JP2005521882A - 敗血症の早期検出 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、敗血症などの全身炎症状態を発症するリスクのある患者を同定する方法と試薬とに関する。
患者における疾患状態の存在の早期検出は、典型的には、より効果的な治療的処置を可能にし、疾患が進行期に至るまで認識されない場合に生じる場合と比較して望ましい臨床成果が得られる。残念なことに、多くの場合において疾患症状の早期検出は難しく、疾患の臨床的疑いが生じる前に疾患が比較的進行している場合がある。
本発明は早期敗血症を検出するための方法、試薬およびキットを提供する。本発明は、敗血症に進行する患者を検出する改善された方法は、ある期間にわたって複数の好適な生物学的マーカーをモニターし、その期間にわたってマーカーの極端な値の統計学的尺度を各マーカーについて個別に算出し、マーカーの統計値の組み合わせに基づいて早期敗血症を検出することによって得ることができるという発見による。
a)ある期間にわたって複数の生物学的マーカーをモニターするステップと、
b)その期間にわたってマーカーの極端な値の統計学的尺度を各マーカーについて個別に算出するステップと、
c)組み合わせたマーカー統計値に決定規則を適用して、患者の早期敗血症を検出するステップと
を含む方法を提供する。
以下の定義は明確にするために提供されており、限定するものと考慮されるべきではない。記載されている場合を除いて、本明細書において使用する技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を持つことが意図されている。
・体温>38℃(100.4°F)または<36℃(96.8°F)、
・心拍数(HR)>90拍/分、
・呼吸数(RR)>20呼吸/分もしくはPCO2<32mmHgまたは人工呼吸器を必要とする、および
・白血球数(WBC)>12.0×109/Lもしくは<4.0×109/Lまたは>10%未成熟型(バンド)。これはSIRSのコンセンサス定義となり、この定義は今後改良されてもまたは改善された定義によって取って代わられてもよいことが認識されている。本発明の定義は現在の臨床実践を明確にするために本明細書において使用されており、本発明の重要な態様となるものではない。
本発明の方法は、患者の早期敗血症を検出する方法であって、
d)ある期間にわたって、複数の生物学的マーカーをモニターするステップと、
e)ある期間にわたって、各マーカーについてマーカーの極端な値の統計学的尺度を個別に算出するステップと、
f)マーカーの統計値の組み合わせに決定規則を適用して患者の早期敗血症を検出するステップと
を含む方法を提供する。
本発明の方法において有用な生物学的マーカーは、例えば、白血球数、細胞表面マーカーおよび可溶性マーカーを含む、感染症または他の重症の臨床的損傷に反応する免疫系の状態を示すものである。生物学的マーカーは、可溶性もしくは細胞表面タンパク質などの患者から入手可能な任意の分子または体温、呼吸数、脈拍、年齢、血圧、白血球数等などの任意の測定可能な生理学的および/または臨床学的パラメーターを含んでもよい。
本発明の方法において、蓄積したマーカーデータに決定基準を適用する前に、少なくとも2回の測定を含む所定の期間にわたって患者をモニターする。モニタリングは、典型的には、毎日、1時間ごとまたは1日以上にわたって多数回などの規則的に反復される生物学的マーカーの測定に関係する。マーカーを測定する期間および期間中に各マーカーを測定する頻度は、モニタリング開始時の患者の来院、患者の進行およびモニタリングのために選択する特定のマーカーによって必ずしも同じではない。いくつかの例において、マーカーの測定は1日のうちの数時間、1日または複数の日数にわたって1時間ごとの頻度またはそれより長い時間の頻度で実施される。モニタリングの期間および頻度は各患者または各マーカーについて同じである必要はない。さらに、モデル構築に使用するモニタリングの期間および頻度は、モデルから誘導される決定規則を、疾患の検出のために患者のマーカー測定値にその後適用する場合のモニタリングの期間および頻度と異なってもよい。
