CN112334773A - 用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物 - Google Patents

用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物 Download PDF

Info

Publication number
CN112334773A
CN112334773A CN201980042440.4A CN201980042440A CN112334773A CN 112334773 A CN112334773 A CN 112334773A CN 201980042440 A CN201980042440 A CN 201980042440A CN 112334773 A CN112334773 A CN 112334773A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fungal
patients
fungal infection
infection
invasive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980042440.4A
Other languages
English (en)
Inventor
J·舒尔特
A·因卡姆普斯
M·A·韦甘德
T·布伦纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BRAHMS GmbH
Original Assignee
BRAHMS GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BRAHMS GmbH filed Critical BRAHMS GmbH
Publication of CN112334773A publication Critical patent/CN112334773A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56961—Plant cells or fungi
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G01N2333/4704—Inhibitors; Supressors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4728—Details alpha-Glycoproteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5754—Endothelin, vasoactive intestinal contractor [VIC]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/585—Calcitonins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70525—ICAM molecules, e.g. CD50, CD54, CD102
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70535—Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64 (CD2314/705F)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/26—Infectious diseases, e.g. generalised sepsis

Abstract

本发明涉及一种方法，其用于个体中的真菌感染，尤其侵袭性真菌感染(IFI)的诊断、预后、风险评估、风险分级、监测、疗法指导和/或疗法控制，和/或真菌感染的判定或排除，和/或真菌定植与侵袭性真菌感染的区分诊断，其中特别地，个体具有增加的产生或罹患真菌感染的风险和/或个体患有严重的疾病病况，尤其具有现有感染和/或败血症状态，尤其败血性休克。本发明的方法包含确定至少一种选自以下的组的标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1A、THBS1、VCL、ET‑1。此外，本发明涉及诊断分析法和用于进行所述方法的试剂盒。

