/ml非特異的マウスIgG)中、振盪させながら4℃で一晩飽和させた。次いでそれぞれ30μlのヒツジ抗PCEN17および抗PCVD14抗血清(抗血清の調製に関しては上記参照)を溶液に添加し、振盪させながらインキュベーションを室温で1時間行った。溶液をデカントし、ブロット膜を、毎回300mlのPBS-Tween-タンパク質溶液中で振盪させながら4×10分間洗浄した。次いで2次抗体を添加した。すなわち30μlのモノクローナルマウス抗ヒツジIgGアルカリホスファターゼ結合体(Sigma製、A8062)であり、150mlのPBS-Tween-タンパク質溶液中に希釈したものである。インキュベーションを、室温で振盪させながら90分間行った。その後デカンテーションを実施し、150mlのPBS-Tween-タンパク質溶液を用いて振盪させながら10分間洗浄した。その後デカンテーションを実施し、150mlの洗浄緩衝液(100mM Tris/HCl、pH7.5、150mM NaCl)を用いて振盪させながら2×10分の洗浄を行った。
溶液中の、敗血症血漿から得たCPS1免疫反応性の見掛けの分子量の決定では、そのような血漿を、ゲル濾過HPLCを用いて分画し、その画分中のCPS1免疫反応性を測定した。カラムを、標準物質(Bio-Rad標準物質:Cat.No.151-1901)の分離クロマトグラフィーによって較正した。Bio-Rad製のBio-Sil SEC-400カラム(7.8×300mm Ser.No.415949)を使用した。移動相は、300mMリン酸カリウム、0.1% NaN3、pH7.0であった。100μlの敗血症血漿をクロマトグラフィーにかけ、画分を1mlずつ収集し、そのそれぞれ50μlをイムノアッセイにかけた(手順に関しては上記参照)。得られた結果(反応性/画分)を図4に示すが、この図4に関しては特に図面の説明を参照されたい。
Claims (17)
- 炎症および感染の診断、予後、およびモニタリングと、多臓器障害の場合の肝障害の診断、モニタリング、および予後、または炎症性肝疾患に関係した決定を行うための、マーカー物質としての、カルバモイルリン酸シンテターゼ(CPS1)およびその断片の使用。
- 炎症および感染の診断、予後診断、およびモニタリングを行うための、マーカーペプチドとしての、カルバモイルリン酸シンテターゼ(CPS1;配列番号6)のN末端部分のアミノ酸配列の使用。
- 患者の体液中の可溶性CPS1断片の出現および/または量の決定によって、敗血症および重篤な感染、特に敗血症様全身性感染の、早期鑑別診断および予後徴候の検出、重症度の評価、および治療に伴うモニタリングを行う際の、請求項2に記載のCPS1またはCPS1断片の使用。
- 患者の生物流体中のCPS1の出現および/または量の決定によって、敗血症および重篤な感染、特に敗血症様全身性感染の、早期鑑別診断および予後徴候の検出、重症度の評価、および治療に伴うモニタリングを行う際の、請求項1に記載のCPS1の使用。
- 完全CPS1配列(配列番号6)のアミノ酸1〜約630を含む、CPS1配列のN末端部分からの少なくとも6アミノ酸の配列に対応するCPS1断片の、請求項2および3のいずれか一項に記載の使用。
- CPS1断片が、ゲル電気泳動によって決定された68〜70kDa±3kDaのモル質量と、5.5〜6.1の範囲内の等電点とを有する断片から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれか一項に記載の使用。
- 敗血症および重篤な感染、特に敗血症様全身性感染の、早期鑑別診断および検出と、予後診断および重症度の評価と、治療に伴うモニタリングとを行うための方法であって、患者の生物流体における、CPS1のN末端部分からのCPS1および/またはCPS1断片の存在および/または量を決定し、CPS1または特定の断片の少なくとも1つの検出および/または量から、敗血症または感染症の存在、予測される経過、重症度、または治療の成功に関して結論を引き出すことを特徴とする方法。
- 前記決定に使用されるCPS1配列が、完全CPS1配列(配列番号6)のアミノ酸1〜約630を含む、CPS1のN末端部分からの断片の配列であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記特異的CPS1免疫反応性を、ゲル電気泳動によって決定された200kDa±50kDaのモル質量を有する血漿成分、および/または68〜70kDa±3kDaのモル質量および5.5〜6.1の範囲内の等電点を有する成分に割り当てることができることを特徴とする、請求項7または8に記載の方法。
- 前記特定のCPS1断片またはアッセイを目的として使用される断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4および/または配列番号5、配列番号7、または配列番号8による少なくとも2つのアミノ酸部分配列を含有する断片であることを特徴とする、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫診断的アッセイ法であることを特徴とする、請求項7から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記可溶性CPS1またはCPS1断片の決定が、関連するCPS1 mRNAの決定として、またはCPS1酵素活性の決定として、間接的に実施されることを特徴とする、請求項7から10のいずれか一項に記載の方法。
- マルチパラメーター決定の一部として実施される方法であって、少なくとも1つの別の敗血症パラメーターが同時に決定され、少なくとも2つの測定量を組にした形の測定結果が得られ、敗血症の緻密な診断のために当該結果の評価を行うことを特徴とする、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マルチパラメーター決定の一部として、少なくとも1つのCPS1断片の他に、プロカルシトニン、CA19-9、CA125、S100B、S100Aタンパク質、可溶性サイトケラチン断片、特にCYFRA21、TPSおよび/または可溶性サイトケラチン-1断片(sCY1F)、ペプチドインフラミン、CHPおよびLASP-1、およびペプチドプロホルモン免疫反応性およびC-反応性タンパク質(CRP)からなる群から選択された少なくとも1つの別のパラメーターを決定することを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 前記マルチパラメーター決定が、チップ技術による測定装置または免疫クロマトグラフィー測定装置による同時決定として実施されることを特徴とする、請求項13または14に記載の方法。
- 前記測定装置を使用して得られた複合測定結果の評価を、コンピュータプログラムの支援により行うことを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 敗血症および重篤な肝疾患を治療する医薬を調製するための、CPS1阻害剤の使用。
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