患者を所定の期間にわたってモニターして各マーカーの2つ以上の測定値を取ったら、所定の期間にわたるマーカーの極端な値の尺度である統計値を各マーカーについて算出する。極端な値の統計学的尺度は、例えば、一定の期間にわたるマーカーレベルまたは挿入した値の最大値または最小値、一定の期間にわたるマーカー測定値または挿入した値の増加または低下の最大値または最小値、閾値を越えてまたは閾値未満で消費される時間の最長時または最短時、2つ以上の経過時点の測定値または挿入値の変動の最大レベルまたは最小レベル、傾向線の最大傾斜または最小傾斜、連続していないと思われる局所的な最大値または最小値の平均等であってもよい。極端な値の特定の統計学的尺度の選択は、特に実施例に記載するように実験的に決定される。
各マーカーについて極端な値の統計学的尺度が算出されたら、以前に求められた決定規則をマーカー統計値に適用して早期敗血症の検出を実施して早期敗血症について患者を陽性または陰性と分類する。決定規則は、以下に一般的に記載するように作製した判別モデルから得られる。
判別モデルは、好ましくは、少なくとも1人の患者が臨床的に敗血症になるまで、SIRS陽性患者集団を経時的にモニターする対照検討において採取したマーカーデータから作製される。敗血症を発症するSIRS患者の亜集団(変換患者)のデータを、敗血症を発症しないSIRS患者の亜集団(未変換患者)のデータと比較する。典型的には、対照検討中に数多くの生物学的マーカーをモニターするが、これらのマーカーのサブセットだけを最終的な決定規則に使用することができる。最も簡単な例では、変換患者1人と未変換患者1人の2人の患者のマーカー測定値を判別モデルの構築に使用することができるが、一般に大多数の患者のマーカー測定が得られるとより優れた統計モデルが得られる。多くの対照集団の1つを検討に加えることは有用となる場合があり、判別モデルの作製に有用な追加の情報を提供することが理解される。
対照検討のデータを用いて判別モデルを作成したら、個々の患者のマーカー測定データにモデルを新たに適用して患者の早期敗血症の存在を検出することができる。典型的には、判別モデルによって作製される決定規則を患者のモニタリング中に反復して適用する。決定規則は、極端な値の再度算出された統計学的尺度に基づいてモニタリング中の測定時点ごとに新たに適用される。患者が早期敗血症に進行したと同定されるまでまたは患者が医療から開放されるか、もしくは敗血症のリスクにないと考えられるまで、各患者の測定ごとに決定規則を再度適用する。例えば、患者が病院またはICUに入院中の状況では、マーカー測定は、毎日採取する患者の血液試料で実施され、モデル決定規則は測定後毎日適用することができる。決定規則により早期敗血症が検出される場合には、患者の治療的処置を開始することができるかまたは患者を臨床試験において階層化することができる。数日間連続して患者をモニターしても早期敗血症が検出されない場合には、患者は病院またはICUから退院することができる。
本発明は、本発明の方法を実施するために使用可能なキットも提供する。本発明のキットは、敗血症のリスクにあると考えられる1人以上の患者から取られるマーカー測定値から1つ以上の患者データファイルを作製し、ある期間にわたってマーカー測定値の時間系列パターンをモデル化し、時間系列パターンから1つまたは複数の統計学的な特徴を抽出し、判別モデルの決定規則を患者データファイルに適用して1人以上の患者に早期敗血症が存在するかどうかを判定することができる、CDまたはフロッピィディスクなどのコンピュータ読取可能な媒体を含んでもよい。キットはまた、例えば、患者の血液試料採取または血液試料分離のためのバイアル、選択したマーカーなどの蛍光標識抗体のバイアルなどの染色機器、溶血溶液のバイアル、蛍光標識のためのQuantiBRITE(登録商標)較正ビーズ並びにある期間にわたる多数の経過時点における患者の血液試料の獲得、染色条件、溶血条件の印刷された取扱説明書並びにマーカーのフローサイトメトリー測定のための閾値決定およびゲーティングの取扱説明書などのモニタリングを実施するための試薬、装置および取扱説明書も含んでもよい。可溶性マーカーの場合には、キットはマルチウェルプレートを用いる1つ以上の固相「サンドイッチ」ELISAアッセイ、ウェルを洗浄する溶液のバイアル、関心対象のマーカーの標識抗体のバイアル、染色溶液のバイアル並びにウェルにマーカー試料を適用し、洗浄し、抗体を適用し、染色するための印刷の取扱説明書を含んでもよい。また、キットはまた、サイトメトリービーズアレイ製品などの材料を用いて可溶性マーカーの評価を可能にする機器を含んでもよい。