Description

用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物
本发明涉及一种方法，其用于个体中的真菌感染，尤其侵袭性真菌感染(IFI)(同义词：侵袭性真菌疾病(IFD))的诊断、预后、风险评估、风险分级、监测、疗法指导和/或疗法控制，和/或侵袭性真菌感染的判定或排除，和/或真菌定植与侵袭性真菌感染的区分。所述方法在个体具有增加的产生或罹患真菌感染的风险和/或个体患有严重的疾病病况，尤其具有现有细菌或病毒感染和/或败血症状态，尤其败血性休克时尤其适用。
本发明涉及一种方法，其包含确定至少一种来自以下的组的标记物或其部分肽或片段的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1。此外，本发明涉及诊断分析法和用于进行所述方法的试剂盒。
背景技术
侵袭性真菌感染(IFI)具有惊人的死亡率(例如在侵袭性曲霉病(aspergillosis)中高达90％死亡率)，相当重要的原因是诊断和合适的治疗作用的延误。
术语IFI或IFD仅用于表征系统性、全身性、深层、内脏和重度、危及生命的真菌感染和/或多灶性感染，与浅表、局部，尤其单灶性、良性、自限性真菌存在形成对比。
根据本发明，术语“重度感染”是指可与非重度真菌感染区分的真菌感染，例如通过使用所属领域中已知的评分系统。这些评分系统用于例如是否应开始抗真菌治疗的决策。举例来说，获得所谓的“念珠菌(Candida)评分”以帮助临床医生选择将受益于早期抗真菌给药的患者(Léon等人,《重症监护医学(Crit Care Med)》2006 14(3):730-736)。由此，念珠菌评分考虑念珠菌病的相关风险因素，例如(但不限于)包括ICU入住时间、患者类别、ICU准入手术、全胃肠外营养、肾外净化程序、单灶性或多灶性定植和重度败血症等因素。接着，可以由接受者操作特征(ROC)曲线下面积和95％置信区间来评估基于念珠菌评分的重度与非重度真菌感染的鉴别。可以选择临界值以区分重度与非重度感染，所述临界值取决于ROC分析的验证集合中的敏感性和特异性。
因此，原则上，需要区分单纯的定植与具有明显不同的临床表现和结果的侵袭性真菌感染(IFI)(Hof H.,《国际传染病杂志(Int.J.Infect.Dis.)》2010 14(6):e458-e459)。
重度真菌感染的发生率正在增长且具有较高的罹患重度真菌感染，尤其IFI的风险的老年和免疫功能不全患者(例如移植受体、血液恶性疾病患者、HIV、使用类固醇和抗生素的患者)的数目逐渐增加。另一个或附加的问题是发生混合感染，例如患有原发性细菌或病毒感染和至少第二次病原体(例如真菌试剂)侵袭的患者，所述混合感染可以从可管理的感染急剧转变为严重且复杂的多重感染且引起与结果和死亡风险有关的不良后果。临床医生通常会遇到诊断真菌感染的问题。另一个问题可能是第二次感染的发作，其对于具有产生感染(尤其真菌感染)的风险的免疫缺陷患者和具有正常功能免疫系统的具备免疫能力的患者来说都是至关重要的。需要改善对这些患者群体的管理，尤其是区分非关键性定植与病原性严重医院或医源性以及自然真菌感染。此外，有效疗法监测或治疗指导对于避免过度治疗或在患者管理中对非关键性定植的错误关注来说是至关重要的，所述非关键性定植难以由已知的测试方法(如聚合酶链反应(PCR)技术或其它病原体特异性检测)区分。
当前诊断技术(如真菌培养、病原体特异性检测，例如通过确定β-D-葡聚糖或(半乳)甘露聚糖或成像(计算机断层扫描，胸部X射线))耗时较长、无法广泛使用和/或准确性不足，使得侵袭性真菌感染成为最常错漏的诊断之一且因此可能意味着严重结果，尤其在重症监护病房(ICU)中或在具有产生严重真菌感染，尤其侵袭性真菌感染的风险的患者中。尤其在罹患真菌血症的患者中，诊断缺点可能是造成这种惊人的死亡率的重要原因。仅一小部分被感染的患者展示阳性血液培养物且已知培养基上的真菌生长极其缓慢。因此，若干研究表明，IFI/IFD是危重患者中最常错漏的诊断(Combes A.等人《内科学文献(ArchIntern Med.)》2004 164:389-392)。因此，可能挽救生命的抗真菌疗法通常被错过或最少延迟2到3天才开始(Abe M.等人《临床微生物感染(Clin Microbiol Infect.)》2016 22:576)。已知这种延迟与不良结果，尤其死亡率增加有关。
因此，需要提供IFI/IFD的可靠诊断或进行(风险)分级，尤其在进一步临床决策方面且特别地，在真菌感染，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的严重程度方面。
总之，存在明显的改善具有挑战性的侵袭性真菌感染的诊断的医学需要，以便尽早开始抗真菌治疗和其监测。
尽管真菌感染患者群体似乎较小，但IFI/IFD的数目正由于免疫功能不全患者的数目增加、患有相关共病的老年患者中的侵袭性较高的手术疗法和罹患肿瘤疾病的患者的数目增加而增加(Bassetti M.等人《BMC传染病(BMC Infect Dis.)》2006 6:21)。在这种情况下，不同的真菌物种似乎相关性最高：念珠菌属(Candida spp.)(白色念珠菌(C.albicans)、光滑念珠菌(C.glabrata)、克柔念珠菌(C.krusei))、曲霉菌属(Aspergillun ssp.)(烟曲霉菌(A.fumigatus))、酵母属(Saccharomyces spp.)(酿酒酵母(S.cerevisiae))、汉森酵母属(Hansenula spp.)(异常汉森酵母(H.anomala))、双足囊菌属(Dipodascus spp.)(卡氏双足囊菌(D.capitatus))、白霉菌属(Mucor spp.)、根霉菌属(Rhizopus spp.)(花粉根霉菌(R.microspores))、足放线病菌属(Scedosporium spp.)、丝孢酵母属(Trichosporon spp.)(阿萨希毛孢子菌(T.asahii))、接合菌(Zygomycosis)、镰孢菌属(Fusarium spp.)、隐球酵母属(Cryptococcus spp.)(Lichtenstern等人《霉菌病(Mycoses.)》2015 58:399-407；Low等人《FI000医学报告(FI000 Medicine Reports.)》2011 3:14；Badiee等人《印度医学研究杂志(Indian J of MedRes.)》2014年2月.139(2)；Muskett等人《重症监护(Critical Care.)》2011,15:R287；Patterson T.《美国临床与气候学协会会刊(Transactions of the American clinical and climatologicalassociation.)》2011第122卷；Shahzad等人《分子疗法(Mol Med Ther.)》2012 1:1；Zaragoza等人《晚期脓毒症(Adv Sepsis.)》2008 6(3))。
已知罹患IFI/IFD的患者中的败血症相关死亡率较高，对于念珠菌属，高达42％且对于曲霉属(Aspergillus spp.)，甚至明显更高(Shorr AF等人《重症护理医学(Crit CareMed.)》2009 37:2519-2526；Trof RJ等人《重症监护医学(Intensive Care Med.)》200733:1694-1703)。
败血症通常由宿主对感染的反应失调引起(Singer M.等人《美国医学会杂志(Jama.)》2016 315:801-81)，最通常由细菌引起，而真菌或病毒感染则减少(Eggimann P.等人《柳叶刀传染病(Lancet Infect Dis.)》2003 3:685-702)。因此，真菌血症仅存在于3％的未选择的败血症病例中(Eggimann(见上文))。相反，真菌是在腹膜炎中从腹部病灶回收的最多的分离物质之一且大量患者在住院期间发生真菌定植(Eggimann(见上文))。
在感染领域中已知ICAM1、THBS1、CPN1、PIGR、HRG、AHSG、ET-1和PCT(WO2013083781；Kidane YH等人《BMC微生物学(BMC Microbiol)》2013；Orozco AS等人《感染与免疫(Infect Immun)》2000；Martin-Manso G等人《PLoS One》2012；Rydengard V等人《PLoS病原学(PLoS Pathog)》2008；Toyotome T等人《国际医学微生物学杂志(Int J MedMicrobiol.)》2012)，但未揭露真菌感染中改善的诊断、区分、风险评估、监测和治疗指导，尤其对于区分无害真菌定植或非真菌感染与严重真菌感染，尤其侵袭性真菌感染。本发明展示生物标记物用于临床用途的意外结果。
本发明的说明
本发明涉及重度真菌感染，尤其侵袭性真菌感染中改善的诊断、风险评估、治疗指导和监测，以及区分非危急真菌定植或非真菌感染与严重侵袭性真菌感染。本发明的方法是基于检测待评估的个体的样品中的细胞间粘附分子1(ICAM1)、α-2-HS-糖蛋白(AHSG)、羧基肽酶N催化链1(CPN1)、脂肪酸结合蛋白质1(FABP1)、富含组氨酸的糖蛋白(HRG)、聚合免疫球蛋白受体(PIGR)、ras相关蛋白质1(RAP1)、凝血栓蛋白-1(THBS1)、粘附斑蛋白(VCL)和/或内皮素1(ET-1)。本文中，将ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1称为本发明的生物标记物。在本发明的所有方面中，ICAM1为本文中使用的优选生物标记物。
[1]因此，在一个方面中，本发明涉及用于个体中的真菌感染的诊断、预后、风险评估和/或疗法监测的方法，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1，
其中，所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中真菌感染的存在、产生风险、严重程度和/或类型。[2]本发明还涉及[1]的方法，其中所述方法是用于诊断个体中的侵袭性真菌感染，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中的侵袭性真菌感染，尤其相对于真菌定植或不存在真菌感染；
因此，在一个方面中，本发明涉及用于诊断个体中的侵袭性真菌感染的方法，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中的侵袭性真菌感染，尤其相对于真菌定植或不存在真菌感染。[3]本发明还涉及[1]的方法，其中所述方法是用于评估个体是否需要抗真菌治疗和/或抗真菌治疗的调节，其中所述方法包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1或其片段，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体需要接受抗真菌治疗。
因此，在一个方面中，本发明涉及用于评估个体是否需要抗真菌治疗和/或抗真菌治疗的调节的方法，其中所述方法包含以下步骤：确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1或其片段，其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体需要接受抗真菌治疗。治疗可包含给予一种或多种抗真菌剂。在本文中，侵袭性真菌感染最优选是全身性真菌感染，尤其真菌血症，如下文将更详细地概述。
因此，本发明还涉及用于治疗个体中的侵袭性真菌感染的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂是在已通过本发明的方法诊断或预测所述个体中的侵袭性真菌感染的情况下给予所述个体。类似地，本发明涉及用于治疗或预防侵袭性真菌感染的方法，其包含(i)使用本发明的诊断方法确定所治疗的个体是否需要用抗真菌剂进行的治疗，和(ii)如果确定个体需要这类治疗，那么向所述个体给予抗真菌剂。
在本发明中，已经通过免疫分析技术测试新的宿主反应生物标记物且由败血性休克患者的连续血浆样品中的质谱(MS)例示性展示。本发明尤其适用于具有产生或罹患侵袭性真菌感染的风险的个体，例如败血性患者或在液体或固体组织移植之后的患者，尤其肝脏移植患者。本发明的实例证实本发明在具有产生严重真菌感染的风险的不同患者子组中的有效性。本发明的方法通常可以用于具有增加的产生严重真菌感染，尤其侵袭性真菌感染的风险的患者。生物标记物ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1显示用于一方面侵袭性真菌感染与另一方面真菌定植和/或不存在真菌感染之间的早期和准确区分的诊断潜力。还令人意外的是，可以由与感染性疾病和一般病状的劣化相关的其它生物标记物或参数(尤其用于监测患者，尤其具有产生真菌感染或罹患真菌感染的风险或具有产生或罹患混合感染的风险的患者)与治疗指导的组合来进一步改善诊断值。
通过这些新的生物标记物进行的侵袭性真菌感染的早期和特异性诊断使得能够及时开始可能挽救生命的抗真菌疗法。类似地，本发明的生物标记物能够排除严重(侵袭性)真菌感染且在可能的情况下能够停止预防性抗真菌治疗和其潜在的副作用(对患者的毒性、耐药性)。
本发明的生物标记物还能够判定严重真菌(侵袭性)感染且指示由于抗真菌药物降低产生不良事件的风险或降低死亡风险的潜力而需要抗真菌药物给药。可以通过组合本发明的生物标记物与其它已知的标记物或参数(例如真菌培养物、用于真菌特异性抗原决定基的检测方法)来改善患者的评估，所述其它已知的标记物或参数是用于检测真菌感染，但在区分真菌定植与严重侵袭性真菌感染方面不太有效或不太适用。
因此，在一个方面中，本发明涉及用于真菌感染，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的试管内诊断、预后、区分、监测、治疗指导和/或风险分级的方法，其中在来自所检查的患者的样品中进行至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的确定：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1(或其组合，即生物标记物的集合或丛集)。在具体方面中，在来自所检查的患者的样品中进行ICAM1(单独的或作为标记物集合或标记物丛集的一部分)的确定。
还可以通过检测相应的片段或前体(例如在ET-1:proET-1的情况下)或(合适时)生物标记物的前体的片段来进行本发明的生物标记物的水平的确定。在RAP1(包括RAP1A、RAP1B和RAPBL(RAP“B样”))的情况下，存在若干变体，其在本发明的情形下都可以被检测到。
以下提供用于本发明的生物标记物的例示性氨基酸序列：ICAM1(SEQ ID NO:1)、AHSG(SEQ ID NO:2)、CPN1(SEQ ID NO:3)、FABP1(SEQ ID NO:4)、HRG(SEQ ID NO:5)、PIGR(SEQ ID NO:6)、RAP1(如RAP1A SEQ ID NO:7)、RAP1B(SEQ ID NO:8)RAP1BL(SEQ ID NO:9)、THBS1(如同功异型物1(SEQ ID NO:10)或同功异型物2(SEQ ID NO:11))、VCL(如同功异型物1(SEQ ID NO:12)、同功异型物2(SEQ ID NO:13)或同功异型物3(SEQ ID NO:14))或ET-1(如前原ET-1(SEQ ID NO:15)、原ET-1(SEQ ID NO:16)、ET-1(SEQ ID NO:17)、CT-ET-1(SEQ ID NO:18)或Big-ET-1(SEQ ID NO:19))。由于患者基因组内的正值可变性和人类血液中的表达模式，本发明的生物标记物和其片段未必需要具有这些例示性SEQ ID NO中提供的确切序列(Whitney等人《美国科学院院报(PNAS.)》2003 100(4):1896-1901)。因此，具有至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％一致性的生物标记物也是本发明的生物标记物。因此，每当在本文中提及本发明的生物标记物时，也可以检测和确定其不同片段(长度是至少6个氨基酸残基，优选长度是至少12个氨基酸残基)以用于本发明的诊断和预后目的。可以通过LC-MS/MS技术(TSQ Quantiva质谱仪(MS)；ThermoFisher Scientific)在定量选择反应监测(SRM)分析法中测量这类片段。标记物ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL的这类片段的氨基酸的实例是由加下划线的SEQ ID NO:1至14和SEQID NO:21至29提供(ICAM1的选择反应监测(SRM)肽(SEQ ID NO:21)、AHSG的SRM肽(SEQ IDNO:22)、CPN1的SRM肽(SEQ ID NO:23)、FABP1的SRM肽(SEQ ID NO:24)、HRG的SRM肽(SEQ IDNO:25)、PIGR的SRM肽(SEQ ID NO:26)、RAP1的SRM肽(SEQ ID NO:27)、THBS1的SRM肽(SEQID NO:28)和VCL的SRM肽(SEQ ID NO:29)。
出于上文中讨论的原因，尤其有利的是可以借助于本发明的方法进行可靠诊断、预后和/或风险分级。本发明的方法实现可以引起危重患者中真菌感染的更快速诊断的临床决策。本发明的方法实现可以引起IFI/IFD，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的更快速诊断的临床决策。这类临床决策还可以引起使用用于IFI/IFD，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的疗法或预防的药物的进一步治疗。
合适的治疗需要IFI/IFD，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的早期诊断和区分。因为IFI/IFD中的临床症状是非特异性的且当前用于检测真菌病原体的诊断工具也存在相关缺点，因此，必须区分和描述由例如细菌或病毒性病原体引起的其它感染性疾病以及鉴别IFI/IFD(例如与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD)。难点在于鉴别真菌病原体和/或排除真菌病原体，因为临床症状是非特异性的(例如与非真菌类感染(如细菌或病毒)类似)。当前诊断工具(包括临床微生物学)与相关缺点有关。
由本发明实现的这类临床决策允许借助于用于治疗或预防IFI/IFD，尤其与具有罹患或产生真菌感染的患者(如患有败血症或败血性休克的患者或免疫功能不全患者，如在移植(例如肝脏移植)之后的患者)相关的IFI/IFD的药物进行的疗法。在这类疗法中，使用至少一种抗真菌剂，如多烯抗真菌药物(例如(脂质)两性霉素B)、棘白菌素(echinocandins)(例如卡泊芬净(caspofungin)、阿尼芬净(anidulafungin)、米卡芬净(micafungin))、抗真菌药物(例如氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole))、烯丙胺和吗啉抗真菌药物、抗代谢物抗真菌药物(例如5-氟胞嘧啶)以及其它已知的抗真菌物质或其变体和/或组合。
在本发明的方法的另一优选方面中，进行诊断、预后和/或风险分级以评估真菌感染，尤其具有罹患或产生真菌感染的风险的患者(例如患有败血症或败血性休克的患者)中的IFI/IFD的过程。
在本发明的方法的另一方面中，所述方法进一步包含作为伴随疗法的对患者的样品中的真菌感染(优选侵袭性真菌感染)的过程和/或严重程度的诊断和/或风险分级；其中调节所述疗法以包含给予合适的抗感染治疗剂，如常用的抗真菌治疗剂。
换句话说，对IFI/IFD的过程进行诊断和/或风险分级作为伴随疗法且用于调节治疗性治疗，如机械通气、肾替代治疗或药物，如抗真菌剂、抗生素、抗病毒药物、士他汀(statins)、化学疗法或免疫调节药物。
治疗性治疗的调节还可以包括关于是否继续、调适或停止个体的治疗的决策。举例来说，治疗性治疗的调节可以是个体是否继续留在重症监护病房(ICU)或急诊部(ED)或是否得到缓解。作为另一实例，治疗性治疗的调节可以是是否调适抗真菌治疗的剂量和/或是否停止治疗或是否在现有治疗的基础上开始额外的治疗，尤其抗真菌剂的变化或不同抗真菌剂的组合。
在本发明的情形下，可以在个体被诊断罹患或产生真菌感染或个体被诊断患有危急性疾病病况之后和/或在个体被准许入住医疗场所(优选ICU或医院)之后确定所述生物标记物的水平。
在这种情形中，所确定的用于个体中真菌感染的诊断、预后、风险评估和/或疗法监测的所述生物标记物的水平通过与对照物相比的生物标记物水平的至少最小倍数变化值(如由本发明的倍数变化提供，优选如由表2、8和17中的倍数变化值提供)来指示所述个体中真菌感染的存在、产生风险、严重程度和/或类型。
在一个方面中，可以比较至少一种生物标记物的水平与所述至少一种生物标记物的参考值，其中所述参考值是来源于未患有所述侵袭性真菌感染的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平，且当生物标记物是ICAM1时，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是FABP1时，至少1.4倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是PIGR时，至少1.3倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是ET-1是，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是AHSG时，至少0.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是CPN1时，至少0.9倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是HRG时，至少0.8倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是RAP1A时，至少0.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染；当生物标记物是THBS1时，至少0.98倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染。
在另一方面中，可以比较至少一种生物标记物的水平与所述至少一种生物标记物的参考值，其中所述参考值是来源于具有真菌定植(但当然不存在IFI)的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平，且当生物标记物是ICAM1时，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是PIGR时，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是AHSG时，至少0.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是CPN1时，至少0.9倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是HRG时，至少0.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是RAP1A时，至少0.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是THBS1时，至少0.8倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染；当生物标记物是VCL时，至少0.9倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植感染。
在另一方面中，可以比较至少一种生物标记物的水平与所述至少一种生物标记物的参考值，其中所述参考值是来源于不存在真菌定植的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平，且当生物标记物是ICAM1时，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是FABP1时，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是PIGR时，至少1.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是AHSG时，至少0.9倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是HRG时，至少0.9倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是RAP1A时，至少0.8倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是THBS1时，至少0.9倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植；当生物标记物是VCL时，至少0.8倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植。
在本发明的一个优选实施例中，可以例如在个体被诊断罹患或产生真菌感染或个体被诊断患有危急性疾病病况之后和/或在个体被准许入住医疗场所(如ICU或医院)之后的第0天至第28天，优选第0天、第1天、第2天、第7天、第14天或第21天至第28天确定所述生物标记物的水平。在某些情况下，可以在个体首次被诊断罹患或产生真菌感染或个体首次被诊断患有危急性疾病病况之后和/或在个体被准许入住医疗场所(如重症监护病房(ICU)或医院)之后的第0天至第14天确定所述生物标记物的水平。
举例来说，在本发明的一个方面中，在个体被诊断罹患或产生真菌感染或个体被诊断患有危急性疾病病况之后和/或在个体被准许入住医疗场所(如ICU或医院)之后，
(a)在第0天至第14天，优选在第2天至第14天，更优选在第7天至第14天且最优选在第7天确定ICAM1的水平；
(b)在第1天至第14天，优选在第1天、第2天和/或第14天，更优选在第1天和第2天，最优选在第2天确定CPN1的水平；
(c)在第14天至第28天，优选在第14天和/或第28天且更优选在第14天确定HRG的水平；
(d)在第14天至第28天，优选在第14天和/或第28天，更优选在第14天确定THBS1的水平；
(e)在第14天至第28天，优选在第14天和/或第28天，更优选在第14天确定RAP1的水平；
(f)在第14天至第28天，优选在第14天和/或第28天且更优选在第14天确定AHSG的水平；
(g)在第1天至第28天，优选在第1天和第14天，更优选在第1天或第2天且甚至更优选在第2天确定VCL的水平；
(h)在第7天至第14天，优选在第7天确定FABP1的水平；和/或
(i)在第0天确定ET-1
的水平。
在本发明的方法的情形下，可以比较所述至少一种生物标记物的水平与所述至少一种生物标记物的参考值，其中
(i)当生物标记物是选自由ICAM1、FABP1、PIGR和ET-1组成的组时，样品中高于所述参考值的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；或
(ii)当生物标记物是选自由AHSG、CPN1、HRG、RAP1、THBS1和VCL组成的组时，个体的样品中低于所述参考值的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染。
通常，所述参考值是来源于未患有所述侵袭性真菌感染的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。因此，所述参考值可以来源于不具有真菌定植的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。或者，所述参考值可以来源于具有真菌定植(但当然不存在IFI)的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。所述参考值还可以来源于健康参考个体或健康参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
待诊断的个体可能先前被诊断为具有真菌定植。在这类情形下，参考水平极宜来源于具有真菌定植(当然不存在IFI)的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
通常，如下文中将更详细地说明，选择用于本发明的方法的决定性阈值(就绝对生物标记物水平来说或表示为参考水平的因子)可以例如取决于所述方法的确切目的或所选择的参考个体或参考个体群体。与许多诊断方法相同，阈值或临界值通常不提供个体的绝对“黑白”分离。所属领域的技术人员将了解，其选择可以取决于对于特定目的可接受的假阴性和假阳性的平衡(即，分析法的敏感性和选择性)。此外，绝对阈值可以取决于测量方法(例如免疫分析法对比其它免疫分析法或对比质谱(MS))。所属领域的技术人员将知晓，基于例如其它分析组分或检测系统的使用，测量系统的变化可以暗示不同的绝对阈值。换句话说，绝对阈值可以取决于所使用的实际分析法。可以借助于专用的软件系统来计算最佳阈值的定义。因此，本文中公开的绝对阈值水平对下伏系统具有特异性，然而，本发明不限于这些值。
在本发明的一个方面中，通过单因素方差分析(ANOVA)进行多重比较分析，接着进行邓尼特事后测试(Dunnett's post hoc test)来确定生物标记物的显著倍数变化。
在这种情形中，所述参考值是来源于不具有所述真菌感染的个体或个体群体的样品中的相应生物标记物的水平，其中
(a)当生物标记物是ICAM1时，至少1.1倍，优选至少1.3倍，更优选至少1.6倍，更优选至少1.7倍，更优选至少1.9倍，更优选至少2.3倍，更优选至少2.8倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(b)当生物标记物是FABP1时，至少1.4倍，更优选至少1.5倍，更优选至少1.9倍，更优选至少2.0倍，更优选至少2.1倍的水平指示个体的样品中存在侵袭性真菌感染；
(c)当生物标记物是PIGR时，至少1.3倍，优选至少1.9倍，更优选至少2.1倍，更优选至少2.8倍，更优选至少3.5倍，更优选至少3.6倍，更优选至少5.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(d)当生物标记物是ET-1，尤其CT-proET-1时，至少1.1倍，更优选至少1.7倍，甚至更优选至少2.0倍，甚至更优选至少3.0倍，甚至更优选至少3.5倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(e)当生物标记物是AHSG时，至少0.7倍，优选至少0.6倍，更优选至少0.4倍，更优选至少0.3倍，更优选至少0.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(f)当生物标记物是CPN1时，至少0.9倍，更优选至少0.7倍，更优选至少0.6倍，更优选至少0.5倍，更优选至少0.4倍，更优选至少0.3倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(g)当生物标记物是HRG时，至少0.8倍，优选至少0.7倍，更优选至少0.4倍，更优选至少0.2倍，更优选至少0.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(h)当生物标记物是RAP1A时，至少0.9倍，优选至少0.9倍，更优选至少0.7倍，更优选至少0.5倍，甚至更优选至少0.2倍，优选至少0.04倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(i)当生物标记物是THBS1时，至少0.9倍，更优选至少0.8倍，更优选至少0.4倍，甚至更优选至少0.2倍，甚至更优选至少0.04倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染。
在本发明的一个方面中，通过非参数型曼-惠特尼U测试(Mann-Whitney U test)来确定生物标记物的显著倍数变化。在本发明的方法的另一方面中，所述参考值是来源于不具有所述真菌感染的个体或个体群体的样品中的相应生物标记物的水平，其中
(a)当生物标记物是ICAM1时，至少1.5倍，优选至少1.7倍，更优选至少2.0倍，甚至更优选至少2.6倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(b)当生物标记物是FABP1，至少1.2倍，优选至少1.3倍，更优选至少2.6倍，更优选至少2.7倍，更优选至少2.9倍的水平指示个体的样品中存在侵袭性真菌感染；
(c)当生物标记物是PIGR时，至少2.2倍，优选至少2.3倍，更优选至少2.4倍，甚至更优选至少2.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(d)当生物标记物是AHSG时，至少0.7倍，优选至少0.6倍，更优选至少0.4倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(e)当生物标记物是CPN1时，至少0.8倍，更优选至少0.7倍，更优选至少0.6倍，更优选至少0.5倍，更优选至少0.4倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(f)当生物标记物是HRG时，至少0.5倍，优选至少0.2倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(g)当生物标记物是RAP1时，至少0.6倍，优选至少0.5倍，更优选至少0.4倍，甚至更优选至少0.3倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(h)当生物标记物是THBS1时，至少0.7倍，更优选至少0.6倍，更优选至少0.5倍，甚至更优选至少0.4倍，甚至更优选至少0.3倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；或
(i)当生物标记物是VCL时，至少0.5倍，优选至少0.4倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染。
此外，本发明涉及用于IFI/IFD，尤其与具有罹患或产生真菌感染的风险的患者(尤其败血症或败血性休克患者)相关的IFI/IFD的诊断和/或风险分级的方法，或用于IFI/IFD，尤其与具有罹患或产生真菌感染的风险的患者(尤其败血症或败血性休克患者)相关的IFI/IFD的早期或区分诊断或预后的试管内诊断方法，如上文所解释，其中在出现症状之后第0天至第14天(例如对于ICAM1)，ICAM1或其部分肽或片段的至少1.1倍，优选至少1.3倍，更优选至少1.6倍，更优选至少1.7倍，更优选至少1.9倍，更优选至少2.3倍，更优选至少2.8倍的平均倍数变化对于所述诊断和/或风险分级来说是显著(特异性)的。
根据本发明的术语“诊断(Diagnosing/diagnosis)”包括相关疾病、病症、并发症或风险的确定、监测、确认、子分类和预测。在本发明的情形下，“诊断”涉及个体中的疾病或临床病状的识别和(早期)检测且还可以包含区分诊断。因此，在本发明的情形下，术语“诊断”还包含疾病或临床病状的区分诊断、风险分级、预后、用于施用患者的预防性和/或治疗性措施和/或管理的分级、疗法监测和疗法指导。根据本发明，术语诊断可以包含鉴别患有IFI/IFD，尤其与具有不良预后的败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的患者，以便提供最佳治疗。在本文中，诊断还可以意指判定IFI/IFD以及排除IFI/IFD。
预后涉及在其它症状或标记物变得明显或变得显著改变之前预测疾病病症或并发症。因此，在一个方面中，尽快地，尤其在个体准许入住ED或ICU的同一天(“第0天＝T0”)确定生物标记物的水平，以便提供真菌感染的其它过程的预后。
在本文中，“确定”(或测量或检测)标记物的水平可以使用如所说明的检测方法和/或诊断分析法进行。
术语“区分”涉及区别个体中的两种不同病状，例如侵袭性真菌感染与非危急性真菌定植和/或非真菌感染。
“确认”涉及使用其它指示物或标记物来增强或证实已经进行的诊断。
“子分类”涉及根据所诊断的疾病、病症、并发症或风险的不同子类别来进一步定义诊断，例如根据疾病的轻度和重度形式来定义。
术语“判定”涉及高特异性诊断测试，意指对于阳性测试结果的最高，但至少80％的疾病概率，尤其具有至少70％、75％、80％、85％、89％、90％、91％、92％、92％、94％、95％、96％、98％、99％、100％准确性。
术语“排除”涉及高敏感性诊断测试，意指对于阴性测试结果的最低，但至少80％的疾病概率，尤其具有至少70％、75％、80％、85％、89％、90％、91％、92％、92％、94％、95％、96％、98％、99％、100％准确性。
如本文中所使用，术语“风险分级”可以指将个体根据其进一步预后来分成不同的风险组。风险分级还涉及用于施用预防性和/或治疗性措施的分级。
在本发明的方法中，“比率”，尤其“阳性似然比”、“阴性似然比”、“比值比”或“风险比”可以用作测试预测风险或诊断疾病或病状(如IFI)的能力的量度。在“阳性似然比”的情况下，值为1指示阳性结果可能同等地在“患病”和“对照”组中的个体中存在；值大于1指示阳性结果更可能在患病组中存在；且值小于1指示阳性结果更可能在对照组中存在。在“阴性似然比”的情况下，值为1指示阴性结果可能同等地在“患病”和“对照”组中的个体中存在；值大于1指示阴性结果更可能在测试组中存在；且值小于1指示阴性结果更可能在对照组中存在。在某些优选实施例中，优选选择标记物和/或标记物集合以使得阳性或阴性似然比是至少约1.5或更高或约0.67或更低，更优选是至少约2或更高或约0.5或更低，更优选是至少约5或更高或约0.2或更低，甚至更优选是至少约10或更高或约0.1或更低，且最优选是至少约20或更高或约0.05或更低。在这种情形中，术语“约”是指既定测量值的+/-5％。
在“比值比”的情况下，值为1指示阳性结果可能同等地在“患病”和“对照”组中的个体中存在；值大于1指示阳性结果更可能在患病组中存在；且值小于1指示阳性结果更可能在对照组中存在。在某些优选实施例中，优选选择标记物和/或标记物集合使得比值比是至少约2或更高或约0.5或更低，更优选是至少约3或更高或约0.33或更低，更优选是至少约4或更高或约0.25或更低，甚至更优选是至少约5或更高或约0.2或更低，且最优选是至少约10或更高或约0.1或更低。在这种情形中，术语“约”是指既定测量值的+/-5％。在本发明的情形下的一个实例中，“患病”组是患有IFI/IFD的个体，而“对照”组由未患有IFI/IFD的个体组成。视情况而定，“对照”组可以包含或可以不包含具有真菌定植的个体。举例来说，如果个体已被诊断具有真菌定植且将评估产生IFI/IFD的个人风险，那么非IFI/IFD“对照”组可以包括具有真菌定植的个体或由具有真菌定植的个体组成。
在“风险比”的情况下，值为1指示终点(例如死亡)的相关风险在“患病”和“对照”组中的个体中相同；值大于1指示患病组中的风险更大；且值小于1指示对照组中的风险更大。在某些优选实施例中，优选选择标记物和/或标记物集合使得风险比是至少约1.1或更高或约0.91或更低，更优选是至少约1.25或更高或约0.8或更低，更优选是至少约1.5或更高或约0.67或更低，甚至更优选是至少约2或更高或约0.5或更低，且最优选是至少约2.5或更高或约0.4或更低。在这种情形中，术语“约”是指既定测量值的+/-5％。
在本发明中，可以使用两种不同标记物(例如ICAM1/PCT或ICAM1/ET-1)的测量结果来计算比率。其还包括与不同时间点和/或疾病阶段的比率的关系。
监测涉及保持跟踪已诊断的疾病、病症、并发症或风险，例如以分析疾病的进程或具体治疗对疾病或病症的进程的影响。
如本文中所使用，术语“疗法指导/治疗指导”是指基于一种或多种生物标记物和/或临床参数和/或临床评分的值来施用某些疗法或医学介入以及变化，例如介入的剂量、药物、时间点、监测频率或中止疗法。其还包括关于是否完全开始疗法的决策。疗法控制是治疗指导的重要部分。治疗指导涉及具有风险或患有侵袭性真菌感染(伴有或不伴有至少第二次感染，例如细菌感染)的患者。可以使用单一生物标记物或临床参数或评分，但也可以与其它已知的标记物(如用于细菌(共)感染患者的PCT)组合。
术语“抗真菌疗法”或“抗真菌治疗”是指使用一种或多种抗真菌剂治疗真菌感染。抗真菌疗法中使用的“抗真菌剂”包括(但不限于)多烯抗真菌药物(例如(脂质)两性霉素B)、棘白菌素(例如卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净)、唑类抗真菌药物(例如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑)、烯丙胺和吗啉抗真菌药物、抗代谢物抗真菌药物(例如5-氟胞嘧啶)、以及其它已知的抗真菌物质或其变体和/或组合。如本文中所描述，本发明的一个方面是用于治疗个体中由至少一种真菌引起的侵袭性真菌感染的方法，其是通过在具有危急性疾病病况和/或具有增加的产生或罹患侵袭性真菌感染的风险的患者中施用一种或多种用于治疗感染和防止侵袭性真菌感染的发展的抗真菌剂来进行。本发明所描述的抗真菌疗法还涵盖给予一种抗真菌剂以及共同给予超过一种抗真菌剂。
本发明尤其适用于避免用抗真菌剂进行的不必要的或过量的治疗。举例来说，如果基于个体的所确定的标记物水平，个体不太可能发展IFI/IFD，那么可以认为无需给予抗真菌剂以避免药剂的副作用。
在一个具体方面中，个体罹患混合感染，即，由超过一种病原体引起的感染，例如同时罹患IFI/IFD和细菌或病毒感染。术语“抗细菌疗法”是指使用一种或多种抗生素治疗细菌感染。抗细菌疗法中使用的“抗生素”是指抑制微生物生长而不对宿主造成损害的抗菌剂。举例来说，抗生素可以抑制细胞壁合成、蛋白质合成、核酸合成或改变细胞膜功能。可以用于抗细菌疗法的抗生素的类别包括(但不限于)大环内酯(即，红霉素(erythromycin))、青霉素(即，萘夫西林(nafcillin))、头孢菌素(即，头孢唑林(cefazolin))、青霉烯(carbepenems)(即，亚氨培南(imipenem)、氨曲南(aztreonam))、其它β-内酰胺抗生素、β-内酰胺抑制剂(即，舒巴坦(sulbactam))、噁啉(oxalines)(即，利奈唑氨(linezolid))、氨基糖苷(即，庆大霉素(gentamicin))、氯霉素(chloramphenicol)、苏纳米德(sufonamides)(即，磺胺甲噁唑)、糖肽(即，万古霉素(vancomycin))、喹诺酮(即，环丙沙星(ciprofloxacin))、四环素(即，米诺环素(minocycline))、梭链孢酸(fusidic acid)、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、甲硝哒唑(metronidazole)、克林达霉素(clindamycin)、莫匹罗星(mupirocin)、利福霉素(rifamycins)(即，利福平(rifampin))、链阳霉素(streptogramins)(即，喹奴普丁(quinupristin)和达福普汀(dalfopristin))、脂蛋白(即，达托霉素(daptomycin))、多烯(即，两性霉素B)、唑(即，氟康唑)和棘白菌素(即，乙酸卡泊芬净)。在混合感染的情况下，不同标记物可以用于疗法指导或控制，例如本发明的生物标记物与作为细菌感染的标记物的PCT的组合。
在一个具体方面中，个体罹患混合感染，即，由超过一种病原体引起的感染，例如同时罹患IFI/IFD和细菌或病毒感染。
在这种情况下，可以使用不同的感染标记物和不同的诊断方法(例如免疫分析法与已知的检测方法(如分子诊断学，例如PCR(聚合酶链反应)或NGS(下一代测序)、MS(质谱)、流式细胞测量术、成像技术(例如X射线或X线断层摄影术)或微生物检测方法)的组合)以实现改善的诊断、疗法指导或控制，例如本发明的生物标记物与作为细菌感染的标记物的PCT的组合和与用于检测生物标记物或用于检测病原体或用于检测耐药性病原体的PCR的组合。
在混合感染的情况下，可以调节抗细菌疗法，包括关于是否继续、调适或停止个体的抗细菌疗法的决策。作为实例，抗细菌疗法的调节可以是是否调适抗细菌疗法的剂量和/或是否停止抗细菌疗法或是否在现有抗细菌疗法的基础上开始其它抗细菌疗法，尤其抗生素或不同抗生素药剂的组合的变化。
术语“疗法控制”是指监测和/或调节所述个体的治疗性治疗。
术语“结果”是指病症或疾病的患者终末期。在具有罹患或产生真菌感染或败血症的风险的患者中，阴性结果可能与死亡风险增加相关，尤其在真菌感染(例如混合感染)中，尤其在败血性休克发作时(第0天＝T0)、在1天(T1)、2天(T2)、7天(T3)、14天(T4)、21天(T5)、28天(T6)、最多90天之后。此外，阴性结果可能与以下相关：错漏诊断、治疗性介入(如开始抗真菌疗法)的不足或延迟或错漏监测(在不同时间点，但至少超过一个时间点时(尤其有规律地，意指每6小时、每12小时、每天、每两天、每周、每14天、每21天、每28天)或在作出临床决策的过程或患者临床情况发生变化的时间点时测量生物标记物值且确定其相关性)。相对结果取决于相对水平或高于或低于中值的中值倍数变化值。结果还涉及疾病的严重程度。术语危急性疾病病况是指具有增加的死亡或不良医学事件风险的个体的病状。
可以基于确定至少一个患者样品中的至少一种来自ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL、ET-1的标记物或其部分肽或片段和其存在量或水平或与参考物相比的量或水平的变化(倍数变化)来进行诊断、预后、风险评估、风险分级、监测、疗法指导和/或疗法控制。如本发明的方法中所使用，可以基于至少确定个体的至少一个样品中的标记物ICAM1和其存在量或水平或与参考物相比的量或水平的变化(倍数变化)来进行诊断、预后、风险评估、风险分级、监测、疗法指导和/或疗法控制。
在本发明的情形中，术语“水平”或“量”涉及从个体，尤其患者获取的样品中的标记物或其有意义的部分肽或片段的浓度(优选表示为重量/体积(w/v)，或表示为倍数变化)。
如本文中在标记物和其它肽(替代物：蛋白质或肽)的情形下所提及，术语“片段”是指可以从较大的蛋白质或肽获得的较小的蛋白质或肽，因此其包含较大的蛋白质或肽的部分序列。所述片段可以通过较大的蛋白质或肽的一个或多个肽键的皂化而从较大的蛋白质或肽获得。所提及的标记物的“片段”优选涉及长度为至少6个氨基酸，最优选长度为至少12个氨基酸残基的片段。这类片段优选可以由如本文中所描述的免疫分析法检测。
在一个方面中，参考水平可以是截止水平和/或平均倍数变化，其中当确定ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和/或ET1水平高于或低于(取决于如本文中所概述的具体标记物)截止水平或具体平均倍数变化时，分析法指示侵袭性真菌感染的存在。这同样适用于可以额外确定的标记物，如PCT。
关于“倍数变化”，平均倍数变化值可以类似地应用于临界值。倍数变化是描述数量从初始值变化成最终值的程度的量度。换句话说，如果检测到本发明的生物标记物的量相对于参考水平的某种倍数变化，那么这一倍数变化值可以指示侵袭性真菌感染性疾病的存在。
低于1.0的平均倍数变化对应于生物标记物的下调。高于1.0的平均倍数变化对应于生物标记物的上调。
合适的倍数变化可以见于随附实例中；例如表2提供用于区分侵袭性真菌感染与不存在真菌感染的值，且表17提供用于区分侵袭性真菌感染与真菌定植的值，且表8提供用于区分侵袭性真菌感染与不存在真菌感染或真菌定植的值。适用的倍数变化包括：
在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染(分离物)中，ICAM1的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其ICAM1的至少1.1、1.3、1.6、1.7、1.9、2.3、2.8倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，ICAM1的至少1.02、1.03、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其ICAM1的至少1.02、1.03、1.1、1.2、1.3、1.5、1.6、2.1、2.2、2.3、2.5倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，ICAM1的至少1.04、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其ICAM1的至少1.04、1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、1.8、2.0、2.2、2.3、2.5倍变化；
在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，AHSG的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其AHSG的至少0.7、0.6、0.4、0.3、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，AHSG的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其AHSG的至少0.9、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，AHSG的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其AHSG的至少0.7、0.5、0.4、0.2倍变化；在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，CPN1的至少0.97、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其CPN1的至少0.97、0.9、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在侵袭性真菌感染中，CPN1的至少0.98、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其CPN1的至少0.98、0.9、0.7、0.6、0.5、0.4倍变化；在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，FABP1的至少1.007、1.03、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.96、1.9、2.0、2.1、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其FABP1的至少1.007、1.03、1.4、1.5、1.96、2.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，FABP1的至少1.003、1.1、1.2、1.3、1.4、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其FABP1的至少1.003、1.1、1.4、1.9倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，HRG的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其HRG的至少0.8、0.7、0.5、0.4、0.2、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，HRG的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其HRG的至少0.9、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，HRG的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其HRG的至少0.7、0.6、0.5、0.3、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，PIGR的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其PIGR的至少1.3、1.9、2.1、2.2、2.3、2.4、2.7、2.8、3.5、3.6、5.7倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，PIGR的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其PIGR的至少1.1、1.4、2.1、3.4、4.0倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，PIGR的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其PIGR的至少1.1、1.3、1.4、1.9、2.0、2.1、2.5、3.1、3.2、3.4、4.7倍变化；
在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，ET-1的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4、5、6、7、8、9、10、20、50、100倍变化，尤其ET-1的至少1.1、1.7、2.0、3.0、3.5倍变化；
在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，RAP1(RAP1A/RAP1B/RAPBL)的至少0.95、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01倍变化，尤其RAP1A/RAP1B/RAPBL的至少0.95、0.7、0.5、0.4、0.2、0.04倍变化；在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，RAP1(RAP1A/RAP1B/RAPBL)的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其RAP1(RAP1A/RAP1B/RAPBL)的至少0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，RAP1(RAP1A/RAP1B/RAPBL)的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其RAP1A/RAP1B/RAPBL的至少0.7、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，THBS1的至少0.98、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.04倍变化，尤其THBS1的至少0.98、0.8、0.5、0.4、0.2、0.04倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，THBS1的至少0.95、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其THBS1的至少0.95、0.9、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，THBS1的至少0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其THBS1的至少0.8、0.7、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植中，VCL的至少0.98、0.97、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其VCL的至少0.98、0.97、0.8、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2倍变化；
在侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，VCL的至少0.995、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1倍变化，尤其VCL的至少0.995、0.9、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1倍变化；
在患有败血性病状，尤其败血性休克的患者中的侵袭性真菌感染对比不存在真菌感染中，PCT的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6,4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、7、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8,8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12、13、14、15、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16、17、18、19、20、25、30、35、36、37、38、39、40、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9、41、41.1、41.2、41.3、41.4、41.5、41.6、41.7、41.8、41.9、42、43、44、45、50、55、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、80、85、90、95、100倍变化，尤其PCT的至少1.2、1.7、2.5、4.5、5.4、9.2、10.0、11.7、15.6、40.9、69.0倍变化；
在患有败血性病状，尤其败血性休克的患者中的侵袭性真菌感染对比定植中，PCT的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.4、5.0、6、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、10、10.9、11、12、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、24.8、25、26、27、28、29、29.4、30、35、40、45、50、50.1、50.2、50.3、50.4、50.5、50.6、50.7、50.8、50.9、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍变化，尤其PCT的至少1.5、2.1、2.2、3.6、4.4、7.1、8.0、8.7、10.9、12.3、24.0、24.8、29.4、50.7倍变化；
在患有败血性病状，尤其败血性休克的患者中的侵袭性真菌感染对比真菌定植和不存在真菌感染中，PCT的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍变化，尤其PCT的至少1.3、2.0、2.8、4.6、7.1、7.2、8.9、10.5、26.6、28.1、40.5倍变化。
如本文中所使用，术语“感染”通常意指由病原性或潜在病原性微生物或试剂对通常无菌组织或体液的侵袭引起的病理学过程。因此，感染可以是真菌感染、细菌感染、病毒感染和/或寄生虫感染。感染通常可以是局部或全身性感染，其可以是慢性或急性的。在本发明中，将诊断侵袭性真菌感染(即，急性和全身性真菌感染)。然而，任何类型的慢性感染都可以是产生严重，尤其侵袭性真菌感染的风险因素。
如本文中所使用，“侵袭性感染”在最广泛意义上涉及急性、严重感染且可以是全身性的(即，循环且并非一种局部、有限的感染)，然而，其可以是局部起源和/或可以是多灶性的。换句话说，患有由潜在危险的真菌引起的局部真菌感染或真菌定植的个体与未患有这类局部感染或定植的个体相比可能具有更高的产生IFI的风险。侵袭性感染是一种严重的感染形式，其可以引起败血症或其它危急结果和增加的死亡风险且需要快速和有效的治疗和患者管理。如本文中所使用，侵袭性真菌感染是急性、严重真菌感染，尤其全身性真菌感染、真菌血症或多灶性感染。在本文中最优选的是，IFI是全身性真菌感染。
“局部感染”意指身体的有限或特定部分(例如腹部、支气管系统、肺、肌肉骨胳系统、肾脏、泌尿生殖道、皮肤等)的病原性“侵袭”(请勿与IFI混淆)。这种类型的感染通常可以在感染位点进行局部管理，但在得不到治疗或未有效治疗时也可能发展成严重的侵袭性或败血性病状。如上文所提及，局部真菌感染是产生侵袭性真菌感染的风险因素。
在本发明的情形中，术语“多灶性感染”是指局部感染，其中在至少两个可分开的部位中存在一种或多种真菌物质。与多灶性感染不同，单灶性感染可能限于一个病灶，其可以是例如(但不限于)气管、咽喉或胃。在这种情形中，在认为真菌感染是单灶性时，可以从一个病灶分离真菌样品，或在认为真菌感染是多灶性时，可以从各种可分开的病灶同时分离真菌样品。这类样品可以从例如(但不限于)气管抽吸物、咽部渗出物、胃抽吸物、尿液、末梢血液、血管内线、粪便、伤口渗出物、手术引流物、皮肤或其它感染性病灶获得。
“社区获得性感染”意指并非在医疗场所(如初级保健室、医院、救护车、重症监护病房、急诊部)或在医疗程序(如手术、伤口治疗、微创或侵袭性装置应用，例如导管、针、血管支架、血浆析离术)期间进入患者身体的病原性感染剂的侵袭。
“医院或医原性感染”意指在医疗场所(如初级保健室、医院、救护车、重症监护病房、急诊部)的区域或在医疗程序(如手术、伤口治疗、微创或侵袭性装置应用，例如导管、针、血管支架、血浆析离术)期间进入患者身体的病原性感染剂的侵袭。
此外，如上文所提及，个体可能同时患有超过一种感染源，也称为“混合感染”。感染源与不同类型的病原性试剂和/或不同病原性物质和/或子组以及具有不同突变的相同病原体相关。举例来说，个体可以患有细菌感染和真菌感染；患有病毒性和真菌感染；患有细菌、真菌和病毒感染；患有病毒性和细菌感染或患有由一组病原体引起的多重感染，例如超过一种细菌感染、超过一种病毒感染或超过一种真菌感染。在后一种情况下，个体可能具有增加的产生真菌感染的风险。特别地，混合感染的发展可以是同时进行的，意指在同一个时间点或连续发生病原性试剂的侵袭，例如从一种感染(例如细菌或真菌)开始且个体接着产生至少一种由另一种病原体或粒子引起的其它感染，例如真菌或细菌或病毒性。在本文中，混合感染还可以是由两种不同真菌引起的感染。
如上文所提及，本发明尤其适用于具有增加的产生或罹患侵袭性真菌感染的风险的个体。这类个体可以是例如具有危急性疾病病况的个体。这类个体还可以是选自由以下组成的组的个体：
