JP2006515670A - バイオマーカープロファイルを用いる敗血症またはsirsの診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、個体における敗血症またはその進行の段階を診断または予測する方法に関する。本発明はまた、全身性炎症反応症候群(SIRS)を診断する方法にも関する。
本発明は、ある単一時点における生物学的サンプルから得た1以上のバイオマーカーの測定を介して、敗血症の正確、迅速、かつ高感度の予測と診断を可能にする。これは、個体、特に敗血症を発生するリスクがあるか、敗血症を有するか、または敗血症を有すると思われる個体から、単一時点におけるバイオマーカープロファイルを得て、その個体からのバイオマーカープロファイルを参照バイオマーカープロファイルと比較することにより実施する。参照バイオマーカープロファイルは、例えば、敗血症を患っているかまたは敗血症の発症もしくは敗血症のある特定の進行段階のいずれかにある個体の集団(「参照集団」)から得ることができる。もしその個体からのバイオマーカープロファイルが参照集団からのバイオマーカープロファイルの特徴を適当に含有すれば、そこでその個体は、参照集団と同じように、敗血症になる機会がより高いか、敗血症を患っているか、または敗血症のある特定の進行段階にあると診断する。参照バイオマーカープロファイルはまた、SIRSを患う個体または感染を患うがSIRSを患ってない個体を含む個体の様々な集団から得ることができる。従って本発明は、臨床医が、とりわけ、SIRSを有しない患者、SIRSを有するが研究の時間枠内で敗血症を恐らく発生しない患者、敗血症を有する患者、または最終的に敗血症になるリスクを有する患者を決定することを可能にする。
本発明は、ある単一時点(「スナップショット」)においてまたは疾患進行の経過期間に個体から得た1以上の生物学的サンプルを利用して、敗血症の迅速、高感度、かつ正確な診断または予測を可能にする。好都合なことに、臨床症候群の発症前に敗血症を診断または予測することができるので、より効果的な治療介入が可能になる。
・38℃(100.4°F)を超えるかもしくは36℃(96.8°F)未満の体温;
・毎分90を超える心拍数;
・毎分20回を超える呼吸数もしくは32mmHg未満のPCO2もしくは機械的な通気(mechanical ventilation)の必要性;ならびに
・12.0x109/Lを超えるかもしくは4.0x109/L未満の、または10%を超える未成熟型バンドを有する白血球数。
一実施形態によれば、本発明の方法は、個体から採取した生物学的サンプルからバイオマーカーのプロファイルを得ることを含むものである。生物学的サンプルは、血液、血漿、血清、唾液、痰、尿、大脳脊髄液、細胞、細胞抽出物、組織サンプル、組織生検、糞便サンプルなどであってよい。参照バイオマーカープロファイルは、例えば、SIRS陰性個体、SIRS陽性個体、敗血症を発症しつつある個体および既に敗血症である個体からなる群から選択される個体の集団から取得することができる。既に敗血症である個体からの参照バイオマーカープロファイルは、敗血症の進行におけるいずれの段階、例えば感染、菌血症、重症敗血症、敗血症ショックまたはMODにおいて取得してもよい。
一実施形態においては、個体のバイオマーカープロファイルの参照バイオマーカープロファイルとの比較は、決定ルールを適用することを含む。決定ルールはデータ解析アルゴリズム、例えばコンピューターパターン認識アルゴリズムを含んでもよい。他の好適なアルゴリズムは、限定されるものでないが、ロジスティック回帰または特性値の分布差を検出するノンパラメトリックアルゴリズム(例えば、Wilcoxon符号付順位検定)を含む。決定ルールは、1、2、3、4、5、10、20種以上の特性に基づくものであってもよい。一実施形態においては、決定ルールは数百種以上の特性に基づく。決定ルールの適用はまた、分類ツリーアルゴリズムの使用を含むものであってもよい。例えば、参照バイオマーカープロファイルは少なくとも3つの特性を含み、それらの特性は分類ツリーアルゴリズムにおける予測因子である。データ解析アルゴリズムは集団内のメンバーシップ(またはクラス)を、少なくともほぼ60%、少なくともほぼ70%、少なくともほぼ80%および少なくともほぼ90%の正確度で予測する。
本発明の方法は、敗血症またはSIRSの診断または予測に役立つバイオマーカープロファイルの作製によって実施することができる。プロファイルを作製すれば、本発明を十分実施できるので、プロファイルを構成するバイオマーカーが既知である必要はないしまたは続いて同定する必要はない。
有用なバイオマーカーとして、未だ同定されてないまたは関連生理学的状態と関係があるバイオマーカーがありうると予想される。本発明の一態様においては、有用なバイオマーカーを、生物学的サンプルからのバイオマーカープロファイルの成分として同定する。かかる同定は、イムノアッセイまたは自動化されたミクロ配列決定法を含む当技術分野で周知の方法により行うことができる。
一実施形態においては、本明細書に記載した方法を用いて、特に敗血症を発生するリスクのあるSIRS患者をスクリーニングする。生物学的サンプルをSIRS陽性患者から採取し、そしてサンプルのバイオマーカーのプロファイルを、最終的に敗血症に進行したSIRS陽性個体からの参照プロファイルと比較する。患者のバイオマーカープロファイルの対応する敗血症に進行したSIRS陽性集団の参照プロファイルへの分類は、SIRS陽性患者が同様に敗血症に進行しうると診断することになる。次いで、治療体制を開始して敗血症の進行に先手を打つかまたは防止することができる。
次の実施例は、本発明が包含する実施形態の代表例であり、決して本発明が包含する対象を限定するものではない。
1.1. 受領して分析したサンプル
参照バイオマーカープロファイルを患者の2つの集団に対して確立した。第1集団(「SIRSグループ」)は、SIRSを発生しかつ「第1日」に本研究に入ったが、彼らの入院中に敗血症へ進行しなかった20人の患者である。第2集団(「敗血症グループ」)は、同様にSIRSを発生しかつ「第1日」に本研究に入ったが、本研究に入った後、少なくとも数日で敗血症へ進行した20人の患者である。血液サンプルを毎24時間、それぞれの研究グループから採取した。敗血症グループにおける敗血症の臨床上の疑いは、通常技術によって「時点0」に起こった。「時点−24時間」および「時点−48時間」は、敗血症グループにおいて敗血症発症の臨床的疑いに先立つそれぞれほぼ24時間前の時点およびほぼ48時間前の時点を表す。すなわち、敗血症グループからのサンプルは、研究に入った日(第1日)、敗血症の臨床的疑いに先立つほぼ48時間前(時点−48時間)、敗血症の臨床的疑いに先立つほぼ24時間前(時点−24時間)、ならびに敗血症発症の臨床的疑いの日(時点0)に採取したサンプルを含むものである。全部で160件の血液サンプル(20人の敗血症患者からのサンプル80件および20人のSIRS患者からのサンプル80件)を分析した。