本発明の方法およびキットは、医師によって観察可能な明白な臨床症状の発現前に個々の患者において早期敗血症を検出する際に有用である。敗血症が早期検出されることにより、患者の死亡率を低下し、敗血症を発症する直前の患者に治療を絞ることができることによって患者の治療費を削減することができ、一般に臨床成果を改善することができる。敗血症の臨床的疑いが生じる少なくとも12〜24時間前に敗血症を検出することにより、治療が最も有用であると思われる時点において患者に抗生物質、抗炎症および/または他の治療的処置を投与することができる。
以下の実施例は、本発明を作製し、使用する方法についての完璧な開示および説明を当業者に提供するために提供されており、本発明者らが本発明者らの発明であると考えるものの範囲を限定する意図ではなく、以下の実験が実施した全ての実験または唯一の実験であることを示すことを意図していない。使用する数に関しては精度を確実にする努力を行ったが、いくぶんかの実験誤差および偏差は説明されるべきである。特に示さない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。以下の実施例に使用する特定の判別モデルは例示的であり、限定するものと考えるべきではない。本発明により他の種々の判別モデルも使用することができる。
フローサイトメトリーによる細胞表面マーカーの測定
細胞表面マーカー、HLA−DR、CD64およびCD11bをフローサイトメトリーによりアッセイした。フローサイトメトリーは、BD FACSComp(商標)ソフトウェアバージョン4.0およびBD CellQuest(商標)ソフトウェアバージョン3.1を備えるBD FACSCalibur(商標)フローサイトメトリーシステムおよびBD FACStation(商標)データ管理システムを使用して実施する。
可溶性マーカーの測定のためには、採血時から4時間以内に血漿を全血から分離する。血漿の分離は、全血を4℃において1800×gで20分間遠心分離し、その後血漿をピペットで取り出す。約225μlの血漿量を、色分けされた蓋つきのNALGENE(登録商標)低温バイアルに分注し、適当にラベルをつける。バイアルをFisher10×10低温ボックスに入れ、−70℃で凍結し、使用時まで−70℃で保存する。
SIRS患者および対照の選択
3つの別個の患者群および正常なドナーからなる1群を以下の実施例の対象とした。患者は全員18歳以上であり、全ての症例において適当な同意書の提出が得られた。
SICUの被験者は、2週間の検討期間中敗血症臨床的疑いについて毎日モニターした。敗血症の徴候および症状並びに識別基準は以下を含んだ。
・肺炎:発熱、白血球数(wbc)の上昇、痰の生成および胸部x線写真の新たな浸潤部位の4つのうち3つが見られる。
・創傷感染:発熱、疼痛、紅斑および膿性分泌液の4つのうち3つが見られる。
・尿路感染:細菌陽性と>10wbc/高倍率視野の両方が見られる。
・カテーテル性敗血症:発熱、紅斑、カテーテル部位の疼痛およびカテーテル部位の化膿の4つのうち3つが見られる。
・腹腔内膿瘍:発熱、wbcの上昇、液貯留のx線写真による証拠、吸引または手術によるドレナージによる培養陽性の4つ全てが見られる。
医師が培養を依頼し、実験的な抗生物質療法を開始するのが当然である程度に敗血症の臨床的疑いが十分に高くなった時点を「敗血症の臨床的疑いが生じた時点」と規定した。
血液試料は、SICUの各患者について、患者を検討対象とした日から毎日最長14日目間または患者が敗血症の臨床的疑いを発症するまで毎日採取した。敗血症の臨床的疑いに進行した患者については、その後3回の血液試料を採取したが、敗血症前のデータだけをモデル構築および試験に使用した。
実施例2に記載する臨床試験で得られたデータを以下に記載するように分析した。
1群:SICU入院中に敗血症の臨床的疑いを発症していないSIRS患者。これらの患者を「未変換患者」という。50人のSIRS患者のうち、27人が未変換患者であった。
2群:SICU入院中に敗血症の臨床的疑いを発症したSIRS患者。これらの患者を「変換患者」という。50人のSIRS患者のうち、23人が変換患者であった。23人の変換患者のうち、20人は培養によって敗血症と確認され(培養陽性敗血症)、3人は培養によって確認できなかった(培養陰性敗血症)。
3群:清潔手術対照群の15人の患者。