(i)患有至少一种慢性或急性病毒性或细菌感染的患者；尤其局部和/或全身性细菌和/或病毒感染；
(ii)患有混合细菌和病毒感染的患者；
(iii)具有免疫抑制、免疫反应受损或免疫系统失调、中性粒细胞减少症的患者，尤其全身炎性反应综合症(SIRS)、败血症、重度败血症、伴有器官功能障碍或败血性休克的感染和/或身体的两个或更多个部位的真菌定植。
因此，在本发明的情形下，所诊断的个体可能例如患有呼吸道疾病，尤其下呼吸道或肺部的感染。此外，个体可能患有腹部感染。此外，个体可能患有泌尿生殖道或肾脏的感染，或具有导尿管。此外，个体可能患有手术后感染，尤其术后和/或坏死性腹膜炎，或在肾脏、肝脏、胰腺、胃肠道、心脏的初次手术之后、在输精管切除术和其它具有产生真菌感染的风险或与真菌感染相关的手术之后的感染。
此外，个体可能患有液体或固体组织(例如肝脏、肾脏、心血管系统、血液、血液组分或血液前体、皮肤、肌肉骨胳系统)移植之后的感染。此外，感染可能存在于具有糖尿病、动脉高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾功能不全、肾替代疗法、机械通气、抗生、肝硬化、肿瘤病症、气管切开术、吻合口漏和筋膜裂开的病状之一的个体中。此外，个体可以被送往任何医疗场所，优选个体被送往医院，更优选个体被送往重症监护病房(ICU)。此外，个体可能患有基于免疫系统或微生物群落受损或失调的感染。此外，个体可能展示至少一种其它产生或罹患真菌感染的风险因素。
如本文中所使用，“呼吸道疾病”包含影响高等生物中进行气体交换的器官和组织的病理学病状，并且还包括上呼吸道、气管、支气管、细支气管、肺泡、胸膜和胸膜腔以及呼吸神经和肌肉的病状。
感染可以是医院或医原性的，例如由于施用医疗装置，如针、导管、管件或与透析、单采血液成分术、机械通气、人工营养或手术相关的装置，或在手术、气管切开术、脾切除术、吻合口漏、筋膜裂开之后。感染还可以与任何住院或医疗环境无关。
感染可以由免疫系统或天然微生物群落的缺陷引起或加剧，例如由于罹患共病、初次感染或由疗法和/或药物(例如抗生素、化学治疗剂)引起。
术语“真菌感染”涉及由真菌引起的任何发炎性病状且可以包含天然定植或全身性、侵袭性感染。真菌包括所有类型的真菌病原体，优选曲霉病(例如烟曲霉菌或其它曲霉病属)、芽生菌病(blastomycosis)、念珠菌病(candidiasis)(例如白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、奥氏念珠菌和其它念珠菌属)、球孢子菌病(coccidoidomycosis)、毛霉病(mucormycosis)、肺囊虫肺炎感染(pneumocystis pneumonia infection)、隐球酵母感染(Cryptococcus infection)或组织胞浆菌病(histoplasmosis)。
特别地，将血液培养物、手术中拭子和伴有肺浸润的深呼吸道样本中的曲霉属的阳性结果归类为侵袭性感染。
本文中，术语“侵袭性真菌感染(IFI)或侵袭性真菌疾病(IFD)”理解为如由欧洲癌症/侵袭性真菌感染(IFI)的研究和治疗合作组织(European Organization for Researchand Treatment of Cancer/Invasive fungal infections(IFI)Cooperative Group)；国立过敏性和感染性疾病霉菌病研究所(National Institute of Allergy and InfectiousDiseases Mycoses Study Group；EORTC/MSG)共识组在2002和2008年所描述。IFI/IFD与不良事件(如死亡和发病率增加)的风险相关。术语IFI/IFD定义免疫功能不全患者(例如患有癌症和造血干细胞移植)中的机会性侵袭性真菌感染：国际共识(Ascioglu等人《临床感染性疾病(Clin Infect Dis.)》2002)。IFI描述由酵母或霉菌引起的重度、全身性感染。
术语“IFI/IFD与败血症和/或败血性休克相关”尤其包含这些适应症的共病，即除现有基础疾病(索引疾病)，即IFI/IFD以外，确定现有、诊断学上可区分的疾病特征，如败血症和/或败血性休克，即存在相关疾病特征。这种方法使得如果对患者及时施用抗真菌剂(药物)，那么能够预防基础疾病的不良结果，如由IFI/IFD引起的败血症和/或败血性休克。类似地，取决于本发明的方法的结果，可以避免药物(例如抗生素或抗真菌药物)的误用。
术语“细菌感染”是指病原菌对宿主哺乳动物的侵袭。这包括通常存在于哺乳动物身体中或身体上的细菌的过度生长。更一般地说，细菌感染可以是任何其中细菌群体的存在对宿主哺乳动物造成损害的情形。因此，当哺乳动物身体中或身体上存在过多的细菌群体时或当细菌群体的存在对哺乳动物的细胞或其它组织造成损害作用时，哺乳动物“患有”细菌感染。
如本文中所使用，术语“个体”是指由于疾病而正在接受医疗护理或应接受医疗护理的脊椎动物，尤其人类或非人类生物。这包括正在接受病理体征研究的不具有明确疾病的人。因此，本文中所描述的方法和分析法适用于人类和兽医学疾病。在优选实施例中，本发明的个体是哺乳动物，优选是人类。
如上文所说明，术语“罹患或产生(侵袭性)真菌感染的风险”表征具有至少一种风险因素/病状的个体，所述风险因素/病状提高产生或罹患(侵袭性)真菌感染的概率且可以是(但不限于)：
由药剂(例如类固醇、细胞抑制剂、治疗性抗体、钙调神经磷酸酶抑制剂、TOR(雷帕霉素(rapamycin)的目标)抑制剂、化学疗法、抗生素)或疾病引起或由诱导、增强或抑制免疫反应的手段引起的免疫调节或免疫抑制，包括免疫功能不全患者；微生物群落受损；伤口；至少一种其它感染(混合感染，例如由细菌、病毒或真菌引起)；败血症或败血性休克；局部感染(例如呼吸道、尿道、腹部、皮肤)；慢性或急性感染；身体的两个或更多个部位的真菌定植；例如重度中性粒细胞减少症、急性坏死性胰腺炎、癌症、糖尿病、动脉高血压、冠心病、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾功能不全；肝脏、肾脏、心脏的移植；肝硬化、癌症患者、腹泻；具有并发症的妊娠，例如具有早产风险；手术或创伤(多发性创伤)，例如肝脏手术；微创或侵袭性医疗程序或装置，例如(静脉或尿液)导管、针、插管、绷带、(机械)通气、心肺转流、内部假体装置、非经肠供养、血液透析、肾替代疗法、单采血液成分术、输注、烧伤；增加的死亡或不良结果的风险；与年龄有关的罹患免疫系统受损的风险，例如老人或新生儿；危急性疾病(例如住院患者，尤其重症监护病房(ICU)(Muskett等人《危急护理(Critical Care)》2011；表1)。
将呼吸道或来自例如引流液、灌洗液或例如来自腹道的体液或来自皮肤的分泌物或体液中的真菌物质(尤其念珠菌属和/或曲霉属)归类为“定植”。定植可以是部分或多重定位(图1)。
定植可能由共生物引起，即，由皮肤或肠道表面上普遍存在的条件实现生长而不存在组织降解，且因此在健康人群中归类为不具有病原性感染(非感染)且视为个体的天然微生物群落。在反应损害框架中，所有真菌都有可能引起疾病，这是其天然嗜好与宿主的免疫状态之间的平衡。从定植转变成病原性疾病病况例如可能在具有免疫反应或微生物群落延迟或缺陷的个体中，例如在具有增加的例如共病(如抗生素或免疫抑制剂等药物)风险的个体中发生(de Hoog S.等人(2017).《微生物谱(Microbiol Spectr.)》；Hof.《国际传染病杂志(International Journal of Infectious Disease)》14.2010.E458-e459)。
在本发明的情形下，“败血症”是指对感染的全身性反应。或者，败血症可以被视为SIRS与确诊的感染过程或感染的组合。败血症的特征可以是由存在感染和全身炎性反应定义的临床综合症(Levy MM等人2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS国际败血症定义会议(2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference).《重症监护医学(Crit Care Med.)》2003年4月；31(4):1250-6)。本文中使用的术语“败血症”包括(但不限于)败血症、重度败血症或败血性休克。在这种情形下，重度败血症意指与器官功能障碍、灌注不足异常或败血症引起的低血压相关的败血症。灌注不足异常包括乳酸性酸中毒、乏尿症和精神状态的急性变化。
基于SEPSIS-2定义，术语“败血症”还包括重度败血症或败血性休克(Bone等人,2009)。术语“败血症”还包括属于SEPSIS-3定义内的个体(Singer等人,2016)。
本文中使用的术语“败血症”涉及败血症的发展中的所有可能阶段。
术语“败血状态或病状或败血症状态”涉及败血病状的所有阶段并且可以是无症状败血症(早期阶段；在败血症发作之前)、败血症、重度败血症、伴有器官功能障碍或败血性休克的感染。
“败血性休克”定义为重度败血症，伴有在充分液体复苏情况下的败血症引起的持续性低血压以及存在灌注不足异常或器官功能障碍(Bone等人,《胸科学(CHEST)》101(6):1644-55,1992)。败血症引起的低血压定义为在不存在其它低血压原因(例如心源性休克)的情况下，收缩血压小于约90mm Hg或比基线降低约40mm Hg或更多。
术语“全身炎性反应(SIRS)”涉及感染性和非感染性病因，如由微生物刺激(即，细菌、病毒、真菌和/或寄生虫)引起的败血症、重度败血症和败血性休克、创伤性损伤和/或出血、局部缺血再灌注损伤、烧伤、急性胰腺炎以及介入程序，如心肺分流术、化学疗法和放射线疗法，其中个体在疾病过程期间具有产生可引起单个或多个器官功能障碍和衰竭(尤其急性肾损伤、急性肺损伤和肝损伤)的内皮组织损伤、血栓栓塞和急性弥散性血管内凝血(DIC)。
在本发明的情形下，“SIRS”是不具有感染迹象的全身性发炎性反应综合症。其包括(但不限于)超过一种以下临床表现：(1)体温高于38℃或低于36℃；(2)心率大于每分钟90次；(3)呼吸急促，表现为呼吸率大于每分钟20次呼吸，或过度通气，如由PaCO2小于32mmHg所指示；和(4)白细胞计数的变化，如计数大于12,000/mm3、计数小于4,000/mm3，或存在超过10％的未成熟中性粒细胞(Bone等人,《胸科学》101(6):1644-55,1992)。
术语“样品”是指从待检查的患者获取的体液或组织，例如血液或其组分、血浆、血清、引流液、手术中拭子、呼吸道样本(例如支气管肺泡灌洗术(BAL))、皮肤、汗液、粘膜、唾液、痰液、胸腔积液、泪液、尿液、骨髓、脑脊髓液、筋膜组织、鼻拭子、呼吸气体、伤口分泌物、粪便、羊水、肺浸润物或其混合物，且在试管内/离体，即在人类或动物身体外进行诊断。此外，所属领域的技术人员将认识到，一些测试样品将在分级分离或纯化程序之后更易于分析，例如将全血分离成血清或血浆组分。因此，在本发明的一个实施例中，样品是血液或其组分、引流液、手术中拭子、呼吸道样本(如支气管肺泡灌洗术(BAL))、皮肤、汗液、粘膜、唾液、痰液、胸腔积液、泪液、尿液、骨髓、脑脊髓液、筋膜组织、鼻拭子、呼吸气体、伤口分泌物、粪便、羊水、肺浸润物或其混合物，优选样品是全血、血清或血浆。在本发明的优选实施例中，样品选自由以下组成的组：血液样品、血清样品、血浆样品、脑脊髓液样品、唾液样品和尿液样品或任何前述样品的提取物。优选地，样品是血液样品，如全血样品，最优选是血清样品或血浆样品。
样品可以在单一步骤内测量或与其它标记物或临床参数同时测量。可以测量一个或多个样品。可以在临床场所(优选医院，最优选专门的医院位置，最优选急诊部(ED))、任何医院单位、重症监护病房(ICU)、手术中、手术或疗法或药物之前和/或之后、救护车、初级保健场所，在第一次接触时收集样品。
可以在不同时间点收集样品，例如在医院给药时、在感染的临床症状发作时、在具有产生或罹患侵袭性真菌感染(尤其具有产生或罹患协同感染，尤其真菌感染的风险时的感染)的风险时、在败血症发作或感染发作时或在临床决策(如开始、改变或停止疗法，例如药物，尤其抗生素、抗真菌药物、士他汀、免疫抑制剂)之前和/或之后。
样品的收集可以在时间0时(意指在上文提及的群集发作时)、在1小时之后或每1小时、在6小时之后或每6小时、在12小时之后或每12小时、在18小时之后或每18小时、在24小时之后或每24小时、在2天之后或每2天、在3天之后或每3天、在4天之后或每4天、在5天之后或每5天、在6天之后或每6天、在7天之后或每7天、在8天之后或每8天、在9天之后或每9天、在11天之后或每11天、在11天之后或每11天、在12天之后或每12天、在13天之后或每13天、在14天之后或每14天、在21天之后或每21天、在28天之后或每28天和随后的时间进行。
在本发明的情形下，“血浆”是离心后获得的含有抗凝血剂的血液的几乎无细胞的上清液。例示性抗凝剂包括钙离子结合化合物，如EDTA或柠檬酸盐，以及凝血酶抑制剂，如肝素盐或水蛭素。可以通过将抗凝血液(例如柠檬酸化、EDTA或肝素化血液)在2000至3000g下离心至少15分钟来获得无细胞血浆。
因此，在本发明的情形下，优选的是所使用的血浆样品已经历在超过1500g下离心30分钟，优选至少在2000g下离心至少30分钟，更优选在至少3000g下离心至少20分钟，最优选在至少3000g下离心至少30分钟。
术语“标记物”或“生物标记物”是指可测量和可定量的生物学参数(例如特定的酶浓度、特定的激素浓度、群体中特定的基因表型分布、生物质的存在)，其充当健康和生理学相关评估的指标，如疾病风险、精神病、环境暴露和其作用、疾病诊断、代谢过程、物质滥用、妊娠、细胞系发育、流行病学研究等。此外，生物标记物定义为作为正常生物过程、病原性过程或对治疗性介入的药理学反应而客观地测量和评估的特征。可以在生物样品(如上文所定义的样品，包括血液、尿液或组织测试)中测量生物标记物，其可以是从个人获得的记录(血压、氧气或BMI)或其可以是影像学检查(超声波心动图或CT扫描)(Vasan等人2006,《循环(Circulation)》113:2335-2362)。生物标记物可以指示多种健康或疾病特征，包括环境因素的暴露水平或类型、遗传敏感性、对暴露的遗传反应、亚临床或临床疾病的生物标记物或对疗法的反应的指示物。因此，考虑生物标记物的简单方式是作为疾病特性(风险因素或风险生物标记物)、疾病病况(临床前或临床)或疾病发生率(进程)的指示物。因此，生物标记物可以归类为前期生物标记物(鉴别产生疾病的风险)、筛检生物标记物(筛检亚临床疾病)、诊断性生物标记物(识别明显的疾病)、分期生物标记物(对疾病严重程度进行分类)或预后生物标记物(预测未来疾病过程，包括复发和对疗法的反应，和监测疗法的功效)。生物标记物还可以充当替代性终点。替代性终点是可以用作临床试验中的结果以评估疗法的安全性和有效性，从而代替测量相关真实结果的终点。基本原理是替代性终点的变化与相关结果中的变化紧密相关。替代性终点具有以下优点：其与需要用于评估的大型临床试验的终点(如发病率和死亡率)相比可以在更短的时间框内且以更低的成本收集。替代性终点的额外价值包括以下事实：其与更远的临床事件相比更接近相关暴露/介入且更易于产生因果关系。替代性终点的重要缺点是如果相关临床结果受大量因素(除替代性终点以外)影响，那么残余混杂可能降低替代性终点的有效性。已提出如果替代性终点可以说明至少50％的暴露或介入对相关结果的影响，那么其有效性较高。举例来说，生物标记物可以是蛋白质、肽或核酸分子。
国立卫生研究院(National Institute of Health；NIH)将生物标记物定义为作为正常生物过程、病原性过程或对治疗性介入的药理学反应而客观测量和评估的生物学标记物[Danesh等人《临床药理学与治疗学(Clin Pharmacol Ther)》2001.169:416-468]。
如本文中所使用，“参数”是可以帮助定义具体系统的特征、特性或可测量的因素。参数是健康和生理学相关评估的重要元素，如疾病/病症/临床病状风险，优选不良事件。此外，参数被定义为作为正常生物过程、病原性过程或对治疗性介入的药理学反应的指示物而客观测量和评估的特征。例示性参数可以选自由以下组成的组：急性生理学和慢性健康评估(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation)评分(APACHE评分I-IV)、简化急性生理学评分25(SAPS I-III评分)、序贯性器官衰竭评估评分(SOFA评分)、快速败血症相关器官衰竭评估评分(qSOFA评分)、简化急性生理学评分II(SAPSII评分)、死亡率概率模型(MPM I-III)、多器官功能障碍评分(MODS)、治疗性介入评分系统(TISS)、护理人力使用评分的九个等效物(NEMS)、世界神经外科学会联合会(World Federation ofNeurosurgical Societies；WFNS)评级和格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale；GCS)、CURB-65肺炎严重性评分、肺炎严重指数(PSI)、奥斯基-泽克勒预测规则(Ostrosky-Zeichner prediction rule)、念珠菌评分、年龄、性别、家族史、种族、体重、身体质量指数(BMI)、膀胱镜检查报告、白细胞计数、成像方法(如扫描、PET成像或X射线)、血压、心率、抗高血压治疗、液体摄入、哮喘、体温、液体、病原体计数和/或固体组织培养物的结果；药物，包括抗生素、免疫抑制剂、士他汀、类固醇(例如糖皮质激素)、细胞抑制剂、治疗性抗体、钙调神经磷酸酶抑制剂、TOR(雷帕霉素的目标)抑制剂，尤其包括抗菌性疗法、抗真菌疗法、士他汀疗法或免疫抑制剂疗法的药物。
当提及至少一种标记物的组合时，可以使用其它标记物和/或参数以改善诊断值。
生物标记物的“上调”意指响应于刺激，生物标记物的定量/浓度或定性/活性增加，尤其倍数变化高于1.0。
生物标记物的“下调”意指响应于刺激，生物标记物的定量/浓度或定性/活性降低，尤其倍数变化低于1.0。
“细胞间粘附分子1”(ICAM1，在本文中也称为“ICAM-1”)是长度为532个(在没有信号肽的情况下，505个)氨基酸的蛋白质，具有根据SEQ ID NO:1的序列且是粘附免疫球蛋白超家族中映射到染色体19p13.2-p13.3的成员。ICAM1作为薄结合表面糖蛋白和可溶性(sICAM1)糖蛋白存在。sICAM1在多种人类细胞(如血管内皮细胞、隐静脉内皮细胞、主动脉平滑肌细胞、星形胶质细胞、角化细胞、免疫系统细胞和癌细胞)上表达。传统上，ICAM1发挥细胞间粘附(细胞-细胞粘附)、外渗促炎性路径和病毒进入分子的功能。其结合于整合素类型的白细胞功能相关抗原(LFA-1A)、巨噬细胞-1抗原(MAC1)或纤维蛋白原且还被鼻病毒用作受体。ICAM1还因其对恶性疟原虫(plasmodium falciparum)感染的红细胞的亲和力而被知晓，使得ICAM1在感染性疾病中的作用更大。其通过由基质金属蛋白酶(MMP)、人类白细胞弹性蛋白酶和TNF-a转化酶(TACE)进行的膜结合ICAM1的细胞外区域的蛋白水解分裂而释放到循环中，且在细胞因子刺激之后显著增加。可以在血液(例如血清或血浆)和其它体液中检测水平。ICAM1在血管发炎期间由内皮分泌且负责动脉粥样化破裂的形成、生长。研究表明，循环血清sICAM1浓度可以用于预测移植后局部缺血事件或心脏移植衰竭和冠状动脉疾病(CAD)的风险或与心血管疾病、2型糖尿病、器官移植功能障碍(例如急性肾移植排斥)、氧化应激、腹部脂肪质量增加、高血压、肝疾病、前葡萄膜炎、过敏性发炎、某些恶性病和大脑疟疾相关。(Anbarasan等人《印度心脏杂志(Indian Heart Journal)》67.2015；EntrezGene或Uniprot:《细胞间粘附分子1(intercellular adhesion molecule 1)》；Bochkov等人《当前过敏性哮喘报告(Curr Allergy Asthma Rep.)》2017；ICAM1 Soluble HumanInstant ELISA试剂盒(Thermofisher Scientific，产品概述)。ICAM1在真菌感染，尤其IFI/IFD中上调。本发明包括ICAM1或其片段。
“α-2-HS-糖蛋白(AHSG)”具有根据SEQ ID NO:2的序列且由细胞分泌且因此可以见于血液中。已知其促进内饮作用，具有调理特性且影响骨骼的矿物相(Uniprot；Wuren T等人《日本传染病杂志(Jpn J Infect Dis)》2014；Toyotome T等人《国际医学微生物学杂志(Int J Med Microbiol.)》2012)。AHSG在真菌感染，尤其IFI/IFD中下调。本发明包括AHSG或其片段。
“羧基肽酶N催化链(CPN1)”具有根据SEQ ID NO:3的序列且由细胞分泌。已知其是保护身体避免强效血管活性和发炎性肽(Uniprot)的羧基肽酶。CPN1在真菌感染，尤其IFI/IFD中下调。本发明包括CPN1或其片段。
“脂肪酸结合蛋白质(FABP1)”具有根据SEQ ID NO:4的序列且位于细胞质中。已知其在肝细胞中脂蛋白介导胆固醇吸收中起作用，结合胆固醇和游离脂肪酸且可能涉及细胞内脂质输送。FABP1在真菌感染，尤其IFI/IFD中上调。本发明包括FAB1或其片段。
“富含组氨酸的糖蛋白(HRG)”具有根据SEQ ID NO:5的序列。其被揭露为结合多种配位体的血浆糖蛋白，充当衔接蛋白质且涉及如免疫复合和病原体清除、细胞趋化性、细胞粘附、血管生成、凝血和纤维蛋白溶解等过程(Uniprot；Rydengard V等人《公共科学图书馆·病原体(PLoS Pathog)》2008)。HRG在真菌感染，尤其IFI/IFD中下调。本发明包括HRG或其片段。
“聚合免疫球蛋白受体(PIGR)”具有根据SEQ ID NO:6的序列。其被揭露为膜受体以及分泌形式，在上皮细胞的底外侧表面处结合聚合IgA和IgM以进行跨细胞输送(Uniprot)。PIGR在真菌感染，尤其IFI/IFD中上调。本发明包括PIGR或其片段。
“Ras相关蛋白质Rap-1”具有若干种形式，包括RAP1A、/RAP1B和RAP1B样(RAP1A/B/B样)。举例来说，RAP1A具有根据SEQ ID NO:7的序列。其被揭露为抵消Ras的促有丝分裂功能，在神经突生长、调节胚胎血管形成以及建立基础内皮障壁功能中发挥作用(Uniprot)。RAP1在真菌感染，尤其IFI/IFD中下调。本发明包括RAP1A、RAP1B、RAP1B样或其片段。
“凝血栓蛋白-1”(THBS1，在本文中也称为“THBS-1”)具有不同的同功异型物。举例来说，同功异型物1具有根据SEQ ID NO:10的序列。已知其位于ER中且是介导细胞与细胞和细胞与基质相互作用的粘附糖蛋白，结合肝素并且还可能在牙本质病、抗血管生成、ER应激反应中起作用。(Uniprot Martin-Manso G等人《PLoS One》2012)。THBS1在真菌感染，尤其IFI/IFD中下调。本发明包括THBS1或其片段。
“粘附斑蛋白(VCL)”具有不同的同功异型物。举例来说，同功异型物1具有根据SEQID NO:12的序列。已知其位于质膜和细胞骨架中且充当涉及细胞-基质粘附和细胞-细胞粘附的肌动蛋白丝结合蛋白质，调节细胞表面E-钙粘素表达且可能在细胞形态和运动中起重要作用(Uniprot)。VCL在真菌感染，尤其IFI/IFD中下调。本发明包括VCL或其片段。
“降钙素原(PCT)”(Seq.ID Nr.20)已成为诊断细菌感染和败血症诊断的公认生物标记物：PCT反映细菌感染的严重程度且尤其用于监测感染发展为败血症、重度败血症或败血性休克的过程。有可能使用PCT来测量全身炎性反应的活性，控制疗法成功(例如抗生素管理)以及评估预后(Assicot M等人:《柳叶刀》1993,341:515-8；Clec'h C等人:《败血性休克患者中降钙素原的诊断性和预后价值(Diagnostic and prognostic value ofprocalcitonin in patients with septic shock)》《重症护理医学》2004；32:1166-9；LeeYJ等人,《延世医学杂志(Yonsei Med J)》2004,45,29-37；Meisner M《危重病护理的现状(Curr Opin Crit Care)》2005,11,473-480；Wunder C等人《发炎反应(Inflamm Res)》2004,53,158-163)。败血症患者中PCT水平的增加与死亡率相关(Oberhoffer M等人《临床化学实验医学(Clin Chem Lab Med)》1999；37:363-368)。目前先进技术中已知，患有细菌感染或败血病病状的患者以及接受抗生素治疗的患者具有更高的产生病原性真菌感染和其它途径的风险。PCT可以与本发明的生物标记物一起用作优选的其它标志物，尤其作为用于改善混合感染的诊断，监测患者和/或患者的治疗指导以防止抗生素误用或有帮助的抗生素的用量或变化的错漏(例如开始、中断或剂量调适)的其它标记物。PCT在败血症(尤其败血性休克)患者中的真菌感染，尤其IFI/IFD中上调，并且可以用作用于治疗指导和患者监测的其它标记物。本发明包括PCT或其片段。
“内皮素(ET)-1”是来源于称为原内皮素-1的较大前体分子。如所描述，前内皮素-1可以按蛋白水解方式处理成各种片段(EP 2 108 958A1；《活体内内皮素-1前体的蛋白水解处理模式(Proteolytic processing pattern of the endothelin-1precursor invivo)》.《肽(Peptides)》.2005年12月；26(12):2482-6.)。这些片段在血液循环中经历蛋白水解降解，其可以快速或缓慢地发生，取决于片段的类型以及循环中存在的蛋白酶的类型和浓度/活性。因此，根据本发明，可以测量具有至少12个氨基酸的这些片段中的任一个的水平，优选是具有至少20个氨基酸的片段，更优选是具有至少30个氨基酸的片段。优选地，可以测量C端原ET-1(CT-proET-1)或其片段。优选在个体的血浆或血清中测量内皮素-1的水平。
ET-1是强效内皮衍生内源性血管收缩剂(Yanagisawa M,Kurihara H,Kimura S,Goto K,Masaki T.《高血压杂志增刊(J Hypertens Suppl)》1988；6:S188-91)。ET-1通过平滑肌细胞上ET(A)和ET(B)受体的活化来发挥其血管作用，引起细胞内钙的增加(Yanagisawa等人,《高血压杂志增刊》1988；6:S188-91)。成熟的ET-1是来源于称为原ET-1的较大前体。如所描述，原ET-1可以按蛋白水解方式处理成各种片段(Struck J,Morgenthaler NG,Bergmann《肽》.2005年12月；26(12):2482-6)。这些片段在血液循环中经历蛋白水解降解，其可以快速或缓慢地发生，取决于片段的类型以及循环中存在的蛋白酶的类型和浓度/活性。这些片段的一个实例是C端原内皮素-1(CT-proET-1)，其可以由夹心免疫分析法测量(Papassotiriou J,Morgenthaler NG,Struck J,Alonso C,Bergmann A.《临床化学(Clin Chem.)》2006年6月；52(6):1144-51)。
ET-1(前原ET-1)的212个氨基酸前体肽的序列提供于SEQ ID NO:15中。其片段(如原ET-1(SEQ ID NO:16))涉及前原ET-1的序列的氨基酸残基18至212。原ET-1裂解成成熟的ET-1(SEQ ID NO:17)、big-ET-1(SEQ ID NO:19)和C端原ET-1(CT-proET-1)(SEQ ID NO:18)。ET-1涉及前原ET-1的氨基酸残基53至73。CT-proET-1涉及前原ET-1的氨基酸残基168至212。Big-ET-1包含前原-ET-1的氨基酸残基53至90。本发明包括ET-1或其片段。
如本文中所提及，“分析法”或“诊断分析法”可以是诊断学领域中应用的任何类型或形式。这类分析法可以基于待检测的分析物与一种或多种捕获探针(捕获分子)在某种亲和力下的结合。关于捕获分子与目标分子或相关分子之间的相互相用，亲和力常数优选大于108M-1。
举例来说，本发明的方法可以用于患者管理，其涉及：
·关于准许入住医院或重症监护病房的决策，
·关于将患者迁移到专科医院或专科医院单位的决策，
·对提早离开重症监护病房或医院的评估，
·资源分配(例如医师和/或护理人员、诊断、治疗)。
因此，本发明涉及IFI/IFD(例如由念珠菌属(例如白色念珠菌、光滑念珠菌)、曲霉属(例如烟曲霉菌)、肺囊虫属(例如杰氏肺囊虫(P.jirovecii))等引起，其是最常见的引起IFI/IFD的病原体)，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的诊断和/或风险分级。
因此，在本发明的一些情况下，所述真菌感染是由选自由以下组成的组的真菌引起的感染：念珠菌属(白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌)、曲霉属(烟曲霉菌)、酵母属(酿酒酵母)、汉森酵母属(异常汉森酵母)、双足囊菌属(卡氏双足囊菌)、白霉菌属、根霉菌属(花粉根霉菌)、足放线病菌属、丝孢酵母属(阿萨希毛孢子菌)、接合菌、镰孢菌属、隐球酵母属，优选是念珠菌(例如白色念珠菌、光滑念珠菌)、曲霉(例如烟曲霉菌)、肺囊虫属(例如杰氏肺囊虫)。特别地，所述真菌感染可以是曲霉病(例如烟曲霉菌或其它曲霉属)、芽生菌病、念珠菌病(例如白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、奥氏念珠菌和其它念珠菌属)、球孢子菌病、毛霉病、肺囊虫肺炎感染、隐球酵母感染或组织胞浆菌病。
在极优选方面中，本发明涉及与败血症和/或败血性休克相关的IFI/IFD的诊断和/或风险分级。
在另一方面中，本发明涉及与器官移植(如肝脏移植)相关的IFI/IFD的诊断和/或风险分级。
在本发明的某一方面中，还确定一种或多种其它生物标记物和/或临床评分和/或临床参数和/或感染参数的水平。举例来说，一种或多种其它生物标记物的确定可以包含氨甲酰磷酸合成酶1(CPS 1)、肾上腺髓素(ADM)，尤其中部区域原肾上腺髓质素(MR-proADM)(参见Decker等人,2019,《兰根贝克外科档案馆(Langenbecks Arch Surg.)》2019年5月；404(3):309-325)。已描述用作诊断生物标记物的CPS 1，例如用于检测炎症和感染，包括败血症，和肝衰竭(在多器官衰竭的情况下)或发炎性肝病和其它疾病(参见WO 03/089933A1和WO2007/128570A2)。
如上文所提及，生物标记物可以是标记物集合的一部分，所述标记物集合包括一种或多种其它生物标记物(如PCT)或其是与一种或多种其它生物标记物、临床评分和/或临床参数一起确定。
因此，在某些方面中，
(i)所述一种或多种其它生物标记物可以选自由以下组成的组：C-反应蛋白质(CRP)、细胞因子(如TNF-α，例如白介素，如IL-10、IL-6、IL-22、IL17A和IL-17B、白介素-1β)、降钙素原(PCT)、TNF相关细胞凋亡诱导配位体(TRAIL)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、干扰素诱导的GTP结合蛋白质Mx1(MX1)、胰腺石蛋白(PSP)和其片段、心房利钠肽(ANP、原ANP)、精氨酸升压素(AVP、原AVP、和肽素)、血管收缩素II、葡聚糖、干扰素γ(INF-γ)、特异性真菌相关肽或片段(例如来自菌丝、菌丝体、孢子、细胞壁，如β-D-葡聚糖、甘露聚糖或半乳甘露聚糖)和粘附分子，如VCAM；和/或
(ii)所述个体的所述一种或多种临床评分选自由以下组成的组：序贯性器官衰竭评估评分(SOFA)、简化急性生理学评分(SAPSII评分)、急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)评分和肺炎严重指数(PSI)评分；和/或
(iii)所述一种或多种临床参数选自由以下组成的组：年龄；性别；家族史；种族；体重；身体质量指数(BMI)；收缩血压；舒张血压；心率；温度；医疗介入的持续时间，例如手术时间或机械通气的持续时间；手术程序；药物，尤其抗细菌疗法、抗真菌疗法、抑制素疗法或免疫抑制剂疗法；和/或
(iv)所述一种或多种感染参数选自由以下组成的组：白细胞计数、中性粒细胞计数、来自所述个体的身体的一个或不同位置的分离物或培养物。
在如本发明中所使用的方法的一个方面中，一种或多种其它生物标记物和/或临床评分和/或临床参数和/或感染参数与至少一种生物标记物的水平相关，由此所述至少一种生物标记物的水平与所述一种或多种其它生物标记物和/或临床评分和/或临床参数和/或感染参数的水平的组合提高至少一种生物标记物的水平用于指示真菌感染，优选侵袭性感染的预测价值；且任选地用于指示患者是否需要接受和/或调节抗真菌疗法，和/或患者的样品中的真菌感染，优选侵袭性感染的过程和/或严重程度。
特别地，甘露聚糖、半乳甘露聚糖、β-D-葡聚糖或体液中的其它病原体特异性目标的检测可以用于诊断人类中的侵袭性真菌感染。
在本发明的另一实施例中，本发明的方法可以借助于平行或同时确定标记物(例如具有96个或更多个腔的多滴定盘)来进行，其中在至少一个患者样品中进行确定。
此外，可以使用数学算法来计算测量结果。本发明还涉及计算机实施的方法和用于进行本发明的方法的试剂盒。其中所述比较两种不同病状(例如侵袭性真菌感染或危急性真菌感染与非危急性真菌定植或非真菌感染)以及监测或治疗病状是使用计算机可执行代码在计算机处理器中进行。
在本发明的一个方面中，通过质谱(在本发明的某一方面中)、光谱或在免疫分析法中确定生物标记物的水平。
在本发明的某一方面中，至少一种生物标记物的水平是使用选自由以下组成的组的方法确定：发光免疫分析法(LIA)、放射免疫分析法(RIA)、化学发光和荧光免疫分析法、酶免疫分析法(EIA)、酶联免疫分析法(ELISA)、基于发光的珠粒阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列分析法、快速测试形式、试纸条、自动免疫分析法系统、均质或异质免疫分析法形式和罕见穴状化合物分析法。
在这种情形下，本发明的方法和其确定可以使用自动分析装置，如Kryptor(BRAHMS GmbH,Hennigsdorf,Germany)进行。
在另一方面中，本发明的方法和其确定是借助于快速测试(例如侧向流测试)来进行，无论是使用单参数或多参数确定。
此外，标记物可以通过基于质谱的方法确定，如确定相对定量或确定相关蛋白质或其片段的绝对定量的方法。
相对定量“rSRM”可以例如通过以下步骤实现：
1.通过对比样品中检测到的既定目标片段肽的SRM(所选择的反应监测)特征峰面积与至少第二、第三、第四或更多个生物样品中的目标片段肽的相同SRM特征峰面积来确定目标蛋白质的增加或降低的存在。
2.通过将样品中检测到的来自既定目标肽的SRM特征峰面积与在来源于不同和分开的生物来源的其它样品中由来自其它蛋白质的片段肽产生的SRM特征峰面积进行比较，来确定目标蛋白质的增加或降低的存在，其中肽片段的两个样品之间的SRM特征峰面积比较针对例如每个样品中分析的蛋白质的量进行标准化。
3.通过比较既定目标肽的SRM特征峰面积与来自相同生物样品内来源于不同蛋白质的其它片段肽的SRM特征峰面积来确定目标蛋白质的增加或降低的存在，以将生物标记物的变化水平针对在各种细胞条件下未改变表达水平的其它蛋白质的水平标准化。
4.这些分析法可以应用于目标蛋白质的未修饰片段肽和修饰片段肽两者，其中修饰包括(但不限于)磷酸化和/或糖基化、乙酰化、甲基化(单、二、三)、瓜氨酸化、泛素化，并且其中以与确定未修饰肽的相对量相同的方式确定修饰肽的相对水平。
既定肽的绝对定量可通过以下方法实现：
1.将来自单个生物样品中目标蛋白质的既定片段肽的SRM/MRM特征峰面积与掺入来自生物样品的蛋白裂解物中的内部片段肽标准物的SRM/MRM特征峰面积进行对比。内部标准物可为来自待研究的目标蛋白质或标记物的重组蛋白的片段肽的标记物的合成形式。在消化之前(对于重组蛋白是必需的)或之后，将该标准物以已知量掺入样品中，并且可以分别确定生物样品中内部片段肽标准物和天然片段肽的SRM/MRM特征峰面积，随后对比两个峰面积。这可以应用于未修饰的片段肽和修饰的片段肽，其中修饰包括(但不限于)磷酸化和/或糖基化、乙酰化、甲基化(例如单、二或三甲基化)、瓜氨酸化，泛素化，并且其中修饰肽的绝对水平可以与确定未修饰肽的绝对水平相同的方式确定。
2.肽也可以使用外部校准曲线进行定量。正态曲线法使用恒定量的重肽作为内部标准品，并使用掺入到样品中的变化量的轻合成肽。需要使用与测试样品相似的代表性基质来构建标准曲线，以考虑基质效应。此外，反向曲线方法避免基质中内源性分析物的问题，其中将恒定量的轻肽掺入到内源性分析物的顶部以创建内部标准品，并添加不同量的重肽以创建一组浓度标准品。将与正态或反向曲线进行比较的测试样品掺入与内部标准品相同量的标准肽，且所述内部标准品掺入到用于创建校准曲线的基质中。
在本发明的情形下，“捕获分子”是可以用于结合来自样品的目标分子或相关分子，即，分析物(即，在本发明的情形下，心脏血管肽)的分子。因此，捕获分子必须在空间和表面特征(如表面电荷、疏水性、亲水性、是否存在路易斯供体(Lewis donors)和/或受体)方面充分成形，以特异性结合目标分子或相关分子。因此，结合可以例如通过离子性、范德华(van-der-Waals)、π-π、σ-π、疏水性或氢键相互作用或捕获分子与目标分子或相关分子之间的两种或更多种前述相互作用的组合来介导。在本发明的情形下，捕获分子可以例如选自包含以下的组：核酸分子、碳水化合物分子、RNA分子、蛋白质、抗体、肽或糖蛋白。优选地，捕获分子是抗体，包括其对目标或相关分子具有足够亲和力的片段，且包括重组抗体或重组抗体片段，以及所述抗体或片段的来源于长度为至少12个氨基酸的变体链的以化学和/或生物化学方式修饰的衍生物。
在具体方面中，分析法包含至少一种或两种捕获分子，优选在液体反应混合物中以分散液形式存在的抗体，其中第一标记物组分连接至第一捕获分子，其中所述第一标记物组分是基于荧光或化学发光淬灭或扩增的标记物系统的一部分，且所述标记物系统的第二标记物组分连接至第二捕获分子，使得在两种捕获分子与分析物结合时产生可测量的信号，从而能够检测包含样品的溶液中所形成的夹心复合物。
甚至更特别地，所述“标记物系统”包含稀土穴状化合物或稀土螯合剂与荧光染料或化学发光染料(更特别地，花青型染料)的组合。捕获分子或分子骨架包括例如适体、达尔潘蛋白(设计的锚蛋白重复蛋白质)或亲和体。
在本发明的情形下，基于荧光的分析法包含使用染料，其例如可以选自包含以下的组：FAM(5-或6-羧基荧光素)、VIC、NED、荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、IRD-700/800、花青染料(如CY3、CY5、CY3.5、CY5.5、Cy7)、吨、6-羧基-2',4',7',4,7-六氯荧光素(HEX)、TET、6-羧基-4',5'-二氯-2',7'-二甲基荧光素(JOE)、N,N,N',N'-四甲基-6-羧基若丹明(TAMRA)、6-羧基-X-若丹明(ROX)、5-羧基若丹明至6G(R6G5)、6-羧基若丹明-6G(RG6)、若丹明、若丹明绿、若丹明红、若丹明110、BODIPY染料(如BODIPY TMR)、俄勒冈绿(OregonGreen)、香豆素(如伞酮)、苯甲酰亚胺(如Hoechst 33258)；啡啶，如德克萨斯红(TexasRed)、雅基马黄(Yakima Yellow)、Alexa Fluor、PET、溴化乙锭、吖锭染料、咔唑染料、啡噁嗪染料、紫菜碱染料、聚甲炔染料等。
在本发明的情形下，基于化学发光的分析法包含基于以下文献中关于化学发光材料描述的生理原理使用染料：Kirk-Othmer,《化学技术百科全书(Encyclopedia ofchemical technology)》,第4版,执行编辑,J.I.Kroschwitz；M.Howe-Grant编,JohnWiley&Sons,1993,第15卷,第518-562页。优选化学发光染料是吖啶酯。
因此，在一个实例中，本发明的方法中的生物标记物的检测可以按包含以下步骤的免疫分析法形式进行：
a)使样品与以下接触：
(i)对生物标记物的第一抗原决定基具有特异性的第一抗体或其抗原结合片段或衍生物，和
(ii)对生物标记物的第二抗原决定基具有特异性的第二抗体或其抗原结合片段或衍生物；和
b)检测第一和第二抗体或其抗原结合片段或衍生物与生物标记物的结合。
特别地，第一抗体和第二抗体可以分散存在于液体反应混合物中，且其中第一标记物组分(其是基于荧光或化学发光消除或扩增的标记物系统的一部分)结合于第一抗体且所述标记物系统的第二标记物组分结合于第二抗体，使得在两种抗体结合于至少一种生物标记物或其片段之后，产生能够检测测量溶液中的所得夹心复合物的可测量的信号。
此外，本发明涉及“试剂盒”或这类试剂盒用于IFI/IFD，尤其与败血症或败血性休克相关的IFI/IFD的试管内诊断或风险分级的用途，其中在所研究的个体中，尤其在本发明的方法中进行至少一种选自以下的组的标记物的确定：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1。试剂盒包含检测试剂，其包含捕获分子(如抗体)，和任选的其它试剂，如缓冲液和/或校准剂。
在本发明的某一方面中，试剂盒或这类试剂盒用于确定至少一种选自ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1(或其组合，即生物标记物的集合或丛集)的组的标记物以用于确定如本文所提供的不同感染标记物的用途可以包含不同的诊断方法，例如免疫分析法与已知的检测方法的组合，所述已知的检测方法如分子诊断学，例如PCR(聚合酶链反应)或NGS(下一代测序)、MS(质谱)、流式细胞测量术、成像技术(例如X射线或X线断层摄影术)，或可以用于改善的诊断、疗法指导或控制的微生物检测方法，例如本发明的生物标记物与作为用于细菌感染的标记物的PCT的组合，和与用于检测生物标记物或用于检测病原体或用于检测耐药性病原体的PCR的组合。
在本发明的一个方面中，使用生物标记物的特定肽序列(或其组合，即生物标记物的肽的集合或丛集)来检测本发明的生物标记物，例如作为免疫分析法中抗体的抗原决定基或作为MS分析中确定的肽。因此，本发明的试剂盒使用本发明的生物标记物的特定肽序列以检测这些生物标记物，例如因为试剂盒可以含有针对一种或多种所述抗原决定基的抗体。特别地，标记物的肽可以含有以下氨基酸序列，其由本发明的相应生物标记物的氨基酸序列中氨基酸的位置定义。特别地，ICAM1的肽含有SEQ ID NO:1的位置57至位置66的氨基酸(SEQ ID NO:21)；AHSG的肽含有SEQ ID NO:2的位置125至位置131的氨基酸(SEQ ID NO:22)；CPN1的肽含有SEQ ID NO:3的位置38至位置47氨基酸(SEQ ID NO:23)；FABP1的肽含有SEQ ID NO:4的位置21至位置31的氨基酸(SEQ ID NO:24)；HRG的肽含有SEQ ID NO:5的位置44至位置52的氨基酸(SEQ ID NO:25)；PIGR的肽含有SEQ ID NO:6的位置110至位置117的氨基酸(SEQ ID NO:26)；RAP1的肽含有SEQ ID NO:7的位置129至位置136的氨基酸(SEQID NO:27)；THBS1的肽含有SEQ ID NO:10的位置217至位置228的氨基酸(SEQ ID NO:28)且VCL的肽含有SEQ ID NO:12的位置916至位置924的氨基酸(SEQ ID NO:29)。这类肽或相应抗原决定基可以由本发明的试剂盒测量，其中试剂盒可以用于且被调适成用于不诊断性方法，例如免疫分析法与已知的检测方法的组合，所述已知的检测方法如分子诊断学，例如PCR(聚合酶链反应)或NGS(下一代测序)、MS(质谱)、流式细胞测量术、成像技术(例如X射线或X线断层摄影术)，或可以用于改善的诊断、疗法指导或控制的微生物检测方法，例如本发明的生物标记物与作为用于细菌感染的标记物的PCT的组合，和与用于检测生物标记物或用于检测病原体或用于检测耐药性病原体的PCR的组合。优选地，试剂盒可以用于免疫分析法。因此，免疫分析法试剂盒可以包含一种或多种针对如上文关于相应的SEQ ID NO所定义的相应生物标记物的一部分氨基酸的抗体。
在本发明的方法的一个方面中，所述方法额外包含根据方法的结果来治疗个体，或
(A)对于真菌感染性疾病，尤其侵袭性真菌感染，其中所述治疗包含给予合适的抗感染治疗剂，如常用的抗真菌治疗剂，或
(B)对于由不同类型的病原体(如细菌和/或真菌病原体)引起的混合感染病状，如常用的抗真菌剂和/或抗细菌剂，或
(C)对于不具有感染或具有非危急性真菌定植的病状，不给予抗感染治疗剂。
在本发明的情形下，“算法”或“数学算法”是指使用用于比较某一测量值与参考群体的值的数学或统计方法或模型，以将所述测量值分级。这可以是例如一组预定样品中某一实体的水平的中值，其意指相比所述实体的测量水平与既定数目的样品中所述实体的水平的数学中值。用于确定中值的样品的数目不受具体限制，但应足以确保中值的统计显著性。作为添加来自临床样品的其它测量值以提高中值的统计显著性的结果，用于确定中值的样品的数目甚至可以随着时间的推移而增加。优选地，选择样品数目使得确保中值的统计显著性。因此，使用所述中值作为参考值，取决于相对水平高于或低于中值和测量值与所述中值的偏差程度，尤其倍数变化值，前述实体的测量水平可以统计方式与某一生理学状态相关，例如真菌感染和/或侵袭性真菌感染的倾向或区分患者的真菌定植与真菌感染。代替中值，可以与以上说明类似地使用其它统计方法，如确定分位数(例如四分位数或百分位数)或数学模型，优选考克斯回归模型(Cox Regression)，以获得上文所提及的参考值和/或以其它方式确定测量值相对于用于获得样品的既定个体的生理学状态的显著性。所述数学或统计方法或模型是所属领域的技术人员众所周知的且其在医学应用情形下的用途是明确的。
在本发明的某些情况下，可以使用软件系统，其中使用机器学习算法，优选使用来自电子健康记录(EHR)的数据来鉴别患有侵袭性真菌感染的患者。可以使用来自患者的EHR数据(如实验室、生物标记物表达、生命体征、评分、治疗和人口统计)在随机森林分类器上训练机器学习方法。机器学习是一种人工智能类型，与更简单的基于规则的系统不同，其向计算机提供学习数据中复杂模式的能力而无需显式编程。在本发明的情形下，可以将至少一种本发明的生物标记物的水平(且任选地，至少一种其它生物标记物(如PCT)的水平)的处理并入合适的软件中以用于与现有数据集进行比较，例如还可以在机器学习软件中处理ICAM1水平以帮助诊断真菌感染。
本发明的一个方面涉及真菌感染的疗法指导或区分具有产生或罹患真菌感染的风险的个体中的真菌感染与真菌定植或混合感染，其中治疗指导包含使用本发明的方法确定个体是否需要接受和/或调节抗真菌疗法，和/或真菌感染的过程和/或严重程度。
本发明的项目
在具体方面中，本发明涉及以下项目：
1.一种用于个体中的真菌感染的诊断、预后、风险评估和/或疗法监测的方法，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：细胞间粘附分子1(ICAM1)、α-2-HS-糖蛋白(AHSG)、羧基肽酶N催化链1(CPN1)、脂肪酸结合蛋白质1(FABP1)、富含组氨酸的糖蛋白(HRG)、聚合免疫球蛋白受体(PIGR)、ras相关蛋白质1(RAP1)、凝血栓蛋白-1(THBS1)、粘着斑蛋白(VCL)和内皮素1(ET-1)，
其中，所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中真菌感染的存在、产生风险、严重程度和/或类型。
2.根据项目1所述的方法，其中所述方法是用于个体中侵袭性真菌感染的诊断，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中侵袭性真菌感染的存在。
3.根据项目1所述的方法，其中所述方法是用于评估个体是否需要抗真菌治疗和/或抗真菌治疗的调节，其中所述方法包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1或其片段，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体需要接受抗真菌治疗。
4.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述侵袭性真菌感染是急性、严重真菌感染，尤其全身性真菌感染、真菌血症或多灶性感染。
5.根据前述项目中任一项所述的方法，其中在个体被诊断罹患或产生真菌感染或个体被诊断患有危急性疾病病况之后和/或在个体被准许入住医疗场所(优选ICU或医院)之后确定所述生物标记物的水平。
6.根据项目1至5中任一项所述的方法，其中比较所述至少一种生物标记物的水平与所述至少一种生物标记物的参考值，其中
(i)当生物标记物是选自由ICAM1、FABP1、PIGR和ET-1组成的组时，样品中高于所述参考值的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；或
(ii)当生物标记物是选自由AHSG、CPN1、HRG、RAP1、THBS1和VCL组成的组时，个体的样品中低于所述参考值的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染。
7.根据项目1至6中任一项所述的方法，其中所述参考值是来源于未患有所述侵袭性真菌感染的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
8.根据项目7所述的方法，其中所述参考值是来源于不具有真菌定植的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
9.根据项目7所述的方法，其中所述参考值是来源于具有真菌定植的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
10.根据项目9所述的方法，其中所述个体已被诊断为具有真菌定植。
11.根据项目7至10中任一项所述的方法，其中所述参考值是来源于不具有所述侵袭性真菌感染的个体或个体群体的样品中的相应生物标记物的水平，其中
(a)当生物标记物是ICAM1时，至少1.1倍，优选至少1.3倍，更优选至少1.6倍，更优选至少1.7倍，更优选至少1.9倍，更优选至少2.3倍，更优选至少2.8倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(b)当生物标记物是FABP1时，至少1.03倍，优选至少1.4倍，更优选至少1.5倍，更优选至少1.9倍，更优选至少2.0倍，更优选至少2.1倍的水平指示个体的样品中存在侵袭性真菌感染；
(c)当生物标记物是PIGR时，至少1.3倍，更优选至少1.9倍，更优选至少2.1倍，更优选至少2.8倍，更优选至少3.5倍，更优选至少3.6倍，更优选至少5.7倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(d)当生物标记物是ET-1，尤其CT-proET-1时，至少1.1倍，更优选至少1.7倍，甚至更优选至少2.0倍，甚至更优选至少3.0倍，甚至更优选至少3.5倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(e)当生物标记物是AHSG时，至少0.7倍，优选至少0.6倍，更优选至少0.4倍，更优选至少0.3倍，更优选至少0.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(f)当生物标记物是CPN1时，至少0.9倍，优选至少0.7倍，更优选至少0.6倍，更优选至少0.5倍，更优选至少0.4倍，更优选至少0.3倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(g)当生物标记物是HRG时，至少0.8倍，优选至少0.7倍，更优选至少0.4倍，更优选至少0.2倍，更优选至少0.1倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(h)当生物标记物是RAP1A时，至少0.9倍，优选至少0.7倍，更优选至少0.5倍，甚至更优选至少0.2倍，优选至少0.04倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染；
(i)当生物标记物是THBS1时，至少0.9倍，优选至少0.8倍，更优选至少0.4倍，甚至更优选至少0.2倍，甚至更优选至少0.04倍的水平指示个体中存在侵袭性真菌感染。
12.根据项目1至11中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的水平是在个体首次被诊断患有或罹患真菌感染之后和/或在个体首次被诊断具有危急性疾病病况和/或罹患或产生侵袭性真菌感染的风险之后和/或在个体被准许入住医疗场所，优选重症监护病房(ICU)或医院之后第0天至第14天确定。
13.根据前述项目中任一项所述的方法，其中个体是具有增加的产生或罹患侵袭性真菌感染的风险的个体。
14.根据项目13所述的方法，其中所述个体具有危急性疾病病况。
15.根据项目13所述的方法，其中所述个体是选自由以下组成的组的个体：
(i)患有至少一种慢性或急性病毒性或细菌感染的患者；尤其局部和/或全身性细菌和/或病毒感染；
(ii)患有混合细菌和病毒感染的患者；
(iii)具有免疫抑制、免疫反应受损或免疫系统失调的患者，尤其全身炎性反应综合症(SIRS)、败血症、重度败血症、伴有器官功能障碍或败血性休克的感染和/或身体的两个或更多个部位的真菌定植。
16.根据前述项目中任一项所述的方法，其中个体是哺乳动物，优选是人类。
17.根据前述项目中任一项所述的方法，其中样品是血液或其组分、引流液、手术中拭子、呼吸道样本(如支气管肺泡灌洗术(BAL))、皮肤、汗液、粘膜、唾液、痰液、胸腔积液、泪液、尿液、骨髓、脑脊髓液、筋膜组织、鼻拭子、呼吸气体、伤口分泌物、粪便、羊水、肺浸润物或其混合物，优选样品是全血、血清或血浆。
18.根据前述项目中任一项所述的方法，其中额外确定一种或多种其它生物标记物和/或临床评分和/或临床参数和/或感染参数的水平。
19.根据项目18所述的方法，其中
(i)所述一种或多种其它生物标记物选自由以下组成的组：
C-反应蛋白质(CRP)；细胞因子，如TNF-α，例如白介素，如IL-10、IL-6、IL-22、IL17A和IL-17B、白介素-1β；降钙素原(PCT)；TRAIL；NGAL；MX1；PSP；心房利钠肽(ANP、原ANP)；精氨酸升压素(AVP、原AVP、和肽素)；血管收缩素II；葡聚糖；干扰素γ(INF-γ)；特异性真菌相关肽或片段，例如来自菌丝、菌丝体、孢子、细胞壁，如β-D-葡聚糖、甘露聚糖或半乳甘露聚糖；和粘附分子，如VCAM；和/或
(ii)所述个体的所述一种或多种临床评分选自由以下组成的组：序贯性器官衰竭评估评分(SOFA)、简化急性生理学评分(SAPSII评分)、急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)评分和肺炎严重指数(PSI)评分；和/或
(iii)所述一种或多种临床参数选自由以下组成的组：年龄；性别；家族史；种族；体重；身体质量指数(BMI)；收缩血压；舒张血压；心率；温度；医疗介入的持续时间，例如手术时间或机械通气的持续时间；手术程序；药物，尤其抗细菌疗法、抗真菌疗法、抑制素疗法或免疫抑制剂疗法；和/或
(iv)所述一种或多种感染参数选自由以下组成的组：白细胞计数、中性粒细胞计数、来自所述个体的身体的一个或不同位置的分离物或培养物。
20.根据前述项目中任一项所述的方法，其中通过质谱或在免疫分析法中是生物标记物的水平。
21.根据项目20中任一项所述的方法，其中所述至少一种生物标记物的水平是使用选自由以下组成的组的方法确定：发光免疫分析法(LIA)、放射免疫分析法(RIA)、化学发光和荧光免疫分析法、酶免疫分析法(EIA)、酶联免疫分析法(ELISA)、基于发光的珠粒阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列分析法、快速测试形式、试纸条、自动免疫分析法系统、均质或异质免疫分析法形式和罕见穴状化合物分析法。
22.根据项目20或21所述的方法，其中所述方法是免疫分析法，其包含以下步骤：
a)使样品与以下接触：
(i)对至少一种生物标记物的第一抗原决定基具有特异性的第一抗体或其抗原结合片段或衍生物，和
(ii)对至少一种生物标记物的第二抗原决定基具有特异性的第二抗体或其抗原结合片段或衍生物；和
b)检测第一和第二抗体或其抗原结合片段或衍生物与至少一种生物标记物的结合。
23.根据项目22所述的方法，其中第一抗体和第二抗体可以分散存在于液体反应混合物中，且其中第一标记物组分(其是基于荧光或化学发光消除或扩增的标记物系统的一部分)结合于第一抗体且所述标记物系统的第二标记物组分结合于第二抗体，使得在两种抗体结合于至少一种生物标记物或其片段之后，产生能够检测测量溶液中的所得夹心复合物的可测量的信号。
24.根据前述项目中任一项所述的方法，其进一步包含作为伴随疗法的对患者的样品中的真菌感染(优选侵袭性真菌感染)的过程和/或严重程度的诊断和/或风险分级；其中调节所述疗法以包含给予合适的抗感染治疗剂，如常用的抗真菌治疗剂。
25.根据前述项目中任一项所述的方法，其中所述真菌感染是由选自由以下组成的组的真菌引起的感染：念珠菌属(白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌)、曲霉属(烟曲霉菌)、酵母属(酿酒酵母)、汉森酵母属(异常汉森酵母)、双足囊菌属(卡氏双足囊菌)、白霉菌属、根霉菌属(花粉根霉菌)、足放线病菌属、丝孢酵母属(阿萨希毛孢子菌)、接合菌、镰孢菌属、隐球酵母属，优选是念珠菌(例如白色念珠菌、光滑念珠菌)、曲霉(例如烟曲霉菌)、肺囊虫属(例如杰氏肺囊虫)。
26.根据项目1至25中任一项所述的方法，其中所述真菌感染是曲霉病(例如烟曲霉菌或其它曲霉属)、芽生菌病、念珠菌病(例如白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、奥氏念珠菌和其它念珠菌属)、球孢子菌病、毛霉病、肺囊虫肺炎感染、隐球酵母属感染或组织胞浆菌病。
27.一种用于治疗个体中的侵袭性真菌感染的抗真菌剂，其中如果由根据项目1至26中任一项所述的方法诊断或预测所述个体患有侵袭性真菌感染，那么向所述个体给予所述抗真菌剂。
本文中列举的所有专利案和非专利参考文献都以全文引用的方式并入本文中。
附图说明
图1：败血性休克患者中真菌病原体的鉴别(n＝50)。
图2.1A-C：ICAM1区分侵袭性真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染。
A)在以下时间点时，在罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中测量的ICAM1的箱形图：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**，p<0.001***。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)预测，在所有参与患者的败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)以及第7天(T3)，由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
C)在罹患伴有侵袭性真菌感染(深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中测量的ICAM1的血浆浓度。与败血性休克发作时(T0)相比，在第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)时计算血浆样品，即，从T0至T1、T0至T2和T0至T3的变化(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**，p<0.001***)。
图2.2：分别从T0至T1、T0至T2或T0至T3的ICAM1变化的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图2.3：罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中ICAM1的血浆浓度。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中的第一次真菌检测的时间点时的ICAM1的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现在败血症发作时的ICAM1的血浆浓度(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*。
图2.4：关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中的第一次真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植的患者)。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
图2.5：关于侵袭性真菌感染的预测，患有侵袭性真菌感染(IFI)、真菌定植或未发现任何真菌的患者中由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的ICAM1的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现败血症发作时的ICAM1的血浆浓度(目标组，患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图3A-B：THBS1分别区分侵袭性真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染。
A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中THBS1的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.001***。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)预测，在所有参与患者的败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、(T3)以及第14天(T4)，由THBS1进行的ROC分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图4.1A-B：RAP1区分侵袭性真菌感染与真菌定植。
A)在以下时间点时，在罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中测量的RAP1的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**，p<0.001***。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)预测，在所有参与患者的败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)以及第14天(T4)，由RAP1进行的ROC分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图4.2：罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中的RAP1的血浆浓度。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的RAP1的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现在败血症发作时的RAP1的血浆浓度(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*。