血漿中では、相当な数の小分子がタンパク質と結合して、パターン作製法により検出される小分子の数を減少しうる。従って、タンパク質と結合しうる小分子を遊離した後、ほとんどのタンパク質を血漿サンプルから除去した。タンパク質を除去する適当な方法は、限定されるものでないが、氷冷メタノール、アセトニトリル(ACN)、ブタノール、またはトリクロロ酢酸(TCA)、または熱変性および酸加水分解を含む。この実施例においては、血漿を氷冷メタノールを用いて抽出した。メタノール抽出が好ましいのは、小分子の最高数の検出を得たからである。各血漿サンプルからの50μLを、100μLの氷冷100%メタノールと混合して、最終容積百分率67%のメタノールを得た。その溶液を60秒間攪拌した。次いでサンプルを4℃にて20分間インキュベートし、そしてタンパク質を12,000rpmにおける遠心分離により10分間沈降させた。上清を取除いて乾燥し、そして50μLの水中に再懸濁した。LC/MS分析の前に、抽出した血漿サンプルに2種の低分子量分子、スルファクロロピリダジンおよびオクタデシルアミンを加えた。これらの分子はイオン強度および滞留時間を正規化する内部標準として役立った。スルファクロロピリダジンはMSにより決定して285.0 Daのm/zを有しかつLCにより決定して44%ACNにて溶出し;オクタデシルアミンは270.3 Daのm/zを有しかつ89%ACNにて溶出する。
再懸濁した上清の10μLを、2.1x100mm C18 Waters Symmetry LCカラム(粒径=3.5μm;内孔径=100Å)上に注入した。次いでカラムを300μL/分で温度25℃にて0.1%ギ酸中のACNの3段階直線勾配を用いて溶出した。t=0〜0.5分の間、ACN濃度は9.75%〜24%であり;t=0.5〜20分の間、ACN濃度は24%〜90.5%であり;t=20〜27分の間、ACN濃度は90.5%〜92.4%であった。本明細書において上述の実験条件を「LC実験条件」と呼ぶ。LC実験条件のもとで、スルファクロロピリダジンは44%ACNで6.4分間の滞留時間にて溶出し、そしてオクタデシルアミンは89%ACNで14.5分間の滞留時間にて溶出した。次いでLCにより分画したサンプルを、直列でLCカラムに接続したAgilent MSD 1100四重極質量分析計(LC/ESI-MS)を用いてESI-MS処理にかけた。質量/電荷比(m/z)100または150〜1000 Daの範囲のイオンに対して、陽イオンモードにてキャピラリー電圧4000Vで質量分析データを得た。LC/ESI-MS分析をそれぞれのサンプルに対して3回実施した。データはそれぞれのイオンのm/z(ダルトン)と滞留時間(分)で(「m/z、滞留時間」で)表すことができて、ここでイオンの滞留時間は、直線ACN勾配の逆相カラムからの溶出に必要な時間である。しかし、ラン毎の滞留時間の僅かな変動を説明するために、データはまた、m/zとイオンがC18カラムから溶出するときのACN百分率(これは実験の可変性による大きく影響を受けないであろうイオンの固有物性を表す)で(「m/z、ACN百分率」で)表現することもできる。溶出時の滞留時間とACN百分率の間の関係は、次式:
0<t<0.5に対して、%ACN=28.5t+9.75;
0.5<t<20に対して、%ACN=3.4103(t−0.5)+24;および
20<t<27に対して、%ACN=0.27143(t−20)+90.5;
によって表現される。
数百のスペクトルの特性をそれぞれの血漿サンプルから分析した。類似の特性をスペクトルの間でアラインメントした。アラインメントアルゴリズムの選択は、本発明にとって重要でなく、当業者はこの目的に利用しうる様々なアラインメントアルゴリズムを知っている。全部で4930種の分光特性を分析した。この実施例の目的に対して、用語「特性」は、ある特定のイオンに対応する「ピーク」と互換的に使用する。異なる5個体から得たサンプルの代表的なピークを表1に示す。第1列は、括弧内に、m/zと各イオン溶出時のACN百分率をそれぞれ掲げた。残りの列は、それぞれの患者からの対応するイオンの正規化強度であり、これらは2つの内部標準の強度に対してその強度を正規化することにより決定した。400種を超えるピークが0.1より高い平均正規化強度を有した。
平均イオン強度の比較は、SIRSと敗血症患者の間の個々のイオン強度の差を効果的に強調する。1800を越える正規化イオン強度を、敗血症グループとSIRSグループに対して別々に平均した。敗血症グループまたはSIRSグループのいずれかで0.1より低い平均正規化強度を有するイオンは、両グループからのプロファイル中で0.1より大きい正規化強度を有するこれらのイオンとは分離して分析した。0.1より大きい正規化強度を有するほぼ400種のイオンについて、平均正規化強度の敗血症グループ対SIRSグループの比を決定した。これらのイオンの相対強度比の分布を図3に示す。
試験したバイオマーカープロファイルは、個体が敗血症の発症へ進行するとともに、一層より高いレベルで発現される特性と一層より低いレベルで発現される特性を提示した。これらの特性に対応するバイオマーカーは個体の感染および/または炎症に対する生物学的反応を特徴づけると考えられる。以上述べた理由により、これらのバイオマーカーは、個体における敗血症またはSIRSの状態を決定するための特に有用な予測因子を提供しうると考えられる。すなわち、ある個体由来の色々な生物学的サンプルから得たプロファイルにおけるこれらの特性の比較は、個体が重症敗血症へ進行しつつあるかどうかまたはSIRSが正常へ進行しつつあるかどうかを確立すると考えられる。
決定ルールが、比較的少数のバイオマーカープロファイルからの多数の特性に基づくとき、選択偏差が決定ルールの情報を与える特性の同定に影響を与えうる(Ambroiseら, Proc. Net'l Acad. Sci. USA 99:6562-66 (2002)を参照)。選択偏差はデータを用いて特性を選択するときに起こりうるので、性能は、選択プロセスにおいて可変性が考慮されなかった選択特性で条件付けして評価される。その結果、分類正確度の過剰評価が起こる。選択基準に対する補償をしないと、分類正確度は決定ルールが無作為入力パラメーターに基づくときですら100%に達しうる(同上)。選択偏差は性能評価プロセスで特性選択を含むことにより避けることができ、その性能評価プロセスは10回交差検定(cross-validation)またはブートストラップ手続き(bootstrap procedure)のいずれのタイプであってもよい(例えばHastieら(前掲)の7.10-7.11、を参照、これは本明細書に参照により組み入れられる)。
-2{Σln(P(敗血症))(敗血症事例に対する和)+Σln(P(SIRS))(SIRS事例に対する和)}
[式中、Pは規定したクラスに対するクラス確率である]