4群:12人の正常なドナーボランティア、すなわち、非入院対照群。
マーカーに応じた各マーカーの最大値または最小値を、患者をモニターした期間にわたって、変換患者を除いた各患者について算出した。変換患者については、各マーカーの最大値または最小値を、敗血症の臨床的疑いを発症する前日までの期間にわたって算出した。得られるモデルは敗血症の臨床的疑いの少なくとも前日の早期敗血症の予想値を提供することを目的としているので、敗血症の臨床的疑いの前日のカットオフを選択した。従って、敗血症の臨床的疑いが生じる少なくとも前日だけの患者データを考慮することが適当であった。一般に、適当なカットオフはモデルの目的の用途に基づいて選択される。
マーカーの最初の選択は、判別モデルにおいて有用である可能性が最も高いものを同定するために、対照検討のデータに基づいて実施した。この最初の選択は、マーカーの極端な値が、単独で考慮するとき、変換患者と未変換患者の間で統計学的に有意差があるかどうかを判定するための一変量統計試験を使用して実施した。
多変量判別モデルは、上記のように算出した極端なマーカー値の統計値から作製した。3群の患者のデータをモデルの作製に含めた。多変量判別モデルは、臨床的疑いを生じる前に敗血症のリスクが増加した患者を同定するために、最も高い感度および特異性について評価した。
分類木モデルは、内臓決定木関数を使用してSPLUS(登録商標)(MathSoft,Inc.,ケンブリッジ,マサチューセッツ州)を使用して作製した。ユーザーは決定木モデルを作製する際に使用する変数を選択し、決定木の最大サイズも指示する。決定木モデルを作製する際に使用する変数は、上記のように、変換患者と未変換患者の間で統計学的に有意差があることが見出されているものから選択した。決定木サイズが大きいと生物学的に非現実的なモデルとなったり、データを過度に細かく区分することになるので、決定木サイズは(ルートノードに加えて)4エンド(非分岐)ノードまでとした。
1.(max[CD64]+max[CD11b])>X AND min[HLA−DR]<Y
2.max[CD11b]>X AND min[HLA−DR]<Y
3.max[CD11b]>X AND max[CD64]>Y
4.max[CD64]>X AND min[HLA−DR]<Y、
5.(max[CD64]+max[CD11b])>X、
6.min[HLA−DR]<X
7.max[CD64]>X
8.max[CD11b]>X
ここで、XおよびYは、各モデルについて独立に求められた第1および第2の閾値であり、HLA−DRは特に単球で測定し、CD11bおよびCD64は共に特に好中球で測定する。
比較のために、所定のレベルの特異性について、第1のモデルの感度が第2のモデルの感度より大きい場合、または所定のレベルの感度について、第1のモデルの特異性が第2のモデルの特異性より大きい場合には、第1のモデルは第2のモデルより優れていると考えられる。上記のように、最小の特異性が90%となるデザイン基準を満たすために、本発明の最良モデルを作製した。従って、比較のために、判別モデル各々の性能は、最初に特異性レベルを選択し、次いで選択したレベルの特異性においてモデルの感度を求めることによって求めた。または、判別モデルの各々の性能は、最初に感度レベルを選択し、次いで選択したレベルの感度においてモデルの特異性を求めることによって求めることができるが、これは、所定の感度を達成するようにデザインするモデルにより一層適当であると思われる。このため、これらの別の比較は示していない。
分類木モデルによって作製される決定規則を使用して、患者をモニターし、サンプリング時点ごとに、2つのスコアを算出する。従って、分類木モデル1を使用して、
(max[CD64]+max[CD11b])>Xおよび
min[HLA−DR]<Y
(ここで、XおよびYは、分類木モデルから求められる第1および第2の閾値であり、最大値および最小値は、モニタリング開始時から現在の時点まで採取収集したデータに基づいて算出される)である場合に患者は早期敗血症を示すと同定される。
本発明の方法と比較するために、単一の日に得られたマーカーデータからも分類木モデルを作製した。従って、別個の分類木モデルが日ごとに作製され、本発明のモデルを使用して得られるモデルと比較するために日ごとの最良のモデルを選択した。1つの経過時点について収集したデータを考慮しているこれらのモデルは、時間の所定の部分における患者の状態に基づいているので、本明細書において「タイムスライス」モデルという。