图4.3：关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中的第一次真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由RAP1进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植的患者)。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
图4.4：患有侵袭性真菌感染(IFI)、真菌定植或不具有任何真菌感染(IFI)的患者中，由RAP1进行的接收器操作特征(ROC)。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的RAP1的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现败血症发作时RAP1的血浆浓度(目标组，患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图5.1A-B：VCL区分侵袭性真菌感染与真菌定植。
A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中VCL的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**，p<0,001***。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)预测，在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、(T3)以及第14天(T4)，由VCL进行的ROC分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图5.2：罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中的VCL的血浆浓度。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的VCL的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现在败血症发作时的VCL的血浆浓度(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*。
图5.3：关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中的第一次真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植的患者)。不包括未发现任何真菌的患者的数据。
图5.4：关于IFI的预测，患有侵袭性真菌感染(IFI)、真菌定植或未发现任何真菌的患者中，由VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的VCL的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现败血症发作时VCL的血浆浓度(目标组，患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图6A-B：CT-proET-1分别区分侵袭性真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染。
A)在罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中测量CT-proET-1的血浆浓度。在败血性休克发作时(T0)和随后的第1天(T1)收集血浆样品。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)由CT-proET-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图7A-K：IFI/IFD中的ICAM1动力学，具有不同病原体(白色框)、治疗(灰色框)、时间点和结果的8个实例(不同患者)。
图7A：患有IFI的患者S10中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后的第20天。
图7B：患有侵袭性真菌感染的患者S12中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后的第46天。
图7C：患有侵袭性真菌感染的患者S16中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后的第31天。
图7D：患有侵袭性真菌感染的患者S23中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后>90天。
图7E：患有侵袭性真菌感染的患者S25中ICAM1的时程(病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后>90天。
图7F：患有侵袭性真菌感染的患者S35中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后>90天。
图7G：患有侵袭性真菌感染的患者S38中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后的第37天。
图7H：患有侵袭性真菌感染的患者S39中ICAM1的时程(病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后>90天。
图7I：患有侵袭性真菌感染的患者S44中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后的第78天。
图7J：患有侵袭性真菌感染的患者S46中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后>90天。
图7K：患有侵袭性真菌感染的患者S53中ICAM1的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。患者存活至败血症发作之后>90天。
图8A-F：IFI/IFD中的VCL动力学，尤其对于阳性真菌培养物的诊断和/或预测。VCL调节，即，低于T0截止值0.1533，例如在拭子中的白色念珠菌和克柔念珠菌的情况下(图8AS12 T0，图8B S23 T0，图8C S38 T5-T6，图8D S39T0，图8E S44 T0和T3-T5，图8F S53 T0)。
图8A：患有侵袭性真菌感染的患者S12中VCL的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。
图8B：患有侵袭性真菌感染的患者S23中VCL的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。
图8C：患有侵袭性真菌感染的患者S38中VCL的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。
图8D：患有侵袭性真菌感染的患者S39中VCL的时程(病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。
图8E：患有侵袭性真菌感染的患者S44中VCL的时程(真菌治疗：灰色框；病原体和样品/真菌分离的来源：白色框)。
图9A-B：治疗指导、疗法控制和监测中的VCL：VCL和其在抗真菌疗法中的关联性的实例。
图9A：患有侵袭性真菌感染的患者S16中VCL的时程。灰色框指示抗真菌治疗。白色框标记物时间点、病原体和真菌分离的样品。
图9B：患有侵袭性真菌感染的患者S35中VCL的时程。灰色框指示抗真菌治疗。白色框标记物时间点、病原体和真菌分离的样品。
图10.1A-B：PIGR区分侵袭性真菌感染、定植和不存在真菌分离物(A)且预测侵袭性真菌感染(B)
A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中PIGR的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在败血症发作之后第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)以及第14天(T4)由PIGR进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图10.2：在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中的PIGR。在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中PIGR的血浆浓度(中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*。
图10.3：在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，关于IFI的预测，患有IFI、真菌定植或未发现任何真菌的患者中由PIGR进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或未发现任何真菌的患者)。曲线下面积是0.727且敏感性是0.636，在最佳截止值0.0451下的1-特异性是0.205。
图11.1A-B：CPN1区分侵袭性真菌感染、定植和不存在真菌分离物(A)且预测侵袭性真菌感染(B)
A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中CPN1的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)预测，在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)，由CPN1进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图11.2：在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中的CPN1。在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中CPN1的血浆浓度(中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**。
图11.3：关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，患有IFI或真菌定植的患者中由CPN1进行的ROC分析(目标组：患有IFI的患者，对照物：具有真菌定植)。不包括未发现任何真菌的患者的数据。曲线下面积是0.231且敏感性是0.182，在最佳截止值0.0373下的1-特异性是0.773。
图11.4：在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，关于IFI的预测，患有IFI、真菌定植或未发现任何真菌的患者中由CPN1进行的ROC分析(目标组：患有IFI的患者，对照物：真菌定植或未发现任何真菌)。曲线下面积是0.200且敏感性是0.182，在最佳截止值0.0369下的1-特异性是0.821。
图12.1A-B：HRG区分侵袭性真菌感染、定植和不存在真菌分离物(A)且预测侵袭性真菌感染(B)
A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中HRG的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**，p<0.001***)。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在败血症发作之后第14天(T4)，由HRG进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图13A-B：AHSG区分侵袭性真菌感染、定植和不存在真菌分离物(A)且预测侵袭性真菌感染(B)
A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中AHSG的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*，p<0.01：**，p<0.001***。
B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在败血症发作之后第7天(T3)和第14天(T4)，由AHSG进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图14A-B：FABP1区分侵袭性真菌感染、定植和不存在真菌分离物(A)且预测侵袭性真菌感染(B)
(A)在以下时间点时，伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克中FABP1的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05*，p<0.01**。
(B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在败血症发作之后第1天(T1)和第2天(T2)，由FABP1进行的接收器操作特征(ROC)分析(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
图15A-B：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的基于免疫分析法的血浆sICAM-1浓度的测量结果。
(A)在以下时间点时，罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中sICAM-1的血浆浓度：败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)(呈中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式的箱形图)。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*)。
(B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)由sICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图16：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT的测量结果的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图17：图17：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和ICAM-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和ICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图18：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT、ICAM-1和ADM的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT、ICAM-1和ADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图19：图19：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT、ICAM-1、ADM和IL17的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT、ICAM-1、ADM和IL17进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图20：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和ADM的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和ADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图21：图21：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM和ICAM-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM和ICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图22：图22：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM、ICAM-1和IL17的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM、ICAM-1和IL17进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图23：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM的测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图24：图24：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和THBS1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和THBS1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图25：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM和THBS1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM和THBS1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图26：图26：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT、ADM和THBS1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT、ADM和THBS1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图27：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图28：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图29：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM、VCL和PCT的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM、VCL和PCT进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图30：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ICAM1和THBS1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ICAM1和THBS1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图31：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ICAM1和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ICAM1和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图32：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ICAM1、THBS1和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ICAM1、THBS1和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图33：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的sICAM-1、凝血栓蛋白-1和粘着斑蛋白的组合测量结果的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由sICAM-1、凝血栓蛋白-1和粘着斑蛋白进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图34：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的MR-proADM和sICAM-1的组合测量结果的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由MR-proADM和sICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图35.1A-B：(A)在患有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的肝脏移植后患者中测量ICAM-1的血浆浓度。在移植当天(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血浆样品。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：**，p<0.01：**，p<0,001：***。
(B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者肝脏移植当天(T0)和随后的第1天(T1)、第14天(T4)以及第21天(T5)由ICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图35.2A-B：(A)在患有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)或真菌定植(浅灰色框)的肝脏移植后患者中测量ICAM-1的血浆浓度。针对微生物样品中第一次真菌检测的时间点来调节血浆样品。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*。
(B)关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物诊断学中的第一次真菌检测时，患有侵袭性真菌感染或真菌定植的患者中由ICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。AUC，曲线下面积。
图36A-B：(A)在患有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)或真菌定植(浅灰色框)的肝脏移植后患者中测量MR-proADM的血浆浓度。针对微生物样品中第一次真菌检测的时间点来调节血浆样品。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*。
(B)关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物诊断学中的第一次真菌检测时，患有侵袭性真菌感染或真菌定植的患者中由MR-proADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。AUC，曲线下面积。
图37：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者肝脏移植当天(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)以及第21天(T5)由ICAM-1和MR-proADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。值计算为预测值。
以下实例和图式用于本发明的更详细说明，但本发明不限于这些实例和图式。
实例：
实例1：在败血症，尤其患有败血性休克的患者的情形下的IFI
研究设计：观察性临床研究已获得当地伦理委员会(海德堡医学院伦理委员会(Ethics Committee of the Medical Faculty of Heidelberg)，试验代码S-097/2013/德国临床试验注册证(German Clinical Trials Register)：DRKS00005463)的批准，并且在2013年11月至2015年1月，在德国海德堡大学医院(Heidelberg University Hospital,Germany)的外科重症监护病房进行。所有研究患者或其法定代理人都提交了书面知情同意书。根据拯救败血症活动：2012年国际重度败血症和败血性休克管理指南(SurvivingSepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis andSeptic Shock 2012)的准则，总共50名罹患败血性休克的患者参与本研究(Dellinger等人《重症护理医学》2012 41:580-637；Romani.《自然评论免疫学(Nat Rev Immunol.)》20044:1-23；Schroeder M等人《重症护理(Crit Care.)》2016 20:139；Zedek DC等人《临床微生物学杂志(J Clin Microbiol.)》2006 44:1601)。
在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血液样品。收集相关基线数据(人口统计数据、主要感染部位)、临床数据(疾病严重程度评分，如简化急性生理学评分(SAPS II)、序贯性器官衰竭评估评分(SOFA)和急性生理学健康评估评分(APACHE II)、手术程序、抗真菌疗法、结果参数)以及常规感染参数(例如白细胞、C-反应蛋白质(CRP)、降钙素原(PCT)、体温)(表1)。
免疫分析法.使用
Figure BDA0002855061510000781
-Kit(Pyroquant Diagnostik GmbH)根据制造商说明测量β-D-葡聚糖(BD)的血浆浓度。在所有患者中，在所有时间点时，在血浆样品中使用酶联免疫分析法(PlateliaTMAspergillus AG，Biorad,Munich)测量半乳甘露聚糖(GM)的浓度。使用相同技术测量支气管肺泡灌洗液(BALF)中GM的浓度，但仅在所选择的怀疑患有侵袭性曲霉病(IA)的病例中进行。使用以下GM浓度作为截止值：血浆>0.5，BALF>1.0。
通过LC-MS/MS技术(TSQ Quantiva质谱仪(MS)；ThermoFisher Scientific)，在定量选择反应监测(SRM)分析法中测量生物标记物ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL。通过自动免疫分析法平台Kryptor Brahms PCT测量PCT和ET-1。
临床微生物学.
血液培养：
如其它地方所描述，在海德堡大学医院常规地进行血液培养测试(Gumbinger C等人《神经科学杂志(J Neurol Sci.)》2013 325:46-50)。使用无菌技术通过直接静脉穿刺(例如肘前静脉)来获得全血样品，并且将10mL血液接种至好氧和厌氧液体培养基(BACTECPLUS，BD Biosciences,Heidelberg,Germany)中。将培养物培育5天(BACTEC，BDBiosciences,Heidelberg,Germany)且根据批准的内部医院标准技术分析阳性培养物，包括通过VITEK2(Biomerieux,Nuertingen,Germany)或MALDI TOF(Bruker,Madison,WI,USA)进行鉴别和自动抗微生物敏感性测试(VITEK 2)。
气管分泌物、伤口拭子和引流液中基于培养物的诊断程序：
简单来说，将气管抽吸物和引流液手动涂在Columbia(BD)、巧克力(bM)、MacConkey(bM)、Schaedler和卡那霉素-万古霉素(kanamycin-vancomycin)(BD，双盘)和发色念珠菌琼脂(BD)上，而在相同琼脂类型上通过PREVI IsolaTM仪器进行伤口拭子的半自动化接种。如所描述，除Schaedler-KV双盘(其在厌氧室(GasPak；Becton,Dickinson,Franklin Lakes,NJ)中，在37℃下培育48小时)以外，所有盘在5％CO2中，在37℃下培育24至48小时(Mischnik A等人《临床微生物学杂志(J Clin Microbiol.)》2012 50:2732-2736)。通过MALDI-ToF质谱来鉴别细菌和真菌菌落且用VITEK II仪器(bM)进行自动AST。
组定义：
将呼吸道或来自引流液的液体中的念珠菌属归类为定植。将血液培养物、手术中拭子中的阳性结果和伴有肺浸润的深呼吸道样本中的曲霉属归类为感染。
抗念珠菌抗体效价：检测血清中的白色念珠菌特异性IgM、IgA和IgG抗体且使用Behring ELISA处理器(BEP III，Siemens Healthcare Diagnostics,Marburg,Germany)，使用Serion ELISA经典TM白色念珠菌IgA/IgG/IgM(ESR 117A/G/M，Virion Serion,Wuerzburg,Germany)如制造商说明所描述进行定量(Zou M等人《PLoS One》2012 7:e43347)。
统计分析.
将所得数据输入电子数据库(Excel 2010；Microsoft Corp,Redmond,USA)且使用SPSS软件(21.0版；SPSS,Inc.,Chicago,USA)进行评估。使用绝对值和相对频率来概述类别数据。使用中值和四分位数概述定量数据。使用柯尔莫哥罗夫-斯米尔诺夫测试(Kolmogorov-Smirnov test)检查正态分布。由于非正态分布数据，使用非参数评估方法(卡方检验(Chi-square test)用于类别数据，曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)用于连续数据)。使用ROC分析计算用于检测真菌感染的合适的截止值。p值<0.05视为统计显著。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*，p<0.01：**，p<0.001：***。
通过单因素方差分析(ANOVA)，接着进行邓尼特事后测试来进行多重比较分析。
结果
患者特征.本研究中包括总共50名患有败血性休克的患者。患者的特征呈现于表1中。潜在败血性病灶是腹部(n＝43；86％)，接着是肺(n＝6；12％)以及泌尿生殖道(n＝1；2％)。整体28天以及90天死亡率分别是22％(n＝11)和34％(n＝17)。ICU以及住院时间的中值长度分别是20天和44天。
表1：患者特征(n＝50)
Figure BDA0002855061510000801
Figure BDA0002855061510000811
数据以数字(具有相应百分比值)或中值(具有随附四分位数)形式呈现。
所培养的样品的结果(标准诊断学)已用作用于不存在真菌感染(n＝17)、(侵袭性)真菌感染(n＝11)和真菌定植(n＝22)的患者的分类准则且细分为不同病原体和感染位置，呈现于图1中。
真菌病原体和感染部位.
基于培养物的微生物诊断学：如由基于培养物的微生物诊断学所评估，33名患者(66.0％)中存在真菌病原体，而17名患者(34.0％)显示阴性真菌培养物。分别在25名(75.8％)或8名(24.2％)患者的一个或多个位置发现真菌分离物且位于以下部位：呼吸道(n＝17；51.5％)、腹部(n＝21；63.6％)和血液培养物(n＝3；9.1％)。具有或不具有真菌病原体的患者的特征呈现于表1中。具有真菌病原体的患者在参与研究之前经历更频繁的肝脏手术且证实对肾替代疗法的需求显著增加。关于发病率的其它标记物，真菌阳性患者显示机械通气持续时间的显著延长且对气管切开术的需求倾向于增加。此外，具有真菌病原体的患者的ICU入住时间以及住院时间显著延长。意外的是，不具有真菌病原体的患者的28天死亡率显著增加，而展示类似的90天死亡率。
基于如方法部分中所描述的组定义，分别在22名(44.0％)和11名(22.0％)患者中发现定植和感染。在定殖患者中，8名(16.0％)参与者仅在呼吸道分泌物中显示念珠菌属(5x白色念珠菌，1x白色念珠菌和光滑念珠菌，2x白色念珠菌和念珠菌属)，而在6名(12.0％)患者中，仅可以由引流液培养念珠菌属(3x白色念珠菌，2x光滑念珠菌，1x白色念珠菌和光滑念珠菌)。相反，8名(16.0％)患者在两侧具有定殖(4x白色念珠菌，1x白色念珠菌和念珠菌属，3x白色念珠菌和光滑念珠菌)。在感染患者中，在3名(6.0％)患者中发现真菌血症(2x白色念珠菌，1x光滑念珠菌)且在7名(14.0％)患者中发现阳性腹部伤口拭子(4x白色念珠菌，1x光滑念珠菌，1x克柔念珠菌，1x白色念珠菌和光滑念珠菌)。此外，在一名(2.0％)患者中，在呼吸道分泌物中分离烟曲霉菌。关于风险因素，可以在患有真菌感染的患者中更频繁地观察到在参与研究之前的肝脏手术以及肝硬化。此外，在罹患真菌感染的患者中，ICU入住以及机械通气的持续时间显著延长且对气管切开术的需求显著增加。尽管展示发病率增加，但感染患者与未感染患者在28天和90天时的死亡率不存在显著差异。
抗真菌疗法.50名患者中的总共21名(42.0％)在研究参与期间接受抗真菌疗法。在17名不具有任何真菌分离物的患者中，2名(11.8％)患者接受经验性抗真菌疗法。在其余33名具有真菌分离物的患者中，19名(57.6％)患者接受抗真菌疗法，其根据15名(78.9％)患者中的特定疗法开始。反之亦然，在其余4名(21.1％)病例中根据经验性疗法开始治疗，其稍后在所有这些患者中停止。在7名(33.3％)患者中，在疾病过程中改变初始抗真菌疗法。
(1,3)-β-D-葡聚糖(BG).在整个研究期间，三个子组的BG的血浆浓度是类似的且因此不具有用于预测真菌感染的诊断价值(数据未展示)。即使在罹患念珠菌血症的患者中，BG的血浆浓度也未可靠地增加。
半乳甘露聚糖(GM).在50名患者中的46名(92.0％)中，GM的血浆浓度保持低于截止值<0.5。相反，4名患者(8.0％)呈现偶发的GM的血浆浓度增加至超过截止值，而不存在IA的任何其它(临床、放射性、培养物)迹象或风险因素。在这些情况下，GM的血浆浓度增加极有可能归因于潜在的抗生素疗法(例如哌拉西林(piperacillin)-三唑巴坦(tazobactam))，众所周知其与GM浓度增加相关。
一名患者呈现IA的诊断，如通过BALF中烟曲霉菌的培养物检测来评估，其由高分辨率计算机断层扫描证实。此外，BALF中的GM浓度增加至超过截止值，而GM的血浆浓度在所有时间点时保持低于截止值。除败血性休克以及先前存在的极度肥胖和依赖胰岛素的糖尿病以外，患者未患有IA的经典易感染风险因素(例如中性粒细胞减少症、用细胞毒性剂治疗的血液肿瘤疾病、皮质类固醇的摄入、先天性或后天性免疫缺陷)。患者用脂质两性霉素B治疗6周，引起BALF中的GM降低至低于截止值。此外，在治疗期终止之后，BALF的培养物对烟曲霉菌保持阴性。
抗念珠菌抗体效价.在未发现任何真菌的患者(n＝17)的子组中，4名患者(23.5％)呈现“假”阳性抗念珠菌抗体效价(>1:320)，而展示定殖患者(n＝22)中的81.8％(n＝18)的患者具有阳性测试结果。罹患真菌感染的患者(n＝11)中的81.8％(n＝9)的患者还显示阳性测试结果，但不幸的是，两名呈现念珠菌血症(在败血症发作时)的患者未能展示阳性抗念珠菌抗体效价。
表2：具有用于侵袭性真菌感染和不存在侵袭性真菌感染的诊断和/或区分的重要价值的生物标记物。在不同时间点时指示倍数变化、95％置信区间(CI)和显著变化。
Figure BDA0002855061510000841
表2展示在败血性休克发作时(T0)以及第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)测试的生物标记物PIGR、ICAM1、CPN1、HRG、THBS1、RAP1AAHSG、FABP1、ET-1和PCT的结果以及显著(p值<0.05)和平均倍数变化(p值在下文中呈现)，由此显著的生物标记物值可以诊断和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染。生物标记物的平均倍数变化低于1.0指示生物标记物(CPN1、THBS1、RAP1)的下调且高于1.0指示生物标记物(ICAM1、PIGR、FABP1、ET-1、PCT)的上调。因此，生物标记物在诊断和区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染方面展示相同的功能性且可以单独或以组合方式使用(表3-6)。
表3：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.739 0.727 0.156 0.01996
T1 0.790 0.727 0.156 0.02334
T2 0.818 0.727 0.063 0.0264
T3 0.841 0.727 0.094 0.0237
表3呈现在具有罹患或产生(侵袭性)真菌感染，尤其败血症，尤其败血性休克的风险的患者中，在不同时间点时，ICAM1用于(侵袭性)真菌感染的诊断、区分、监测和预后/风险分级的诊断价值。结果可以转移至具有和不具有特殊风险的所有类型的个体。
表4：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由THBS1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.279 0.30 0.7 0.1693
T1 0.350 0.3 0.708 0.1448
T2 0.287 0.30 0.7 0.1205
T3 0.387 0.1 0.333 0.3452
T4 0.129 0.2 0.917 0.2314
表4呈现在具有罹患或产生(侵袭性)真菌感染，尤其败血症，尤其败血性休克的风险的患者中，在不同时间点时，THBS用于(侵袭性)真菌感染的诊断、区分、监测和预后/风险分级的诊断价值。结果可以转移至具有和不具有特殊风险的所有类型的个体。
表5：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第天(T3)和第14天(T4)由RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.288 0.30 0.75 0.0479
T1 0.292 0.2 0.708 0.0462
T2 0.271 0.1 0.667 0.0476
T3 0.393 0.0 0.292 0.1022
T4 0.121 0.2 0.875 0.0618
表5呈现在具有罹患或产生(侵袭性)真菌感染，尤其败血症，尤其败血性休克的风险的患者中，在不同时间点时，RAP1用于(侵袭性)真菌感染的诊断、区分、监测和预后/风险分级的诊断价值。结果可以转移至具有和不具有特殊风险的所有类型的个体。
表6：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.338 0.5 0.833 0.1533
T1 0.296 0.2 0.542 0.238
T2 0.258 0.1 0.625 0.213
T3 0.413 0.1 0.375 0.378
T4 0.150 0.3 0.917 0.2337
表6呈现在具有罹患或产生(侵袭性)真菌感染，尤其败血症，尤其败血性休克的风险的患者中，在不同时间点时，VCL用于(侵袭性)真菌感染的诊断、区分、监测和预后/风险分级的诊断价值。结果可以转移至具有和不具有特殊风险的所有类型的个体。
表7：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)由C端原内皮素-1(CT-proET-1)进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值[pmol/l]
T0 0.710 0.7 0.29 188.493
T1 0.716 0.8 0.323 155.492
表7呈现在具有罹患或产生(侵袭性)真菌感染，尤其败血症，尤其败血性休克的风险的患者中，在不同时间点时，CT-proET-1用于(侵袭性)真菌感染的诊断、区分、监测和预后/风险分级的诊断价值。结果可以转移至具有和不具有特殊风险的所有类型的个体。
表8：具有用于(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植的诊断和/或区分的重要价值的生物标记物。在不同时间点时指示倍数变化、95％置信区间(CI)和显著变化。
Figure BDA0002855061510000891
表8展示在败血性休克发作时(T0)以及第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)测试的生物标记物PIGR、ICAM1、CPN1、HRG、THBS1、RAP1A、AHSG、VCL和PCT的结果以及显著(p值<0.05)和平均倍数变化(p值在下文中呈现)，由此显著的生物标记物值可以诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植。生物标记物的平均倍数变化低于1.0指示生物标记物(PIGR、CPN1、HRG、THBS1、RAP1A(RAP1A/RAP1B/RAPBL)、AHSG、VCL)的下调且高于1.0指示生物标记物(ICAM1、PCT)的上调。因此，生物标记物在诊断和/或排除侵袭性真菌感染，和/或区分侵袭性真菌感染与不存在真菌感染，或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染或真菌定植方面展示相同的功能性且可以单独或以组合方式使用。
表9：用于在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，与具有真菌定植的患者相比，预测侵袭性真菌感染(IFI)的曲线下面积(AUC)。
标记物 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
ICAM1 0.707 0.727 0.273 0.02263
THBS1 0.302 0.273 0.7773 0.1713
RAP1 0.281 0.091 0.682 0.0544
VCL 0.264 0.091 0.773 0.2178
表10：用于在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时，与具有真菌定植的患者和未发现任何真菌的患者相比，预测侵袭性真菌感染(IFI)的曲线下面积(AUC)。在未发现真菌的患者中，使用在败血症发作时的标记物的血浆浓度。
标记物 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
ICAM1 0.767 0.727 0.154 0.02263
THBS1 0.336 0.091 0.513 0.23684
RAP1 0.322 0.091 0.615 0.05448
VCL 0.308 0.091 0.667 0.21783
表9和10呈现ICAM1、THBS1、RAP1(RAP1A/RAP1B/RAPBL)和VCL的(侵袭性)真菌感染和/或(侵袭性)真菌感染排除的预测和/或诊断值(表9和10)，和/或(侵袭性)真菌感染与真菌定植的区分值(表9)，且展示与微生物样品中第一次检测的相关性。因此，生物标记物可以用于检测(侵袭性)真菌感染的第一次发作且可以区分非危急性真菌定植与(侵袭性)真菌感染(表9)。
表11：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，从败血症发作之后第0天(T0)至第1天(T1)、第0天(T0)至第2天(T2)或第0天(T0)至第7天(T3)，来自所有参与患者中由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值变化。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T1对比T0 0.681 0.636 0.256 0.003245
T2 vs T0 0.741 0.727 0.205 0.00385
T3对比T0 0.695 0.545 0.077 0.007489
从T0至T2，ICAM1变化的ROC分析引起ICAM1的最佳诊断值增加(目标组：患有侵袭性真菌感染(IFI)的患者，对照物：具有真菌定植或不具有任何真菌分离物的患者)。
表12：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作之后第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)以及第14天(T4)由PIGR进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T1 0.704 0.6 0.167 0.034
T2 0.729 0.5 0.042 0.0588
T3 0.846 0.9 0.292 0.0464
T4 0.833 0.8 0.208 0.0625
表13：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)由CPN1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.295 0.273 0.656 0.0428
T1 0.250 0.273 0.844 0.0379
T2 0.241 0.273 0.781 0.0483
T3 0.222 0.182 0.813 0.0358
表14：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作之后第14天(T4)由HRG进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T4 0.160 0.1 0.6 0.6408
表15：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作之后第7天(T3)和第14天(T4)由AHSG进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T3 0.212 0.1 0.658 0.2664
T4 0.120 0.0 0.64 0.4125
表16：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作之后第1天(T1)和第2天(T2)由FABP1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T1 0.716 0.818 0.333 0.0058
T2 0.837 1.0 0.303 0.0054
新的和意外的结果是，ICAM1作为用于个体，尤其具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染(尤其败血症，例如败血性休克)的风险的群体中侵袭性真菌感染、真菌定植和不存在真菌感染的诊断和/或风险预测和/或风险分级和/或监测和/或判定或排除的生物标记物。
图2.1A-C通过ROC曲线和箱形图表示ICAM1结果，分别说明诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染的能力。
在败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血浆样品且测量ICAM1。图2.1A展示侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)中的显著ICAM1变化。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供(图2.1A)。图2.1C还呈现在罹患伴有侵袭性真菌感染(深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中测量的ICAM1的血浆浓度的差异。与败血性休克发作时(T0)相比，计算第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)时的ICAM1的血浆浓度，即，从T0至T1、T0至T2和T0至T3的变化。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。(关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*，p<0.01：**，p<0.001：***)。
图2.1B展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图2.2和表11呈现所有患者中由ICAM1的变化进行的ROC分析。罹患侵袭性真菌感染的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图2.3展示ICAM1用于侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)和/或真菌定植(浅灰色框)和/或不存在真菌感染(白色框)的诊断、排除和区分的诊断能力。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的ICAM1的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现在败血症发作时的ICAM1的血浆浓度。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。
图2.4展示关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中第一真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由ICAM1进行的ROC分析。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
图2.5呈现在患有侵袭性真菌感染(IFI)、真菌定植或未发现任何真菌的患者中，在所展示的ROC分析下，ICAM1用于进行区分和/或排除或判定的诊断和/或预后作用和/或能力。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，此ROC分析使用在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的ICAM1的血浆浓度。相反，在未发现真菌的患者中，使用在败血症发作时的ICAM1的血浆浓度。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植以及未发现任何真菌的患者充当此ROC分析的对照物。
图7A-K显示ICAM1的性能，尤其用于不同来源和真菌病原体(白色框)、治疗(灰色框)、时间点和结果的阳性真菌培养物的诊断和/或预测。还展示通过确定ICAM1来进行的具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染的风险的患者的监测和治疗指导。ICAM1的从T0至T1的增加指示侵袭性真菌感染(在所有11名患者中的9名中；图7A-K)。然而，在真菌定植情况下，从T0至T1，ICAM1也增加(在7名患者中的5名中；图7A-K)。
最后一个时间点与先前时间点相比，ICAM1在患者在第90天之前死亡的情况下增加(图7A、7B、7C和7G)，且在患者存活至第90天的情况下保持较低(图7D、7E、7F、7H、7J和7K)，且因此还可以用于患者的风险预测，尤其死亡风险。关于产生不良事件或死亡的风险增加或风险降低的知识或关于(侵袭性)真菌感染、真菌定植或不存在真菌感染的知识具有用于管理和/或治疗患者的直接结果(例如药物和/或监测中的治疗变化)。降低指示治疗性管理的功效。ICAM1值保持或增加指示错漏的治疗性管理(例如错误的抗真菌治疗、抗真菌药物的给药不足，例如浓度过低或治疗持续时间过短；错漏的抗真菌治疗)，由此可以通过调适浓度和/或治疗持续时间和/或改变、开始、添加另一种抗真菌疗法来解决。
新的和意外的结果是，THBS1作为用于个体，尤其具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染(尤其败血症，例如败血性休克)的风险的群体中侵袭性真菌感染、真菌定植和不存在真菌感染的诊断和/或风险预测和/或风险分级和/或监测和/或判定或排除的生物标记物。
图3A-B通过ROC曲线和箱形图表示THBS结果，分别说明诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染的能力。
在败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血浆样品且测量THBS1。图3A展示侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)中的显著THBS1变化。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。
图3B展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)由THBS1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
新的和意外的结果是，RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)作为用于个体，尤其具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染(尤其败血症，例如败血性休克)的风险的群体中侵袭性真菌感染、真菌定植和不存在真菌感染的诊断和/或风险预测和/或风险分级和/或监测和/或判定或排除的生物标记物。
图4.1A-B通过ROC曲线和箱形图表示RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)结果，分别说明诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染的能力。
在败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血浆样品且测量RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)。图4.1A展示侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)中的显著RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)变化。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。
图4.1B展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)由RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)进行的ROC分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图4.2展示RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)用于侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)和/或真菌定植(浅灰色框)和/或不存在真菌感染(白色框)的诊断、排除和区分的诊断能力。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现败血症发作时的RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)的血浆浓度。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*。
表17：具有用于(侵袭性)真菌感染与真菌定植的诊断和/或区分的重要价值的生物标记物。在不同时间点时指示倍数变化、95％置信区间(CI)和显著变化。
Figure BDA0002855061510000981
表17展示在败血性休克发作时(T0)以及第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)测试的生物标记物PIGR、ICAM1、HRG、THBS1、RAP1A AHSG、VCL FABP1和PCT的结果以及显著(p值<0.05)和平均倍数变化(p值在下文中呈现)，由此显著的生物标记物值可以诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植。生物标记物的平均倍数变化低于1.0指示生物标记物(HRG、THBS1、RAP1A(RAP1A/RAP1B/RAPBL)、AHSG、VCL)的下调且高于1.0指示生物标记物(ICAM1、FABP1、PCT)的上调。因此，生物标记物在诊断和/或排除侵袭性真菌感染，和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染，和/或区分侵袭性真菌感染与不存在侵袭性真菌感染和/或真菌定植，和区分侵袭性真菌感染与真菌定植方面展示相同的功能性且可以单独或以组合方式使用。
图4.3呈现关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中第一真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)进行的ROC分析。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
图4.4展示关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，患有侵袭性真菌感染(IFI)、真菌定植或未发现任何真菌的患者中由RAP1(RAP1A/RAP1B/RP1BL)进行的ROC分析。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，此ROC分析使用在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的RAP1A的血浆浓度。相反，在未发现真菌的患者中，使用在败血症发作时的RAP1A的血浆浓度。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植以及未发现任何真菌的患者充当此ROC分析的对照物。
新的和意外的结果是，VCL作为用于个体，尤其具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染(尤其败血症，例如败血性休克)的风险的群体中侵袭性真菌感染、真菌定植和不存在真菌感染的诊断和/或风险预测和/或风险分级和/或监测和/或判定或排除的生物标记物。
图5.1A-B通过ROC曲线和箱形图表示VCL结果，分别说明诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染的能力。
在败血性休克发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血浆样品且测量VCL。图5.1A展示侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)中的显著VCL变化。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。
图5.1B展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)和第7天(T3)由VCL进行的ROC分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
图5.2展示VCL用于侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)和/或真菌定植(浅灰色框)和/或不存在真菌感染(白色框)的诊断、排除和区分的诊断能力。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，呈现微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的VCL的血浆浓度。在未发现真菌的患者中，呈现败血症发作时的VCL的血浆浓度。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*。
图5.3呈现关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中第一真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由VCL进行的ROC分析。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
图5.4展示关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，患有侵袭性真菌感染(IFI)、真菌定植或未发现任何真菌的患者中由VCL进行的ROC分析。在IFI患者以及具有真菌定植的患者中，此ROC分析使用在微生物样品中第一次真菌检测的时间点时的VCL的血浆浓度。相反，在未发现真菌的患者中，使用在败血症发作时的VCL的血浆浓度。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植以及未发现任何真菌的患者充当此ROC分析的对照物。
新的和意外的结果是，CT-proET-1作为用于个体，尤其具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染(尤其败血症，例如败血性休克)的风险的群体中侵袭性真菌感染、真菌定植和不存在真菌感染的诊断和/或风险预测和/或风险分级和/或监测和/或判定或排除的生物标记物。