として定義される。実クラスに対するクラス確率が高いときは、デビアンスが最小化される。2つのモデルは所与のデータに対して同じ予測をなしうるが、好ましいモデルはより小さい予測デビアンスを有する。10回交差検定における10回の反復のそれぞれに対して、その反復中にモデル適合から外された事例について予測デビアンスを計算する。その結果として10個の不偏デビアンスを得る。典型的には、これらの10個のデビアンスを合計して全データセットについてのモデル性能の総括(すなわち、正確度)を作製する。実際には、異なる10個のモデルを適合させたので、交差検定はある特定モデルの性能を証明しない。どちらかといえば、10個のモデルを共通のモデル化プロセスにより作製し、交差検定はこのプロセスの性能を証明した。このプロセスから生じる第11番目のモデルは恐らく最初の10個のモデルと類似した予測性能を有しうる。10回交差検定の利用によって、100%未満のモデル性能を得るが、10回交差検定後に得た性能は、訓練セット以外のサンプルから得たバイオマーカープロファイルに応用する場合、生理学的に意味のある決定ルールの予測正確度をより厳密に反映すると予想される。
このデータを分析する1つの手法は、大きいデータセット中のパターンおよび関係を検索する分類ツリーアルゴリズムを利用する手法である。「分類ツリー」は、患者をクラスの1つに正確に配置するように設計した一連の質問を用いて、ある特定の患者を特定のクラス(例えば、敗血症またはSIRS)に分類する再帰的配分(recursive partition)である。それぞれの質問は、患者の症状が所与の予測因子を満たすかどうかを訊ね、それぞれの答えを利用して分類ツリーを下って利用者を手引きし、最後に患者があてはまるクラスを決定することができる。本明細書で用いる「予測因子(predictor)」は、特徴的なm/zとACN中のC18カラムからの溶出プロファイルを有する1つのイオンの特性(この実施例ではイオン強度)の値の範囲である。「状態(condition)」は、個体のバイオマーカープロファイル中の測定された特性の単一の特定値である。この実施例において、「クラス名」は敗血症およびSIRSである。従って、分類ツリー利用者は最初に、個体のバイオマーカープロファイル中の測定された第1イオン強度が第1イオンの予測範囲の所与の範囲内に入るかどうかを訊ねるであろう。第1質問に対する答えは、個体がSIRSまたは敗血症を有するかどうかを決定する手掛かりになりうる。それに対して、第1質問に対する答えはさらに利用者が個体のバイオマーカープロファイルの測定した第2イオン強度が第2イオンの予測範囲の所与の範囲内に入るかどうかを訊ねるように仕向けてもよい。再び、第2質問に対する答えは手掛かりになるかもしれないし、または、最終的に患者分類の決定するまでさらに分類ツリーを下るように仕向けるかもしれない。
多重追加回帰ツリー(MART)を用いる自動、フレキシブルモデル技術を利用して、特性のセットを2つの集団の1つに属するとして分類した。MARTモデルは、全ての予測に適用する定数を規定する初期オフセットを使い、続いて一連の回帰ツリーを用いる。その適合(fitting)は、それぞれのツリーの決定点の数、適合させるツリーの数、およびある特定のツリーがいかに根本的にMARTモデルに影響を与えうるかを規定する「グラニュラリティ定数(granularity constant)」により規定する。それぞれの繰返しに対して、回帰ツリーを適合させて適合判定基準の最も険しい下降方向を求める。その方向に、グラニュラリティ定数により規定した長さを有する1ステップを進める。従って、MARTモデルは「初期オフセット」+「回帰ツリーが与えるステップ」から構成される。観察値と予測値の間の差を再計算し、そしてサイクルを再び進めて、予測を漸進的に洗練させる。このプロセスを、予め定めたサイクル数またはある停止ルールが作動するまで続ける。
ロジスティック回帰はさらに、上記のLC/MS分析からのデータストリームを解析する他の手法を与える。「ピーク強度」を、スペクトルの所与のm/z位置に現れるピークの高さによって測定する。所与のm/z位置にピークが不在であるときは、「0」のピーク強度を割付ける。次いで、所与のm/zからのピーク強度の標準偏差(SD)を、組合わせたSIRSと敗血症の集団のスペクトルから得る。もしSIRSと敗血症集団の間でピーク強度の変化がなければ(すなわち、SD=0であれば)、そのピーク強度はさらに考慮しない。回帰分析の前に、当技術分野で周知の方法を用いてピーク強度をスケール変換(scale)する。スケール変換アルゴリズムは一般的にHastieら(前掲、第11章)に記載されている。
さらに他の方法においては、ノンパラメトリック検定、例えばWilcoxon符号付順位検定を用いて目的の個体バイオマーカーを同定することができる。バイオマーカープロファイル中の特性に、バイオマーカーが個体をある特定参照集団に属するとして分類できる確度を示す「p値」を割付ける。一般的に、予測価値を有するp値はほぼ0.05より低い。低いp値を有するバイオマーカーを用いて、それ自体により個体を分類することができる。あるいは、2種以上のバイオマーカーの組合わせを用いて個体を分類し、これらのバイオマーカーは相対的p値に基づいて選んでもよい。一般的に、より低いp値をもつバイオマーカーが所与のバイオマーカーの組合わせとして好ましい。このやり方で、少なくとも3、4、5、6、10、20または30種以上のバイオマーカーの組合わせを用いて個体を分類することもできる。当業者は、いずれの所与のバイオマーカーの相対的p値も、その参照集団のサイズに依存して変化しうることを理解するであろう。
2.1. 受領して分析したサンプル
上記のように、参照バイオマーカープロファイルを、第1集団を表す15患者(「SIRSグループ」)およびSIRSを発生して敗血症へ進行した第2集団を表す15患者(「敗血症グループ」)から得た。血液を患者から第1日、時点0、および時点−48時間に採取した。この場合、患者からの50〜75μL血漿サンプルを4バッチ:すなわちSIRS陽性であった5個体および10個体の2バッチ、ならびに敗血症陽性であった5個体および10個体の2バッチにプールした。それぞれのプールしたバッチからさらに6サンプルを分析した。
血漿サンプルを最初に免疫枯渇させて豊富なタンパク質、特に、一緒にサンプル中のタンパク質のほぼ85%(wt%)を構成するアルブミン、トランスフェリン、ハプトグロブリン、アンチトリプシン、IgG、およびIgAを除去した。免疫枯渇は、Multiple Affinity Removal System(多重アフィニティ除去システム)カラム(Agilent Technologies, Palo Alto, California)を用いて実施し、製造業者の指示書に従って使用した。上記6タンパク質の少なくとも95%を、血漿サンプルからこのシステムを用いて除去した。例えば、わずかほぼ0.1%のアルブミンしか枯渇したサンプル中に残らなかった。サンプル中に残ったわずか8%と見積られるタンパク質にはIgMおよびα-2マクログロブリンなどのタンパク質が高存在量で残存した。次いで分画した血漿サンプルを変性し、還元し、アルキル化し、そしてトリプシンを用いて、当技術分野で周知の方法を使って消化した。ほぼ2mgの消化したタンパク質をそれぞれのプールしたサンプルから得た。