マーカーの最初の選択は、判別モデルにおいて有用である可能性が最も高いようなマーカーを同定するために、一変量統計試験を使用して実施した。試験は、日々ごとのデータを別個に考慮することを除いて、本質的に上記のように実施した。試験はモニタリングの最初の3日間だけ実施した。それは、一部には、関連するサンプルサイズが、患者が敗血症に進行する日ごとに小さくなり、3日目以降には小さくなりすぎたからである。変換患者と未変換患者の間で統計学的に有意差があることを日ごとに試験したマーカー統計値を以下に示す。
適用可能な別の多変量判別技法の一例として、マーカー統計値を対数−直線判別モデルに適合した。対数変換を使用して、ガウス分布に近いマーカー値分布を作製した。具体的には、データを以下の対数−直線判別モデルに適合した:
S=A*log(max[CD64])+B*log(max[CD11b])+C*log(min[HLA−DR])
(ここで、A,BおよびCは判別モデルによって決定される係数である)。
1.2*log(max[CD64])+1*log(max[CD11b])−3.0*log(min[HLA−DR])>X
(ここで、Xは閾値である)。
上記実施例3では、事前選択の特異性レベルが90%となるように分類木モデルを作製した。この実施例は事前選択の感度レベルが少なくとも90%となるように作製した分類木モデルを記載している。モデルは同じセットのマーカーから作製した。
{(max[CD64]+max[CD11b])>X AND max[CD64]>Y}
または
{(max[CD64]+max[CD11b])<X AND min[HLA−DR]<Z}
(ここで、X、YおよびZは第1、第2および第3の閾値であり、HLA−DRは特に単球で測定し、CD11bおよびCD64は共に特に好中球で測定する)。
Claims (60)
- 患者の早期敗血症を検出する方法であって、
a)ある期間にわたって複数の生物学的マーカーをモニターするステップと、
b)前記期間にわたって前記マーカーの極端な値の統計学的尺度を各マーカーについて個別に誘導するステップと、
c)ステップ(b)のマーカー統計値に決定規則を適用して、前記患者の早期敗血症を検出するステップと
を含む方法。 - 前記複数の生物学的マーカーが白血球数、細胞表面マーカーおよび可溶性マーカーから選択される、請求項1記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーが、炎症性反応のマーカーおよび代償性抗炎症性反応のマーカーから選択される、請求項1記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーが、炎症性反応のマーカーおよび代償性抗炎症性反応のマーカーを含む、請求項1記載の方法。
- 前記炎症性反応のマーカーが好中球関連マーカーを含み、前記代償性抗炎症性反応のマーカーが単球関連マーカーを含む、請求項4記載の方法。
- 前記好中球関連マーカーがCD11bまたはCD64である、請求項5記載の方法。
- 前記単球関連マーカーがHLA−DRである、請求項5記載の方法。
- 前記好中球関連マーカーがCD11bまたはCD64であり、前記単球関連マーカーがHLA−DRである、請求項5記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーが活性化マーカーを含む、請求項1記載の方法。
- 前記活性化マーカーが接着分子である、請求項9記載の方法。
- 前記接着分子がインテグリンである、請求項10記載の方法。
- 前記接着分子がCD11bである、請求項11記載の方法。
- 前記接着分子が好中球上で発現されるCD11b分子である、請求項12記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーがFc受容体ファミリーの分子を含む、請求項1記載の方法。
- 前記Fc受容体ファミリーの分子がFcγ受容体である、請求項14記載の方法。
- 前記Fcγ受容体がCD64である、請求項15記載の方法。
- 前記Fcγ受容体が、好中球上で発現されるCD64である、請求項16記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーが単球不活性化のマーカーを含む、請求項1記載の方法。
- 前記単球不活性化のマーカーがMHCクラスII分子である、請求項18記載の方法。
- 前記MHCクラスII分子がHLA−DRである、請求項19記載の方法。
- 前記MHCクラスII分子が、単球上で発現されるHLA−DRである、請求項20記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーが免疫系活性化マーカーおよび免疫系不活性化マーカーを含む、請求項1記載の方法。
- 前記免疫系活性化マーカーが接着分子である、請求項22記載の方法。
- 前記接着分子がインテグリンである、請求項23記載の方法。
- 前記接着分子がCD11bである、請求項24記載の方法。
- 前記接着分子が好中球上で発現されるCD11bである、請求項25記載の方法。
- 前記免疫系活性化マーカーがFc受容体ファミリーの分子である、請求項22記載の方法。
- 前記Fc受容体ファミリーの分子がFcγ受容体である、請求項27記載の方法。
- 前記Fcγ受容体がCD64である、請求項28記載の方法。
- 前記Fcγ受容体が好中球上で発現されるCD64である、請求項29記載の方法。
- 免疫系不活性化マーカーがMHCクラスII分子である、請求項22記載の方法。
- 前記MHCクラスII分子がHLA−DRである、請求項31記載の方法。
- 前記MHCクラスII分子が単球上で発現されるHLA−DRである、請求項32記載の方法。
- 前記複数のマーカーが、CD11b、CD64、HLA−DR、インターロイキンタンパク質、腫瘍壊死因子受容体、C−反応性タンパク質およびプロラクチンからなる群から選択されるマーカーを含む、請求項1記載の方法。
- 前記複数のマーカーがCD11b、CD64およびHLA−DRを含む、請求項33記載の方法。
- 前記複数のマーカーが好中球関連CD11b、好中球関連CD64および単球関連HLA−DRを含む、請求項35記載の方法。
- 前記複数のマーカーが好中球関連CD11b、好中球関連CD64および単球関連HLA−DRである、請求項36記載の方法。
- 前記期間にわたってマーカーの極端な値の統計学的尺度である前記マーカーの統計値が各々、最大値、最小値、増加の割合の最大、増加の割合の最小、低下の割合の最大および低下の割合の最小、閾値を上回ってまたは下回って消費される最大時間、閾値を上回ってまたは下回って消費される最小時間、最大変動レベルおよび最小変動レベルからなる統計値の群から個別に選択される、請求項1記載の方法。
- 前記炎症性反応のマーカーの極端な値の統計尺度である前記マーカー統計値が最大値であり、前記抗−炎症反応の極端な値の統計尺度である前記マーカー統計値が最小値である、請求項4記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項1記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項4記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項22記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項33記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項34記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項35記載の方法。
- 前記決定規則が分類木である、請求項36記載の方法。
- 前記患者の早期敗血症を検出する方法であって、
a)ある期間にわたって、好中球関連CD11b、好中球関連CD64および単球関連HLA−DRを含むマーカーの発現をモニターするステップと、
b)前記好中球関連CD11b発現の最大値、前記好中球関連CD64発現の最大値および前記単球関連HLA−DR発現の最小値を含むマーカー統計値を個別に算出するステップと、
c)ステップ(b)のマーカー統計値に決定規則を適用して、前記患者の早期敗血症を検出するステップと
を含む方法。 - 前記決定規則が分類木である、請求項47記載の方法。
- 前記好中球関連CD11b発現の前記最大値と前記好中球関連CD64発現の前記最大値の合計が第1の閾値より大きく、前記単球関連HLA−DR発現の前記最小値が第2の閾値より小さい場合に前記分類木が早期敗血症を検出する、請求項48記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項1記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項4記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項22記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項33記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項34記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項35記載の方法。
- 前記決定規則が対数−線形判別モデルである、請求項36記載の方法。
- 前記複数の生物学的マーカーが、CD64タンパク質、CD11bタンパク質、HLAクラスII分子、CD54タンパク質、CD71タンパク質、CD86タンパク質、表面結合腫瘍壊死因子受容体(TNF−R)、パターン認識受容体、トール様受容体、インターロイキンIL−1、IL−2、IL−4、IL−6、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13およびIL−18、腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)、ネオプテリン、C−反応性タンパク質(CRP)、プロカルシトニン(PCT)、6−ケトF1α、トロンボキサンB2、ロイコトリエンB4、C3、C4、C5、D4およびE4、インターフェロンガンマ(IFNγ)、インターフェロンアルファ/ベータ(IFNα/β)、リンフォトキシンアルファ(LTα)、補体成分(C‘)、血小板活性化因子(PAF)、ブラジキニン、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージ阻止因子(MIF)、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)、可溶性腫瘍壊死因子受容体(sTNFr)、可溶性インターロイキン受容体sIL−1rおよびsIL−2r、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGFβ)、プロスタグランジンE2(PGE2)、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、インターフェロンα/β並びに前記タンパク質マーカーをコードするRNAおよびDNA分子を含むタンパク質マーカーから選択される、請求項1記載の方法。
- 前記炎症性反応のマーカーが、白血球数、接着分子、インテグリン、β2−インテグリン、CD11b、Fc受容体ファミリーの分子、Fcγ受容体、CD64、CRP、PCT、IFNγ、LTα、IL−1β、IL−2、IL8、IL−12、IL−18、TNF−α、C‘、LTB4、PAF、ブラジキニン、GM−CSFおよびMIFを含むタンパク質マーカー並びに前記タンパク質マーカーをコードするRNAおよびDNA分子から選択される、請求項4記載の方法。
- 前記代償性抗炎症性反応のマーカーが、単球不活性化の細胞表面マーカー、MHCクラスII分子、HLA−DR、HLA−DQ、IL−1ra、sTNFr、sIL−1r、TGFβ、IL−4、IL6、IL−10、IL−11、IL−13、PGE2、G−CSFおよびIFNα/βを含むタンパク質マーカー並びに前記タンパク質マーカーをコードするRNAおよびDNA分子から選択される、請求項4記載の方法。
- a)前記好中球関連CD11b発現の最大値と好中球関連CD64発現の最大値の合計が第1の閾値より大きく、前記好中球関連CD64発現の最大値が第2の閾値より大きく、または
b)前記好中球関連CD11b発現の前記最大値と前記好中球関連CD64発現の前記最大値の合計が前記第1の閾値より小さく、前記単球関連HLA−DRの発現の前記最小値が第3の閾値より小さい
場合に前記分類木が早期敗血症を検出する、請求項48記載の方法。
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