图6A-B通过ROC曲线和箱形图表示CT-proET-1结果，分别说明诊断和/或区分(侵袭性)真菌感染与真菌定植或不存在真菌感染的能力。
在败血性休克发作时(T0)和随后的第1天(T1)收集血浆样品且测量CT-proET-1。图6A展示侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)中的CT-proET-1变化。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。
图6B展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)由CT-proET-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
在第一次真菌检测的时间点时，ICAM1、THBS1、RAP1A、VCL和CT-proET-1能够区分侵袭性真菌感染与真菌定植和未发现真菌的患者(图2.3、2.4、2.5、4.2、4.3、4.4、5.2、5.3、5.4、6；表7、9和10)。
图8A-F和图9A-B说明VCL的性能，尤其用于不同来源和真菌病原体(白色框)、治疗(灰色框，尤其抗真菌治疗)、时间点(在败血性休克发作时(T0)、随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)、第28天(T6))和结果(尤其死亡率)的阳性真菌培养物的诊断和/或预测。还展示通过确定VCL来进行的具有产生或罹患(侵袭性)真菌感染的风险的患者的监测和治疗指导。VCL下调至低于截止值指示侵袭性真菌感染(例如在拭子(手术中、伤口)、BAL、血液(BC)、痰液或引流液中的念珠菌属的情况下(图8A S12 T0、图8BS23 T0、图8C S38 T5-T6、图8D S39 T0、图8E S44T0和T3-T5、图8F S53 T0、图9AS16 T3-T6、图9B S35 T2-T4)。在患者S23中，VCL在开始时较低，随治疗而升高，然后再次降低，这可能反映错漏的治疗反应和抗真菌剂变化(图8B)。患者S35(图9B)、S38(图8C)和S44(图8E)还具有晚期真菌分离物和抗真菌剂的变化。值得注意的是，在患者S44中，已分离克柔念珠菌，已知其不对氟康唑(fluconazol)治疗起反应，但对卡泊芬净具有敏感性，引起在治疗变化之后VCL水平立即上升(图8B)且证实VCL与治疗功效的相关性。关于产生或罹患(侵袭性)真菌感染或具有真菌定植或不存在真菌感染的知识具有用于管理和/或治疗患者的直接结果(例如药物和/或监测中的治疗变化)。
此外，对于时间点T0和T1，由人类sICAM-1铂ELISA(eBioscience，Thermo FisherScientific)，一种基于免疫分析法的程序，来评估sICAM-1的血浆水平。
表18：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)由sICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、在95％置信区间(CI)下的敏感性、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
Figure BDA0002855061510001021
图15A-B：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的基于免疫分析法的血浆sICAM-1浓度的测量结果。
(A)在罹患伴有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的败血性休克的患者中测量CT-proET-1的血浆浓度。在败血性休克发作时(T0)和随后的第1天(T1)收集血浆样品。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*。
(B)关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)由sICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表19：PCT的测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001031
a.在非参数性假设下
b.空假设：真实面积＝0.5
图16：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT的测量结果的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表20：PCT和ICAM-1的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001041
图17：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和ICAM的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和ICAM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表21：PCT、ICAM-1和ADM的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001051
图18：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT、ICAM-1和ADM的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT、ICAM和ADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表22：PCT、ICAM-1、ADM和IL17的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001052
图19：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT、ICAM-1、ADM和IL17的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT、ICAM-1、ADM和IL17进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表23：PCT和ADM的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001061
图20：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和ADM的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和ADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表24：ADM和ICAM-1的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001071
图21：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM和ICAM-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM和ICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表25：ADM、ICAM-1和IL17的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001072
b.空假设：真实面积＝0.5
图22：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM、ICAM-1和IL17的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM、ICAM和IL17进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表26：ADM的测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001081
a.在非参数性假设下
b.空假设：真实面积＝0.5
图23：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM的测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表27：PCT和THBS-1的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001091
图24：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和THBS-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和THBS-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表28：ADM和THBS-1的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001101
图25：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM和THBS-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM和THBS-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表29：PCT、ADM和THBS-1的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001102
图26：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT、ADM和THBS-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT、ADM和THBS-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表30：PCT和VCL的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001111
图27：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的PCT和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由PCT和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表31：ADM和VCL的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001121
图28：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表32：ADM、VCL和PCT的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001122
图29：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ADM、VCL和PCT的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ADM、VCL和PCT进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表33：ICAM1和THBS-1的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001131
图30：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ICAM1和THBS-1的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ICAM1和THBS-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表34：ICAM1和VCL的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001141
图31：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ICAM1和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ICAM1和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表35：ICAM1、THBS-1和VCL的组合测量值的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间。
曲线下面积
Figure BDA0002855061510001142
图32：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的ICAM1、THBS-1和VCL的组合测量值的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由ICAM1、THBS-1和VCL进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表36：不同生物标记物组合的接收器操作曲线(ROC)分析。用于真菌感染对比真菌定殖或未发现任何真菌的患者的ROC分析。数据以在95％置信区间(CI)下的AUC或敏感性和特异性的绝对值形式提供。缩写：AUC，曲线下面积；CI，置信区间
Figure BDA0002855061510001151
Figure BDA0002855061510001161
表36呈现在具有罹患或产生(侵袭性)真菌感染(尤其败血症，尤其败血性休克)的风险的患者中，PCT、MR-proADM、sICAM-1和/或IL-17A的组合用于在不同时间点时的(侵袭性)真菌感染的诊断、区分、监测和预后/风险分级的诊断价值。结果可以转移至具有和不具有特殊风险的所有类型的个体。
表37：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)、随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由sICAM-1、凝血栓蛋白-1和粘着斑蛋白进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、在95％置信区间(CI)下的敏感性、敏感性和1-特异性。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
Figure BDA0002855061510001171
图33：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的sICAM-1、凝血栓蛋白-1和粘着斑蛋白的组合测量结果的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由sICAM-1、凝血栓蛋白-1和粘着斑蛋白进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
表38：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在败血症发作时(T0)、随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由MR-proADMsICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、在95％置信区间(CI)下的敏感性、敏感性和1-特异性。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
Figure BDA0002855061510001181
图34：用于检测患有败血性休克的患者中的IFI的MR-proADM和sICAM-1的组合测量结果的ROC分析。
关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在败血症发作时(T0)和随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)和第14天(T4)由MR-proADM和sICAM-1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
实例2：在肝脏移植，尤其肝脏移植后患者情形下的IFI
如实例1中所描述进行以下实验。简单来说，在患有侵袭性真菌感染、真菌定植或未发现任何真菌的肝脏移植(LTX)后患者中测量ICAM1、MR-proADM或ICAM1和MR-proADM的血浆浓度。使用基于培养物的以及影像生成程序，针对IFI的出现来筛检总共93名LTX后患者。同时，在肝脏移植当天(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集血浆样品。
2.1用于检测肝脏移植后的侵袭性真菌感染的ICAM1
表39：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在肝脏移植当天(T0)以及随后的第1天(T1)、第14天(T4)和第21天(T5)由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
Figure BDA0002855061510001191
图35.1A展示在患有侵袭性真菌感染(IFI，深灰色框)、真菌定植(浅灰色框)或未发现任何真菌(白色框)的肝脏移植后患者中测量的ICAM-1的血浆浓度的差异。在肝脏移植当天(T0)、随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)、第21天(T5)和第28天(T6)收集ICAM1的血浆浓度。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供(关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*，p<0.01：**)。
图35.1B展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在肝脏移植当天(T0)以及随后的第1天(T1)、第14天(T4)和第21天(T5)由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
2.2用于检测肝脏移植后的IFI中的真菌病原体和真菌定植的ICAM1
表40：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者在肝脏移植当天(T0)、随后的第1天(T1)和第2天(T2)由ICAM1进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.708 0.5 0.0 0.025947727
T1 0.833 0.75 0.0 0.022376599
T2 0.917 0.75 0.0 0,019209418
图35.2A呈现在患有侵袭性真菌感染(深灰色框)或真菌定植(浅灰色框)的肝脏移植后患者中测量的ICAM1的血浆浓度的差异。在肝脏移植当天(T0)、第1天(T1)和第2天(T2)收集ICAM1的血浆浓度。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。(关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*)。
图35.2B展示关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中第一真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由ICAM1进行的ROC分析。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
2.2用于检测肝脏移植后的IFI中的真菌病原体和真菌定植的MR-proADM
表41：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者在肝脏移植当天(T0)、随后的第1天(T1)和第2天(T2)由MR-proADM进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性、1-特异性和最佳截止值。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
时间点 AUC 敏感性 1-特异性 最佳截止值
T0 0.679 1.0 0.5 3.06
T1 0.750 1.0 0.5 4.69
T2 0.857 0.857 0.25 5.80
图36.1A呈现在患有侵袭性真菌感染(深灰色框)或真菌定植(浅灰色框)的肝脏移植后患者中测量的MR-proADM的血浆浓度的差异。在肝脏移植当天(T0)、第1天(T1)和第2天(T2)收集MR-proADM的血浆浓度。箱形图中的数据以中值、第25个百分位、第75个百分位以及在须线结束时的第10个以及第90个百分位形式提供。(关于显著性的象征意义和更高的意义：p<0.05：*)。
图36.1B展示关于侵袭性真菌感染(IFI)的预测，在微生物样品中第一真菌检测的时间点时，患有侵袭性真菌感染(IFI)或真菌定植的患者中由MR-proADM进行的ROC分析。罹患IFI的患者代表目标组，而具有真菌定植的患者充当此ROC分析的对照物。本ROC分析中不包括未发现任何真菌的患者的数据。
2.3用于检测肝脏移植后的侵袭性真菌感染的ICAM-1和MR-proADM
表42：关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，来自所有参与患者在肝脏移植当天(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)和第21天(T5)由ICAM1和MR-proADM进行的接收器操作特征(ROC)分析的曲线下面积(AUC)、敏感性和1-特异性。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。
Figure BDA0002855061510001221
图37展示关于直至第28天的侵袭性真菌感染(IFI)的预测，所有参与患者在肝脏移植当天(T0)以及随后的第1天(T1)、第2天(T2)、第7天(T3)、第14天(T4)和第21天(T5)由ICAM1和MR-proADM进行的接收器操作特征(ROC)分析。罹患侵袭性真菌感染(IFI)的患者代表目标组，而具有真菌定植以及不具有任何真菌分离物的患者充当此ROC分析的对照物。值计算为预测值。
氨基酸序列
Figure BDA0002855061510001222
Figure BDA0002855061510001231
Figure BDA0002855061510001241
Figure BDA0002855061510001251
Figure BDA0002855061510001261
Figure BDA0002855061510001271
Figure BDA0002855061510001281
Figure BDA0002855061510001291
序列表
<110> B.R.A.H.M.S有限公司
<120> 用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物
<130> AB1172 PCT BLN
<150> EP 18 17 5538.0
<151> 2018-06-01
<160> 29
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 532
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 细胞间粘附分子1（ICAM1）
<400> 1
Met Ala Pro Ser Ser Pro Arg Pro Ala Leu Pro Ala Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Leu Gly Ala Leu Phe Pro Gly Pro Gly Asn Ala Gln Thr Ser Val Ser
20 25 30
Pro Ser Lys Val Ile Leu Pro Arg Gly Gly Ser Val Leu Val Thr Cys
35 40 45
Ser Thr Ser Cys Asp Gln Pro Lys Leu Leu Gly Ile Glu Thr Pro Leu
50 55 60
Pro Lys Lys Glu Leu Leu Leu Pro Gly Asn Asn Arg Lys Val Tyr Glu
65 70 75 80
Leu Ser Asn Val Gln Glu Asp Ser Gln Pro Met Cys Tyr Ser Asn Cys
85 90 95
Pro Asp Gly Gln Ser Thr Ala Lys Thr Phe Leu Thr Val Tyr Trp Thr
100 105 110
Pro Glu Arg Val Glu Leu Ala Pro Leu Pro Ser Trp Gln Pro Val Gly
115 120 125
Lys Asn Leu Thr Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Gly Ala Pro Arg Ala
130 135 140
Asn Leu Thr Val Val Leu Leu Arg Gly Glu Lys Glu Leu Lys Arg Glu
145 150 155 160
Pro Ala Val Gly Glu Pro Ala Glu Val Thr Thr Thr Val Leu Val Arg
165 170 175
Arg Asp His His Gly Ala Asn Phe Ser Cys Arg Thr Glu Leu Asp Leu
180 185 190
Arg Pro Gln Gly Leu Glu Leu Phe Glu Asn Thr Ser Ala Pro Tyr Gln
195 200 205
Leu Gln Thr Phe Val Leu Pro Ala Thr Pro Pro Gln Leu Val Ser Pro
210 215 220
Arg Val Leu Glu Val Asp Thr Gln Gly Thr Val Val Cys Ser Leu Asp
225 230 235 240
Gly Leu Phe Pro Val Ser Glu Ala Gln Val His Leu Ala Leu Gly Asp
245 250 255
Gln Arg Leu Asn Pro Thr Val Thr Tyr Gly Asn Asp Ser Phe Ser Ala
260 265 270
Lys Ala Ser Val Ser Val Thr Ala Glu Asp Glu Gly Thr Gln Arg Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Val Ile Leu Gly Asn Gln Ser Gln Glu Thr Leu Gln Thr
290 295 300
Val Thr Ile Tyr Ser Phe Pro Ala Pro Asn Val Ile Leu Thr Lys Pro
305 310 315 320
Glu Val Ser Glu Gly Thr Glu Val Thr Val Lys Cys Glu Ala His Pro
325 330 335
Arg Ala Lys Val Thr Leu Asn Gly Val Pro Ala Gln Pro Leu Gly Pro
340 345 350
Arg Ala Gln Leu Leu Leu Lys Ala Thr Pro Glu Asp Asn Gly Arg Ser
355 360 365
Phe Ser Cys Ser Ala Thr Leu Glu Val Ala Gly Gln Leu Ile His Lys
370 375 380
Asn Gln Thr Arg Glu Leu Arg Val Leu Tyr Gly Pro Arg Leu Asp Glu
385 390 395 400
Arg Asp Cys Pro Gly Asn Trp Thr Trp Pro Glu Asn Ser Gln Gln Thr
405 410 415
Pro Met Cys Gln Ala Trp Gly Asn Pro Leu Pro Glu Leu Lys Cys Leu
420 425 430
Lys Asp Gly Thr Phe Pro Leu Pro Ile Gly Glu Ser Val Thr Val Thr
435 440 445
Arg Asp Leu Glu Gly Thr Tyr Leu Cys Arg Ala Arg Ser Thr Gln Gly
450 455 460
Glu Val Thr Arg Lys Val Thr Val Asn Val Leu Ser Pro Arg Tyr Glu
465 470 475 480
Ile Val Ile Ile Thr Val Val Ala Ala Ala Val Ile Met Gly Thr Ala
485 490 495
Gly Leu Ser Thr Tyr Leu Tyr Asn Arg Gln Arg Lys Ile Lys Lys Tyr
500 505 510
Arg Leu Gln Gln Ala Gln Lys Gly Thr Pro Met Lys Pro Asn Thr Gln
515 520 525
Ala Thr Pro Pro
530
<210> 2
<211> 367
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> α-2-HS-糖蛋白（AHSG）
<400> 2
Met Lys Ser Leu Val Leu Leu Leu Cys Leu Ala Gln Leu Trp Gly Cys
1 5 10 15
His Ser Ala Pro His Gly Pro Gly Leu Ile Tyr Arg Gln Pro Asn Cys
20 25 30
Asp Asp Pro Glu Thr Glu Glu Ala Ala Leu Val Ala Ile Asp Tyr Ile
35 40 45
Asn Gln Asn Leu Pro Trp Gly Tyr Lys His Thr Leu Asn Gln Ile Asp
50 55 60
Glu Val Lys Val Trp Pro Gln Gln Pro Ser Gly Glu Leu Phe Glu Ile
65 70 75 80
Glu Ile Asp Thr Leu Glu Thr Thr Cys His Val Leu Asp Pro Thr Pro
85 90 95
Val Ala Arg Cys Ser Val Arg Gln Leu Lys Glu His Ala Val Glu Gly
100 105 110
Asp Cys Asp Phe Gln Leu Leu Lys Leu Asp Gly Lys Phe Ser Val Val
115 120 125
Tyr Ala Lys Cys Asp Ser Ser Pro Asp Ser Ala Glu Asp Val Arg Lys
130 135 140
Val Cys Gln Asp Cys Pro Leu Leu Ala Pro Leu Asn Asp Thr Arg Val
145 150 155 160
Val His Ala Ala Lys Ala Ala Leu Ala Ala Phe Asn Ala Gln Asn Asn
165 170 175
Gly Ser Asn Phe Gln Leu Glu Glu Ile Ser Arg Ala Gln Leu Val Pro
180 185 190
Leu Pro Pro Ser Thr Tyr Val Glu Phe Thr Val Ser Gly Thr Asp Cys
195 200 205
Val Ala Lys Glu Ala Thr Glu Ala Ala Lys Cys Asn Leu Leu Ala Glu
210 215 220
Lys Gln Tyr Gly Phe Cys Lys Ala Thr Leu Ser Glu Lys Leu Gly Gly
225 230 235 240
Ala Glu Val Ala Val Thr Cys Thr Val Phe Gln Thr Gln Pro Val Thr
245 250 255
Ser Gln Pro Gln Pro Glu Gly Ala Asn Glu Ala Val Pro Thr Pro Val
260 265 270
Val Asp Pro Asp Ala Pro Pro Ser Pro Pro Leu Gly Ala Pro Gly Leu
275 280 285
Pro Pro Ala Gly Ser Pro Pro Asp Ser His Val Leu Leu Ala Ala Pro
290 295 300
Pro Gly His Gln Leu His Arg Ala His Tyr Asp Leu Arg His Thr Phe
305 310 315 320
Met Gly Val Val Ser Leu Gly Ser Pro Ser Gly Glu Val Ser His Pro
325 330 335
Arg Lys Thr Arg Thr Val Val Gln Pro Ser Val Gly Ala Ala Ala Gly
340 345 350
Pro Val Val Pro Pro Cys Pro Gly Arg Ile Arg His Phe Lys Val
355 360 365
<210> 3
<211> 458
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 羧基肽酶N催化链1（CPN1）
<400> 3
Met Ser Asp Leu Leu Ser Val Phe Leu His Leu Leu Leu Leu Phe Lys
1 5 10 15
Leu Val Ala Pro Val Thr Phe Arg His His Arg Tyr Asp Asp Leu Val
20 25 30
Arg Thr Leu Tyr Lys Val Gln Asn Glu Cys Pro Gly Ile Thr Arg Val
35 40 45
Tyr Ser Ile Gly Arg Ser Val Glu Gly Arg His Leu Tyr Val Leu Glu
50 55 60
Phe Ser Asp His Pro Gly Ile His Glu Pro Leu Glu Pro Glu Val Lys
65 70 75 80
Tyr Val Gly Asn Met His Gly Asn Glu Ala Leu Gly Arg Glu Leu Met
85 90 95
Leu Gln Leu Ser Glu Phe Leu Cys Glu Glu Phe Arg Asn Arg Asn Gln
100 105 110
Arg Ile Val Gln Leu Ile Gln Asp Thr Arg Ile His Ile Leu Pro Ser
115 120 125
Met Asn Pro Asp Gly Tyr Glu Val Ala Ala Ala Gln Gly Pro Asn Lys
130 135 140
Pro Gly Tyr Leu Val Gly Arg Asn Asn Ala Asn Gly Val Asp Leu Asn
145 150 155 160
Arg Asn Phe Pro Asp Leu Asn Thr Tyr Ile Tyr Tyr Asn Glu Lys Tyr
165 170 175
Gly Gly Pro Asn His His Leu Pro Leu Pro Asp Asn Trp Lys Ser Gln
180 185 190
Val Glu Pro Glu Thr Arg Ala Val Ile Arg Trp Met His Ser Phe Asn
195 200 205
Phe Val Leu Ser Ala Asn Leu His Gly Gly Ala Val Val Ala Asn Tyr
210 215 220
Pro Tyr Asp Lys Ser Phe Glu His Arg Val Arg Gly Val Arg Arg Thr
225 230 235 240
Ala Ser Thr Pro Thr Pro Asp Asp Lys Leu Phe Gln Lys Leu Ala Lys
245 250 255
Val Tyr Ser Tyr Ala His Gly Trp Met Phe Gln Gly Trp Asn Cys Gly
260 265 270
Asp Tyr Phe Pro Asp Gly Ile Thr Asn Gly Ala Ser Trp Tyr Ser Leu
275 280 285
Ser Lys Gly Met Gln Asp Phe Asn Tyr Leu His Thr Asn Cys Phe Glu
290 295 300
Ile Thr Leu Glu Leu Ser Cys Asp Lys Phe Pro Pro Glu Glu Glu Leu
305 310 315 320
Gln Arg Glu Trp Leu Gly Asn Arg Glu Ala Leu Ile Gln Phe Leu Glu
325 330 335
Gln Val His Gln Gly Ile Lys Gly Met Val Leu Asp Glu Asn Tyr Asn
340 345 350
Asn Leu Ala Asn Ala Val Ile Ser Val Ser Gly Ile Asn His Asp Val
355 360 365
Thr Ser Gly Asp His Gly Asp Tyr Phe Arg Leu Leu Leu Pro Gly Ile
370 375 380
Tyr Thr Val Ser Ala Thr Ala Pro Gly Tyr Asp Pro Glu Thr Val Thr
385 390 395 400
Val Thr Val Gly Pro Ala Glu Pro Thr Leu Val Asn Phe His Leu Lys
405 410 415
Arg Ser Ile Pro Gln Val Ser Pro Val Arg Arg Ala Pro Ser Arg Arg
420 425 430
His Gly Val Arg Ala Lys Val Gln Pro Gln Ala Arg Lys Lys Glu Met
435 440 445
Glu Met Arg Gln Leu Gln Arg Gly Pro Ala
450 455
<210> 4
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 脂肪酸结合蛋白质1（FABP1）
<400> 4
Met Ser Phe Ser Gly Lys Tyr Gln Leu Gln Ser Gln Glu Asn Phe Glu
1 5 10 15
Ala Phe Met Lys Ala Ile Gly Leu Pro Glu Glu Leu Ile Gln Lys Gly
20 25 30
Lys Asp Ile Lys Gly Val Ser Glu Ile Val Gln Asn Gly Lys His Phe
35 40 45
Lys Phe Thr Ile Thr Ala Gly Ser Lys Val Ile Gln Asn Glu Phe Thr
50 55 60
Val Gly Glu Glu Cys Glu Leu Glu Thr Met Thr Gly Glu Lys Val Lys
65 70 75 80
Thr Val Val Gln Leu Glu Gly Asp Asn Lys Leu Val Thr Thr Phe Lys
85 90 95
Asn Ile Lys Ser Val Thr Glu Leu Asn Gly Asp Ile Ile Thr Asn Thr
100 105 110
Met Thr Leu Gly Asp Ile Val Phe Lys Arg Ile Ser Lys Arg Ile
115 120 125
<210> 5
<211> 525
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 富含组氨酸的糖蛋白（HRG）
<400> 5
Met Lys Ala Leu Ile Ala Ala Leu Leu Leu Ile Thr Leu Gln Tyr Ser
1 5 10 15
Cys Ala Val Ser Pro Thr Asp Cys Ser Ala Val Glu Pro Glu Ala Glu
20 25 30
Lys Ala Leu Asp Leu Ile Asn Lys Arg Arg Arg Asp Gly Tyr Leu Phe
35 40 45
Gln Leu Leu Arg Ile Ala Asp Ala His Leu Asp Arg Val Glu Asn Thr
50 55 60
Thr Val Tyr Tyr Leu Val Leu Asp Val Gln Glu Ser Asp Cys Ser Val
65 70 75 80
Leu Ser Arg Lys Tyr Trp Asn Asp Cys Glu Pro Pro Asp Ser Arg Arg
85 90 95
Pro Ser Glu Ile Val Ile Gly Gln Cys Lys Val Ile Ala Thr Arg His
100 105 110
Ser His Glu Ser Gln Asp Leu Arg Val Ile Asp Phe Asn Cys Thr Thr
115 120 125
Ser Ser Val Ser Ser Ala Leu Ala Asn Thr Lys Asp Ser Pro Val Leu
130 135 140
Ile Asp Phe Phe Glu Asp Thr Glu Arg Tyr Arg Lys Gln Ala Asn Lys
145 150 155 160
Ala Leu Glu Lys Tyr Lys Glu Glu Asn Asp Asp Phe Ala Ser Phe Arg
165 170 175
Val Asp Arg Ile Glu Arg Val Ala Arg Val Arg Gly Gly Glu Gly Thr
180 185 190
Gly Tyr Phe Val Asp Phe Ser Val Arg Asn Cys Pro Arg His His Phe
195 200 205
Pro Arg His Pro Asn Val Phe Gly Phe Cys Arg Ala Asp Leu Phe Tyr
210 215 220
Asp Val Glu Ala Leu Asp Leu Glu Ser Pro Lys Asn Leu Val Ile Asn
225 230 235 240
Cys Glu Val Phe Asp Pro Gln Glu His Glu Asn Ile Asn Gly Val Pro
245 250 255
Pro His Leu Gly His Pro Phe His Trp Gly Gly His Glu Arg Ser Ser
260 265 270
Thr Thr Lys Pro Pro Phe Lys Pro His Gly Ser Arg Asp His His His
275 280 285
Pro His Lys Pro His Glu His Gly Pro Pro Pro Pro Pro Asp Glu Arg
290 295 300
Asp His Ser His Gly Pro Pro Leu Pro Gln Gly Pro Pro Pro Leu Leu
305 310 315 320
Pro Met Ser Cys Ser Ser Cys Gln His Ala Thr Phe Gly Thr Asn Gly
325 330 335
Ala Gln Arg His Ser His Asn Asn Asn Ser Ser Asp Leu His Pro His
340 345 350
Lys His His Ser His Glu Gln His Pro His Gly His His Pro His Ala
355 360 365
His His Pro His Glu His Asp Thr His Arg Gln His Pro His Gly His
370 375 380
His Pro His Gly His His Pro His Gly His His Pro His Gly His His
385 390 395 400
Pro His Gly His His Pro His Cys His Asp Phe Gln Asp Tyr Gly Pro
405 410 415
Cys Asp Pro Pro Pro His Asn Gln Gly His Cys Cys His Gly His Gly
420 425 430
Pro Pro Pro Gly His Leu Arg Arg Arg Gly Pro Gly Lys Gly Pro Arg
435 440 445
Pro Phe His Cys Arg Gln Ile Gly Ser Val Tyr Arg Leu Pro Pro Leu
450 455 460
Arg Lys Gly Glu Val Leu Pro Leu Pro Glu Ala Asn Phe Pro Ser Phe
465 470 475 480
Pro Leu Pro His His Lys His Pro Leu Lys Pro Asp Asn Gln Pro Phe
485 490 495
Pro Gln Ser Val Ser Glu Ser Cys Pro Gly Lys Phe Lys Ser Gly Phe
500 505 510
Pro Gln Val Ser Met Phe Phe Thr His Thr Phe Pro Lys
515 520 525
<210> 6
<211> 764
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 聚合免疫球蛋白受体（PIGR）
<400> 6
Met Leu Leu Phe Val Leu Thr Cys Leu Leu Ala Val Phe Pro Ala Ile
1 5 10 15
Ser Thr Lys Ser Pro Ile Phe Gly Pro Glu Glu Val Asn Ser Val Glu
20 25 30
Gly Asn Ser Val Ser Ile Thr Cys Tyr Tyr Pro Pro Thr Ser Val Asn
35 40 45
Arg His Thr Arg Lys Tyr Trp Cys Arg Gln Gly Ala Arg Gly Gly Cys
50 55 60
Ile Thr Leu Ile Ser Ser Glu Gly Tyr Val Ser Ser Lys Tyr Ala Gly
65 70 75 80
Arg Ala Asn Leu Thr Asn Phe Pro Glu Asn Gly Thr Phe Val Val Asn
85 90 95
Ile Ala Gln Leu Ser Gln Asp Asp Ser Gly Arg Tyr Lys Cys Gly Leu
100 105 110
Gly Ile Asn Ser Arg Gly Leu Ser Phe Asp Val Ser Leu Glu Val Ser
115 120 125
Gln Gly Pro Gly Leu Leu Asn Asp Thr Lys Val Tyr Thr Val Asp Leu
130 135 140
Gly Arg Thr Val Thr Ile Asn Cys Pro Phe Lys Thr Glu Asn Ala Gln
145 150 155 160
Lys Arg Lys Ser Leu Tyr Lys Gln Ile Gly Leu Tyr Pro Val Leu Val
165 170 175
Ile Asp Ser Ser Gly Tyr Val Asn Pro Asn Tyr Thr Gly Arg Ile Arg
180 185 190
Leu Asp Ile Gln Gly Thr Gly Gln Leu Leu Phe Ser Val Val Ile Asn
195 200 205
Gln Leu Arg Leu Ser Asp Ala Gly Gln Tyr Leu Cys Gln Ala Gly Asp
210 215 220
Asp Ser Asn Ser Asn Lys Lys Asn Ala Asp Leu Gln Val Leu Lys Pro
225 230 235 240
Glu Pro Glu Leu Val Tyr Glu Asp Leu Arg Gly Ser Val Thr Phe His
245 250 255
Cys Ala Leu Gly Pro Glu Val Ala Asn Val Ala Lys Phe Leu Cys Arg
260 265 270
Gln Ser Ser Gly Glu Asn Cys Asp Val Val Val Asn Thr Leu Gly Lys
275 280 285
Arg Ala Pro Ala Phe Glu Gly Arg Ile Leu Leu Asn Pro Gln Asp Lys
290 295 300
Asp Gly Ser Phe Ser Val Val Ile Thr Gly Leu Arg Lys Glu Asp Ala
305 310 315 320
Gly Arg Tyr Leu Cys Gly Ala His Ser Asp Gly Gln Leu Gln Glu Gly
325 330 335
Ser Pro Ile Gln Ala Trp Gln Leu Phe Val Asn Glu Glu Ser Thr Ile
340 345 350
Pro Arg Ser Pro Thr Val Val Lys Gly Val Ala Gly Gly Ser Val Ala
355 360 365
Val Leu Cys Pro Tyr Asn Arg Lys Glu Ser Lys Ser Ile Lys Tyr Trp
370 375 380
Cys Leu Trp Glu Gly Ala Gln Asn Gly Arg Cys Pro Leu Leu Val Asp
385 390 395 400
Ser Glu Gly Trp Val Lys Ala Gln Tyr Glu Gly Arg Leu Ser Leu Leu
405 410 415
Glu Glu Pro Gly Asn Gly Thr Phe Thr Val Ile Leu Asn Gln Leu Thr
420 425 430
Ser Arg Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Leu Thr Asn Gly Asp Thr Leu
435 440 445
Trp Arg Thr Thr Val Glu Ile Lys Ile Ile Glu Gly Glu Pro Asn Leu
450 455 460
Lys Val Pro Gly Asn Val Thr Ala Val Leu Gly Glu Thr Leu Lys Val
465 470 475 480
Pro Cys His Phe Pro Cys Lys Phe Ser Ser Tyr Glu Lys Tyr Trp Cys
485 490 495
Lys Trp Asn Asn Thr Gly Cys Gln Ala Leu Pro Ser Gln Asp Glu Gly
500 505 510
Pro Ser Lys Ala Phe Val Asn Cys Asp Glu Asn Ser Arg Leu Val Ser
515 520 525
Leu Thr Leu Asn Leu Val Thr Arg Ala Asp Glu Gly Trp Tyr Trp Cys
530 535 540
Gly Val Lys Gln Gly His Phe Tyr Gly Glu Thr Ala Ala Val Tyr Val
545 550 555 560
Ala Val Glu Glu Arg Lys Ala Ala Gly Ser Arg Asp Val Ser Leu Ala
565 570 575
Lys Ala Asp Ala Ala Pro Asp Glu Lys Val Leu Asp Ser Gly Phe Arg
580 585 590
Glu Ile Glu Asn Lys Ala Ile Gln Asp Pro Arg Leu Phe Ala Glu Glu
595 600 605
Lys Ala Val Ala Asp Thr Arg Asp Gln Ala Asp Gly Ser Arg Ala Ser
610 615 620
Val Asp Ser Gly Ser Ser Glu Glu Gln Gly Gly Ser Ser Arg Ala Leu
625 630 635 640
Val Ser Thr Leu Val Pro Leu Gly Leu Val Leu Ala Val Gly Ala Val
645 650 655
Ala Val Gly Val Ala Arg Ala Arg His Arg Lys Asn Val Asp Arg Val
660 665 670
Ser Ile Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Ile Ser Met Ser Asp Phe Glu Asn
675 680 685
Ser Arg Glu Phe Gly Ala Asn Asp Asn Met Gly Ala Ser Ser Ile Thr
690 695 700
Gln Glu Thr Ser Leu Gly Gly Lys Glu Glu Phe Val Ala Thr Thr Glu
705 710 715 720
Ser Thr Thr Glu Thr Lys Glu Pro Lys Lys Ala Lys Arg Ser Ser Lys
725 730 735
Glu Glu Ala Glu Met Ala Tyr Lys Asp Phe Leu Leu Gln Ser Ser Thr
740 745 750
Val Ala Ala Glu Ala Gln Asp Gly Pro Gln Glu Ala
755 760
<210> 7
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> Ras相关蛋白质Rap-1A
<400> 7
Met Arg Glu Tyr Lys Leu Val Val Leu Gly Ser Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Val Gln Phe Val Gln Gly Ile Phe Val Glu Lys Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Glu Val Asp Cys
35 40 45
Gln Gln Cys Met Leu Glu Ile Leu Asp Thr Ala Gly Thr Glu Gln Phe
50 55 60
Thr Ala Met Arg Asp Leu Tyr Met Lys Asn Gly Gln Gly Phe Ala Leu
65 70 75 80
Val Tyr Ser Ile Thr Ala Gln Ser Thr Phe Asn Asp Leu Gln Asp Leu
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Leu Arg Val Lys Asp Thr Glu Asp Val Pro Met Ile
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Glu Asp Glu Arg Val Val Gly Lys
115 120 125
Glu Gln Gly Gln Asn Leu Ala Arg Gln Trp Cys Asn Cys Ala Phe Leu
130 135 140
Glu Ser Ser Ala Lys Ser Lys Ile Asn Val Asn Glu Ile Phe Tyr Asp
145 150 155 160
Leu Val Arg Gln Ile Asn Arg Lys Thr Pro Val Glu Lys Lys Lys Pro
165 170 175
Lys Lys Lys Ser Cys Leu Leu Leu
180
<210> 8
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> Ras相关蛋白质Rap-1b（RAP1B）
<400> 8
Met Arg Glu Tyr Lys Leu Val Val Leu Gly Ser Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Val Gln Phe Val Gln Gly Ile Phe Val Glu Lys Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Glu Val Asp Ala
35 40 45
Gln Gln Cys Met Leu Glu Ile Leu Asp Thr Ala Gly Thr Glu Gln Phe
50 55 60
Thr Ala Met Arg Asp Leu Tyr Met Lys Asn Gly Gln Gly Phe Ala Leu
65 70 75 80
Val Tyr Ser Ile Thr Ala Gln Ser Thr Phe Asn Asp Leu Gln Asp Leu
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Leu Arg Val Lys Asp Thr Asp Asp Val Pro Met Ile
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Glu Asp Glu Arg Val Val Gly Lys
115 120 125
Glu Gln Gly Gln Asn Leu Ala Arg Gln Trp Asn Asn Cys Ala Phe Leu
130 135 140
Glu Ser Ser Ala Lys Ser Lys Ile Asn Val Asn Glu Ile Phe Tyr Asp
145 150 155 160
Leu Val Arg Gln Ile Asn Arg Lys Thr Pro Val Pro Gly Lys Ala Arg
165 170 175
Lys Lys Ser Ser Cys Gln Leu Leu
180
<210> 9
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> Ras相关蛋白质Rap-1b样蛋白质（RP1BL）
<400> 9
Met Arg Glu Tyr Lys Leu Val Val Leu Gly Ser Arg Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Val Gln Phe Val Gln Gly Ile Phe Val Glu Lys Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Glu Gln Val Glu Val Asp Ala
35 40 45
Gln Gln Cys Met Leu Glu Ile Leu Asp Thr Ala Gly Thr Glu Gln Phe
50 55 60
Thr Ala Met Arg Asp Leu Tyr Met Lys Asn Gly Gln Gly Phe Ala Leu
65 70 75 80
Val Tyr Ser Ile Thr Ala Gln Ser Thr Phe Asn Asp Leu Gln Asp Leu
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Leu Arg Val Lys Asp Thr Asp Asp Val Pro Met Ile
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Glu Asp Glu Arg Val Val Gly Lys
115 120 125
Glu Gln Gly Gln Asn Leu Ala Arg Gln Trp Asn Asn Cys Ala Phe Leu
130 135 140
Glu Ser Ser Ala Lys Ser Lys Ile Asn Val Asn Glu Ile Phe Tyr Asp
145 150 155 160
Leu Val Arg Gln Ile Asn Arg Lys Thr Pro Val Pro Gly Lys Ala Arg
165 170 175
Lys Lys Ser Ser Cys Gln Leu Leu
180
<210> 10
<211> 1170
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 凝血栓蛋白-1（THBS1）
<400> 10
Met Gly Leu Ala Trp Gly Leu Gly Val Leu Phe Leu Met His Val Cys