トリプシン消化後のペプチドを次いでLCカラムを用いて分画し、LC/MS/MS配置で構成したAgilent MSD/トラップESI-イオントラップ質量分析計より分析した。消化したタンパク質の1mgを10μL/分でミクロフローC18逆相(RP1)カラムにアプライした。RP1カラムを直列で強カチオン交換(SCX)分画カラムに、そしてこれを順にC18逆相トラップカラムに結合した。サンプルを0〜10%ACNの第1勾配でRP1カラムにアプライして、ペプチドをRP1カラム上で分画した。ACN勾配に続いて10mM塩バッファー溶出を行い、そしてさらにそのペプチドをSCXカラムと結合する画分と溶出画分に分画し、そして溶出画分はトラップカラム中に固定した。次いで、トラップカラムを、SCXカラムとのその操作しうる接続部から取り外し、他のC18逆相カラム(RP2)との操作しうる接続部に接続した。トラップカラム中に固定された画分をトラップカラムからRP2カラムへ0〜10%ACNの勾配により300nL/分にて溶出した。RP2カラムを、1000〜1500Vのスプレー電圧で操作しているAgilent MSD/トラップESI-イオントラップ質量分析計と操作しうる形で連結した。次いで、このサイクル(RPl-SCX-トラップ-RP2)を繰返して、残りのペプチドを0〜80%の全ACN%範囲および1Mまでの塩濃度を用いて分画しかつ分離した。他の好適なLC/MS/MSの配置構成を用いて、本発明に有用であるバイオマーカープロファイルを作製してもよい。質量スペクトルは200〜2200Daのm/z範囲で作製した。データに依存するスキャンと動的排除を適用してより高い動的範囲を達成した。図6はLC/MSおよびLC/MS/MSを用いて作製した代表的なバイオマーカープロファイルを示す。
MS/MSモードで分析した全てのサンプルに対してほぼ150,000件のスペクトルを得たが、これはほぼ1.5ギガバイトの情報と等価であった。全体で、ほぼ50ギガバイトの情報を収集した。スペクトルは、Spectrum Mill v 2.7ソフトウエア(著作権、2003 Agilent Technologies, Inc.)を用いて分析した。MS-タグデータベース検索アルゴリズム(Millennium Pharmaceuticals)を用いて、MS/MSスペクトルを、ヒトの非重複(human non-redundant)タンパク質の米国国立生物技術情報センター(National Center for Biotechnology Information;NCBI)データベースと対合した。95%信頼度と等価のカットオフスコアを用いて、対合したペプチドを実証し、次いでこれをアセンブルしてサンプル中に存在するタンパク質を同定した。本方法を用いて検出可能であったタンパク質は血漿中にほぼ1ng/mLの濃度で存在し、ほぼ6のオーダーの量の血漿濃度の動的範囲をカバーする。
3.1. 受領して分析したサンプル
参照バイオマーカープロファイルを、SIRSグループおよび敗血症グループに対して確立した。血液サンプルをそれぞれの研究グループから24時間毎に採取した。敗血症グループからのサンプルは、研究に入った日(第1日)、敗血症の臨床的疑いに先立つほぼ48時間前(時点−48時間)、および敗血症の発症の臨床的疑いの日(時点0)に採取したサンプルを含んだ。この実施例において、時点0で分析したSIRSグループと敗血症グループは14個体および11個体をそれぞれ含む一方、時点−48時間で分析したSIRSグループと敗血症グループは10個体および11個体をそれぞれ含んだ。
それぞれのサンプル中のバイオマーカーのセットを米国特許第5,981,180号(「'180特許」)を用いて同時にリアルタイムで分析したが、上記特許は本明細書に参照によりその全て、そして特に一般的技法、ビーズ技術、システムハードウエアおよび抗体検出のその教示が組み入れられる。'180特許に記載のイムノアッセイは、本発明の方法に使用することができるイムノアッセイを代表する。さらに、本明細書に使用されるバイオマーカーは、本発明の方法に使用される利用しうるバイオマーカーの範囲を限定することを意味するものでない。この分析のために、色々な微粒子のセットから構成される微粒子のマトリックスを合成した。それぞれの微粒子のセットは、微粒子表面上に固定された数千種の異なる抗体捕捉試薬分子を有し、2種の蛍光染料の様々な量を組込むことによりカラーコードを付した。2種の蛍光染料の比はそれぞれの微粒子のセットに対して異なる発光スペクトルを提供し、様々な微粒子のセットをプールした後のあるセット内の微粒子の同定を可能にした。米国特許第6,268,222号および第6,599,331号もまた、本明細書に参照によりその全て、そして特に多重分析のための微粒子を標識する様々な方法のそれらの教示が組み入れられる。
それぞれのサンプルに対して、162種の異なる抗体と結合した分析質の濃度を測定した。この実施例においては、それぞれの分析質がバイオマーカーであり、そしてサンプル中のそれぞれの濃度がバイオマーカーの特性であってもよい。バイオマーカーを、Rules Based Medicine of Austin(Texas)から市販される下表14に掲げた様々な162種の抗体試薬について分析した。抗体試薬を、(1)血液の循環タンパク質バイオマーカー成分、(2)様々な病原体に関係がある分子と通常結合する循環抗体(示した通り、それぞれのバイオマーカーに関係がある病原体により同定した)、または(3)様々な病状に関係がある自己抗体バイオマーカーのいずれかと特異的に結合するとして分類した。
バイオマーカーイムノアッセイからの定量的結果を、ロジスティック回帰を用いて分析した。時点0の集団に対する、SIRSを敗血症から識別するパターンを含むトップ26のバイオマーカーを表15に掲げる。時点−48時間の集団に対する、SIRSを敗血症から識別するパターンを含むトップ14バイオマーカーを表16に掲げる。表15および16のデータは、SIRSと敗血症グループを識別するパターンを含むこれらのバイオマーカーを実証するものである。
Wilcoxon符号付順位検定を用いて目的の個体タンパク質バイオマーカーを同定することもできる。表14に掲げたバイオマーカーにp値を、所与の時点における敗血症とSIRS集団の比較により、上記の実施例1.3.7、表8〜10と同じやり方で割付けた。この解析に対して、時点0における敗血症とSIRS集団(表17)はそれぞれ23患者および25患者から構成され;時点−24時間における敗血症とSIRS集団(表18)はそれぞれ25患者および22患者から構成され;そして時点−48時間における敗血症とSIRS集団(表19)はそれぞれ25患者および19患者から構成された。
時点0サンプルから得たタンパク質バイオマーカープロファイルからのデータを、実施例1.4.5に記載のMARTを用いて分析した。この分析において、時点0時間の敗血症集団は23患者から構成されかつSIRS集団は25集団から構成された。表14に掲げた全164種のバイオマーカーに対応する特性を分析した。適合させたモデルは24ツリーを含み、モデルは特性間の相互作用を認めなかった。10回交差検定を用いると、モデルはSIRSの25患者うちの17患者および敗血症の23患者のうちの17患者を正しく分類し、74%のモデル感度と68%の特異性を与えた。バイオマーカーを、モデルにより決定した重要度の順で格付けして表23に掲げた。0の特性は全て除いた。「1」のサインを用いて示したマーカーは、敗血症陽性患者において、敗血症が進行するとともに漸進的により高いレベルで発現したのに対して、「-1」のサインを持つバイオマーカーは漸進的により低いレベルで発現した。
4.1. サンプル調製と実験設計
SELDI-TOF-MS(SELDI)はさらに、本発明による、個体における敗血症またはSIRSの状態を決定する他の方法を提供する。SELDIは、生物学的サンプルからのバイオマーカー中の予測特性を同定する不偏的(non-biased)方法を可能にする。サンプルをレーザービームによりイオン化し、イオンのm/zを測定する。次いで様々なイオンを含むバイオマーカープロファイルを、上に記載したアルゴリズムのいずれかにより分析することができる。
Claims (90)
- 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、
(a)第1のバイオマーカープロファイルを、個体から採取した第1の生物学的サンプルから得るステップ;および
(b)個体の第1のバイオマーカープロファイルを、参照集団から得た参照バイオマーカープロファイルと比較するステップ;
を含むものであり、ここで1回のかかる比較がその個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができるものであり、かつここでその比較が個体における敗血症の状態を決定するものである上記方法。 - 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、
(a)第1のバイオマーカープロファイルを、個体からある単一時点に得るステップ;および
(b)個体の第1のバイオマーカープロファイルを参照バイオマーカープロファイルと比較するステップ;
を含むものであり、ここでバイオマーカープロファイルの比較が個体における敗血症の状態を少なくともほぼ60%の正確度で決定するものである上記方法。 - 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、(i)個体から単一時点に採取した第1の生物学的サンプルから作製した第1のバイオマーカープロファイルを、(ii)参照集団から作製した参照バイオマーカープロファイルと比較するステップを含むものであり、ここでその比較が、個体における敗血症の状態を決定する決定ルールを適用することを含むものである上記方法。
- 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、
(a)第1のバイオマーカープロファイルを、個体から採取した第1の生物学的サンプルから得るステップ;および
(b)個体の第1のバイオマーカープロファイルを、参照集団からの生物学的サンプルから得た参照バイオマーカープロファイルと比較するステップ
を含むものであり、ここでその参照集団は正常な参照集団、SIRS陽性参照集団、感染/SIRS陰性参照集団、敗血症陽性参照集団、敗血症進行中のある段階における参照集団、ほぼ0〜36時間後に通常技術により敗血症を有すると確認されたSIRS陽性参照集団、ほぼ36〜60時間後に通常技術により敗血症を有すると確認されたSIRS陽性参照集団、およびほぼ60〜84時間後に通常技術により敗血症を有すると確認されたSIRS陽性参照集団からなる群から選択され、かつここで1回のかかる比較がその個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができるものであり、かつここでその比較が個体における敗血症の状態を決定するものである上記方法。 - 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、(i)個体からの第1の生物学的サンプルから得た第1のバイオマーカープロファイルと(ii)参照集団からの生物学的サンプルから得たバイオマーカープロファイルの間で少なくとも1種のバイオマーカーの測定可能な特徴を比較することを含むものであり、ここでその比較が個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類するものであり、かつここでその比較が個体における敗血症の状態を決定するものである上記方法。
- 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、
(a)個体の第1の生物学的サンプルから作製した第1のバイオマーカープロファイル中のバイオマーカーのセットから少なくとも2種の特性を選択するステップ;および
(b)それらの特性を参照集団からの生物学的サンプルから作製した参照バイオマーカープロファイル中の同じバイオマーカーのセットと比較するステップ
を含むものであり、ここで単一のかかる比較がその個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして少なくともほぼ60%の正確度で分類することができるものであり、かつここでその比較が個体における敗血症の状態を決定するものである上記方法。 - 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、
(a)個体からの第1の生物学的サンプルから得た第1のバイオマーカープロファイル中の少なくとも2種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化を決定するステップ、および
(b)個体の第1のバイオマーカープロファイル中の少なくとも2種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化を、参照集団からの生物学的サンプルから得た参照バイオマーカープロファイル中のこれらのバイオマーカーの存在量または存在量の変化と比較するステップ
を含むものであり、かつここでその比較がその個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができるものであり、かつここでその比較は個体における敗血症の状態を決定するものである上記方法。 - 個体における敗血症の状態を決定する方法であって、個体からの第1の生物学的サンプルから得た第1のバイオマーカープロファイルの少なくとも1種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化を、(i)敗血症に罹ったSIRS陽性参照集団および(ii)敗血症に罹ってないSIRS陽性参照集団からの生物学的サンプルから得た参照バイオマーカープロファイルの少なくとも1種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化と比較して決定するステップを含み、ここでバイオマーカーが表15〜23および表26〜50のいずれかの表に掲げられたバイオマーカーからなる群から選択される上記方法。
- 個体の第1のバイオマーカープロファイルが個体からの第1の生物学的サンプル由来であり、かつ参照バイオマーカープロファイルが参照集団から採取した生物学的サンプル由来である、請求項2に記載の方法。
- 生物学的サンプルが血液、唾液、血清、血漿、尿、糞便、脳脊髄液、細胞、細胞抽出物、組織サンプル、および組織生検からなる群から選択される、請求項1および請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法。