1 5 10 15
Gly Thr Asn Arg Ile Pro Glu Ser Gly Gly Asp Asn Ser Val Phe Asp
20 25 30
Ile Phe Glu Leu Thr Gly Ala Ala Arg Lys Gly Ser Gly Arg Arg Leu
35 40 45
Val Lys Gly Pro Asp Pro Ser Ser Pro Ala Phe Arg Ile Glu Asp Ala
50 55 60
Asn Leu Ile Pro Pro Val Pro Asp Asp Lys Phe Gln Asp Leu Val Asp
65 70 75 80
Ala Val Arg Ala Glu Lys Gly Phe Leu Leu Leu Ala Ser Leu Arg Gln
85 90 95
Met Lys Lys Thr Arg Gly Thr Leu Leu Ala Leu Glu Arg Lys Asp His
100 105 110
Ser Gly Gln Val Phe Ser Val Val Ser Asn Gly Lys Ala Gly Thr Leu
115 120 125
Asp Leu Ser Leu Thr Val Gln Gly Lys Gln His Val Val Ser Val Glu
130 135 140
Glu Ala Leu Leu Ala Thr Gly Gln Trp Lys Ser Ile Thr Leu Phe Val
145 150 155 160
Gln Glu Asp Arg Ala Gln Leu Tyr Ile Asp Cys Glu Lys Met Glu Asn
165 170 175
Ala Glu Leu Asp Val Pro Ile Gln Ser Val Phe Thr Arg Asp Leu Ala
180 185 190
Ser Ile Ala Arg Leu Arg Ile Ala Lys Gly Gly Val Asn Asp Asn Phe
195 200 205
Gln Gly Val Leu Gln Asn Val Arg Phe Val Phe Gly Thr Thr Pro Glu
210 215 220
Asp Ile Leu Arg Asn Lys Gly Cys Ser Ser Ser Thr Ser Val Leu Leu
225 230 235 240
Thr Leu Asp Asn Asn Val Val Asn Gly Ser Ser Pro Ala Ile Arg Thr
245 250 255
Asn Tyr Ile Gly His Lys Thr Lys Asp Leu Gln Ala Ile Cys Gly Ile
260 265 270
Ser Cys Asp Glu Leu Ser Ser Met Val Leu Glu Leu Arg Gly Leu Arg
275 280 285
Thr Ile Val Thr Thr Leu Gln Asp Ser Ile Arg Lys Val Thr Glu Glu
290 295 300
Asn Lys Glu Leu Ala Asn Glu Leu Arg Arg Pro Pro Leu Cys Tyr His
305 310 315 320
Asn Gly Val Gln Tyr Arg Asn Asn Glu Glu Trp Thr Val Asp Ser Cys
325 330 335
Thr Glu Cys His Cys Gln Asn Ser Val Thr Ile Cys Lys Lys Val Ser
340 345 350
Cys Pro Ile Met Pro Cys Ser Asn Ala Thr Val Pro Asp Gly Glu Cys
355 360 365
Cys Pro Arg Cys Trp Pro Ser Asp Ser Ala Asp Asp Gly Trp Ser Pro
370 375 380
Trp Ser Glu Trp Thr Ser Cys Ser Thr Ser Cys Gly Asn Gly Ile Gln
385 390 395 400
Gln Arg Gly Arg Ser Cys Asp Ser Leu Asn Asn Arg Cys Glu Gly Ser
405 410 415
Ser Val Gln Thr Arg Thr Cys His Ile Gln Glu Cys Asp Lys Arg Phe
420 425 430
Lys Gln Asp Gly Gly Trp Ser His Trp Ser Pro Trp Ser Ser Cys Ser
435 440 445
Val Thr Cys Gly Asp Gly Val Ile Thr Arg Ile Arg Leu Cys Asn Ser
450 455 460
Pro Ser Pro Gln Met Asn Gly Lys Pro Cys Glu Gly Glu Ala Arg Glu
465 470 475 480
Thr Lys Ala Cys Lys Lys Asp Ala Cys Pro Ile Asn Gly Gly Trp Gly
485 490 495
Pro Trp Ser Pro Trp Asp Ile Cys Ser Val Thr Cys Gly Gly Gly Val
500 505 510
Gln Lys Arg Ser Arg Leu Cys Asn Asn Pro Thr Pro Gln Phe Gly Gly
515 520 525
Lys Asp Cys Val Gly Asp Val Thr Glu Asn Gln Ile Cys Asn Lys Gln
530 535 540
Asp Cys Pro Ile Asp Gly Cys Leu Ser Asn Pro Cys Phe Ala Gly Val
545 550 555 560
Lys Cys Thr Ser Tyr Pro Asp Gly Ser Trp Lys Cys Gly Ala Cys Pro
565 570 575
Pro Gly Tyr Ser Gly Asn Gly Ile Gln Cys Thr Asp Val Asp Glu Cys
580 585 590
Lys Glu Val Pro Asp Ala Cys Phe Asn His Asn Gly Glu His Arg Cys
595 600 605
Glu Asn Thr Asp Pro Gly Tyr Asn Cys Leu Pro Cys Pro Pro Arg Phe
610 615 620
Thr Gly Ser Gln Pro Phe Gly Gln Gly Val Glu His Ala Thr Ala Asn
625 630 635 640
Lys Gln Val Cys Lys Pro Arg Asn Pro Cys Thr Asp Gly Thr His Asp
645 650 655
Cys Asn Lys Asn Ala Lys Cys Asn Tyr Leu Gly His Tyr Ser Asp Pro
660 665 670
Met Tyr Arg Cys Glu Cys Lys Pro Gly Tyr Ala Gly Asn Gly Ile Ile
675 680 685
Cys Gly Glu Asp Thr Asp Leu Asp Gly Trp Pro Asn Glu Asn Leu Val
690 695 700
Cys Val Ala Asn Ala Thr Tyr His Cys Lys Lys Asp Asn Cys Pro Asn
705 710 715 720
Leu Pro Asn Ser Gly Gln Glu Asp Tyr Asp Lys Asp Gly Ile Gly Asp
725 730 735
Ala Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Asp Lys Ile Pro Asp Asp Arg Asp
740 745 750
Asn Cys Pro Phe His Tyr Asn Pro Ala Gln Tyr Asp Tyr Asp Arg Asp
755 760 765
Asp Val Gly Asp Arg Cys Asp Asn Cys Pro Tyr Asn His Asn Pro Asp
770 775 780
Gln Ala Asp Thr Asp Asn Asn Gly Glu Gly Asp Ala Cys Ala Ala Asp
785 790 795 800
Ile Asp Gly Asp Gly Ile Leu Asn Glu Arg Asp Asn Cys Gln Tyr Val
805 810 815
Tyr Asn Val Asp Gln Arg Asp Thr Asp Met Asp Gly Val Gly Asp Gln
820 825 830
Cys Asp Asn Cys Pro Leu Glu His Asn Pro Asp Gln Leu Asp Ser Asp
835 840 845
Ser Asp Arg Ile Gly Asp Thr Cys Asp Asn Asn Gln Asp Ile Asp Glu
850 855 860
Asp Gly His Gln Asn Asn Leu Asp Asn Cys Pro Tyr Val Pro Asn Ala
865 870 875 880
Asn Gln Ala Asp His Asp Lys Asp Gly Lys Gly Asp Ala Cys Asp His
885 890 895
Asp Asp Asp Asn Asp Gly Ile Pro Asp Asp Lys Asp Asn Cys Arg Leu
900 905 910
Val Pro Asn Pro Asp Gln Lys Asp Ser Asp Gly Asp Gly Arg Gly Asp
915 920 925
Ala Cys Lys Asp Asp Phe Asp His Asp Ser Val Pro Asp Ile Asp Asp
930 935 940
Ile Cys Pro Glu Asn Val Asp Ile Ser Glu Thr Asp Phe Arg Arg Phe
945 950 955 960
Gln Met Ile Pro Leu Asp Pro Lys Gly Thr Ser Gln Asn Asp Pro Asn
965 970 975
Trp Val Val Arg His Gln Gly Lys Glu Leu Val Gln Thr Val Asn Cys
980 985 990
Asp Pro Gly Leu Ala Val Gly Tyr Asp Glu Phe Asn Ala Val Asp Phe
995 1000 1005
Ser Gly Thr Phe Phe Ile Asn Thr Glu Arg Asp Asp Asp Tyr Ala Gly
1010 1015 1020
Phe Val Phe Gly Tyr Gln Ser Ser Ser Arg Phe Tyr Val Val Met Trp
1025 1030 1035 1040
Lys Gln Val Thr Gln Ser Tyr Trp Asp Thr Asn Pro Thr Arg Ala Gln
1045 1050 1055
Gly Tyr Ser Gly Leu Ser Val Lys Val Val Asn Ser Thr Thr Gly Pro
1060 1065 1070
Gly Glu His Leu Arg Asn Ala Leu Trp His Thr Gly Asn Thr Pro Gly
1075 1080 1085
Gln Val Arg Thr Leu Trp His Asp Pro Arg His Ile Gly Trp Lys Asp
1090 1095 1100
Phe Thr Ala Tyr Arg Trp Arg Leu Ser His Arg Pro Lys Thr Gly Phe
1105 1110 1115 1120
Ile Arg Val Val Met Tyr Glu Gly Lys Lys Ile Met Ala Asp Ser Gly
1125 1130 1135
Pro Ile Tyr Asp Lys Thr Tyr Ala Gly Gly Arg Leu Gly Leu Phe Val
1140 1145 1150
Phe Ser Gln Glu Met Val Phe Phe Ser Asp Leu Lys Tyr Glu Cys Arg
1155 1160 1165
Asp Pro
1170
<210> 11
<211> 1085
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 凝血栓蛋白-1（THBS1）
<400> 11
Met Gly Leu Ala Trp Gly Leu Gly Val Leu Phe Leu Met His Val Cys
1 5 10 15
Gly Thr Leu Leu Ala Leu Glu Arg Lys Asp His Ser Gly Gln Val Phe
20 25 30
Ser Val Val Ser Asn Gly Lys Ala Gly Thr Leu Asp Leu Ser Leu Thr
35 40 45
Val Gln Gly Lys Gln His Val Val Ser Val Glu Glu Ala Leu Leu Ala
50 55 60
Thr Gly Gln Trp Lys Ser Ile Thr Leu Phe Val Gln Glu Asp Arg Ala
65 70 75 80
Gln Leu Tyr Ile Asp Cys Glu Lys Met Glu Asn Ala Glu Leu Asp Val
85 90 95
Pro Ile Gln Ser Val Phe Thr Arg Asp Leu Ala Ser Ile Ala Arg Leu
100 105 110
Arg Ile Ala Lys Gly Gly Val Asn Asp Asn Phe Gln Gly Val Leu Gln
115 120 125
Asn Val Arg Phe Val Phe Gly Thr Thr Pro Glu Asp Ile Leu Arg Asn
130 135 140
Lys Gly Cys Ser Ser Ser Thr Ser Val Leu Leu Thr Leu Asp Asn Asn
145 150 155 160
Val Val Asn Gly Ser Ser Pro Ala Ile Arg Thr Asn Tyr Ile Gly His
165 170 175
Lys Thr Lys Asp Leu Gln Ala Ile Cys Gly Ile Ser Cys Asp Glu Leu
180 185 190
Ser Ser Met Val Leu Glu Leu Arg Gly Leu Arg Thr Ile Val Thr Thr
195 200 205
Leu Gln Asp Ser Ile Arg Lys Val Thr Glu Glu Asn Lys Glu Leu Ala
210 215 220
Asn Glu Leu Arg Arg Pro Pro Leu Cys Tyr His Asn Gly Val Gln Tyr
225 230 235 240
Arg Asn Asn Glu Glu Trp Thr Val Asp Ser Cys Thr Glu Cys His Cys
245 250 255
Gln Asn Ser Val Thr Ile Cys Lys Lys Val Ser Cys Pro Ile Met Pro
260 265 270
Cys Ser Asn Ala Thr Val Pro Asp Gly Glu Cys Cys Pro Arg Cys Trp
275 280 285
Pro Ser Asp Ser Ala Asp Asp Gly Trp Ser Pro Trp Ser Glu Trp Thr
290 295 300
Ser Cys Ser Thr Ser Cys Gly Asn Gly Ile Gln Gln Arg Gly Arg Ser
305 310 315 320
Cys Asp Ser Leu Asn Asn Arg Cys Glu Gly Ser Ser Val Gln Thr Arg
325 330 335
Thr Cys His Ile Gln Glu Cys Asp Lys Arg Phe Lys Gln Asp Gly Gly
340 345 350
Trp Ser His Trp Ser Pro Trp Ser Ser Cys Ser Val Thr Cys Gly Asp
355 360 365
Gly Val Ile Thr Arg Ile Arg Leu Cys Asn Ser Pro Ser Pro Gln Met
370 375 380
Asn Gly Lys Pro Cys Glu Gly Glu Ala Arg Glu Thr Lys Ala Cys Lys
385 390 395 400
Lys Asp Ala Cys Pro Ile Asn Gly Gly Trp Gly Pro Trp Ser Pro Trp
405 410 415
Asp Ile Cys Ser Val Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Lys Arg Ser Arg
420 425 430
Leu Cys Asn Asn Pro Thr Pro Gln Phe Gly Gly Lys Asp Cys Val Gly
435 440 445
Asp Val Thr Glu Asn Gln Ile Cys Asn Lys Gln Asp Cys Pro Ile Asp
450 455 460
Gly Cys Leu Ser Asn Pro Cys Phe Ala Gly Val Lys Cys Thr Ser Tyr
465 470 475 480
Pro Asp Gly Ser Trp Lys Cys Gly Ala Cys Pro Pro Gly Tyr Ser Gly
485 490 495
Asn Gly Ile Gln Cys Thr Asp Val Asp Glu Cys Lys Glu Val Pro Asp
500 505 510
Ala Cys Phe Asn His Asn Gly Glu His Arg Cys Glu Asn Thr Asp Pro
515 520 525
Gly Tyr Asn Cys Leu Pro Cys Pro Pro Arg Phe Thr Gly Ser Gln Pro
530 535 540
Phe Gly Gln Gly Val Glu His Ala Thr Ala Asn Lys Gln Val Cys Lys
545 550 555 560
Pro Arg Asn Pro Cys Thr Asp Gly Thr His Asp Cys Asn Lys Asn Ala
565 570 575
Lys Cys Asn Tyr Leu Gly His Tyr Ser Asp Pro Met Tyr Arg Cys Glu
580 585 590
Cys Lys Pro Gly Tyr Ala Gly Asn Gly Ile Ile Cys Gly Glu Asp Thr
595 600 605
Asp Leu Asp Gly Trp Pro Asn Glu Asn Leu Val Cys Val Ala Asn Ala
610 615 620
Thr Tyr His Cys Lys Lys Asp Asn Cys Pro Asn Leu Pro Asn Ser Gly
625 630 635 640
Gln Glu Asp Tyr Asp Lys Asp Gly Ile Gly Asp Ala Cys Asp Asp Asp
645 650 655
Asp Asp Asn Asp Lys Ile Pro Asp Asp Arg Asp Asn Cys Pro Phe His
660 665 670
Tyr Asn Pro Ala Gln Tyr Asp Tyr Asp Arg Asp Asp Val Gly Asp Arg
675 680 685
Cys Asp Asn Cys Pro Tyr Asn His Asn Pro Asp Gln Ala Asp Thr Asp
690 695 700
Asn Asn Gly Glu Gly Asp Ala Cys Ala Ala Asp Ile Asp Gly Asp Gly
705 710 715 720
Ile Leu Asn Glu Arg Asp Asn Cys Gln Tyr Val Tyr Asn Val Asp Gln
725 730 735
Arg Asp Thr Asp Met Asp Gly Val Gly Asp Gln Cys Asp Asn Cys Pro
740 745 750
Leu Glu His Asn Pro Asp Gln Leu Asp Ser Asp Ser Asp Arg Ile Gly
755 760 765
Asp Thr Cys Asp Asn Asn Gln Asp Ile Asp Glu Asp Gly His Gln Asn
770 775 780
Asn Leu Asp Asn Cys Pro Tyr Val Pro Asn Ala Asn Gln Ala Asp His
785 790 795 800
Asp Lys Asp Gly Lys Gly Asp Ala Cys Asp His Asp Asp Asp Asn Asp
805 810 815
Gly Ile Pro Asp Asp Lys Asp Asn Cys Arg Leu Val Pro Asn Pro Asp
820 825 830
Gln Lys Asp Ser Asp Gly Asp Gly Arg Gly Asp Ala Cys Lys Asp Asp
835 840 845
Phe Asp His Asp Ser Val Pro Asp Ile Asp Asp Ile Cys Pro Glu Asn
850 855 860
Val Asp Ile Ser Glu Thr Asp Phe Arg Arg Phe Gln Met Ile Pro Leu
865 870 875 880
Asp Pro Lys Gly Thr Ser Gln Asn Asp Pro Asn Trp Val Val Arg His
885 890 895
Gln Gly Lys Glu Leu Val Gln Thr Val Asn Cys Asp Pro Gly Leu Ala
900 905 910
Val Gly Tyr Asp Glu Phe Asn Ala Val Asp Phe Ser Gly Thr Phe Phe
915 920 925
Ile Asn Thr Glu Arg Asp Asp Asp Tyr Ala Gly Phe Val Phe Gly Tyr
930 935 940
Gln Ser Ser Ser Arg Phe Tyr Val Val Met Trp Lys Gln Val Thr Gln
945 950 955 960
Ser Tyr Trp Asp Thr Asn Pro Thr Arg Ala Gln Gly Tyr Ser Gly Leu
965 970 975
Ser Val Lys Val Val Asn Ser Thr Thr Gly Pro Gly Glu His Leu Arg
980 985 990
Asn Ala Leu Trp His Thr Gly Asn Thr Pro Gly Gln Val Arg Thr Leu
995 1000 1005
Trp His Asp Pro Arg His Ile Gly Trp Lys Asp Phe Thr Ala Tyr Arg
1010 1015 1020
Trp Arg Leu Ser His Arg Pro Lys Thr Gly Phe Ile Arg Val Val Met
1025 1030 1035 1040
Tyr Glu Gly Lys Lys Ile Met Ala Asp Ser Gly Pro Ile Tyr Asp Lys
1045 1050 1055
Thr Tyr Ala Gly Gly Arg Leu Gly Leu Phe Val Phe Ser Gln Glu Met
1060 1065 1070
Val Phe Phe Ser Asp Leu Lys Tyr Glu Cys Arg Asp Pro
1075 1080 1085
<210> 12
<211> 1066
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 粘附斑蛋白（VCL）
<400> 12
Met Pro Val Phe His Thr Arg Thr Ile Glu Ser Ile Leu Glu Pro Val
1 5 10 15
Ala Gln Gln Ile Ser His Leu Val Ile Met His Glu Glu Gly Glu Val
20 25 30
Asp Gly Lys Ala Ile Pro Asp Leu Thr Ala Pro Val Ala Ala Val Gln
35 40 45
Ala Ala Val Ser Asn Leu Val Arg Val Gly Lys Glu Thr Val Gln Thr
50 55 60
Thr Glu Asp Gln Ile Leu Lys Arg Asp Met Pro Pro Ala Phe Ile Lys
65 70 75 80
Val Glu Asn Ala Cys Thr Lys Leu Val Gln Ala Ala Gln Met Leu Gln
85 90 95
Ser Asp Pro Tyr Ser Val Pro Ala Arg Asp Tyr Leu Ile Asp Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Ile Leu Ser Gly Thr Ser Asp Leu Leu Leu Thr Phe Asp Glu
115 120 125
Ala Glu Val Arg Lys Ile Ile Arg Val Cys Lys Gly Ile Leu Glu Tyr
130 135 140
Leu Thr Val Ala Glu Val Val Glu Thr Met Glu Asp Leu Val Thr Tyr
145 150 155 160
Thr Lys Asn Leu Gly Pro Gly Met Thr Lys Met Ala Lys Met Ile Asp
165 170 175
Glu Arg Gln Gln Glu Leu Thr His Gln Glu His Arg Val Met Leu Val
180 185 190
Asn Ser Met Asn Thr Val Lys Glu Leu Leu Pro Val Leu Ile Ser Ala
195 200 205
Met Lys Ile Phe Val Thr Thr Lys Asn Ser Lys Asn Gln Gly Ile Glu
210 215 220
Glu Ala Leu Lys Asn Arg Asn Phe Thr Val Glu Lys Met Ser Ala Glu
225 230 235 240
Ile Asn Glu Ile Ile Arg Val Leu Gln Leu Thr Ser Trp Asp Glu Asp
245 250 255
Ala Trp Ala Ser Lys Asp Thr Glu Ala Met Lys Arg Ala Leu Ala Ser
260 265 270
Ile Asp Ser Lys Leu Asn Gln Ala Lys Gly Trp Leu Arg Asp Pro Ser
275 280 285
Ala Ser Pro Gly Asp Ala Gly Glu Gln Ala Ile Arg Gln Ile Leu Asp
290 295 300
Glu Ala Gly Lys Val Gly Glu Leu Cys Ala Gly Lys Glu Arg Arg Glu
305 310 315 320
Ile Leu Gly Thr Cys Lys Met Leu Gly Gln Met Thr Asp Gln Val Ala
325 330 335
Asp Leu Arg Ala Arg Gly Gln Gly Ser Ser Pro Val Ala Met Gln Lys
340 345 350
Ala Gln Gln Val Ser Gln Gly Leu Asp Val Leu Thr Ala Lys Val Glu
355 360 365
Asn Ala Ala Arg Lys Leu Glu Ala Met Thr Asn Ser Lys Gln Ser Ile
370 375 380
Ala Lys Lys Ile Asp Ala Ala Gln Asn Trp Leu Ala Asp Pro Asn Gly
385 390 395 400
Gly Pro Glu Gly Glu Glu Gln Ile Arg Gly Ala Leu Ala Glu Ala Arg
405 410 415
Lys Ile Ala Glu Leu Cys Asp Asp Pro Lys Glu Arg Asp Asp Ile Leu
420 425 430
Arg Ser Leu Gly Glu Ile Ser Ala Leu Thr Ser Lys Leu Ala Asp Leu
435 440 445
Arg Arg Gln Gly Lys Gly Asp Ser Pro Glu Ala Arg Ala Leu Ala Lys
450 455 460
Gln Val Ala Thr Ala Leu Gln Asn Leu Gln Thr Lys Thr Asn Arg Ala
465 470 475 480
Val Ala Asn Ser Arg Pro Ala Lys Ala Ala Val His Leu Glu Gly Lys
485 490 495
Ile Glu Gln Ala Gln Arg Trp Ile Asp Asn Pro Thr Val Asp Asp Arg
500 505 510
Gly Val Gly Gln Ala Ala Ile Arg Gly Leu Val Ala Glu Gly His Arg
515 520 525
Leu Ala Asn Val Met Met Gly Pro Tyr Arg Gln Asp Leu Leu Ala Lys
530 535 540
Cys Asp Arg Val Asp Gln Leu Thr Ala Gln Leu Ala Asp Leu Ala Ala
545 550 555 560
Arg Gly Glu Gly Glu Ser Pro Gln Ala Arg Ala Leu Ala Ser Gln Leu
565 570 575
Gln Asp Ser Leu Lys Asp Leu Lys Ala Arg Met Gln Glu Ala Met Thr
580 585 590
Gln Glu Val Ser Asp Val Phe Ser Asp Thr Thr Thr Pro Ile Lys Leu
595 600 605
Leu Ala Val Ala Ala Thr Ala Pro Pro Asp Ala Pro Asn Arg Glu Glu
610 615 620
Val Phe Asp Glu Arg Ala Ala Asn Phe Glu Asn His Ser Gly Lys Leu
625 630 635 640
Gly Ala Thr Ala Glu Lys Ala Ala Ala Val Gly Thr Ala Asn Lys Ser
645 650 655
Thr Val Glu Gly Ile Gln Ala Ser Val Lys Thr Ala Arg Glu Leu Thr
660 665 670
Pro Gln Val Val Ser Ala Ala Arg Ile Leu Leu Arg Asn Pro Gly Asn
675 680 685
Gln Ala Ala Tyr Glu His Phe Glu Thr Met Lys Asn Gln Trp Ile Asp
690 695 700
Asn Val Glu Lys Met Thr Gly Leu Val Asp Glu Ala Ile Asp Thr Lys
705 710 715 720
Ser Leu Leu Asp Ala Ser Glu Glu Ala Ile Lys Lys Asp Leu Asp Lys
725 730 735
Cys Lys Val Ala Met Ala Asn Ile Gln Pro Gln Met Leu Val Ala Gly
740 745 750
Ala Thr Ser Ile Ala Arg Arg Ala Asn Arg Ile Leu Leu Val Ala Lys
755 760 765
Arg Glu Val Glu Asn Ser Glu Asp Pro Lys Phe Arg Glu Ala Val Lys
770 775 780
Ala Ala Ser Asp Glu Leu Ser Lys Thr Ile Ser Pro Met Val Met Asp
785 790 795 800
Ala Lys Ala Val Ala Gly Asn Ile Ser Asp Pro Gly Leu Gln Lys Ser
805 810 815
Phe Leu Asp Ser Gly Tyr Arg Ile Leu Gly Ala Val Ala Lys Val Arg
820 825 830
Glu Ala Phe Gln Pro Gln Glu Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp
835 840 845
Leu Glu Gln Leu Arg Leu Thr Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro
850 855 860
Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu
865 870 875 880
Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu Gln Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gln
885 890 895
Pro Met Met Met Ala Ala Arg Gln Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp
900 905 910
Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile Ile Ala Ala Ala Lys Arg Met Ala Leu
915 920 925
Leu Met Ala Glu Met Ser Arg Leu Val Arg Gly Gly Ser Gly Thr Lys
930 935 940
Arg Ala Leu Ile Gln Cys Ala Lys Asp Ile Ala Lys Ala Ser Asp Glu
945 950 955 960
Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu Val Ala Lys Gln Cys Thr Asp Lys Arg
965 970 975
Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gln Val Cys Glu Arg Ile Pro Thr Ile Ser
980 985 990
Thr Gln Leu Lys Ile Leu Ser Thr Val Lys Ala Thr Met Leu Gly Arg
995 1000 1005
Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu Ser Glu Gln Ala Thr Glu Met Leu Val
1010 1015 1020
His Asn Ala Gln Asn Leu Met Gln Ser Val Lys Glu Thr Val Arg Glu
1025 1030 1035 1040
Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys Ile Arg Thr Asp Ala Gly Phe Thr Leu
1045 1050 1055
Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro Trp Tyr Gln
1060 1065
<210> 13
<211> 1134
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 粘附斑蛋白（VCL）
<400> 13
Met Pro Val Phe His Thr Arg Thr Ile Glu Ser Ile Leu Glu Pro Val
1 5 10 15
Ala Gln Gln Ile Ser His Leu Val Ile Met His Glu Glu Gly Glu Val
20 25 30
Asp Gly Lys Ala Ile Pro Asp Leu Thr Ala Pro Val Ala Ala Val Gln
35 40 45
Ala Ala Val Ser Asn Leu Val Arg Val Gly Lys Glu Thr Val Gln Thr
50 55 60
Thr Glu Asp Gln Ile Leu Lys Arg Asp Met Pro Pro Ala Phe Ile Lys
65 70 75 80
Val Glu Asn Ala Cys Thr Lys Leu Val Gln Ala Ala Gln Met Leu Gln
85 90 95
Ser Asp Pro Tyr Ser Val Pro Ala Arg Asp Tyr Leu Ile Asp Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Ile Leu Ser Gly Thr Ser Asp Leu Leu Leu Thr Phe Asp Glu
115 120 125
Ala Glu Val Arg Lys Ile Ile Arg Val Cys Lys Gly Ile Leu Glu Tyr
130 135 140
Leu Thr Val Ala Glu Val Val Glu Thr Met Glu Asp Leu Val Thr Tyr
145 150 155 160
Thr Lys Asn Leu Gly Pro Gly Met Thr Lys Met Ala Lys Met Ile Asp
165 170 175
Glu Arg Gln Gln Glu Leu Thr His Gln Glu His Arg Val Met Leu Val
180 185 190
Asn Ser Met Asn Thr Val Lys Glu Leu Leu Pro Val Leu Ile Ser Ala
195 200 205
Met Lys Ile Phe Val Thr Thr Lys Asn Ser Lys Asn Gln Gly Ile Glu
210 215 220
Glu Ala Leu Lys Asn Arg Asn Phe Thr Val Glu Lys Met Ser Ala Glu
225 230 235 240
Ile Asn Glu Ile Ile Arg Val Leu Gln Leu Thr Ser Trp Asp Glu Asp
245 250 255
Ala Trp Ala Ser Lys Asp Thr Glu Ala Met Lys Arg Ala Leu Ala Ser
260 265 270
Ile Asp Ser Lys Leu Asn Gln Ala Lys Gly Trp Leu Arg Asp Pro Ser
275 280 285
Ala Ser Pro Gly Asp Ala Gly Glu Gln Ala Ile Arg Gln Ile Leu Asp
290 295 300
Glu Ala Gly Lys Val Gly Glu Leu Cys Ala Gly Lys Glu Arg Arg Glu
305 310 315 320
Ile Leu Gly Thr Cys Lys Met Leu Gly Gln Met Thr Asp Gln Val Ala
325 330 335
Asp Leu Arg Ala Arg Gly Gln Gly Ser Ser Pro Val Ala Met Gln Lys
340 345 350
Ala Gln Gln Val Ser Gln Gly Leu Asp Val Leu Thr Ala Lys Val Glu
355 360 365
Asn Ala Ala Arg Lys Leu Glu Ala Met Thr Asn Ser Lys Gln Ser Ile
370 375 380
Ala Lys Lys Ile Asp Ala Ala Gln Asn Trp Leu Ala Asp Pro Asn Gly
385 390 395 400
Gly Pro Glu Gly Glu Glu Gln Ile Arg Gly Ala Leu Ala Glu Ala Arg
405 410 415
Lys Ile Ala Glu Leu Cys Asp Asp Pro Lys Glu Arg Asp Asp Ile Leu
420 425 430
Arg Ser Leu Gly Glu Ile Ser Ala Leu Thr Ser Lys Leu Ala Asp Leu
435 440 445
Arg Arg Gln Gly Lys Gly Asp Ser Pro Glu Ala Arg Ala Leu Ala Lys
450 455 460
Gln Val Ala Thr Ala Leu Gln Asn Leu Gln Thr Lys Thr Asn Arg Ala
465 470 475 480
Val Ala Asn Ser Arg Pro Ala Lys Ala Ala Val His Leu Glu Gly Lys
485 490 495
Ile Glu Gln Ala Gln Arg Trp Ile Asp Asn Pro Thr Val Asp Asp Arg
500 505 510
Gly Val Gly Gln Ala Ala Ile Arg Gly Leu Val Ala Glu Gly His Arg
515 520 525
Leu Ala Asn Val Met Met Gly Pro Tyr Arg Gln Asp Leu Leu Ala Lys
530 535 540
Cys Asp Arg Val Asp Gln Leu Thr Ala Gln Leu Ala Asp Leu Ala Ala
545 550 555 560
Arg Gly Glu Gly Glu Ser Pro Gln Ala Arg Ala Leu Ala Ser Gln Leu
565 570 575
Gln Asp Ser Leu Lys Asp Leu Lys Ala Arg Met Gln Glu Ala Met Thr
580 585 590
Gln Glu Val Ser Asp Val Phe Ser Asp Thr Thr Thr Pro Ile Lys Leu
595 600 605
Leu Ala Val Ala Ala Thr Ala Pro Pro Asp Ala Pro Asn Arg Glu Glu
610 615 620
Val Phe Asp Glu Arg Ala Ala Asn Phe Glu Asn His Ser Gly Lys Leu
625 630 635 640
Gly Ala Thr Ala Glu Lys Ala Ala Ala Val Gly Thr Ala Asn Lys Ser
645 650 655
Thr Val Glu Gly Ile Gln Ala Ser Val Lys Thr Ala Arg Glu Leu Thr
660 665 670
Pro Gln Val Val Ser Ala Ala Arg Ile Leu Leu Arg Asn Pro Gly Asn
675 680 685
Gln Ala Ala Tyr Glu His Phe Glu Thr Met Lys Asn Gln Trp Ile Asp
690 695 700
Asn Val Glu Lys Met Thr Gly Leu Val Asp Glu Ala Ile Asp Thr Lys
705 710 715 720
Ser Leu Leu Asp Ala Ser Glu Glu Ala Ile Lys Lys Asp Leu Asp Lys
725 730 735
Cys Lys Val Ala Met Ala Asn Ile Gln Pro Gln Met Leu Val Ala Gly
740 745 750
Ala Thr Ser Ile Ala Arg Arg Ala Asn Arg Ile Leu Leu Val Ala Lys
755 760 765
Arg Glu Val Glu Asn Ser Glu Asp Pro Lys Phe Arg Glu Ala Val Lys
770 775 780
Ala Ala Ser Asp Glu Leu Ser Lys Thr Ile Ser Pro Met Val Met Asp
785 790 795 800
Ala Lys Ala Val Ala Gly Asn Ile Ser Asp Pro Gly Leu Gln Lys Ser
805 810 815
Phe Leu Asp Ser Gly Tyr Arg Ile Leu Gly Ala Val Ala Lys Val Arg
820 825 830
Glu Ala Phe Gln Pro Gln Glu Pro Asp Phe Pro Pro Pro Pro Pro Asp
835 840 845
Leu Glu Gln Leu Arg Leu Thr Asp Glu Leu Ala Pro Pro Lys Pro Pro
850 855 860
Leu Pro Glu Gly Glu Val Pro Pro Pro Arg Pro Pro Pro Pro Glu Glu
865 870 875 880
Lys Asp Glu Glu Phe Pro Glu Gln Lys Ala Gly Glu Val Ile Asn Gln
885 890 895
Pro Met Met Met Ala Ala Arg Gln Leu His Asp Glu Ala Arg Lys Trp
900 905 910
Ser Ser Lys Pro Gly Ile Pro Ala Ala Glu Val Gly Ile Gly Val Val
915 920 925
Ala Glu Ala Asp Ala Ala Asp Ala Ala Gly Phe Pro Val Pro Pro Asp
930 935 940
Met Glu Asp Asp Tyr Glu Pro Glu Leu Leu Leu Met Pro Ser Asn Gln
945 950 955 960
Pro Val Asn Gln Pro Ile Leu Ala Ala Ala Gln Ser Leu His Arg Glu
965 970 975
Ala Thr Lys Trp Ser Ser Lys Gly Asn Asp Ile Ile Ala Ala Ala Lys
980 985 990
Arg Met Ala Leu Leu Met Ala Glu Met Ser Arg Leu Val Arg Gly Gly
995 1000 1005
Ser Gly Thr Lys Arg Ala Leu Ile Gln Cys Ala Lys Asp Ile Ala Lys
1010 1015 1020
Ala Ser Asp Glu Val Thr Arg Leu Ala Lys Glu Val Ala Lys Gln Cys
1025 1030 1035 1040
Thr Asp Lys Arg Ile Arg Thr Asn Leu Leu Gln Val Cys Glu Arg Ile
1045 1050 1055
Pro Thr Ile Ser Thr Gln Leu Lys Ile Leu Ser Thr Val Lys Ala Thr
1060 1065 1070
Met Leu Gly Arg Thr Asn Ile Ser Asp Glu Glu Ser Glu Gln Ala Thr
1075 1080 1085
Glu Met Leu Val His Asn Ala Gln Asn Leu Met Gln Ser Val Lys Glu
1090 1095 1100
Thr Val Arg Glu Ala Glu Ala Ala Ser Ile Lys Ile Arg Thr Asp Ala
1105 1110 1115 1120
Gly Phe Thr Leu Arg Trp Val Arg Lys Thr Pro Trp Tyr Gln
1125 1130
<210> 14
<211> 222
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 粘附斑蛋白（VCL）
<400> 14
Met Pro Pro Ala Phe Ile Lys Val Glu Asn Ala Cys Thr Lys Leu Val
1 5 10 15
Gln Ala Ala Gln Met Leu Gln Ser Asp Pro Tyr Ser Val Pro Ala Arg
20 25 30
Asp Tyr Leu Ile Asp Gly Ser Arg Gly Ile Leu Ser Gly Thr Ser Asp
35 40 45
Leu Leu Leu Thr Phe Asp Glu Ala Glu Val Arg Lys Ile Ile Arg Val
50 55 60
Cys Lys Gly Ile Leu Glu Tyr Leu Thr Val Ala Glu Val Val Glu Thr
65 70 75 80
Met Glu Asp Leu Val Thr Tyr Thr Lys Asn Leu Gly Pro Gly Met Thr
85 90 95
Lys Met Ala Lys Met Ile Asp Glu Arg Gln Gln Glu Leu Thr His Gln
100 105 110
Glu His Arg Val Met Leu Val Asn Ser Met Asn Thr Val Lys Glu Leu
115 120 125
Leu Pro Val Leu Ile Ser Ala Met Lys Ile Phe Val Thr Thr Lys Asn
130 135 140
Ser Lys Asn Gln Gly Ile Glu Glu Ala Leu Lys Asn Arg Asn Phe Thr
145 150 155 160
Val Glu Lys Met Ser Ala Glu Ile Asn Glu Ile Ile Arg Val Leu Gln
165 170 175
Leu Thr Ser Trp Asp Glu Asp Ala Trp Ala Ser Lys Val Arg Val Leu
180 185 190
Ser Gly Glu Ile Ser Lys Ile Pro Asn Ser Pro Trp Leu Gly Val Leu
195 200 205
Ile Gly Thr Cys Leu Ile Leu Tyr Leu Val Ile Phe Val Ala
210 215 220
<210> 15
<211> 212
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 前原内皮素1（ET-1）
<400> 15
Met Asp Tyr Leu Leu Met Ile Phe Ser Leu Leu Phe Val Ala Cys Gln
1 5 10 15
Gly Ala Pro Glu Thr Ala Val Leu Gly Ala Glu Leu Ser Ala Val Gly
20 25 30
Glu Asn Gly Gly Glu Lys Pro Thr Pro Ser Pro Pro Trp Arg Leu Arg
35 40 45
Arg Ser Lys Arg Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys Val
50 55 60
Tyr Phe Cys His Leu Asp Ile Ile Trp Val Asn Thr Pro Glu His Val
65 70 75 80
Val Pro Tyr Gly Leu Gly Ser Pro Arg Ser Lys Arg Ala Leu Glu Asn
85 90 95
Leu Leu Pro Thr Lys Ala Thr Asp Arg Glu Asn Arg Cys Gln Cys Ala
100 105 110
Ser Gln Lys Asp Lys Lys Cys Trp Asn Phe Cys Gln Ala Gly Lys Glu
115 120 125
Leu Arg Ala Glu Asp Ile Met Glu Lys Asp Trp Asn Asn His Lys Lys
130 135 140
Gly Lys Asp Cys Ser Lys Leu Gly Lys Lys Cys Ile Tyr Gln Gln Leu
145 150 155 160
Val Arg Gly Arg Lys Ile Arg Arg Ser Ser Glu Glu His Leu Arg Gln
165 170 175
Thr Arg Ser Glu Thr Met Arg Asn Ser Val Lys Ser Ser Phe His Asp
180 185 190
Pro Lys Leu Lys Gly Lys Pro Ser Arg Glu Arg Tyr Val Thr His Asn
195 200 205
Arg Ala His Trp
210
<210> 16
<211> 195
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 前原内皮素1（ET-1）
<400> 16
Ala Pro Glu Thr Ala Val Leu Gly Ala Glu Leu Ser Ala Val Gly Glu
1 5 10 15
Asn Gly Gly Glu Lys Pro Thr Pro Ser Pro Pro Trp Arg Leu Arg Arg
20 25 30
Ser Lys Arg Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys Val Tyr
35 40 45
Phe Cys His Leu Asp Ile Ile Trp Val Asn Thr Pro Glu His Val Val
50 55 60
Pro Tyr Gly Leu Gly Ser Pro Arg Ser Lys Arg Ala Leu Glu Asn Leu
65 70 75 80
Leu Pro Thr Lys Ala Thr Asp Arg Glu Asn Arg Cys Gln Cys Ala Ser
85 90 95
Gln Lys Asp Lys Lys Cys Trp Asn Phe Cys Gln Ala Gly Lys Glu Leu
100 105 110
Arg Ala Glu Asp Ile Met Glu Lys Asp Trp Asn Asn His Lys Lys Gly
115 120 125
Lys Asp Cys Ser Lys Leu Gly Lys Lys Cys Ile Tyr Gln Gln Leu Val
130 135 140
Arg Gly Arg Lys Ile Arg Arg Ser Ser Glu Glu His Leu Arg Gln Thr
145 150 155 160
Arg Ser Glu Thr Met Arg Asn Ser Val Lys Ser Ser Phe His Asp Pro
165 170 175
Lys Leu Lys Gly Lys Pro Ser Arg Glu Arg Tyr Val Thr His Asn Arg
180 185 190
Ala His Trp
195
<210> 17
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 前原内皮素1（ET-1）
<400> 17
Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His
1 5 10 15
Leu Asp Ile Ile Trp
20
<210> 18
<211> 45
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 前原内皮素1（ET-1）
<400> 18
Arg Ser Ser Glu Glu His Leu Arg Gln Thr Arg Ser Glu Thr Met Arg
1 5 10 15
Asn Ser Val Lys Ser Ser Phe His Asp Pro Lys Leu Lys Gly Lys Pro
20 25 30
Ser Arg Glu Arg Tyr Val Thr His Asn Arg Ala His Trp
35 40 45
<210> 19
<211> 38
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 前原内皮素1（ET-1）
<400> 19
Cys Ser Cys Ser Ser Leu Met Asp Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His
1 5 10 15
Leu Asp Ile Ile Trp Val Asn Thr Pro Glu His Val Val Pro Tyr Gly
20 25 30
Leu Gly Ser Pro Arg Ser
35
<210> 20
<211> 116
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> 降钙素原（PCT）
<400> 20
Ala Pro Phe Arg Ser Ala Leu Glu Ser Ser Pro Ala Asp Pro Ala Thr
1 5 10 15
Leu Ser Glu Asp Glu Ala Arg Leu Leu Leu Ala Ala Leu Val Gln Asp
20 25 30
Tyr Val Gln Met Lys Ala Ser Glu Leu Glu Gln Glu Gln Glu Arg Glu
35 40 45
Gly Ser Ser Leu Asp Ser Pro Arg Ser Lys Arg Cys Gly Asn Leu Ser
50 55 60
Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe Asn Lys Phe His Thr
65 70 75 80
Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro Gly Lys Lys Arg Asp
85 90 95
Met Ser Ser Asp Leu Glu Arg Asp His Arg Pro His Val Ser Met Pro
100 105 110
Gln Asn Ala Asn
115
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> ICAM1的SRM肽
<400> 21
Leu Leu Gly Ile Glu Thr Pro Leu Pro Lys
1 5 10
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> AHSG的SRM肽
<400> 22
Phe Ser Val Val Tyr Ala Lys
1 5
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> CPN1的SRM肽
<400> 23
Val Gln Asn Glu Cys Pro Gly Ile Thr Arg
1 5 10
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> FABP1的SRM肽
<400> 24
Ala Ile Gly Leu Pro Glu Glu Leu Ile Gln Lys
1 5 10
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> HRG的SRM肽
<400> 25
Asp Gly Tyr Leu Phe Gln Leu Leu Arg
1 5
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> PIGR的SRM肽
<400> 26
Cys Gly Leu Gly Ile Asn Ser Arg
1 5
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> RAP1A/RAP1B/RAPBL的SRM肽
<400> 27
Glu Gln Gly Gln Asn Leu Ala Arg
1 5
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> THBS1的SRM肽
<400> 28
Phe Val Phe Gly Thr Thr Pro Glu Asp Ile Leu Arg
1 5 10
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<223> VCL的SRM肽
<400> 29
Gly Asn Asp Ile Ile Ala Ala Ala Lys
1 5

Claims (18)

1.一种用于个体中的真菌感染的诊断、预后、风险评估和/或疗法监测的方法，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：细胞间粘附分子1(ICAM1)、α-2-HS-糖蛋白(AHSG)、羧基肽酶N催化链1(CPN1)、脂肪酸结合蛋白质1(FABP1)、富含组氨酸的糖蛋白(HRG)、聚合免疫球蛋白受体(PIGR)、ras相关蛋白质1(RAP1)、凝血栓蛋白-1(THBS1)、粘着斑蛋白(VCL)和内皮素1(ET-1)，
其中，所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中真菌感染的存在、产生风险、严重程度和/或类型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是用于个体中的侵袭性真菌感染的诊断，其包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体中侵袭性真菌感染的存在。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是用于评估个体是否需要抗真菌治疗和/或抗真菌治疗的调节，其中所述方法包含以下步骤：
确定所述个体的样品中的至少一种选自由以下组成的组的生物标记物的水平：ICAM1、AHSG、CPN1、FABP1、HRG、PIGR、RAP1、THBS1、VCL和ET-1或其片段，
其中所述至少一种生物标记物的水平指示所述个体需要接受抗真菌治疗。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少确定以下生物标记物的水平：
a)ICAM1和THBS1；
b)ICAM1和VCL；或
c)ICAM1、THBS1和VCL。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述侵袭性真菌感染是急性、严重真菌感染，尤其全身性真菌感染、真菌血症或多灶性感染。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的水平是在所述个体被诊断罹患或产生真菌感染或所述个体被诊断患有危急性疾病病况之后和/或在所述个体被准许入住医疗场所，优选ICU或医院之后确定。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中比较所述至少一种生物标记物的水平与所述至少一种生物标记物的参考值，其中
(i)当所述生物标记物是选自由ICAM1、FABP1、PIGR和ET-1组成的组时，所述样品中高于所述参考值的水平指示所述个体中存在侵袭性真菌感染；或
(ii)当所述生物标记物是选自由AHSG、CPN1、HRG、RAP1、THBS1和VCL组成的组时，所述个体的样品中低于所述参考值的水平指示所述个体中存在侵袭性真菌感染。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述参考值是来源于未患有所述侵袭性真菌感染和不具有真菌定植的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述参考值是来源于未患有所述侵袭性真菌感染和具有真菌定植的参考个体或参考个体群体的样品中的相应生物标记物的水平。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是具有增加的产生或罹患侵袭性真菌感染的风险的个体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述个体患有危急性疾病病况。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是在器官移植，如肝脏移植之后的个体。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述个体是选自由以下组成的组的个体：
(i)患有至少一种慢性或急性病毒性或细菌感染的患者；尤其局部和/或全身性细菌和/或病毒感染；
(ii)患有混合细菌和病毒感染的患者；
(iii)具有免疫抑制、免疫反应受损或免疫系统失调的患者，尤其全身炎性反应综合症(SIRS)、败血症、重度败血症、伴有器官功能障碍或败血性休克的感染和/或身体的两个或更多个部位的真菌定植。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中还确定一种或多种其它生物标记物和/或临床评分和/或临床参数和/或感染参数的水平，优选地，其中
(i)所述一种或多种其它生物标记物选自由以下组成的组：
C-反应蛋白质(CRP)；细胞因子，如TNF-α，例如白介素，如IL-10、IL-6、IL-22、IL17A和IL-17B、白介素-1β；降钙素原(PCT)；TRAIL；NGAL；
MX1；PSP；心房利钠肽(ANP、原ANP)；精氨酸升压素(AVP、原AVP、和肽素)；血管收缩素II；葡聚糖；干扰素γ(INF-γ)；特异性真菌相关肽或片段，例如来自菌丝、菌丝体、孢子、细胞壁，如β-D-葡聚糖、甘露聚糖或半乳甘露聚糖；和粘附分子，如VCAM；和/或
(ii)所述个体的所述一种或多种临床评分选自由以下组成的组：序贯性器官衰竭评估评分(SOFA)、简化急性生理学评分(SAPSII评分)、急性生理学和慢性健康评估II(APACHEII)评分和肺炎严重指数(PSI)评分；和/或
(iii)所述一种或多种临床参数选自由以下组成的组：年龄；性别；家族史；种族；体重；身体质量指数(BMI)；收缩血压；舒张血压；心率；温度；
医疗介入的持续时间，例如手术时间或机械通气的持续时间；手术程序；药物，尤其抗细菌疗法、抗真菌疗法、抑制素疗法或免疫抑制剂疗法；和/或
(iv)所述一种或多种感染参数选自由以下组成的组：白细胞计数、中性粒细胞计数、来自所述个体的身体的一个或不同位置的分离物或培养物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中确定生物标记物ICAM1和PCT。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过质谱或在免疫分析法中，优选在免疫分析法中确定所述生物标记物的水平，其中所述至少一种生物标记物的水平是使用选自由以下组成的组的方法确定：发光免疫分析法(LIA)、放射免疫分析法(RIA)、化学发光和荧光免疫分析法、酶免疫分析法(EIA)、酶联免疫分析法(ELISA)、基于发光的珠粒阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列分析法、快速测试形式、测试条、自动免疫分析法系统、均质或异质免疫分析法形式和罕见穴状化合物分析法。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包含伴随疗法的对所述患者的样品中的真菌感染，优选侵袭性真菌感染的过程和/或严重程度的诊断和/或风险分级；其中调节所述疗法以包含给予合适的抗感染治疗剂，如常用的抗真菌治疗剂。
18.一种用于治疗个体中的侵袭性真菌感染的抗真菌剂，其中如果由根据权利要求1至17中任一项所述的方法诊断或预测所述个体患有侵袭性真菌感染，那么向所述个体给予所述抗真菌剂。
CN201980042440.4A 2018-06-01 2019-05-31 用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物 Pending CN112334773A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18175538.0 2018-06-01
EP18175538 2018-06-01
PCT/EP2019/064198 WO2019229241A1 (en) 2018-06-01 2019-05-31 Biomarkers for the diagnosis of invasive fungal infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112334773A true CN112334773A (zh) 2021-02-05