- (a)個体から採取した第2の生物学的サンプルからの第2のバイオマーカープロファイルを得るステップ;および
(b)個体の第2バイオマーカープロファイルを参照バイオマーカープロファイルと比較するステップをさらに含む請求項1に記載の方法であり、
ここで第2の比較は個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができるものであり、かつここで第2の比較は個体における敗血症の状態を決定するものである上記方法。 - さらに、少なくとも1回はその方法を繰返すステップを含む請求項1および請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法であり、ここで別のバイオマーカープロファイルをその方法を繰返すそれぞれの時点で個体から採取した別の生物学的サンプルから得るものである上記方法。
- 個体からの生物学的サンプルをほぼ24時間離れて採取する、請求項12に記載の方法。
- 個体における敗血症の状態を決定するステップが個体における敗血症の発症を予測することを含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 敗血症の発症を、通常技術を用いる個体における敗血症の決定に先立つ少なくともほぼ24時間前に予測する、請求項14に記載の方法。
- 敗血症の発症を、通常技術を用いる個体における敗血症の決定に先立つ少なくともほぼ48時間前に予測する、請求項14に記載の方法。
- 敗血症の発症を、通常技術を用いる個体における敗血症の決定に先立つ少なくともほぼ96時間前に予測する、請求項14に記載の方法。
- 個体における敗血症の状態を決定するステップが個体における敗血症の進行を決定することを含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 個体における敗血症の状態を決定するステップが個体における敗血症の診断を含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- その比較が決定ルールを適用することを含むものである、請求項1〜2および請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 決定ルールを適用することはデータ解析アルゴリズムを用いることを含むものである、請求項3または請求項20に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが分類ツリーの使用を含むものである、請求項21に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムがノンパラメトリックである、請求項21に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが特性値の分布の差を検出する、請求項23に記載の方法。
- ノンパラメトリックアルゴリズムがWilcoxon符号付順位検定の使用を含むものである、請求項24に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが多重追加回帰ツリーを含むものである、請求項21に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムがロジスティック回帰である、請求項21に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが少なくとも2個の入力パラメーターを含むものである、請求項21に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが少なくとも5個の入力パラメーターを含むものである、請求項28に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが少なくとも10個の入力パラメーターを含むものである、請求項29に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが少なくとも20個の入力パラメーターを含むものである、請求項30に記載の方法。
- データ解析アルゴリズムが表15〜23および表26〜50のいずれかの表に記載の特性セットの少なくとも2個を入力パラメーターとして使用する、請求項21に記載の方法。
- 決定ルールが個体における敗血症の状態を少なくともほぼ60%の正確度で決定する、請求項20に記載の方法。
- 決定ルールが個体における敗血症の状態を少なくともほぼ70%の正確度で決定する、請求項33に記載の方法。
- 決定ルールが個体における敗血症の状態を少なくともほぼ80%の正確度で決定する、請求項34に記載の方法。
- 決定ルールが個体における敗血症の状態を少なくともほぼ90%の正確度で決定する、請求項35に記載の方法。
- 個体における敗血症の状態の決定を、個体が通常技術を用いて決定される敗血症を有するという臨床的疑いに先立つ少なくともほぼ48時間前に行う、請求項33に記載の方法。
- 決定ルールが10回交差検定に関わる、請求項33に記載の方法。
- 参照バイオマーカープロファイルを単一の個体を含む集団から得る、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 参照バイオマーカープロファイルを少なくとも2つの個体を含む集団から得る、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 参照バイオマーカープロファイルを少なくとも20の個体を含むものである集団から得る、請求項40に記載の方法。
- 参照バイオマーカープロファイルを、正常な参照集団、SIRS陽性参照集団、感染/SIRS陰性参照集団、敗血症陽性参照集団、敗血症の進行のある段階における参照集団、ほぼ0〜36時間後に通常技術により敗血症を有すると確認されたSIRS陽性参照集団、ほぼ36〜60時間後に通常技術により敗血症を有すると確認されたSIRS陽性参照集団、およびほぼ60〜84時間後に通常技術により敗血症を有すると確認されたSIRS陽性参照集団からなる群から選択される集団から得る、請求項1〜3および請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 個体からの第2のバイオマーカープロファイルを参照バイオマーカープロファイルと比較するステップをさらに含む請求項1および請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法であり、ここで第2のバイオマーカープロファイルは個体から採取した第2の生物学的サンプルから得るものである上記方法。
- 個体からの第2の生物学的サンプルは、第1の生物学的サンプルを個体から採取してからほぼ24時間後に採取する、請求項43に記載の方法。
- 第2のバイオマーカープロファイルを第1のバイオマーカープロファイルとは異なる参照バイオマーカープロファイルと比較する、請求項43に記載の方法。
- 個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが少なくとも1つの核酸の測定可能な態様を含む、請求項1および請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 核酸がmRNAである、請求項46に記載の方法。
- 個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが少なくとも1つのポリペプチドの測定可能な態様を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記測定可能な態様の測定は、少なくとも1つのポリペプチドを、少なくとも1つのポリペプチドと特異的に結合する抗体またはその機能性フラグメントと接触させるステップを含む、請求項48に記載の方法。
- 上記抗体またはその機能性フラグメントを検出しうるように標識した、請求項49に記載の方法。
- 標識が増幅可能な核酸である、請求項50に記載の方法。
- その少なくとも1つのポリペプチドは血液中に存在するものである、請求項49に記載の方法。
- その少なくとも1つのポリペプチドは細胞表面タンパク質である、請求項49に記載の方法。
- その少なくとも1つのポリペプチドは病原体の成分である、請求項49に記載の方法。
- その少なくとも1つのポリペプチドは病原体の成分と結合する抗体である、請求項49に記載の方法。
- その少なくとも1つのポリペプチドは自己抗体である、請求項49に記載の方法。
- 個体から得た生物学的サンプルからのタンパク質を抗体のアレイと接触させるステップを含む請求項1および請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法であり、ここでアレイの抗体は固定されている上記方法。
- 上記生物学的サンプルを上記個体の第1のバイオマーカープロファイルを得る前に分画する、請求項1および請求項3〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの分離法を用いて上記個体の第1のバイオマーカープロファイルを得る、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2つの分離法を用いて上記個体の第1のバイオマーカープロファイルを得る、請求項59に記載の方法。
- 上記少なくとも1つの分離法が質量分析計を含むものである、請求項59に記載の方法。
- 上記質量分析計がエレクトロスプレーイオン化質量分析計(ESI-MS)、ESI-MS/MS、ESI-MS/(MS)n、マトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間型質量分析計(MALDI-TOF-MS)、表面増強レーザ脱離/イオン化飛行時間型質量分析計(SELDI-TOF-MS)、シリコン上の脱離/イオン化(DIOS)、二次イオン質量分析計(SIMS)、四重極飛行時間型(Q-TOF)、大気圧化学イオン化質量分析計(APCI-MS)、APCI-MS/MS、APCI-(MS)n、大気圧光イオン化質量分析計(APPI-MS)、APPI-MS/MS、およびAPPI-(MS)n、四重極質量分析計、フーリエ変換質量分析計(FTMS)およびイオントラップ質量分析計(ここでnは1以上の整数である)からなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 少なくとも1つの分離法がSELDI-TOF-MSを含む、請求項62に記載の方法。
- 少なくとも1つの分離法が化学抽出分配、イオン交換クロマトグラフィ、逆相液体クロマトグラフィ、等電点、一次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)、二次元ポリアクリルアミドゲル電気泳動(2D-PAGE)、薄層クロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィ、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なる分離法を用いて上記個体のバイオマーカープロファイルを得る、請求項59に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが感染作用剤またはその成分の測定可能な態様を含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記成分がウイルスコートタンパク質、リポ多糖およびリポテイコ酸からなる群から選択される、請求項66に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが感染に反応する免疫系の状態の情報を与えるバイオマーカーの測定可能な態様を含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルがホルモン、自己抗体、成長因子、転写因子、細胞表面マーカー、および細胞由来の可溶性タンパク質からなる群から選択されるバイオマーカーの測定可能な態様を含むものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが細菌に関連するバイオマーカーの測定可能な態様を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルがマクロファージ溶解に関連するバイオマーカーの測定可能な態様を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが敗血症経路に関連するバイオマーカーの測定可能な態様を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが自己抗体のバイオマーカーの測定可能な態様を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記個体の第1のバイオマーカープロファイルおよび参照バイオマーカープロファイルが組織低酸素症、多臓器不全、および代謝性アシドーシスからなる群から選択される生理学的症状に関連するバイオマーカーの測定可能な態様を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 個体における敗血症の発症を予測する方法であって、
(a)バイオマーカープロファイル中の少なくとも2種の特性の態様を測定するステップであり、ここでバイオマーカープロファイルは表15〜23および表26〜50のいずれかの表に掲げられたバイオマーカーセットのセットから選択される少なくとも2種のバイオマーカーを含む上記ステップ;および
(b)上記の少なくとも2種の特性を参照集団中の同じ少なくとも2種の特性の対応する態様の値と比較するステップ
を含むものであり、ここで1回のかかる比較が個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができ、かつここでその比較は個体における敗血症の発症を決定するものである上記方法。 - 敗血症の発症の上記予測が、敗血症の発症が通常技術により決定される敗血症の発症に先立つほぼ12〜36時間前に行われる、請求項75に記載の方法。
- 敗血症の発症の上記予測が、敗血症の発症が通常技術により決定される敗血症の発症に先立つほぼ36〜60時間前に行われる、請求項75に記載の方法。
- 敗血症の発症の上記予測が、敗血症の発症が通常技術により決定される敗血症の発症に先立つほぼ60〜84時間前に行われる、請求項75に記載の方法。
- 個体におけるSIRSを診断する方法であって、
(a)個体から採取した第1の生物学的サンプルから第1のバイオマーカープロファイルを得るステップ;および
(b)個体の第1のバイオマーカープロファイルを、参照集団から得た参照バイオマーカープロファイルと比較するステップ
を含むものであり、ここで1回のかかる比較が個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができるものであり、かつここでその比較は個体におけるSIRSを診断するものである上記方法。 - 個体におけるSIRSを診断する方法であって、
(a)バイオマーカープロファイルを単一時点に個体から得るステップ;および
(b)個体のバイオマーカープロファイルを参照バイオマーカープロファイルと比較するステップ
を含むものであり、ここでバイオマーカープロファイルの比較が個体におけるSIRSを少なくともほぼ60%の正確度で診断することができる上記方法。 - 個体におけるSIRSを診断する方法であって、(i)個体から採取した第1の生物学的サンプルから単一時点において作製した第1のバイオマーカープロファイルを、(ii)参照集団から作製した参照バイオマーカープロファイルと比較するステップを含むものであり、ここでその比較は個体におけるSIRSの状態を決定する決定ルールを適用することを含むものである上記方法。
- 個体におけるSIRSを診断する方法であって、
(a)個体から採取した第1の生物学的サンプルから第1のバイオマーカープロファイルを得るステップ;および
(b)個体の第1のバイオマーカープロファイルを、参照集団からの生物学的サンプルから得た参照バイオマーカープロファイルと比較するステップ
を含むものであり、ここでその参照集団は正常な参照集団、SIRS陽性参照集団、および感染/SIRS陰性参照集団、敗血症陽性参照集団、敗血症の進行のある段階の参照集団、通常技術によりほぼ0〜36時間後に敗血症を有すると確認しうるSIRS陽性参照集団、通常技術によりほぼ36〜60時間後に敗血症を有すると確認しうるSIRS陽性参照集団、通常技術によりほぼ60-84時間後に敗血症を有すると確認しうるSIRS陽性参照集団からなる群から選択され、かつここで1回のかかる比較が個体を参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができ、かつその比較は、個体におけるSIRSを診断するものである上記方法。 - 個体におけるSIRSを診断する方法であって、少なくとも1種のバイオマーカーの測定可能な特徴を、(i)個体からの第1の生物学的サンプルから得た第1のバイオマーカープロファイルと(ii)参照集団からの生物学的サンプルから得たバイオマーカープロファイルの間で比較するステップを含むものであり、かつここでその比較がその個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類し、かつここでその比較は個体におけるSIRSを診断するものである上記方法。
- 個体におけるSIRSを診断する方法であって、
(a)個体の第1の生物学的サンプルから作製したバイオマーカープロファイル中のバイオマーカーのセットからの少なくとも2種の特性を選択するステップ;および
(b)それらの特性を、参照集団からの生物学的サンプルから作製したバイオマーカープロファイル中の同じバイオマーカーのセットと比較するステップ
を含むものであり、ここで1回のかかる比較が個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして少なくともほぼ60%の正確度で分類することができ、かつここでその比較は個体におけるSIRSを診断するものである上記方法。 - 個体におけるSIRSを診断する方法であって、
(a)個体の第1の生物学的サンプルに含まれる少なくとも2種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化を決定するステップ、および
(b)個体の生物学的サンプル中のバイオマーカーの存在量または存在量の変化を、参照集団からの生物学的サンプル中のこれらのバイオマーカーの存在量と比較するステップ
を含むものであり、ここでその比較が個体をその参照集団に属するかまたは属しないとして分類することができ、かつここでその比較が個体におけるSIRSを診断するものである上記方法。 - 個体におけるSIRSを診断する方法であって、個体からの生物学的サンプルから得た少なくとも1種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化を、正常な参照集団からの生物学的サンプルから得た少なくとも1種のバイオマーカーの存在量または存在量の変化と比較して決定するステップを含むものであり、ここでバイオマーカーが表15〜23および表26〜50のいずれかの表に掲げられたバイオマーカーからなる群から選択される上記方法。
- 敗血症を診断または予測するためのバイオマーカープロファイルを作製するのに利用できるバイオマーカーを単離する方法であって、
(a)個体の集団から得たものである参照バイオマーカープロファイルを得るステップ;
(b)敗血症または敗血症の段階の1つを予測または診断する特性であることを特徴とする上記参照バイオマーカープロファイルの特性を同定するステップ;
(c)上記特性に対応するバイオマーカーを同定するステップ;および
(d)上記バイオマーカーを単離するステップ
を含むものである上記方法。 - 個体を参照集団に属するとしてその参照集団との比較に基づいて少なくともほぼ60%の正確度で分類するのに寄与する、少なくとも2種の特性を含むバイオマーカープロファイルであって、ここでその参照集団が正常な参照集団、SIRS陽性参照集団、感染/SIRS陰性参照集団、敗血症陽性参照集団、敗血症の進行のある段階の参照集団、通常技術によりほぼ0〜36時間後に敗血症を有すると確認したSIRS陽性参照集団、通常技術によりほぼ36〜60時間後に敗血症を有すると確認したSIRS陽性参照集団、通常技術によりほぼ60-84時間後に敗血症を有すると確認したSIRS陽性参照集団からなる群から選択されるものである上記バイオマーカープロファイル。
- 表15〜23および表26〜50のいずれかの表に掲げられたバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも2種のバイオマーカーを含むキット。
- 表15〜23および表26〜50のいずれかの表に掲げられたバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも2種のバイオマーカーと特異的に結合する抗体またはその機能性フラグメントのセットを含むキット。
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