Family

ID=62495699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980042440.4A Pending CN112334773A (zh) 2018-06-01 2019-05-31 用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210349089A1 (zh)
EP (1) EP3803396B1 (zh)
CN (1) CN112334773A (zh)
WO (1) WO2019229241A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113406334A (zh) * 2021-06-02 2021-09-17 浙江省人民医院 一种dlbcl相关的生物标记组合物及其应用、dlbcl预后的效果预测模型

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114606308A (zh) * 2022-01-26 2022-06-10 江门市中心医院 脓毒症ards的预后与治疗标志物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150011017A1 (en) * 2006-12-20 2015-01-08 Brahms Gmbh Diagnosis and risk stratification by means of the novel marker ct-proadm

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1355159A1 (de) 2002-04-19 2003-10-22 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Verwendungen von Fragmenten der Carbamoylphosphat Synthetase 1 (CPS 1) für die Diagnose von Entzündungserkrankungen und Sepsis
ITRM20040223A1 (it) * 2004-05-07 2004-08-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Medicamento per il trattamento delle infezioni fungine, in particolare dell'aspergillosi.
DE102006021406B4 (de) 2006-05-08 2008-08-07 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft In vitro Verfahren zur Früherkennung von arznei- und suchtmittelinduzierten Leberschäden und zur Erkennung der bereits erreichten Stufe der Leberschädigung
EP2108958A1 (en) 2008-04-09 2009-10-14 B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft Pro-Endothelin-1 for the prediction of impaired peak oxygen consumption
US20160041153A1 (en) * 2008-11-12 2016-02-11 Kirk Brown Biomarker compositions and markers
US8821876B2 (en) * 2009-05-26 2014-09-02 Duke University Methods of identifying infectious disease and assays for identifying infectious disease
EP2788371A2 (en) 2011-12-08 2014-10-15 Biocartis NV Biomarkers and test panels useful in systemic inflammatory conditions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150011017A1 (en) * 2006-12-20 2015-01-08 Brahms Gmbh Diagnosis and risk stratification by means of the novel marker ct-proadm

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGEL GONZALEZ: "Expression of adhesion molecules in lungs of mice infected with Paracoccidioides brasiliensis conidia", ELSEVIER SAS, vol. 7, no. 4, pages 666 - 673 *
ERNST KRISTIAN RØDLAND: "Systemic biomarkers of inflammation and haemostasis in patients with chronic necrotizing pulmonary aspergillosis"，Ernst Kristian Rødland，BMC Infectious Diseases", BMC INFECTIOUS DISEASES, vol. 12, no. 1, pages 144 *
SEBASTIAN O. DECKER: "Immune-Response Patterns and Next Generation Sequencing Diagnostics for the Detection of Mycoses in Patients with Septic Shock—Results of a Combined Clinical and Experimental Investigation", INT. J. MOL. SCI, vol. 18, no. 8, pages 1796, XP055533935, DOI: 10.3390/ijms18081796 *
SHAWKY ELMORSY: "Sinus aspirates in chronic rhinosinusitis: fungal colonization of paranasal sinuses, evaluation of ICAM-1 and IL-8 and studying of immunological effect of long-term macrolide therapy", ORIGINAL CONTRIBUTION, vol. 48, no. 3, pages 312 - 317, XP009506688, DOI: 10.4193/Rhin09.140 *
YARED H KIDANE: "Computational approaches for discovery of common immunomodulators in fungal infections: towards broad-spectrum immunotherapeutic interventions", BMC MICROBIOLOGY, vol. 13, no. 1, pages 1471 - 2180 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113406334A (zh) * 2021-06-02 2021-09-17 浙江省人民医院 一种dlbcl相关的生物标记组合物及其应用、dlbcl预后的效果预测模型

Also Published As

Publication number Publication date
EP3803396B1 (en) 2023-03-01
EP3803396A1 (en) 2021-04-14
US20210349089A1 (en) 2021-11-11
WO2019229241A1 (en) 2019-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Müller et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit
US11041864B2 (en) Method for prediction of prognosis of sepsis
Rajkumari et al. Procalcitonin as a predictor of sepsis and outcome in severe trauma patients: a prospective study
US9910052B2 (en) Method of diagnosing and treating infectious disseminated intravascular coagulation
US20210109117A1 (en) Workflow for risk assessment and patient management using procalcitonin and midregional-proadrenomedullin
CN112334773A (zh) 用于诊断侵袭性真菌感染的生物标记物
Paraskevas et al. Presepsin in the diagnosis of sepsis
US9506923B2 (en) Method of diagnosing surgical site infections
US20140120174A1 (en) Methods of prognosis and diagnosis of sepsis
CN111094981B (zh) Pct和pro-adm作为监测抗生素治疗的标记物
WO2021024856A1 (ja) 間質性肺炎のタンパク質診断バイオマーカー
CN111656189A (zh) 基于合并症患者的降钙素原的抗生素疗法指导
Komatsuda et al. Serum procalcitonin levels in patients with myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated glomerulonephritis
US11592450B2 (en) Diagnosis and risk stratification of fungal infections
US20230160893A1 (en) Pro-adrenomedullin for prognosing disease progression in severe acute respiratory syndrome (sars)
JP2021129513A (ja) びまん性肺胞障害型薬剤性間質性肺炎のｍｉＲＮＡ診断バイオマーカー
CN112236678A (zh) 用于多发伤患者的创伤相关并发症预后的pro-adm
RU2782305C2 (ru) Про-адм в качестве маркера мониторинга терапии для критически больных пациентов
CN111065927B (zh) 作为危重患者的治疗监测标记物的pro-adm
Mahmoodpoor et al. Procalcitonin May Not Discriminate Between Sepsis and Non-Infective Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) in Heterogonous Critically Ill Patients

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination