JP2005521631A - 細胞増殖を阻害するためのチアゾールベンズアミド誘導体及び医薬組成物、並びにそれらの使用法 - Google Patents

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Abstract

式(I)によって表わされる一-/二-置換されたベンズアミドを伴うアミノチアゾール化合物、及びそれらの医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬として活性のある代謝産物、及び該代謝産物の医薬として許容できる塩が説明されている。これらの物質は、細胞増殖及びプロテインキナーゼ活性を変調及び／又は阻害し、並びに悪性疾患及び他の障害の治療のための医薬品として有用である。

Description

発明の技術分野及び産業的利用性
本発明は、抗腫瘍活性のような増殖阻害活性を示す、{4-アミノチアゾール-2-イルアミノ}-ベンズアミド核を持つ化合物、これらの化合物の調製法及びこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は更に、このような化合物及び組成物の治療的又は予防的使用、並びにこのような化合物を有効量投与することによる、癌、ウイルス、微生物及び／又は寄生体のコロニー形成／感染に加え、望ましくない細胞増殖に関連した他の病態を治療する方法にも関する。
発明の背景
細胞増殖は、様々な刺激に反応して生じ、並びに細胞が複製及び分裂する過程である、細胞分裂周期(又は細胞周期)の脱調節(deregulation)が原因であることがある。癌を含む過増殖性の病態は、例えばその周期を通じて進行を直接又は間接に調節する遺伝子への損傷に起因したような、制御できない生長力を伴う細胞周期を通じて猛烈に繰返す(rampantly winding)細胞により特徴付けられる。従って、細胞周期を、従って過増殖を変調する物質は、制御できない又は望ましくない細胞増殖に関連した様々な病態の治療に使用することができる。細胞周期インヒビターは、癌の化学療法剤に加え、駆虫薬としても提唱されており(Grayら、Curr. Med. Chem.、6:859-875 (1999)参照)、及び最近抗ウイルス薬としての可能性が明らかにされている(Schangら、J. Virol、74:2107-2120 (2000)参照)。更に、動脈硬化症又は再狭窄のような心臓血管系疾患の治療(Braun-Dullaeusら、Circulation、98:82-89 (1998)参照)、及び関節炎のような炎症状態(Taniguchiら、Nature Med、5:760-767(1999)参照)又は乾癬の治療のための増殖阻害薬の適用も拡大されている。
細胞増殖の機序は、細胞レベル及び分子レベルで活発に研究されている。細胞レベルにおいて、シグナル伝達経路の脱調節、細胞周期制御の喪失、自由な血管新生及び炎症経路の刺激が、精査されている一方、分子レベルでは、これらの過程が様々なタンパク質により変調され、とりわけプロテインキナーゼが極めて疑わしいとされている。増殖の全体的減少は、プログラムされた細胞死、又はアポトーシスの結果でもあり、これも複数の経路により制御され、いくつかはタンパク質分解性酵素タンパク質に関連している。
候補調節タンパク質の中で、プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン又はトレオニン残基に特異的なヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーである。典型的には、このようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に混乱させ、その結果プロテインキナーゼは、多種多様な細胞経路の調節において極めて重要である。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、G1静止期(細胞分裂の新たなラウンドのための有糸分裂とDNA複製開始の間のギャップ)からS期(活発なDNA合成期間)への進行、又はG2期から活発な有糸分裂及び細胞分裂が生じているM期への進行のような、細胞周期の異なる相間の移行の調節において重要な役割を果たしているセリン-トレオニンプロテインキナーゼである。(例えば、Science、274:1643-1677 (1996)；及び、Ann. Rev. Cell Dev. Biol.、13:261-291 (1997)に編集された記事参照)。CDK複合体は、調節サイクリンサブユニット(例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3及びE)及び触媒的キナーゼサブユニット(例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、及びCDK6)の会合を介して形成される。その名前が暗示するように、CDKは、それらの標的物質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットへの絶対的依存を示し、異なるキナーゼ/サイクリンの対が、細胞周期の特異的相を介して進行を調節するように機能する。
この制御システムにおける異常、特にCDK4及びCDK2の機能に影響を及ぼすものは、特に家族性メラノーマ、食道癌及び膵臓癌のような、悪性度を特徴とする高度の増殖状態へ細胞を進めることを暗示している(例えば、Hallら、Adv. Cancer Res.、68:67-108 (1996)；Kambら、Trends in Genetics、11:136-140 (1995)；Kambら、Science、264:436-440 (1994)参照)。
CDK4は、ほとんどの細胞における細胞分裂の一般的アクチベーターとして利用することができ、並びにCDK4/サイクリンD及びCDK2/サイクリンEの複合体は、細胞周期の初期G1期を起動し、CDK4又はCDK2インヒビターは、増殖阻害剤として使用することができる。同じく、G1/S期及びG2/M期移行における、各々、サイクリンE/CDK2及びサイクリンB/CDK1の中枢的役割は、脱調節された細胞周期進行を抑制する治療的介入の追加的標的をもたらす。
非常に多数の小分子ATP-部位アンタゴニストが、CDKインヒビターとして同定されている(Webster、Exp. Opin. Invest. Drugs、7:865-887 (1998)；Stoverら、Curr. Opin. Drug Disc. Dev.、2:274-285 (1999)；Grayら、Curr. Med. Chem.、6:859-875 (1999)；Sieleckiら、J. Med. Chem.、43:1-18 (2000)；Crewsら、Curr. Opin. Chem. Biol.、4:47-53 (2000)；Buolamwini、Curr. Pharm. Des.、6:379-392 (2000)；及び、Rosaniaら、Exp. Opin. Ther. Pat.、10:215-230 (2000)参照)。
先に同定されたプロテインキナーゼに加え、多くの他のプロテインキナーゼが、治療標的であると考えられ、及び以下に検証するように、多くの刊行物が、キナーゼ活性のインヒビターを開示している：McMahonら、Curr. Opin. Drug Disc. Dev.、1: 131-146 (1998)；Strawnら、Exp. Opin. Invest. Drugs、7:553-573 (1998)；Adamsら、Curr. 0pin. Drug Disc. Dev.、2:96-109 (1999)；Stoverら、Curr. Opin. Drug Disc. Dev.、2:274-285 (1999)；Toledoら、Curr. Med. Chem.、6:775-805 (1999)；及び、Garcia-Echeverriaら、Med. Res. Rev.、20:28-57 (2000)。
中でも、下記特許公開は、チアゾール化合物を開示している：国際公開公報第99/21845号は、CDKインヒビターとしてのある種の2,4-ジアミノチアゾールを開示し；国際公開公報第99/62890号は、抗癌剤としてのある種のイソチアゾールを開示し；国際公開公報第98/04536号は、プロテインキナーゼCインヒビターとしてある種のチアゾールを開示し；並びに、欧州特許第EP 816362A号(1998)は、ドパミンD4受容体アンタゴニストとして有用なある種のチアゾールを開示している。ある種のアミノチアゾールは、国際公開公報第99/65844号及び国際公開公報第99/24416号において開示されており、並びにある種のアミノベンゾチアゾールは、国際公開公報第99/24035号において開示されている。国際公開公報第00/17175号は、p38マイトジェン-活性化タンパク質(MAP)キナーゼインヒビターとしてのある種の別のアミノチアゾールを開示しており、並びに国際公開公報第00/26202号、国際公開公報第00/26203号及び米国特許第6,114,365号は、ある種のアミノチアゾール及びある種のウレイドチアゾールを、抗-腫瘍剤として開示している。国際公開公報第99/21845号は、置換されていない窒素又は一級ベンズアミドを含むある種の4-アミノチアゾール誘導体を開示している。
しかし、プロテインキナーゼのより強力なインヒビターが、依然必要である。更に、当業者に理解されるように、キナーゼインヒビターは、標的キナーゼに対する高い親和性に加え、他のプロテインキナーゼに対する高い選択性を有することが望ましい。
発明の概要
本発明の目的は、強力な増殖阻害物質を発見することである。本発明の別の目的は、プロテインキナーゼの有効なインヒビターを発見することである。
これら及び他の本発明の目的は、下記の説明により明らかになるであろうが、これらは、一-又は二-N-置換されたベンズアミドを伴う4-アミノチアゾール化合物の発見により実現されている。本発明は、細胞成長を変調及び／又は阻害するそのような化合物の医薬として許容できるプロドラッグ、医薬活性のある代謝産物、及び医薬として許容できる塩(そのような化合物、プロドラッグ、代謝産物及び塩は、集合的に「物質」と称される)にも関する。
従って、本発明の物質及びそのような物質を含有する医薬組成物は、制御できない又は望ましくない細胞増殖に関連した様々な疾患又は障害の状態、例えば癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経変性障害、及び心臓血管系疾患を治療するために有用である。
更に、これらの物質は、例えば、1種又は複数のCDK、例としてCDK1、CDK2、CDK4及び／もしくはCDK6、又はそれらのサイクリン複合体及び／又は1種又は複数のLCK、VEGFもしくはFGFなどの、プロテインキナーゼの活性を変調及び／又は阻害する。従って、このような物質を含有する医薬組成物は、癌のような、キナーゼ活性により媒介された疾患の治療に有用である。
一般的局面において、本発明は、式(I)で表わされた化合物に関する：
Figure 2005521631
 (式中、R1及びR2は、各々独立して、水素、又は置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、-OH、ケト(=O)、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく、ここでR1及びR2は、両方とも水素ではないか；又は
R1又はR2は、
Figure 2005521631
 及び式(I)のフェニル環の2個の炭素原子と一緒に、式(I)のフェニル環に融合した5-又は6-員環を形成し、並びにこれは置換されていないか、もしくは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
Figure 2005521631
(式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基で置換され、並びにここで、前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分は、更に、-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；もしくは
R1及びR2は、それらが結合した窒素原子と共に、1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでも良い単環式又は融合もしくは非融合の多環式構造を形成し、この構造は、置換されていないか、もしくは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択された1個又は複数の置換基で置換され、並びにここで、前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分は、更に、-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；
R3は、置換されていないか、もしくは水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z-CN(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アリール、ヘテロアリール、アルキル、又はシクロアルキル基であり、並びにここで、前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分は、更に、-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；並びに
Yは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z-CN(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、-OH、-ORa-O-、-ORb-、-OCO-Rc-、-CO-ORc-、-O-CO-ORc-、-O-Rc-、-O-Rc-、ケト(=O)、チオケト(=S)、-NRdRe、-CO-NRdRe、-O-CO-NRdRe、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）である。
任意にR1及びR2により形成される窒素含有環は、単環式、又は融合もしくは非融合の多環式(すなわち、スピロ系(spiral))であり、及びN、O又はSから選択された追加のヘテロ原子を1〜3個含んでも良い。このような環の例は、
Figure 2005521631
 等を含む。この環は、先に説明したような1個又は複数の置換基により置換されても良い。
本発明の好ましい態様のひとつに従い、(C(O)N(R1)(R2))部分は、フェニル及びチアゾール環に連結している2級アミンに対しメタ又はパラの位置で結合され、及びYは、フェニル環上のいずれかの位置であることができる。より好ましくは、フェニル及びチアゾール環に連結している2級アミンに対して、(C(O)N(R1)(R2))部分はパラであり、及びYはメタである。
Figure 2005521631
 本発明のひとつの好ましい態様において、式(I)の化合物のR3は、ハロゲン、アルコキシ、-OH、アルキル及び-NO2基からなる群より選択される1個又は複数の置換基を有する、アリール又はヘテロアリール基である。
本発明は、式(I)で表わされた化合物の医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、式(I)で表わされた化合物の医薬として活性のある代謝産物、及びそのような代謝産物の医薬として許容できる塩にも関する。式(I)の化合物を生成する有利な方法も説明されている。
好ましい一般的態様において、本発明は、式(II)により表わされた化合物に関する：
Figure 2005521631
 (式中、R1は、下記からなる群より選択される：置換されていないか、もしくは水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル(alyenyl)、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；及び
R4、R5及びR6は、各々独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択され、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい。)。
本発明の好ましい化合物は、式(II)で表わされた化合物を含む：
(式中、R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい。好ましくは、R1に関して置換されたアルキルは、-N(R7)(R8)であるか(式中、R7及びR8は、各々独立して、置換されていない、もしくは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルキル-(ヘテロシクロアルキル基)であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよいか、
又は、置換されていない、もしくは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
Figure 2005521631
 (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換された、アリキル-(置換されたアリール)基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
Figure 2005521631
 及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい。)；及び、
R4、R5及びR6は、各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-C3-アルコキシ、C1-C3-アルキル、ヘテロアルキル、又は-NCORc、-SRc、-SO-Rc、-SO2-Rc、及び-CO-Rc(式中、Rcは先に定義したものである。)から選択される。
本発明は、式(I)の化合物、又は医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬として活性のある代謝産物、又はそのような化合物もしくは代謝産物の医薬として許容できる塩を有効量、そのような治療を必要とする対象へ投与することを含む、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経変性障害及び心臓血管系疾患のような、増殖性疾患を治療する方法にも関する。
本発明は更に、式(I)の化合物、又は医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、又はそのような化合物もしくはそれらの代謝産物の医薬として許容できる塩を投与することにより、CDK1、CDK2、CDK4、及び／もしくはCDK6、又はそれらのサイクリン複合体、VEGF、FGF及び／もしくはLCKのような、1種又は複数のCDKのキナーゼ活性を変調及び／又は阻害する方法に関する。
本発明は、各々が、式(I)の化合物、及び医薬として活性のある代謝産物、医薬として許容できるプロドラッグ、並びにそのような化合物及び代謝産物の医薬として許容できる塩から選択された物質を有効量、並びにそのような物質のための医薬として許容できる担体又はビヒクルを含有する、医薬組成物にも関する。
発明の詳細な説明及び好ましい態様
本発明の式(I)の化合物は、強力な増殖阻害物質である。これらの化合物は、プロテインキナーゼ活性の媒介にも有用である。より詳細に述べると、これらの化合物は、例えば、プロテインキナーゼのような様々な酵素の活性を変調及び／又は阻害し、その結果癌又は制御できないもしくは異常な細胞増殖に関連した他の疾患の治療を提供する物質として有用である。
制御できない又は異常な細胞増殖に関連した疾患又は障害は、以下を含む：
−癌腫、リンパ系造血腫瘍、骨髄系造血腫瘍、間質起源の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びにメラノーマ、セミノーマ及びカポジ肉腫などを含む他の腫瘍を含む、様々な癌、
−異常な細胞増殖を特徴とする疾患過程、例えば良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術又は血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、及び真菌感染症、
−欠損性アポトーシスに関連した状態、例えば癌(前述の型を含む)、ウイルス感染症(ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルス、及びアデノウイルスを含む)、HIV-感染した個体のAIDS発症の予防、自己免疫疾患(全身性エリスマトーデス、慢性関節炎、乾癬、自己免疫が媒介した糸球体腎炎、炎症性腸疾患及び自己免疫性糖尿病を含む)、神経変性障害(アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS-関連痴呆、脊髄性筋萎縮症、及び小脳変性を含む)、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連した虚血性損傷、卒中及び再灌流損傷、不整脈、アテローム硬化症、毒素誘導又はアルコール関連肝障害、血液学的疾患(慢性貧血及び再生不良性貧血を含む)、筋骨格系の変性疾患(骨粗鬆症及び関節炎を含む)、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患及び癌の疼痛。
本発明の物質は、侵襲性の癌発生、腫瘍血管新生及び転移の阻害においても有用である。
更に、本発明の物質は、CDKのインヒビターとして、細胞のRNA及びDNA合成のレベルを変調することができ、その結果HIV、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのような、ウイルス感染症の治療において有用である。
用語「含有する」及び「含む」は、それらの広い限定しない意味で、本願明細書において使用される。
本願明細書において使用される用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有する直鎖-及び分枝鎖-アルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを含む。
本願明細書において使用される用語「ヘテロアルキル」は、S、O及びNから選択された1個又は複数のヘテロ原子を含む1〜12個の原子を有する、直鎖-及び分枝鎖-のアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」は、2〜12個の炭素原子を有する、直鎖-及び分枝鎖-アルケニル基を意味する。例証的アルケニル基は、プロペ-2-ニル、ブテ-2-ニル、ブテ-3-ニル、2-メチルプロペ-2-ニル、ヘキセ-2-ニルなどを含む。
用語「アルキニル」は、2〜12個の炭素原子を有する、直鎖-及び分枝鎖-アルキニル基を意味する。例証的アルキニル基は、プロピ-2-ニル、ブチ-2-ニル、ブチ-3-ニル、2-メチルブチ-2-ニル、ヘキシ-2-ニルなどを含む。
用語「アリール」(Ar)は、炭素及び水素のみを含む、単環式及び多環式芳香環構造を意味する。例証的アリール基の例は、下記部分を含む：
Figure 2005521631
 など。
用語「ヘテロアリール」(ヘテロAr)は、窒素、酸素及びイオウから選択された1個又は複数のヘテロ原子並びに1個の環当り3〜12個の環原子を有する、単環式、又は融合した多環式芳香環構造を意味する。多環式ヘテロアリール基は、融合してもしなくてもよい。より好ましくは、例証的ヘテロアリール基の例は、下記部分のような、1環当り4〜7個の環原子を有する：
Figure 2005521631
 など。
用語「シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有する飽和した炭素環を意味し、二環式及び三環式シクロアルキル構造を含む。例証的シクロアルキル基の例は、下記の部分を含む：
Figure 2005521631
 、及びそのような化合物。
「ヘテロシクロアルキル」基は、飽和又は不飽和であってよい単環式又は融合したもしくはスピロ系の多環式環構造ラジカルを意味し、並びに炭素及びヘテロ原子から選択された3〜12個の環原子、好ましくは4又は5個の環炭素原子、及び窒素、酸素及びイオウから選択された、少なくとも1個のヘテロ原子を含む。これらのラジカルは、アリール又はヘテロアリールに融合することができる。より好ましくは、例証的ヘテロシクロアルキル基の例は、1環当り4〜7個の環原子を有する以下の部分などである：
Figure 2005521631
 、など。
用語「アルコキシ」は、ラジカル-O-R(式中、Rは、先に定義したアルキルである。)を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表わす。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表わしている。
用語「アルコール」は、ラジカル-R-OH(式中、Rは、先に定義したような、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルである。)を意味する。アルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、フェノールなどを含む。
用語「アシル」は、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R又は-OC(O)OR(式中、Rは、先に定義したような、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルである。)を意味する。
用語「アミド」は、ラジカル-C(O)N(R')(R")(式中、R'及びR"は、各々独立して、先に定義したような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、-OH、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールであるか；又は、R'及びR"は窒素と共に環化し、先に定義したようなヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを形成する。)を意味する。
本願明細書において使用される用語「置換された」は、問題の基、例えばアルキル基などが、1種又は複数の置換基を持ち得ることを意味する。
先に定義したようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基並びにこれらの基を含む置換基は、任意に、少なくとも1個の他の置換基により置換することができる。用語「任意に置換された」は、表現上特定の基が、置換されていない、もしくは、先に列記した1個又は複数の置換基により置換されたことを意味することが意図されている。様々な基が、示されたように、置換されていないか、もしくは置換されることができる(すなわち、これらは任意に置換される)。
置換基それ自身が本発明の合成法と適合性がない場合、この置換基は、これらの方法において使用される反応条件に対し安定している、適当な保護基により保護することができる。保護基は、この方法の反応の配列中の適当な時点で除去し、所望の中間体又は標的化合物を提供することができる。適当な保護基並びにこのような適当な保護基を使用し様々な置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知であり；その例は、T. Greene及びP. Wutsの著書「Protecting Groups in Chemical Synthesis」(第3版)、John Wiley & Sons社、NY(1999)に見ることができ、これはその全体が本願明細書に参照として組入れられている。場合によっては、置換基は、本発明の方法で使用される反応条件下で反応性であるように、具体的に選択することができる。これらの状況において、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法の中間体化合物にとって有用であるか又は標的化合物における望ましい置換基のいずれかである別の置換基へ転換する。
本発明の化合物のいくつかは、様々な立体異性体又は互変異性体で存在することができる。本発明は、単独の純粋なエナンチオマー(すなわち、他の立体異性体を本質的に含まない)、ラセミ体、エナンチオマー及び／もしくはジアステレオマーの混合物、並びに／又は互変異性体の形の活性化合物を含む、そのような細胞増殖-阻害する化合物を全て包含している。好ましくは、光学活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形で使用される。
当業者に一般に理解されるように、1個の不斉中心(すなわち1個の非対称炭素原子)を有する光学的に純粋な化合物は、ふたつの可能性のあるエナンチオマーの本質的に一方からなるものであり(すなわち、エナンチオマーとして純粋)、及び1個よりも多い不斉中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋及びエナンチオマー的に純粋の両方である。
好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも90％光学的に純粋である形で使用され、すなわち、単独の異性体を少なくとも90％含有する形(80％エナンチオマー過剰(「e.e.」)又はジアステレオマー過剰(「d.e.」))、より好ましくは少なくとも95％(90％e.e.又はd.e.)、更により好ましくは少なくとも97.5％(95％e.e.又はd.e.)、最も好ましくは少なくとも99％(98％e.e.又はd.e.)の形で使用される。
加えて、この式は、同定された構造の溶媒和型に加え非溶媒和型を対象とすることを意図している。例えば、式Iは、水和型及び非水和型の両方の示された構造の化合物を含む。溶媒和物の追加例は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンと組合せた構造を含む。
式Iの化合物に加え、本発明は、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬として活性のある代謝産物、並びにそのような化合物及び代謝産物の医薬として許容できる塩を含む。
用語「医薬として許容できる」は、薬学的に許容でき、及び物質が投与される対象に対し実質的に無毒であることを意味する。
「医薬として許容できるプロドラッグ」は、生理的条件下で又は加溶媒分解により、特定の化合物又はそのような化合物の医薬として許容できる塩へ転換することができる化合物である。「医薬として活性のある代謝産物」は、特定の化合物又はそれらの塩の体内での代謝を通じて生成された薬学的に活性のある生成物を意味することが意図されている。化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、当該技術分野において公知である慣習的技術を用いて同定することができる。例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem.、40:2011-2016 (1997)；Shanら、J. Pharm. Sci.、86(7):765-767；Bagshawe、Drug Dev. Res.、34:220-230 (1995)；Bodor、Advances in Drug Res.、13:224-331 (1984)；Bundgaard、Design of Prodrugs (Elsevier Press、1985)；及び、Larsen、Design and Applicotion of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenら編集、Harwood Academic Publishers、1991年)参照。
「医薬として許容できる塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持する塩、並びに生物学的でないか、さもなければ望ましくない塩を意味することが意図されている。本発明の化合物は、十分な酸性基、十分な塩基性基又は両方の官能基を有し、従って、多くの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応し、医薬として許容できる塩を形成する。医薬として許容できる塩の例は、本発明の化合物の、鉱酸もしくは有機酸又は無機塩基との反応により調製され、例として塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜流酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スべリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン-スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩を含む。
本発明の化合物が塩基である場合は、望ましい医薬として許容できる塩は、例えば、遊離塩基の、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などによる処理、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシド酸(pyranosidyl acid)、クエン酸又は酒石酸のようなα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸又は桂皮酸のような芳香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸などによる処理のような、当該技術分野において利用可能ないずれか適当な方法により調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合は、望ましい医薬として許容できる塩は、例えば、遊離酸の、無機又は有機塩基、例えばアミン(1級、2級、又は3級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などによる処理のような、いずれか適当な方法により調製することができる。例証的適当な塩の例は、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、1級、2級、もしくは3級アミン、及び環式アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩を含む。
本発明の医薬組成物は、式Iの化合物の代わりに又はこれに追加して、活性成分として、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬として活性のある代謝産物、並びにそのような化合物及び代謝産物の医薬として許容できる塩を含むこともできる。このような化合物、プロドラッグ、多量体、塩及び代謝産物は、本願明細書において集合的に「活性物質」又は「物質」と称されることがある。
物質が固形物である場合、本発明の化合物及び塩は、様々な結晶又は多形相で存在することを当業者は理解し、これらは全て、本発明の範囲内及び特定の処方内であることが意図される。
本発明の活性物質の治療有効量は、プロテインキナーゼの変調又は調節により媒介された疾患の治療に使用することができる。「有効量」は、例えば、哺乳類、昆虫、植物又は真菌細胞のような、真核細胞の増殖を有意に阻害する物質及び／又は脱分化を防止するような物質の量、並びに例えば特異的治療的処置のような、示された利用性に有効である量を意味することが意図されている。
そのような量に相当するであろう所定の物質の量は、具体的化合物、病態及びその重症度、処置が必要な対象又は宿主のアイデンティティー(例えば体重)などの要因に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される具体的物質、投与経路、治療される状態、及び治療される対象又は宿主を含む、症例を取り囲む具体的状況に従い、当該技術分野において公知の方法により慣習的に決定することができる。「治療」は、例えば、チロシンキナーゼのようなプロテインキナーゼなどの、1種又は複数のキナーゼの活性により、少なくとも部分的に、罹患した哺乳類(例えばヒト)のような対象における病態の少なくとも軽減を意味することが意図されており、これは以下を含む：特に、哺乳類がその病態を有する素因があることが分かっているが、それを有するとはまだ診断されていない場合に、哺乳類において生じた病態の予防；病態の変調及び／又は阻害；及び／又は、病態の緩和。
細胞増殖を強力に調節、変調又は阻害する物質が好ましい。ある種の機序について、CDK複合体に関連したプロテインキナーゼ活性の阻害、とりわけ、血管形成及び／又は炎症を阻害するものが好ましい。本発明は、更に、本発明の物質を投与することにより、例えば哺乳類組織において、プロテインキナーゼ活性を変調又は阻害する方法に関する。増殖阻害性物質の活性は、例えば、MTTアッセイにおいて全細胞培養物を使用するような、公知の方法により容易に測定される。キナーゼ活性のような、プロテインキナーゼ活性のモジュレーターとしての本発明の物質の活性は、in vivo及び／又はin vitroアッセイを含む、当業者が利用可能ないずれかの方法により測定することができる。活性測定のための適当なアッセイの例は、国際公開公報第99/21845号；Parastら、Biochemistry、37:16788-16801 (1998)；Connell-Crowley及びHarpes、Cell Cycle: Materials and Methods、(Michele Pagano編集、Springer、ベルリン、独国)(1995)；国際公開公報第97/34876号；及び、国際公開公報第96/14843号に開示されたものを含む。これらの特性は、例えば、下記実施例において説明された1種又は複数の生物学的試験法を用いることにより、評価することができる。
本発明の活性物質は、以下に説明されるような医薬組成物に処方することができる。本発明の医薬組成物は、式I又は式IIの化合物の変調、調節又は阻害についての有効量、並びに不活性の医薬として許容できる担体又は希釈剤を含有する。医薬組成物のひとつの態様において、本発明の物質の効能のあるレベルは、増殖阻害能に関連した治療的恩恵を提供するようにもたらされる。「効能のあるレベル」は、増殖が阻害されるか又は制御されるレベルを意味する。これらの組成物は、例えば非経口又は経口投与のような、投与様式に適した単位剤形で調製される。
本発明の物質は、通常の手法により、活性成分として治療有効量の物質(例えば、式Iの化合物)を、適当な医薬担体又は希釈剤と組合せることにより調製された通常の剤形で投与することができる。これらの手法は、望ましい調製物に適したような成分の混合、顆粒化、及び圧縮又は溶解に関連してもよい。
使用される医薬担体は、固形又は液体のいずれかであることができる。固形担体の例は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野において公知の遅延型(time-delay)又は徐放型(time-release)物質を含んでも良く、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で、もしくはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に含む。
様々な医薬の形状を使用することができる。従って、固形担体が使用される場合、この調製物は、錠剤とされるか、硬ゼラチンカプセル中に配置されるか、散剤もしくはペレットの形状で、又はトローチ剤もしくは舐剤の形である。固形担体の量は、変動することができるが、一般に約25mg〜約1gである。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルもしくはバイアルの中の滅菌注射溶液又は懸濁液、又は非水性液体懸濁液であろう。
安定した水溶性剤形を得るために、本発明の物質の医薬として許容できる塩を、例えばコハク酸又はクエン酸の0.3M溶液のような、有機酸又は無機酸の水溶液に溶解することができる。可溶性の塩の形が得られない場合は、この物質は、適当な共溶媒又は共溶媒の組合せに溶解する。適当な共溶媒の例は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどを含むが、これらに限定されるものではなく、濃度は総容量の0〜60％の範囲である。例証的態様において、式Iの化合物は、DMSO中に溶解され及び水で希釈される。この組成物は同じく、水又は等張生理食塩水又はデキストロース溶液のような、適当な水性ビヒクル中の活性成分の塩溶液の形であることができる。
本発明の組成物において使用される物質の実際の用量は、使用される特定の複合体、処方された特定の組成物、投与様式及び特定の部位、治療される宿主及び疾患に応じて変動することは理解されるであろう。状態の所定のセットに関する適量は、物質の実験データを考慮し、通常の用量設定試験を用い、当業者により確かめることができる。経口投与に関して、一般に使用される例証的一日量は、適当な間隔で反復される治療の経過で、約0.001〜約1000mg/kg体重である。プロドラッグの投与は、典型的には完全に活性形の質量レベルと化学的に同等である質量レベルで投与される。
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、摩砕、乳化、カプセル封入、被包(entrap)又は凍結乾燥のような、通常の技術を用い、医薬組成物を調製するための一般に公知の方法で、製造することができる。医薬組成物は、1種又は複数の生理的に許容できる担体を用いる通常の方法において、処方してもよく、これは活性化合物の医薬として使用することができる調製物への加工を促進する賦形剤及び補助剤から選択することができる。
適当な処方は、選択された投与経路に応じて決まる。注射に関して、本発明の物質は、水溶液、好ましくは生理的に相溶性のある緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、又は生理的食塩緩衝液に処方することができる。経粘膜投与に関して、透過されるべき障壁に適した浸透剤が、処方内で使用される。このような浸透剤は、一般に当該技術分野において公知である。
経口投与に関して、これらの化合物を、当該技術分野において公知の医薬として許容できる担体と組合せることにより、化合物を容易に処方することができる。このような担体は、本発明の化合物を、治療される患者による経口服用のための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして処方することを可能にしている。経口用途のための医薬調製物は、活性成分(物質)との混合物中に、固形賦形剤を用い得ることができ、任意に得られた混合物を研磨し、及び望ましいならば、適当な補助剤の添加後に顆粒混合物を加工することにより、錠剤又は糖衣錠コアを得ることができる。適当な賦形剤は、以下を含む：乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖類のような充填剤；及び、セルロース調製物、例えばコーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン(PVP)。望ましいならば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩のような、崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアは、適当なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液を使用することができ、これは任意にアラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー液、及び適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別又は物質の異なる組合せを特徴付けるために、色素又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティング中に添加することができる。
経口使用することができる医薬調製物は、ゼラチンで製造されたプッシュ-フィット型カプセルに加え、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤で製造した軟質密封型カプセルを含む。プッシュ-フィット型カプセルは、物質を、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに任意に安定化剤と混合して含有することができる。軟カプセル剤において、この物質は、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶解又は懸濁することができる。加えて安定剤を添加することができる。経口投与のための全ての処方は、そのような投与に適した用量であるはずである。頬内投与に関して、これらの組成物は、通常の方法で処方された錠剤又は舐剤の形である。
鼻腔内への又は吸入による投与に関して、本発明に従い使用するための化合物は、通常、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当な気体などの、適当な噴射剤の使用を伴い、加圧容器又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形で送達される。加圧されたエアロゾルの場合、単位用量は、定量を送達するバルブを供することにより決定することができる。吸入又は通気器(insufflator)などにおいて使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及び乳糖又はデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように処方することができる。
これらの化合物は、例えば、ボーラス注射又は連続注入などの、注射により、非経口投与のために処方することができる。注射のための処方は、添加された保存剤と共に、例えば、アンプル又は複数用量の容器のような単位剤形で提示されてもよい。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクルにおいて、懸濁剤、液剤又は乳剤のような形であることができ、及び懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有することができる。
非経口投与のための医薬処方は、水-可溶性の形で物質の水溶液を含む。加えて、これらの物質の懸濁液は、適当な油性注射用懸濁液として調製することができる。適当な親油性溶媒又はベヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大する物質を含有してもよい。任意に、懸濁剤は、高度に濃縮された溶液を調製するために、適当な安定剤又は化合物の溶解度を増大する物質も含有することができる。
眼内投与に関して、この物質は、この化合物が眼の角膜領域及び眼球内領域、例えば前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜及び強膜を透過することができるように、十分な時間、眼球表面との化合物が接触することを維持するように、医薬として許容できる眼科用ベヒクル内で送達される。医薬として許容できる眼科用ベヒクルは、軟膏、植物油、又は被包物質(encapsulating material)であることができる。本発明の化合物は、硝子体液及び眼房水へ直接注射することもできる。
あるいは、これらの物質は、例えば滅菌したパイロジェン非含有水のような、適当なビヒクルにより、使用前に構成するための粉末の形状であることができる。これらの化合物は、例えばココアバター又は他のグリセリドのような通常の坐剤用基剤を含有する、坐剤又は持続性浣腸剤などの、直腸用組成物において処方することもできる。
前述の処方に加え、これらの物質は、デポ調製物として処方することもできる。このような長期作用処方は、(例えば、皮下又は筋肉内)移植により又は筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、化合物は、適当なポリマー性又は疎水性物質(例えば、許容できる油中の乳剤として)もしくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性塩のような難溶性誘導体として、処方することができる。
疎水性化合物のための医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含有する共溶媒システムである。この共溶媒システムは、VPD共溶媒システムであってもよい。VPDは、3質量／容量％ベンジルアルコール、8質量／容量％非極性界面活性剤ポリソルベート80、及び65質量／容量％ポリエチレングリコール300で、無水エタノールで全量とした溶液である。VPD共溶媒システム(VPD:5W)は、水溶液中5％デキストロースで1:1希釈したVPDを含有する。この共溶媒システムは、疎水性化合物を良く溶解し、及びそれ自身全身投与の場合に低い毒性を生じる。当然、共溶媒システムの割合は、その溶解度及び毒性の特性を破壊することなく、かなり変動することができる。更に、共溶媒成分のアイデンティティーは変動する：例えば、他の低-毒性の非極性界面活性剤を、ポリソルベート80の代わりに使用することができ；ポリエチレングリコール部分の割合(fraction size)は、変動することができ；例えばポリビニルピロリドンのような、他の生体適合性ポリマーを、ポリエチレングリコールと交換することができ；並びに、他の糖類及び多糖類を、デキストロースと交換することができる。
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達システムを利用しても良い。リポソーム及び乳剤は、疎水性薬物のための送達ベヒクル又は担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も使用することができるが、通常より大きい毒性が犠牲となる。加えて、これらの化合物は、治療的物質を含有する固形疎水性ポリマーの半-透過性マトリクスのような、持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出型の材料が確立されており、当業者に公知である。持続放出型カプセルは、それらの化学的性質に応じて、化合物を、数週間から100日間を超えてまで放出することができる。治療的物質の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化の追加戦略が採用されても良い。
これらの医薬組成物は、適当な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含有することもできる。このような担体又は賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーを含む。
本発明の化合物の一部は、医薬として適合性のある対立イオンとの塩として提供することができる。医薬として適合性のある塩は、多くの酸との形成することができ、これは塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む。塩は、対応する遊離塩基形よりも、水性又は他のプロトン性溶媒により溶解する傾向がある。
本発明の物質は、下記のような公知の抗-癌療法との組合せにおいて有用であることができる：DNA相互作用物質、例えばシスプラチン又はドキソルビシン；トポイソメラーゼIIインヒビター、例えばエトポシド；トポイソメラーゼIインヒビター、例えばCPT-11又はトポテカン；チューブリン相互作用物質、例えばパクリタキセル、ドセタキセル又はエポチロン；ホルモン性物質、例えばタモキシフェン；チミジレートシンターゼ合成インヒビター、例えば5-フルオロウラシル；並びに、代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート。これらは、一緒に又は順次投与することができ、及び順次投与される場合は、該物質は、公知の抗-癌剤又は細胞毒性物質の投与の前又は後のいずれかに投与することができる。
これらの物質は、容易に入手可能な出発材料を用い、当該技術分野において公知の一般的技術を利用し、以下に説明する反応経路及び合成計画を用いて投与することができる。本発明の好ましい化合物の調製は、下記実施例において詳細に説明されているが、当業者は説明された化学反応を、多くの他の本発明の増殖阻害薬又はプロテインキナーゼインヒビターを調製するために容易に適合することができることを認めるであろう。例えば、本発明の例証されていない化合物の合成は、例えば、干渉する基を適宜保護すること、他の当該技術分野において公知の適当な試薬に変更すること、又は反応条件を慣習的に変更することなどによる、当業者に明らかな変更により、うまく行うことができる。あるいは、本願明細書に開示された又は一般に当該技術分野において公知の他の反応は、他の本発明の化合物を調製する上で適合可能であることが認められるであろう。
実施例
以下に説明した実施例は、特に記さない限りは、全ての温度は摂氏であり、全ての部及びパーセントは、質量に対するものである。試薬は、Sigma-Aldrich Chemical社又はLancaster Synthesis社のような商業的供給業者から購入し、かつ特に記さない限りは、更に精製することなく使用した。テトラヒドロフラン(THF)及びN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)は、Aldrich社から密封(Sure Seal)ボトルで購入し、受け取ったまま使用した。全ての溶媒は、特に記さない限りは、当業者に公知の常法を用いて精製した。
下記に示した反応は、一般に無水溶媒中、アルゴン陽圧下、周囲温度(特に記さない限りは)で行い、並びに反応フラスコは、物質及び試薬のシリンジを介した投入のために、ゴム栓を装着した。ガラス製品は、乾燥機で乾燥するか及び／又は加熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Analtech社のガラス上のシリカゲル60F 254プレート(0.25mm)で行い、適当な溶媒比(容量/容量)で溶離し、及び適宜表示した。これらの反応は、TLC、NMR、又は分析用HPLCによりアッセイし、出発材料の消費により終結を判断した。
TLCプレートの可視化は、ヨウ素蒸気、紫外線照射、20％硫酸水溶液を溶媒とする2％Ce(NH4)4(SO4)4、エタノールを溶媒とする2％ニンヒドリン、又はp-アニスアルデヒド噴霧試薬で行い、並びに適当であるならば加熱して活性化した。処理は、典型的には反応溶媒又は抽出溶媒により反応容量の2倍で行い、その後、指定された水溶液で、特に記さない限りは、抽出液容量の25容量％を用い、洗浄した。生成物の溶液は、無水Na2SO4及び／又はMgSO4上で乾燥し、その後ろ過し、並びに回転蒸発装置上減圧下で溶媒蒸発し、及び真空下で除去した溶媒と記した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Stillら、J. Org. Chem.、43:2923 (1978))は、特に記さない限りは、Merckシリカゲル(47〜61μm)とシリカゲル粗材料を比約20:1〜50:1で用いて行った。加水分解は、実施例に示した圧力又は周囲圧で行った。
1H-NMRスペクトルは、Bruker又はVarian装置で、300MHzで操作し記録し、及び13C-NMRスペクトルは、75MHzで操作し記録した。NMRスペクトルは、特に記さない限りは、参照標準としてクロロホルム(7.27ppm及び77.00ppm)を用い、CDCl3溶液(ppmで記録)として得た。ピーク多重度が報告された場合は、下記の略号を使用した：s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(広幅多重線)、bs(広幅一重線)、dd(ダブル二重線)、dt(トリプル二重線)。結合定数が与えられた場合は、ヘルツ(Hz)で記した。
赤外(IR)スペクトルは、純粋な油(neat oil)、KBrペレット又はCDCl3溶液として、Perkin-Elmer FT-IR Spectrometerで記録し、与えられる場合は波数(cm-1)で報告した。質量分析は、LSTMS、FAB、MALDI又はエレクトロスプレー(ESIMS)を用いて得た。全ての融点(mp)は補正していない。
質量分析(MS)は、様々な技術で行うことができる。マトリックス支援レーザー脱離イオン化フーリエ変換質量分析(MALDI FTMS)を、IonSpec FTMS質量分析計で行った。試料を、337nmで操作した窒素レーザー(Laser Science社)で照射し、レーザービームを、様々な減衰器で減衰し、及び試料標的に焦点を当てた。次にこれらのイオンを、イオンサイクロトロン共鳴質量分析計を用い、それらの質量電荷比(m/z)に従い差別化した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析実験を、API 100 Perkin Elmer SCIEX単独(single)四重極質量分析計で行った。エレクトロスプレー試料は、質量分析装置へ、典型的には4.0μl/分の速度で導入される。帯電した液滴蒸発により発生した陽イオン及び陰イオンは、境界プレート及び100mmの孔を通過して分析装置へと侵入し、その間にクラスター化されない電位(declustering potential)は、50〜200Vに維持され、質量分析装置に侵入したイオンの衝突エネルギーを制御する。エミッター電圧は、典型的には4000Vに維持される。液体クロマトグラフィー(LC)エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析実験は、Hewlett-Packard(HP) 1100 MSD単独四重極質量分析計で行われる。エレクトロスプレー試料は、典型的には、100〜1000μl/分の速度で質量分析装置へと導入される。帯電した液滴蒸発により発生した陽イオン及び陰イオンは、加熱したキャピラリープレートを通過して分析装置へと侵入し、その間にクラスター化されない電位は、100〜300Vに維持され、質量分析装置に侵入したイオンの衝突エネルギーを制御する。エミッター電圧は、典型的には4000Vに維持される。
逆相分取HPLC精製は、Gilson 321システム上で、C18逆相分取カラム(Metasil AQ 10μ、C18、120A 250x21.2mm、MetaChem社)を、0.1％TFA／5％CH3CN/H2Oから0.1％TFA／5％H2O／CH3CNの勾配を用い、20分間かけて、流量20ml/分で行った。
実施例において、これらの化合物は、塩又は遊離塩基の形で得ることができる。化合物がTEA塩の形で得られた場合、これらは、対応する化合物のHPLC画分の凍結乾燥により得た。化合物がHCl塩の形で得られる場合、これらは、過剰な塩酸の存在下での対応する化合物のHPLC画分の凍結乾燥により得た。化合物が遊離塩基の形で得られた場合、これらは、Na2CO3で中和した、HPLC画分の酢酸エチルで抽出液の濃縮により得た。
本発明の化合物は、以下に詳細に説明したものに類似した方法で調製することができ、文字で表わした例のプレフィックス(すなわち、A、B、C、D、E、F及びG)は、一般的合成計画を示している。
Figure 2005521631
 共通の出発材料2-ブロモ-2',6'-ジフルオロアセトフェノンは、以下のように調製した。
2-ブロモ-2',6'-ジフルオロアセトフェノン
Figure 2005521631
 酢酸エチル(1300ml)中の2',6'-ジフルオロアセトフェノン(100.0g, 640.0mmol；Melford Laboratories社)の機械的に攪拌している溶液に、新たに摩砕した臭化銅(II)(300g, 1.35mol)及び臭素(1.6ml, 32mmol)を添加した。この混合液を、2.25時間還流加熱し、室温に冷やした。得られた緑色混合液をろ過し、固形物を、酢酸エチル(4x100ml)で洗った。ろ液を、回転蒸発器で、＜40℃、減圧下で濃縮し、メチルt-ブチルエーテル(MTBE；650ml)で希釈し、シリカゲルパッド(230-400μ；直径9.5cmx高さ4cm)を通してろ過し、かつ固形物をMTBE(5x200ml)で洗った。ろ液を濃縮し、薄緑色の油状物を生じ、これは分取真空蒸留により精製し、薄黄色の油状物117g、沸点88-97℃(2.0mmHg)を、収率78％で得た。この結果は、先にPCT国際公開公報第99/21845号(実施例C(79))において開示されたものに一致し、更なる精製又は特徴決定をせずに使用した。
Figure 2005521631
工程1. 4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸エチルエステル(2)
4-エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート(1；25.0g, 121mmol；Trans World)、シアナミド(5.32g, 127mmol)、及びアセトニトリル(150ml)の機械的に攪拌している混合液に、2.6℃で、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン；19.8ml, 133mmol)を12分間かけて滴下した。0℃で2時間経過後、アセトニトリル(25ml)中の2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノン(29.8g, 127mmol)溶液を、13分間かけて滴下した。周囲温度に温まった時点で、得られた混合液は暗赤色溶液へと変化し、一晩攪拌した。水(175ml)を5分間かけて添加し、及び得られた黄色懸濁液を1時間攪拌した。黄色固形物を、アセトニトリル/水(1/1；3x75ml)ですすぎ、及び高圧下、45℃で乾燥し、黄色固形物45.39gを得、これは収率93％であった。
Figure 2005521631
工程2. 4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)
メタノール(250ml)中の4-{4-アミノ-5-[1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル(2, 45.7g, 113mmol)の機械的に攪拌している溶液に、3N NaOH水溶液(378ml)を添加した。発熱が生じ、得られた31℃の黄色溶液を、室温で一晩攪拌した。メタノールを、減圧下で除去し、得られた水溶液を、ヘキサン(2x150ml)で洗浄した。水相を5℃に冷却し、6N HCl(〜200ml)でpH4.0に調節し、かつ水(100ml)で希釈した。明黄色固形物をろ過し、水(3x250mL)で洗浄し、真空下で45℃で乾燥し、カナリア黄色の固形物38.65gを得、これは収率91％であった。
Figure 2005521631
 分析、C17H11F2N3O3S・1.25 H2Oに関する計算値：C, 51.32％；H, 3.42％；N, 10.56％；S, 8.06％。実測値：C, 51.32％；H, 3.42％；N, 10.56％；S, 8.06％。
工程3. 4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンズアミド(4)
一般的方法
DMF中の4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3；1当量)、適当なアミン(1.2当量)及びDIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン；6当量)の溶液に、PyBop(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸；1.1当量)を添加した。 反応混合液を、室温で3時間攪拌した。DMFを減圧下で除去し、得られた残渣の酢酸エチル溶液を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過及び濃縮し、粗生成物を得、これは更にシリカゲルクロマトグラフィー又は逆相分取HPLCのいずれかにより精製した。
逆相分取HPLC精製を、Gilson 321システム上で、C18逆相分取カラム(Metasil AQ 10 , C18, 120A 250x21.2mm, MetaChem社)を用い、0.1％TFA/5％CH3CN/H2Oから0.1％TFA/5％H2O/CH3CNまでの勾配で、20分間かけて、流量20ml/分で行った。
TFA塩は、対応する化合物のHPLC画分の凍結乾燥により得た。
HCl塩は、過剰な塩酸存在下での、対応する化合物のHPLC画分の凍結乾燥により得た。
遊離塩基は、Na2CO3で中和した、HPLC画分の酢酸エチル抽出液の濃縮により得た。
下記実施例A1-A62の化合物は、方法Aの工程3と類似した方法で、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸3及び適当なアミン(R-NH2)から、PyBop、HATU[O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-リン酸]又は他の類似したカップリング試薬により調製した。
実施例A1：4-[4-アミノ-5-(2, 6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 HRFABMS：C23H23F2N5O3S (M+Na+)の計算値：510.1387。実測値：510.1382。
分析、C23H23F2N5O3S・0.82 MeOH・0.12 CH3CNの計算値：C, 55.71％；H, 5.18％；N, 13.83％；S, 6.18％。実測値：C, 55.69％；H, 5.17％；N, 13.84％；S, 6.11％。
実施例A2：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-フェニルアミノ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 HRFABMS：C25H21F2N5O2S(M+H+)の計算値：494.1462。実測値：494.1444。
実施例A3：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチル-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 HRFABMS：C22H23F2N5O2S(M+H+)の計算値：460.1619。実測値：460.1612。
実施例A4：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノエチル)-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 分析、C21H21F2N5O2S・0.7 H2O・0.08 EtOAc・1.55 HClの計算値：C, 49.09％；H, 4.75％；N, 13.43％；S, 6.15％。実測値：C, 49.07％；H, 4.62％；N, 13.43％；S, 6.15％.
実施例A5：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(6-ヒドロキシ-6-メチル-ヘプチ-2-イル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 分析、C25H28F2N4O3S・0.20 H20・0.24 EtOAcの計算値：C, 59.13％；H, 5.80％；N, 10.63％；S, 6.08％。実測値：C, 59.13％；H, 5.82％；N, 10.77％；S, 6.06％。
実施例A6：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 分析、C23H18F2N4O3S・0.10 H2O・0.12 EtOAcの計算値:C, 58.65％；H, 4.02％；N, 11.65％；S, 6.67％。実測値：C, 58.66％；H, 4.02％；N, 11.85％；S, 6.68％。
実施例A7：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-イソプロポキシ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
実施例A8：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 中間体2S-({[1-(4-{4-アミノ-5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-フェニル)-メタノイル]-アミノ}-メチル)-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを2S-アミノメチル-ピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(AstaTech社)から、方法Aの工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、前記中間体の、30％TFA/CH2Cl2による30分間処理、その後のHPLC精製により調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H21F2N5O2S・0.50 H2O・0.06 TFAの計算値：C, 56.13％；H, 4.70％；N, 14.80％；S, 6.77％。実測値：C, 56.18％；H, 4.78％；N, 14.72％；S, 6.81％。
実施例A9：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C23H16F2N4O2Sの計算値：C, 61.32％；H, 3.58％；N, 12.44％；S, 7.12％。実測値：C, 61.30％；H, 3.66％；N, 12.35％；S, 7.07％。
実施例A10：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2S-イルアミノ]-N-(1-アセチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、、実施例A8の化合物の、CH2Cl2中での無水酢酸によるアシル化、その後のHPLC精製により調製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS：C24H23F2N5O3S(M+H+)：500.1568。計算値：500.1514。
実施例A11：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-2-イルアミノ]-N-(1-エチル-ピロリジン-2RS-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C24H25F2N5O2S・0.2 H2O・0.1 EtOAc：C, 58.85％；H, 5.19％；N, 14.06％；S, 6.44％。計算値：C, 58.84％；H, 5.30％；N, 14.09％；S, 6.38％。
実施例A12：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-2-メチル-プロピル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料2,N2,N2-トリメチル-プロパン-1,2-ジアミンを、文献の手法に従い調製した(Yangら、Eur. J. Med. Chem.、31:231-239 (1996))。方法Aの工程3のカップリング及び15％MeOH/CHCl3によるカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物を収率25％で提供した。
Figure 2005521631
 HRFABMS、C23H26F2N5O2S (M+H+)の計算値：474.1775。実測値：474.1784。
分析、C23H25F2N5O2S・0.45 CHCl3・0.15 DMSOの計算値：C, 52.93％；H, 4.93％；N, 12.99％；S, 6.84％。実測値：C, 52.89％；H, 5.32％；N, 12.61％；S, 6.89％。
実施例A13：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル}-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C29H27F2N5O2S・0.25 H2O・0.25 TFAの計算値：C, 61.02％；H, 4.82％；N, 12.06％；S, 5.52％。実測値：C, 61.03％；H, 5.00％；N, 12.23％；S, 5.62％。
実施例A14：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C25H20F2N4O3S・0.3 H2O・0.04 EtOAcの計算値：C, 60.02％；H, 4.19％；N, 11.13％；S, 6.37％。実測値：C, 60.04％；H, 4.22％；N, 11.27％；S, 6.24％。
実施例A15：4-[4-アミノ-5-{2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C24H25F2N5O2S・0.4 H2O・0.5 EtOAc：C, 58.17％；H, 5.60％；N, 13.05％；S, 5.97％。実測値：C, 58.34％；H, 5.46％；N, 13.20％；S, 5.78％。
実施例A16：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 分析、C25H22F2N5O2S・0.1 H2O・0.05 EtOAc：C, 60.56％；H, 4.36％；N, 14.01％；S, 6.42％。実測値：C, 60.57％；H, 4.54％；N, 14.00％；S, 6.64％。
実施例A17：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C25H18F2N4O4S・0.07 H2O・0.05 EtOAc：C, 58.90％；H, 3.59％；N, 10.99％；S, 6.29％。実測値：C, 58.90％；H, 3.70％；N, 10.88％；S, 6.21％。
実施例A18：4-{4-アミノ-5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(2-メチル-2-メチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド酢酸塩
Figure 2005521631
 出発材料は下記のように調製した：
2,N2-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン
Figure 2005521631
 粗2-メチル-2-メチルアミノ-プロピオニトリル(2.00g, 20.4mmol；Gabriel、Chem. Ber.、47:2922-2925 (1914)及び1H NMRはStorkら、J. Am. Chem. Soc.、96；1974:5787-5791 (1974)に一致)を、エーテル(40mL)中のLiAlH4 (1.55g, 20.38mmol)の懸濁液へ0℃で添加した。得られた混合物を、還流温度で3時間加熱し、その後0℃へ冷却し、H2O (4mL)及び2N NaOH (3mL)で反応停止した。数分間攪拌した後、顆粒状の白色固形物をろ過した。ろ液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、及び真空で濃縮し、無色の油状物1.5gを収率72％で得、これは更に精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3)：δ2.47 (2H, s), 2.22 (3H, s), 0.94 (6H, s)。
表題化合物を、、2,N2-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミンから方法Aの工程2と同様の方法で調製し、及び溶離液として2％HOAc/10％MeOH/CHCl3を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS C22H24F2N5O2S (M+H+)計算値：460.1619。実測値：460.1612。
分析、C22H23F2N5O2S・2 HOAc・0.4 CHCl3の計算値：C, 50.54％；H, 5.04％；N, 11.16％；S, 5.11％。実測値：C, 50.31％；H, 5.20％；N, 10.88％；S, 5.03％。
実施例A19：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C25H20F2N4O3S・0.19 H2O・0.15 EtOAcの計算値：C, 60.15％；H, 4.26％；N, 10.96％；S, 6.27％。実測値：C, 60.03％；H, 4.21％；N, 10.91％；S, 6.33。
実施例A20：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-1RS-メチル-エチル)-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 分析、C22H23F2N5O2S・0.80 HCl・0.4 EtOAcの計算値：C, 54.10％；H, 5.19％；N, 13.37％；S, 6.12％。実測値：C, 53.97％:H, 5.10％；N, 13.49％；S, 6.16％。
実施例A21：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C27H23F2N5O3S・1.25 H2Oの計算値：C, 58.11％；H, 4.61％；N, 12.55％；S, 5.75％。実測値：C, 58.11％；H, 4.48％；N, 12.58％；S, 5.79％。
実施例A22：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-インダン-2-イル-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C26H20F2N4O2S・1.00 CHCl3の計算値：C, 53.17％；H, 3.47％；N, 9.19％；S, 5.26％。実測値：C, 52.95％；H, 3.38％；N, 9.45％；S, 5.54％。
実施例A23：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジイソプロピルアミノ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C25H29F2N5O2S・0.12 H2Oの計算値：C, 59.60％；H, 5.85％；N, 13.90％；S, 6.37％。実測値：C, 59.60％；H, 5.82％；N, 13.80％；S, 6.34％。
実施例A24：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C25H20F2N4O3S・0.25 H2Oの計算値：C, 60.17％；H, 4.14％；N, 11.23％；S, 6.43％。実測値：C, 60.26％；H, 4.22％；N, 11.14％；S, 6.36％。
実施例A25：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[4-(アセチル-メチル-アミノ)-フェニル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
Figure 2005521631
実施例A26：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C23H18F2N4O2S2・0.18 H2Oの計算値：C, 59.63％；H, 3.79％；N, 11.49％；S, 13.15％。実測値：C, 59.80％；H, 3.96％；N, 11.39％；S, 13.09％。
実施例A27：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(ピリジン-3-イル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C22H15F2N5O2S・0.5 H2Oの計算値：C, 57.38％；H, 3.50％；N, 15.21％；S, 6.96％。実測値：C, 57.49％；H, 3.75％；N, 15.09％；S, 6.82％。
実施例A28：4-{[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(4-シアノメチル-ベンジル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C23H18F2N4O2S2・0.20 H2O・0.20 EtOAcの計算値：C, 60.67％；H, 3.75％；N, 13.71％；S, 6.28％。実測値：C, 60.50％；H, 3.89％；N, 13.72％；S, 6.29％。
実施例A29：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C23H18F2N4O2S2・0.70 H2O・0.14 EtOAcの計算値：C, 58.70％；H, 4.37％；N, 13.94％；S, 6.38％。実測値：C, 58.77％；H, 4.15％；N, 14.10％；S, 6.29％。
実施例A30：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-3R-イル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料1-メチル-ピロリジン-3R-イルアミントリフルオロ酢酸塩を、下記のように調製した：
MeOH (15ml)中の3R-(t-Boc-アミノ)ピロリジン(0.38g, 2.0mmol；TCT)及びパラホルムアルデヒド(0.06g, 2.2mmol)の混合物を、10％Pd/Cで60psi (4.1x105Pa)下、16時間水素添加した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。酢酸エチル中の得られた残渣の溶液を、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、0.27gの(1-メチル-ピロリジン-3R-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、透明な油状物として収率67％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 30％TFA/CH2Cl2 (10ml)中の(1-メチル-ピロリジン-3R-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.20g, 1.0mmol)を、室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥し、1-メチル-ピロリジン-3R-イルアミントリフルオロ酢酸塩を、透明な油状物として収率100％で得、これは次工程で直接使用した。
表題化合物を、方法A工程3と同様の方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H21F2N5O2Sの計算値：C, 57.76％；H, 4.63％；N, 15.31％；S, 7.01％。実測値：C, 57.76％；H, 4.79％；N, 15.05％；S, 6.90％。
実施例A31：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2005521631
 4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル-チアゾール)-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド
DMF (70ml)中の(1-メチル-ピロリジン-2S-イル)-メチルアミン(3.04g, 26.6mmol；Sassamanら、Bioorg Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))の溶液に、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3；9.08g, 24.2mmol)を添加した。得られた黄色溶液を、4.7℃に冷却し、PyBOP (13.2g, 25.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(10.5ml, 60.5mmol)を逐次添加し(各々の添加後わずかに発熱が認められた)、一晩室温で温めた。ほとんどのDMFを真空下で除去し、得られた液体を酢酸エチル(1.2L)で希釈した。この溶液を、5％Na2CO3水溶液(4x350ml)及び飽和NaCl(250ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、黄色固形物を得、典型的には更に精製せずに使用した。分析上純粋な試料を、分取的HPLCにより得た。
Figure 2005521631
 分析、C23H23F2N5O2Sの計算値：C, 58.00％；H, 5.13％；N, 14.16％；S, 6.48％。実測値：C, 57.98％；H, 5.13％；N, 14.03％；S, 6.32％。
表題化合物を下記のように調製した。CH2Cl2 (170ml)中の粗4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド(理論的に24.2mmol)溶液に、0℃で、HClガスを数分間通した。得られた懸濁液を温め、2時間攪拌した。黄色固形物をろ過し、CH2Cl2 (3x100ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、10.54gを得、これは4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]安息香酸(3)からの収率80％であった。
[□]D＝-20.2°(MeOH)
Figure 2005521631
 分析、C23H23F2N5O2S・2.25 HClの計算値：C, 49.90；H, 4.60；N, 12.65；S, 5.79。実測値：C, 49.75；H, 4.88；N, 12.50；S, 5.77。
実施例A32：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-3S-イル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料1-メチル-ピロリジン-3S-イルアミン-トリフルオロ酢酸塩を、3R-(t-Boc-アミノ)ピロリジンから実施例A30に類似した経路で調製した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
スペクトルデータは、実施例A30と同じであった。
分析、C22H21F2N5O2S・0.90 H2O・0.08 EtOAc・0.09 CHCl3の計算値：C, 54.76％；H, 4.83％；N, 14.25％；S,6.52％。実測値：C, 54.69％；H, 4.68％；N, 14.2％；S, 6.41％。
実施例A33：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(ピペリジン-2RS-イルメチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 中間体2-({[1-(4-{4-アミノ-5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-フェニル)-メタノイル]-アミノ}-メチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、2-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、方法A工程3に類似した方法で調製した。
表題化合物を、前記中間体の、30％TFA/CH2Cl2で30分間の処理、その後のHPLC精製により調製した。
Figure 2005521631
 分析、C23H23F2N5O2S・0.60 H2O・1.32 TFAの計算値：C, 48.66％；H, 4.06％；N, 11.07％；S, 4.83％。実測値：C, 48.55％；H, 4.03％；N, 11.24％；S, 4.83％。
実施例A34：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-2R-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料(1-メチル-ピロリジン-2R-イル)-メチルアミンを、(S)異性体と類似様式で調製した(Sassamanら、Bioorg. Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。スペクトルデータは、実施例31と同じであった。
分析、C23H23F2N5O2S・0.52 H2O・0.18 EtOAcの計算値：C, 57.35％；H, 5.17％；N, 14.10％；S, 6.45％。実測値：C, 57.40％；H, 4.98％；N, 14.04％；S. 6.31％。
実施例A35：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 分析、C23H23F2N5O2S・0.60 H2O・0.20 EtOAc・0. 10 CHCl3の計算値：C, 56.08％；H, 5.10％；N, 13.68％；S, 6.26％。実測値：C, 56.11％；H, 4.98％；N, 13.63％；S,6.34。
実施例A36：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-1S-メチル-エチル)-N-メチル-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料(S)-N1,N1,N2-トリメチル-プロパン-1,2-ジアミンを、下記のように調製した：
DMF (100ml)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-アラニン(1.5g, 8.0mmol)の溶液に、PyBop (5.0g, 9.6mmol)、DIEA (5.0ml, 28.0mmol)、及びジメチル-アミン塩酸塩(0.98g, 12mmol)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発し、得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、飽和Na2CO3及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、シロップ状に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)は、1.50gの(1S-ジメチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、収率87％で生じ、これは更に精製せずに使用した。
50％THF/Et2O (50ml)中の1.0M LiAlH4 (5.6mmol, 5.6ml)の溶液に、THF (12ml)中の(1S-ジメチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.60g, 2.8mmol)を30分間かけて滴下した。反応混合物を、室温で60分間攪拌し、その後18時間還流した。得られた不透明な乳白色の溶液を、室温に冷却し、飽和Na2SO4 (1.0ml)を慎重に添加し反応を停止した。この混合物をろ過し、ろ液を慎重に50℃以下、減圧下で濃縮し、所望のアミンを透明な油状物として収率56％で得、これは更に精製せずに使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C23H25F2N5O2S・0.40 H2O・0.20 EtOAc・0.50 CHCl3の計算値：C, 52.30％；H, 5.04％；N, 12.55％；S, 5.75％。実測値：C, 52.24％；H, 5.26％；N, 12.53％；S, 5.73％。
実施例A37：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-ジメチルアミノ-1R-メチル-エチル]-N-メチル-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料(R)-N1,N1,N2-トリメチル-プロパン-1,2-ジアミンを、2R-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸から実施例36に類似した経路で調製した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
スペクトルデータは、実施例A36と同じである。
分析、C23H25F2N5O2S・0.40 H2O・0.28 EtOAc・0.39 CHCl3の計算値：C, 53.33％；H, 5.19％；N, 12.69％；S, 5.81％。実測値：C, 53.32％；H, 5.19％；N, 12.69％；S, 5.81％。
実施例A38：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-エチル-ピロリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料S-(-)-2-アミノメチル-1-エチル-ピロリジンは、TCTから入手した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
スペクトルデータは、実施例A11と同じである。
分析、C24H25F2N5O2S・0.10 H2O・0.25 EtOAc・0.17 CHCl3の計算値：C, 57.07％；H, 5.21％；N, 13.22％；S, 6.05％。実測値：C, 56.93％；H, 5.21％；N, 13.20％；S, 6.05％。
実施例A39：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-2-メチル-プロピル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 2005521631
 エーテル中の0.262Mシクロプロピルメチル-メチル-アミン(39.0mL, 10.1mmol；Grotjahn、J. Het. Chem.、20:1031-1036 (1983))溶液に、周囲温度で、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニトリル(922μL, 10.1mmol)及び10％HCl(20mL)を添加した。12時間後、この混合物を、10％NaOHでpH8とし、エーテルで抽出した(2x25mL)。一緒にした有機層を、Na2SO4上で乾燥し、吸引圧下、50℃以下で慎重に濃縮し、揮発性無色の油状物1.49gを、収率97％で得、これは更に精製せずに使用した。
1H NMR：δ2.30 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)
工程2：N2-(シクロプロピルメチル-メチル)-2,N2-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン
Figure 2005521631
 エーテル(40mL)中のLiAl4 (749mg, 19.72mmol)の懸濁液に、粗2-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-2-メチル-プロピオニトリル(1.50g, 9.86mmol)を添加した。得られた混合物を、還流温度で3時間加熱し、その後0℃に冷却し、H2O (4mL)及び2N NaOH (3mL)により慎重に反応停止した。数分間攪拌した後、顆粒状の白色固形物をろ過した。ろ液を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、吸引圧下、50℃以下で慎重に濃縮し、揮発性無色の油状物995mgを、収率65％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法により調製した。
Figure 2005521631
 分析、C26H29F2N5O2S・0.4 H2Oの計算値：C, 59.96％；H, 5.77％；N, 13.45％；S, 6.16％。実測値：C, 59.66％；H, 5.82％；N, 13.40％；S, 6.06％。
実施例A40：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-1R-メチル-エチル)-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料(R)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩を、下記のように調製した：
工程1：(1R-ジメチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2005521631
 CH3CN (200ml)中のN-ベンジルオキシカルボニル-D-アラニン(11.1g, 50.0mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(8.10g, 100mmol)及びDIEA(13.0g, 100mmol)の溶液に、0℃で、ジシクロヘキシル-カルボジイミド(10.3g, 50.0mmol)を添加した。この混合物を、2時間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、0.1N HCl、0.1N NaOHで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)は、所望の生成物14.1gを、収率98％で生じ、これは文献(Isogaiら、J. Chem. Soc. Perkin Trans.、1:1405-1411 (1984))と合致した1H NMRを示し、更に精製せずに使用した。
工程2：(2-ジメチルアミノ-1R-メチル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2005521631
 THF (200ml)中の(1R-ジメチルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(14.0g, 56.0mmol)の溶液に、1.0Mホウ素/THF (9.7mmol, 9.7ml)を30分かけて滴下した。反応混合物を、室温で18時間攪拌し、その後濃HCl(5ml)で反応停止した。溶媒を、減圧下で蒸発した。残渣を水に溶解し、エチルエーテルで抽出した。水層を分離し、1M NaOHで中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、透明な油状物6.2gを収率50％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程3：(R)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩
Figure 2005521631
 前記中間体(6.0g, 25mmol)の50％MeOH/H2O (250ml)を溶媒とする溶液、濃HCl (2ml)、及び10％Pd/C (0.5g)を、水素下で、30psi (2.1x105Pa)で1時間振盪した。触媒をろ過し、ろ液を凍結乾燥し、白色の吸湿性の非晶質固形物5.4gを収率90％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程4：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-1R-メチル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 DMF (125ml)中の(R)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(8.42g, 48.1mmol)及び4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3；16.4g, 43.7mmol)の混合物へ、2.5℃で、PyBOP (23.9g, 45.9mmol)を添加した。ジイソプロピルエチル-アミン(26.6ml, 153mmol)を、12分間かけて滴下した。得られた明黄色-オレンジ色の混合物を、0℃で30分間攪拌し、その後一晩かけて室温へ温めた。DMFを、減圧下で除去し、得られた油状物を、酢酸エチル(600ml)及び5％Na2CO3水溶液(300ml)で分配した。有機層を分離し、5％Na2CO3水溶液(2x300ml)及び飽和NaCl (250ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、明黄色固形物を得、これは更に精製せずに使用した。
1H NMRスペクトルは、実施例A20と同じである。
HRFABMS C22H24F2N5O2S (M+H+)についての計算値：460.1613。実測値：460.1628。
分析、C23H23F2N5O2Sの計算値：C, 58.00％；H, 5.13％；N, 14.16％；S, 6.48％。実測値：C, 57.98％；H, 5.13％；N, 14.03％；S, 6.32％。
表題化合物は、下記のように調製した。CH2Cl2 (375ml)中の粗4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド(理論的に43.7mmol)の溶液を通して、0℃で、HClガスを数分間通した。得られた懸濁液を温め、一晩攪拌した。黄色固形物をろ過し、CH2Cl2 (3x150ml)で洗浄し、真空下で乾燥した。固形物を、CH2Cl2 (150ml)及びMeOH (0.75ml)中に懸濁し、24時間攪拌し、ろ過し、CH2Cl2 (2x100ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、17.92gの明黄色固形物を得、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)からの収率は77％であった。
Figure 2005521631
 分析、C22H23F2N5O2S・1.88 HClの計算値：C, 50.04％；H, 4.75％；N, 13.26％；S, 6.07％。実測値：C, 50.04％；H, 5.93％；N, 13.21％；S, 6.05％。
キラルHPLC：保持時間13.9分、Chiralcel OD-R 250x4.6mmカラム、0〜30％アセトニトリル/0.5M NaClO4勾配で20分間、流量0.8mL/分。
実施例A41：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(2-ジメチルアミノ-1S-メチル-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料(S)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩を、2S-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸から、実施例A40と類似の経路により調製した。
表題化合物を、、方法A工程3と類似の方法で調製した。
スペクトルデータは、実施例A40と同じである。
HRFABMS、C22H23F2N5O2SNa (M+Na+)の計算値：482.1433。実測値：482.1436。
キラルHPLC: 保持時間16.6分、Chiralcel OD-R、250x4.6cmカラム、0〜30％アセトニトリル/0.5M NaClO4勾配で20分間、流量0.8mL/分。
実施例A42：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2S-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：(S)-2-ジメチルアミノ-プロピオンアミド塩酸塩
Figure 2005521631
 Dallavalleらの手順(Helv. Chim. Acta、72:1479-1486 (1989))に従い、MeOH (15mL)中の(S)-2-アミノ-プロピオンアミド塩酸塩(1.0g, 8.0mmol；Advanced ChemTech社)及びホルムアルデヒド(37％水溶液, 662μL, 8.8mmol)を、10％Pd/C (320mg)の存在下、40℃で、水素下で5時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を、MeOH中の1N HClによりpH3に酸性化した。溶媒を除去し、得られたスラリーを、MeON/アセトンにより結晶化し、白色固形物を得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：(S)-N2,N2-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩
Figure 2005521631
 THF (10ml)中の前記中間体に、0℃でアルゴン下で、THF (16ml)中の1M LiAlH4を滴下した。この混合物を、室温で1時間攪拌し、その後5時間還流し、冷却し、飽和Na2SO4 (1ml)で反応停止した。混合物を、エチルエーテルで希釈し、更に10分間攪拌し、ろ過し、4N HCl/ジオキサンで酸性とし、蒸発乾固し、(S)-2-アミノプロピオンアミド塩酸塩から0.70gの白色固形物を収率61％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3と類似の方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H23F2N5O2Sの計算値：C, 57.50％；H, 5.05％；N, 15.24％；S, 6.98％。実測値：C, 57.50％；H, 5.06％；N, 15.23％；S, 6.93％。
実施例A43：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジブルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピペリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
(1-メチル-ピペリジン-2S-イル)-メチルアミン
Figure 2005521631
 無水アンモニア気体を、DMF (50ml)中の(S)-(-)-1-{tert-ブトキシカルボニル)-2-ピペリジンカルボン酸(500mg, 2.18mmol)の溶液に15分間泡立てた。PyBop (1.25g, 2.40mmol)を添加した。5時間後、溶媒を、減圧下で蒸発した。得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、5％クエン酸(50mlx3)、1N NaOH (50mlx3)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、450mgの(S)-2-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、透明な油状物として収率95％で得、これは更に精製せずに使用した。
(1-メチル-ピペリジン-2S-イル)-メチルアミンを、実施例A36の(S)-2-カルバモイル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、(S)-N1,N1,N2-トリメチル-プロパン-1,2-ジアミンの生成工程と類似の方法で調製し、収率56％であった。
1H NMR (CD3OD)：δ3.58-3.49 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.16-1.60 (m, 7H)
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
1H NMR (アセトン-d6)：δ7.71 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.00-1.61 (m, 5H)
HRMALDIMS、C24H25F2N5O2S (M+H+)の計算値：486.1770。実測値：486.1761.
実施例A44：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2R-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料(R)-N2,N2-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン塩酸塩は、(L)-2-アミノ-プロピオンアミド塩酸塩から、実施例A42に類似した方法により調製した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
スペクトルデータは、実施例A42と同じである。
分析、C22H23F2N5O2Sの計算値：C, 57.50％；H, 5.05％；N, 15.24％；5, 6.98％。実測値：C, 57.72％；H, 5.68％；N, 15.31％；S, 7.12％。
実施例A45：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エチル]-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料は下記のように調製した：
工程1：[2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 DMF(15ml)中のN-tert-ブトキシカルボニルグリシン(1.4g, 5.0mmol)、DIEA (2.6ml, 15mmol)及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロール(0.51g, 7.5mmol)の溶液へ、PyBop(2.7g, 5.25mmol)を添加した。反応溶液を、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、飽和NaHCO3、ブラインで抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、シロップ状に濃縮した。シリカ(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)上でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物1.05gを収率93％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：2-アミノ-1-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エタノン
Figure 2005521631
 前記中間体(1.0g, 4.6mmol)の30％TFA/CH2Cl2 (20ml)を溶媒とする溶液を、室温で30分間攪拌した。溶媒を除去し、得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、飽和NaHCO3で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、透明な油状の生成物0.5gを収率95％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程3：2-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-エチルアミン二塩酸塩
Figure 2005521631
 望ましいアミンを、実施例A42の工程2に説明したような、前記中間体の、LiAlH4還元後に、収率50％で得、これを粗生成物として使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C23H21F2N5O2S・2.05 HCl・1.10 H2Oの計算値：C, 48.97％；H, 4.51％；N, 12.42％；S, 5.68％。実測値：C, 49.13％；H, 4.71％；N, 12.29％；S, 5.37％。
実施例A46：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1R-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 出発材料1R-メチル-2-ピペリジン-1-イル-エチルアミンを、N-tert-ブトキシカルボニルD-アラニン及びピペリジンから、実施例A45に類似した経路で調製し、全体の収率は43％であり、これは更に精製することなく使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C25H27F2N5O2S・1.50 TFA・0.60 H2Oの計算値：C, 49.35％；H, 4.39％；N, 10.28％；S, 4.71％。実測値：C, 49.29％；H, 4.42％；N, 10.38％；S, 4.63％。
実施例A47：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1R-ジメチルアミノメチル-2-メチル-プロピル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料(R)-3,N1,N1-トリメチル-ブタン-1,2-ジアミンを、N-tert-ブトキシカルボニルD-バリン及びジメチルアミンから、実施例A45に類似した経路で調製し、これは更に精製することなく使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C24H27F2N5O2S・1.08 H2O・0.35 EtOAcの計算値：C, 56.72％；H, 5.99％；N, 13.02％；S, 5.96％。実測値：C, 56.66％；H, 5.77％；N, 13.03％；S, 5.93％。
実施例A48：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(5,5-ジメチル-ピロリジン-2RS-イル-メチル)-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料5-アミノメチル-2,2-ジメチル-ピロリジン-1-オールを、文献(Zhongら、Bioorg. Med. Chem.、6:2405-2419 (1998))に記されたように、5,5-ジメチル-1-ピロリンN-オキシドから調製した。
中間体4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ピロリジン-2-イルメチル)-ベンズアミドを、前記アミンから、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 表題化合物は下記のように調製した：
前記中間体のMeOH中の溶液に、10％Pd/C上で、30psi、3時間水素添加した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。分取HPLC精製は、白色固形物を、収率25％で生じた。
Figure 2005521631
実施例A49：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(チアゾール-2-イル-メチル)-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料C-チアゾール-2-イル-メチルアミンを、下記のように調製した：
Kuoらの方法(Chem. Pharm. Bull.、39:181-183 (1991))に従い、エタノール(16ml)及びH2O(3.3ml)中の2-チアゾールカルボキシアルデヒド(1.52g, 13.4mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.40g, 20.1mmol)及びNaOH (1.61g, 40.3mmol)を添加した。この混合物を、還流温度で0.5時間加熱し、周囲温度に冷却し、2N HClでpH4の酸性とした。水層を、エーテル(100mlx2)で抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固形物を得、これをエタノール(30ml)及び濃NH4OH水溶液(67ml)の混合物中に入れた。Zn粉末(6.58g, 101mmol)及び酢酸アンモニウム(0.826g, 10.7mmol)を添加した。この混合物を、還流温度で0.5時間加熱し、周囲温度へ冷却し、ろ過した。ろ液を、H2O(25ml)で希釈し、10％MeOH/CHCl3 (50ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、黄色油状物998mgを収率65％で得、この1H NMRは、先に報告されたものと一致し(Dondoniら、Synthesis、641-646 (1996))、更に精製することなく使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C21H15F2N5O2S2・1.4 HCl・1.0 H2Oの計算値：C, 46.66％；H, 3.43％；N, 12.96％；S, 11.86％。実測値：C, 46.77％；H, 3.51％；N, 13.02％；S, 11.81％。
実施例A50：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
C-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メチルアミン
Figure 2005521631
 Kruseらの方法(J. Med. Chem.、33:781-789 (1990))に従い、塩酸ヒドロキシルアミン(3.78g, 54.5mmol)及び酢酸ナトリウム(9.38g, 114mmol)を、H20 (90ml)中の1-メチル-2-イミダゾールカルボキシアルデヒド(2.00g, 18.2mmol)の溶液に添加した。1時間後、得られた混合物をろ過した。白色固形物を、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥し、無色の固形物1.01gを収率44％で得た。この推定された1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシアルデヒド(E/Z)-オキシムを、実施例A49においてチアゾール-2-イル-メチルアミンについて説明した条件に晒し、黄色油状物643mgを収率72％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H18F2N6O2S・1.6 HCl・1.1 H2Oの計算値：C, 48.34％；H, 4.02％；N, 15.37％；S, 5.87％。実測値：C, 48.23％；H, 4.29％；N, l5.27％；S, 5.86％。
実施例A51：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-(cis-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料1-(2-アミノエチル)-2,6-ジメチルピペリジンを、実施例A39のグリコロニトリル及び2,6-ジメチルピペリジンから、N2-シクロプロピルメチル-2,N2-ジメチルプロパン-1,2-ジアミンに類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C26H29F2N5O2S・1.0 H2Oの計算値：C, H, N。
実施例A52：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-メチル-2-ピペリジン-1-イル-プロピル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料1-(2-アミノ-1,1-ジメチルエチル)ピペリジンは、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオニトリル及びピペリジンから、実施例39に類似した経路で調製した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C26H29F2N5O2S・O.5 H2Oの計算値：C, H, N。
実施例A53：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エチル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料1-(2-アミノエチル)-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン及びグリコロニトリルから、実施例A39に類似した経路で調製した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C28H33F2N5O2S・1.0 H2Oの計算値：C, H, N。
実施例A54：4-{4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(4R-ヒドロキシ-1-メチル-ピロリジン-2S-イル-メチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料を下記のように調製した：
工程1：[4S,2S]-2-カルバモイル-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルステル
Figure 2005521631
 THF (25ml)中の4S-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2S-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(Bachem, 5.00g, 18.8mmol)を、0℃に冷却した。ピリジン(892mg, 11.3mmol)、NH4HCO3 (1.93g, 24.4mmol)及びジカルボン酸ジ-tert-ブチル(5.3g, 24.4mmol)を添加した。25℃で1時間かけて反応させ、更に24時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、0.4N NaHSO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シロップ状に濃縮した。シリカ(3％〜12％ MeOH-CH2Cl2)上でクロマトグラフィーにかけ、白色泡状のアミド1.79gを、収率38％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：[5R,3S]-5-アミノメチル-1-メチル-ピロリジン-3-オール
Figure 2005521631
 THF (30ml)中の前記アミド(1.7g, 6.43mmol)を、THF 15mL中の水素化リチウムアルミニウム(1.22g, 32.2mmol)へ0℃で添加した。この混合物を12時間還流した。反応液を0℃に冷却し、気体の発生が収まるまで、固形Na2SO4・10 H2Oで処理した。全体をろ過し、濃縮し、透明な油状物として所望のアミン1.2gを得、これを直接次工程に使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C23H23F2N5O3Sの計算値：C, H, N。
実施例A55：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-(イミダゾール-1-イル)-エチル]-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料2-イミダゾール-1-イル-エチルアミンを、文献の方法(Hayら、J. Med. Chem.、37:381-391 (1994))に従い調製した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H18F2N6O2S・2.5 HCl・1.O H2Oの計算値：C, 45.74％；H, 3.93％；N, 14.55％；S, 5.55％。実測値：C, 45.45％；H, 4.16％；N, 14.55％；S, 5.57％。
実施例A56：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2,2,5,5-テトラメチル-ピロリジン-3R,S-イルメチル)-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2005521631
 中間体4-[4-アミノ-5-[1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-ヒドロキシ-2,2,5,5-テトラメチル-ピロリジン-3R,S-イルメチル)ベンズアミドを、3R,S-アミノメチル-2,2,5,5-テトラメチル-1-ピロリジニルオキシから、方法A工程3に類似した方法で調製した。
表題化合物を、、実施例A48と類似した方法で調製し、HPLC精製後、収率30％であった。
Figure 2005521631
 分析、C26H29F2N5O2S・2 HCl・1.60 H2Oの計算値：C, 50.75％；H, 5.60％；N, 11.38％；S, 5.21％。実測値：C, 50.75％；H, 5.74％；N, 11.35％；S, 5.21％。
実施例A57：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-2-(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は下記のように調製した：
工程1：cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニトリル
Figure 2005521631
 CH3CN (10ml)中のcis-3,5-ジメチル-ピペラジン(1.5g, 13.13mmol)の溶液に、K2CO3 (8.70g, 63.02mmol)及びクロロアセトニトリル(0.90ml, 14.44mmol)を添加した。この混合物を12時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、褐色固形物として所望の生成物を収率78％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：2-(cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-エチルアミン
Figure 2005521631
 表題アミンを、実施例A39の工程2に説明した手順で調製し、粗生成物として使用した。
表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C25H28F2N6O2S・1.5 H2Oの計算値：C, 55.44％；H, 5.77％；N, 15.52％；S, 5.92％。実測値：C, 55.31％；H, 5.47％；N, 15.35％；S, 5.96％。
実施例A58：4-[5-(1-アダマンタン-1-イル-メタノイル)-4-アミノ-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法Aに類似した経路により、1-アダマンタイルブロモメチルケトンから調製した。
Figure 2005521631
実施例A59：4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド塩酸塩
Figure 2005521631
 出発材料を、下記のように調製した：
工程1：3-(1-エトキシ-ビニル)-4-メチル-ピリジン
Figure 2005521631
 3-ブロモ-4-メチル-ピリジン(2.46g, 14.3mmol；Emka Chemie)、トリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン(6.20g, 17.2mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)(1.32g, 1.14mmol)を、無水トルエン(50ml)中で、還流温度で、アルゴン下4時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(25％EtOAc/ヘキサン)で精製し、透明油状物2.12gを収率91％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノン
Figure 2005521631
 3-(1-エトキシ-ビニル)-4-メチル-ピリジンを、トルエン(150ml)、水(30ml) 及び濃HCl (30ml)の混合物中で2時間攪拌した。この溶液を真空下で〜40mlに濃縮し、飽和NaHCO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(75％EtOAc/ヘキサン)で精製し、透明な油状物1.7gを収率96％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程3：2-ブロモ-1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノン臭化水素酸塩
Figure 2005521631
 酢酸(2.5ml)中の臭素(0.66ml, 12.7mnmol)を、酢酸(2.5ml)及び48％HBr水溶液(2.5ml)中の1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノン(1.68g, 12.4mmol)の攪拌している0℃の溶液へ緩徐に添加した。この反応混合物を、16時間室温で攪拌し、エーテル(50ml)で希釈し、沈殿を生成した。この白色固形物をろ過により収集し、エーテル及びアセトンで洗浄し、2.59gの白色固形物を収率71％で得、これを更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程4：4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノイル-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法Aの工程1に類似した方法で、エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート(700mg, 3.40mmol)及び2-ブロモ-1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノン臭化水素酸塩(1.0g, 3.4mmol)から調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(7:2:1 EtOAc/THF/ヘキサン)により精製し、967mgの黄色固形物を得、収率75％であった。
Figure 2005521631
 分析、(C19H18N4O3S)：C, H, N, S。
工程5：4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸
Figure 2005521631
 4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸エチルエステルを、水/THF(1/1)中の水酸化リチウムと共に、5時間還流することにより加水分解し、表題化合物を定量的に収集し、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程6：4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチルピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸(420mg, 1.19mmol)及び(1-メチル-ピロリジン-2S-イル)-メチルアミン(実施例A31由来；150mg, 1.32mmol)から、方法A工程3に類似した方法により、明黄色固形物(320mg)、収率51％として調製し、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物のために、4-{4-アミノ-5-[1-(4-メチル-ピリジン-3-イル)メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミドの溶液を、1N HCl中に溶解し、EtOAcで洗浄し、真空下で濃縮し、黄色固形物を得た。
Figure 2005521631
 分析、C23H26N6O2S・2.0 HCl・2.0 H2Oの計算値：C, H, N, S。
実施例A60：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2RS-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル)-2-メトキシ-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法Aに類似した経路で、4-アミノ-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル及び2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンから出発して調製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS C23H25F2N5O3S (M+H+)の計算値：490.1724。実測値：490.1722。
実施例A61：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エチル)-ベンズアミド二塩酸塩
Figure 2005521631
 表題化合物を、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及び2,N1,N1-トリメチル-プロパン-1,2-ジアミンから、方法A工程3に類似した方法で調製した(Tsujiら、Chem. Pharm. Bull.、12:946-950 (1964))。放射状クロマトグラフィーを0.5％(58％NH4OH)/5％MeOH/CHCl3により行い、黄色油状物を得、これをCHCl3中に入れ、ジオキサン中の4M HCl(2.2当量)で処理し、CHCl3から連続共沸させ、黄色粉末100mgを収率23％で得、これは融点275-290℃(分解)であった。
Figure 2005521631
 HRESIMS C23H26F2N5O2S (M+H+)の計算値：474.1775。実測値：474.1793。
分析、C23H25F2N5O2S・2.0 HCl・0.3 CHCl3・0.9 H2Oの計算値：C, 46.76％；H, 4.90％；N, 11.70％；Cl, 17.18％；S, 5.36％。実測値：C, 46.77％；H, 4.66％；N, 11.34％；Cl, 17.19％；S,5.28％。
実施例A62：4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(2-ジメチルアミノ-1R-メチル-エチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 出発材料を、下記のように調製した：
工程1：4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル
Figure 2005521631
 方法A工程1に類似の方法で調製した。CH3CN (5ml)中の4-エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート(0.930g, 4.48mmol)へ、シアナミド(0.207g, 4.92mmol)及びt-ブタノール(5ml)中のカリウムt-ブトキシド(0.552g, 4.92mmol)溶液を逐次添加した。得られた混合物を0.5時間攪拌し、その後2-ブロモアセチル-3-メチル-チオフェン(1.00g, 4.56mmol；PCT国際公開公報第99/21845号)を添加した。この混合物を3時間攪拌し、10％MeOH/CHCl3 (100ml)で希釈し、H2Oで洗浄した(25mlx2)。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し褐色固形物とし、これを、温EtOAcで再結晶し、1.1gの黄色固形物を収率65％で得、これを更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸
Figure 2005521631
 方法A工程2に類似した方法で調製した。MeOH (6ml)中の4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル(1.00g, 2.58mmol)の懸濁液に、3N NaOH (8.60ml, 25.8mmol)を添加した。得られた溶液を、周囲温度で18時間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、水層を10％HClでpH3に調節し、0.80gの黄色固形物を収率90％で得、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で、4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸及び(R)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(実施例A40の工程3由来)から調製し、黄色泡状物を収率62％で得た。
Figure 2005521631
 分析、C21H25N5O2S2・0.6 CF3CO2Hの計算値：C, 52.08％；H, 5.04％；N, 13.68％；S, 12.53％。実測値：C, 52.28％；H, 5.22％；N, 13.34％；S, 12.29％。
実施例A63：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-イミダゾール-4-イル-メチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 工程1：1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸アミド
Figure 2005521631
 Piotrovskiiら、Chem. Heterocycl. Compd. (Eng. Transl.)、26(4):407-409 (1990)に説明された手法により調製した。
Figure 2005521631
 工程2：C-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-メチルアミン
Figure 2005521631
 THF (15ml)中の1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸アミド(0.80g, 6.4mmol)の溶液に、0℃でLiAlH4 (486mg, 12.8mmol)を添加した。この混合物を24時間還流し、0℃に冷却し、次に飽和NaHCO3 (2ml)で慎重に反応停止し、エーテル(80ml)で希釈し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、476mgの黄色油状物を収率67％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法により、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及びC-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-メチルアミンから調製した。分取HPLCにより精製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H18F2N6O2S・2.3 TFA・1.0 H2Oの計算値：C, 42.67％；H, 3.00％；N, 11.22％；S. 4.28％。実測値：C, 42.40％；H, 3.14％；N, 11.17％；S, 4.30％。
実施例A64：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチルイミダゾール-5-イル-メチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 工程1：C-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチルアミン
Figure 2005521631
 1-メチルイミダゾール-5-カルボキシアミド(Apollo Scientific社)から、実施例A63工程2と類似した方法で調製し、黄色油状物を収率86％で得、これを更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、4-[4アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及びC-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-メチルアミンから、方法A工程3に類似した方法で調製した。分取HPLCで精製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H18F2N6O2S・1.5 TFA・1.0 H2Oの計算値：C, 45.67％；H, 3.30％；N, 12.78％；S, 4.88％。実測値：C, 45.66％；H, 3.44％；N, 12.96％；S, 4.89％。
実施例A65：2R-{4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンゾイル}-アミノ}-プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
2R-{4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンゾイル}-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 方法A工程3に類似した方法で、D-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩(Novabiochem社)から調製した。10％MeOH/CHCl3でカラムクロマトグラフィーを行い、黄色粉末を収率98％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 表題実施例を、下記のように調製した。TFA(2ml)中の2R-{4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-ベンゾイル}-アミノ-プロピオン酸tert-ブチルエステル(350mg, 0.696mmol)の溶液を、0.5時間攪拌した。この溶液に、黄色沈殿が生成されるまで、エーテルを添加し、これをろ過し、高真空下で乾燥し、黄色粉末150mgを収率49％で得た。
Figure 2005521631
 分析、C20H16F2N4O4S・1 H2O・0.5 TFAの計算値：C, 48.37％；H, 3.58％；N, 10.74％；S, 6.15％。実測値：C, 48.68％；H, 3.58％；N, 10.45％；S, 5.94％。
実施例A66：4-{4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-ジメチルアミノ-1R-(メチル-エチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：2-ブロモ-2'-フルオロ-アセトフェノン
Figure 2005521631
 前記中間体を、方法Aに説明したような2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンと類似した方法で調製し、更に精製することなく使用した。1H NMRスペクトルは、C. Giuseppeら、J. Med. Chem.、20:3763-3772 (1998)に先に説明されたものと一致した。
工程2：4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸エチルエステル
Figure 2005521631
 方法A工程1に説明したように、4-エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート及び2-ブロモ-2'-フルオロ-アセトフェノンは、黄色固形物を収率99％で提供し、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程3：4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸
Figure 2005521631
 方法A工程2のように、4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-3-安息香酸エチルエステルから調製し、黄色固形物を収率90％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で、4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸及び(R)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(実施例A40工程3由来)から調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H24FN5O2S・0.9 H2O・1.9 TFAの計算値：C, 45.95％；H, 4.14％；N, 10.38％；S, 4.75％。実測値：C, 45.76％；H, 4.10％；N, 10.67％；S, 4.95％。
実施例A67：4-{4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 表題化合物を、、方法A工程3に類似した方法により、4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(実施例A66工程3由来)及び(1-メチル-ピロリジン-2S-イル)-メチルアミン(Sassamanら、Bioorg. Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))から調製し、分取HPLCで精製した。
Figure 2005521631
 分析、C23H24FN5O2S・1.6 H2O・0.2 CH3CN・2.0 TFAの計算値：C, 45.80％；H, 4.18％；N, 10.14％；S, 4.46％。実測値：C, 45.50％；H, 4.03％；N, 10.48％；S, 4.80％。
実施例A68：4-{4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)トリメチルシラン
Figure 2005521631
 THF (30ml)中のジイソプロピルアミン(1.73ml, 12.4mmol)を、-78℃でゆっくり、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mを7.73ml)添加した。混合物を0℃で20分間攪拌し、次に液体窒素/エーテルスラシュ(slush)浴で -100℃へ再度冷却し、この時1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン(2.17g, 11.2mmol)を、温度が決して-90℃を超えないような速度で添加した。-100℃で2時間経過後、クロロトリメチルシラン(1.86ml, 14.6mmol)を、温度を-85℃以下に維持する速度で滴下した。得られた混合物を、一晩で周囲温度へ温め、水(2ml)で反応を停止し、エーテルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、回転蒸発器で、慎重に30℃以下、減圧下で濃縮し、無色の油状物2.97g(100％)を得、これを更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：(2,6-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-トリメチル-シラン
Figure 2005521631
 エーテル(25ml)中の(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)トリメチルシラン(2.52g, 9.50mmol)の溶液を、-60℃で、n-ブチルリチウム(THF中1.6Mを7.1ml)添加し、冷却浴を取り除いた。30分後、温度が0℃に上昇したので、再度-60℃に冷却し、ヨードメタン(0.89ml, 14.3mmol)を添加した。この混合物を、1時間かけて温め、水で反応停止し、エーテルで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮し、黄色油状物を得、これは更に精製せずに直ぐに使用した。
Figure 2005521631
 工程3：2,6-ジフルオロ-4-メチル-アセトフェノン
Figure 2005521631
 Bennetauら、Tetrahedron、49:10843-10845 (1993)により説明された手順に従い、CH2Cl2 (17ml)中のAlCl3 (1.58g, 11.9mmol)の混合物を、0℃に冷却し、塩化アセチル(0.84ml, 12mmol)を添加した。得られた懸濁液を0℃で15分間攪拌し、CH2Cl2 (15ml)中の(2,6-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-トリメチルシラン(9.50mmol)の溶液を滴下した。混合物を1時間以上かけて温め、再度0℃に冷却し、1N HClで反応を停止し、エーテルで抽出した。有機層を、1N HCl及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-フェニル)トリメチルシランからの2工程で、1.56gの褐色油状物を収率97％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程4：2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-4'-メチル-アセトフェノン
Figure 2005521631
 方法Aの2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンに類似した方法で調製し、更なる精製は行わなかった。
Figure 2005521631
 工程5：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸
Figure 2005521631
 方法A工程1に説明したように、4-エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート及び2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-4'-メチル-アセトフェノンは、黄色固形物を粗収率92％で提供し、これは望ましい4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸エチルエステル(ESIMS (M+H+)：418)と一致するMSを示し、方法A工程2で説明したように処理し、黄色固形物を収率88％で提供し、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3と類似した方法で、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸及び(1-メチル-ピロリジン-2S-イル)-メチルアミン(Sassamanら、Bioorg. Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))から調製した。
Figure 2005521631
 分析、C24H25F2N5O2S・1.3 MeOHの計算値：C, 57.64％；H, 5.77％；N, 13.28％；S, 6.08％。実測値：C, 57.59％；H, 5.44％；N, 12.90％；S, 6.22％。
実施例A69：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ-N-[1S-(1-メチル-ピロリジン-2S-イル)-エチル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：2S-(1S-アミノ-エチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 MeOH (10ml)中の2S-[1S-(ベンジル-ヒドロキシアミノ)-エチル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.500g, 1.56mmol；Merinoら、Tetrahedron: Asymmetry、10:1861-1865 (1999)；Merinoら、Tetrahedron: Asymmetry、10:1867-1871 (1999))の溶液に、活性炭(0.2g)上に担持された20％水酸化パラジウムを添加した。得られた混合物を、水素バルーン(balloon)下で、周囲温度で2日間攪拌した。触媒をセライトプラグを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、0.33gの無色油状物を収率99％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：(1S-メチル-ピロリジン-2S-イル)-エチルアミン塩酸塩
Figure 2005521631
 実施例A39工程2と同様の方法で調製した：2S-(1S-アミノ-エチル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.760g, 3.54mmol)を、LiAlH4で還元し、粗ろ液をジオキサン(1ml)中4N HClで処理した。得られた溶液を真空下で濃縮し、ゴム状の油状物0.70gを収率99％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題実施例は、方法A工程3に類似した方法により、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及び(1S-メチルピロリジン-2S-イル)-エチルアミン(Sassamanら、Bioorg. Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))から調製した。
Figure 2005521631
 分析、C24H25F2N5O2S・1.3 H2O・0.2CHCl3の計算値：C, 54.55％；H, 5.03％；N, 13.14％；S, 6.02％。実測値：C, 54.71％；H, 5.03％；N, 13.08％；S, 5.89％。
実施例A70：4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-3-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題実施例は、方法A工程3に類似した方法で、4-{4-アミノ-5-[1-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-安息香酸(実施例A62工程2)及び(R)-N,N-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン二塩酸塩(実施例A33)から調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H25N5O2S2・0.35ヘキサン・0.3 CHCl3の計算値：C, 56.19％；H, 5.84％；N, 13.43％；S, 12.30％。実測値：C, 56.54％；H, 5.84％；N, 13.79％；S, 11.92％。
LC-MS (M+H+)：456；(M-H-)：454。
実施例A71：4-[4-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：2-ブロモ-1-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-エタノン
Figure 2005521631
 方法Aの2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンと同様の方法で調製し、更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：4-[4-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸エチルエステル
Figure 2005521631
 方法A工程1と同様の方法で調製し、更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程3：4-[4-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸
Figure 2005521631
 方法A工程2と同様の方法で調製し、更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題実施例は、方法A工程3と同様の方法で、4-[4-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸及び(1-メチル-ピロリジン-2S-イル)-メチルアミン(Sassamanら、Bioorg. Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))から調製した。
Figure 2005521631
 分析、C23H23ClFN5O2S・0,8 H2O・0.06 CH2Cl2の計算値：C, 54.58％；N, 4.91％；N, 13.80％；S, 6.32％；Cl, 7.82％。実測値：C, 54.82％；H, 4.97％；N, 13.48％；S, 6.07％；Cl, 8.11％。
実施例A72：4-{5-(2-アセチルアミノ-ベンゾイル)-4-アミノ-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 工程1：N-(2-アセチル-フェニル)-アセトアミド
Figure 2005521631
 無水酢酸(10ml)を、酢酸(10ml)中の2'-アミノアセトフェノン(2.00ml, 16.2mmol)溶液に添加し、70℃で30分間加熱した。冷却し、氷水(150ml)で反応停止した。得られた白色固形物をろ過し、氷水で洗浄し、高真空下で乾燥し、固形物2.75gを得、これはAdamらの論文(J. Org. Chem、59:2733-2739 (1994))に示されたものと同一のNMRスペクトルを示し、更に精製せずに使用した。
工程2：N-[2-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アセトアミド
Figure 2005521631
 方法Aの2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンと同様の方法で生成し、これはAlkhathlanら(Heterocycles、48:641-656 (1998))の説明したものに一致したNMRを提供し、更に精製せずに使用した。
工程3：4-[5-(2-アセチルアミノ-ベンゾイル)-4-アミノ-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸エチルエステル
Figure 2005521631
 方法A工程1のように調製した。4-エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート及びN-[2-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-アセトアミドは、黄色固形物を収率100％で提供し、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程4：4-[5-(2-アセチルアミノ-ベンゾイル)-4-アミノ-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸
Figure 2005521631
 方法A工程2に説明したように調製し、収率74％であった。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3と同様の方法で調製した。
Figure 2005521631
 分析、C25H28N6O3S・0.5 H2Oの計算値：C, 58.52％；H, 6.23％；N, 15.75％；S, 6.01％。実測値：C, 58.35％；H, 5.89％；N, 15.79％；S, 6.03％。
実施例A73：4-{4-アミノ-5-(2-メタンスルホニル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1-メチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 工程1：1-(2-メタンスルホニル-フェニル)-エタノン
Figure 2005521631
 Binderら(Arch. Pharm.、313:537-602 (1980)(Weinheim Ger.))が説明したように調製し、更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程2：2-ブロモ-1-(2-メタンスルホニル-フェニル)-エタノン
Figure 2005521631
 方法Aにおいて2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンに類似した方法で調製し、更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程3：4-[4-アミノ-5-(2-メタンスルホニル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸エチルエステル
Figure 2005521631
 方法A工程1に説明されたように、4-エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート及び2-ブロモ-1-(2-メタンスルホニル-フェニル)-エタノンから調製し、黄色固形物を収率95％で得、これを更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程4：4-[4-アミノ-5-(2-メタンスルホニル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸
Figure 2005521631
 方法A工程2に説明されたように調製し、黄色固形物を収率87％で得、これを更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で、4-[4-アミノ-5-(2-メタンスルホニル-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸及び(1-メチルピロリジン-2S-イル)-メチルアミン(Sassamanら、Bioorg. Med. Chem.、6:1759-1766 (1998))から調製し、分取HPLCにより精製した。
Figure 2005521631
 分析、C24H27N5O4S2・1.0 H2O・1.2 TFAの計算値：C, 46.15％；H, 4.43％；N, 10.12％；S, 9.26％。実測値：C, 46.31％；H, 4.41％；N, 10.39％；S, 9.48％。
実施例A74：4-{4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-N-(1,2-ジメチル-ピロリジン-2S-イルメチル)-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：2S-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 H2O (15ml)及びジオキサン(15ml)の混合物中の2S-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸臭化水素酸塩(1.50g, 11.6mmol；Bachem)の溶液に、Et3N (3.6ml, 26mmol)及びジカルボン酸ジ-tert-ブチル(5.57g, 25.5mmol)を添加した。得られた溶液を5時間攪拌し、H2O (50ml)に希釈し、Et2O (50ml)で洗浄し、10％HClでpH2へ酸性とし、10％MeOH/CHCl3 (2x200ml)で抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、1.1gの白色粉末とし収率64％であり、これは既に報告された1H NMRを示し(Khalilら、Tetrahedron Lett.、37:3441-3444 (2996))、更に精製せずに使用した。
2S-カルバモイル-2-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 CH2Cl2 (20ml)中の2S-メチル-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(1.00g, 6.74mmol)溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.20g, 7.42mmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(0.930g, 8.08mmol)を順次添加した。得られた溶液を4時間攪拌し、真空で濃縮し、ジオキサンで希釈し、58％NH4OH (5ml)で処理した。2日後、EtOAc (100ml)で希釈した。有機層を、H2O (50ml)及び飽和NaHCO3 (50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固形物を収率27％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 C-(1,2S-ジメチル-ピロリジン-2-イル)-メチルアミン
Figure 2005521631
 実施例A39工程2に類似した方法で調製し、更に精製することなく使用した。
1H NMR (CD3OD)：δ 2.78 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
表題化合物を、、方法A工程3に類似した方法で、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及びC-(1,2S-ジメチルピロリジン-2-イル)-メチルアミンから調製し、分取HPLCにより精製した。
Figure 2005521631
 分析、C24H25F2N5O2S・1.7 TFAの計算値：C, 48.44％；H, 3.96％；N, 10.31％；S, 4.72％。実測値：C, 43.57％；H, 4.11％；N, 10.39％；S, 4.82％。
実施例A75：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料は、下記のように調製した：
工程1：アゼチジン-1,3-ジカルボン酸モノtert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 2S-メチルピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルについて実施例A74工程1と同様の方法で、アゼチジン-3-カルボン酸から調製し、更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：3-カルバモイル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 2S-カルバモイル-2-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルについて実施例A74工程2と同様の方法で、アゼチジン-1,3-ジカルボン酸モノtert-ブチルエステルから調製し、更に精製することなく使用した。
1H NMR (CD3OD)：δ4.09-3.92 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
表題化合物を、3-カルバモイル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから、1)実施例A39工程2と同様の方法で還元、及び2)その後の、方法A工程3と同様の方法での、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)とのカップリングの後、調製した。
Figure 2005521631
 分析、C22H21F2N5O2S・1.0 H2O・0.3 CHCl3の計算値：C, 52.38％；H, 4.59％；N, 13.70％；S, 6.27％。実測値：C, 52.74％；H, 4.85％；N, 13.58％；S, 6.06％。
実施例A76：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-メチル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプテ-3-エンド-イルメチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 出発材料を、下記のように調製した：
工程1：3-エンド-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-カルボン酸エチルエステル
Figure 2005521631
 実施例A74工程1に類似の方法で、3-エンド-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプテ-5-エン-3-カルボン酸エチルエステルらから調製し(Hursthouseら、J. Chem. Soc. Perkin Trans.、1:2419-2425 (1995))、更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：3-エンド-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸
Figure 2005521631
 Hursthouseら、J. Chem. Soc. Perkin Trans.、1:2419-2425 (1995)に説明された条件に従い、MeOH (13.8ml)中の3-エンド-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプテ-5-エン-3-カルボン酸エチルエステル(3.74g, 14.0mmol)溶液に、0℃で、2.5N NaOH (5.9ml)を添加した。周囲温度に温めた。2日後、MeOHを減圧下で除去し、濃縮液をEtOAc (2x20ml；破棄)で洗浄し、10％クエン酸でpH3に調節し、EtOAc (2x30ml)で抽出した。酸性抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、粘稠な油状物2.04gを、収率61％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 分析、C12H17NO4の計算値：C, 60.24％；H, 7.16％；N, 5.85。実測値：C, 59.80％；H, 7.22％；N, 5.76。
工程3：3-エンド-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-3-カルボン酸
Figure 2005521631
 Alonsoらの慎重に定義した条件に従い(J. Org. Chem.、64:2276-2280 (1999))、エタノール(100ml)中の3-エンド-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-カルボン酸(1.00g, 4.20mmol)及び10％Pd/C(100mg)の混合物を、水素バルーン下で3.5時間周囲温度で攪拌した。 触媒をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、988mgの固形物を収率99％で得、これは更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 工程4：3-エンド-カルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Figure 2005521631
 2S-カルバモイル-2-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルについて、実施例A74工程2に類似した方法において、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-エンド-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステルから調製した。更に精製せずに使用した。
Figure 2005521631
 表題化合物を、実施例 A75に類似した方法で、3-エンド-カルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。
Figure 2005521631
 分析、C25H25F2N5O2S・1.31 H2O・0.1 CHCl3の計算値：C, 56.57％；H, 5.24％；N, 13.14％；S, 6.02％。実測値：C, 56.97％；H, 5.31％；N, 13.07％；S, 5.65％。
実施例A77：4-{[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ}-N-{[1-(ジメチルアミノ)シクロペンチル]メチル}ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で；4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及び1-(アミノメチル)-N,N-ジメチルシクロペンタンアミンのカップリング(Yangら、Eur. J. Med. Chem.、31:231-239 (1996))から調製し、黄色非晶質粉末を収率62％で得た。
Figure 2005521631
 分析、C25H27F2N5O2S・0.41 H2Oの計算値：C, 59.23％；H, 5.53％；N, 13.81％；S, 6.33％。実測値：C, 59.50％；H, 5.37％；N, 13.41％；S, 5.96％。
実施例A78：4-{[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-1,3-チアゾール-2-イル]-アミノ}-N-{[1-(ジメチルアミノ)シクロブチル]メチル}ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で；4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及び1-(アミノメチル)-N,N-ジメチルシクロブタンアミンのカップリング(Yangら、Eur. J. Med. Chem.、31:231-239 (1996))から調製し、黄色非晶質粉末を収率61％で得た。
Figure 2005521631
 分析、C23H25F2N5O2S・0.3 H2Oの計算値：C, 58.71％；H, 5.26％；N, 14.26％；S, 6.53％。実測値：C, 58.99％；H, 5.41％；N, 14.20％；S, 6.49％。
Figure 2005521631
 工程1：4-イソチオシアナト-安息香酸tert-ブチルエステル(6)
4-アミノ安息香酸t-ブチル(2.39g, 12.3mmol；Fluka社)を、CH2Cl2 (100ml)に溶解し、0℃に冷却した。チオホスゲン(1.87ml, 24.7mmol)を15分間かけて滴下した。得られた溶液を、室温に温め、3時間攪拌した。反応混合物を、CH2Cl2 (200ml)に希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、シロップ状に濃縮した。シリカ(ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)上でクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物2.52gを黄色固形物として、収率86％で得、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸tert-ブチルエステル(7)
表題化合物を、方法A工程1に類似した方法で、4-イソチオシアナト-安息香酸tert-ブチルエステル(6)及び2-ブロモ-2',6'-ジクロロ-アセトフェノンから調製し、更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程3：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(8)
CH2Cl2 (14ml)中の4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸tert-ブチルエステル(7, 1.25g, 2.9mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6ml)を添加した。反応溶液を1時間攪拌した。溶媒を蒸発し、得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物0.98gを明黄色固形物として収率90％で得、これは更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程4：下記実施例B1からB5は、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(8)及び対応するアミン(R-NH2)から、方法A工程3に類似した方法で調製した。
実施例B1：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-カルバモイルメチル-ベンズアミド
Figure 2005521631
 実施例B2：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 HRFABMS：C19H16C12N4O3SNa (M+Na+)の計算値：473.0218。実測値：473.0229。
実施例B3：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 HRFABMS：C20H18Cl2N4O4SNa (M+Na+)の計算値：503.0324。実測値：503.0336。
実施例B4：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 HRFABMS：C21H21Cl2N5O2SNa (M+Na+)の計算値：500.0691。実測値：500.0671。
実施例B5：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-ベンズアミド
Figure 2005521631
 HRFABMS：C21H21Cl2N5O2SNa (M+Na+)の計算値：517.0480。実測値：517.0488。
Figure 2005521631
 工程1：2-クロロ-4-イソチオシアナト-安息香酸(11)
表題化合物を、方法B工程1に類似した方法で、4-アミノ-2-クロロ-安息香酸から調製し、更に精製することなく使用した。.
Figure 2005521631
 工程2：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-2-クロロ-安息香酸(12)
表題化合物を、方法A工程1に類似した方法で、2-クロロ-4-イソチオシアナト-安息香酸(11)及び2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンから調製し、黄色固形物を収率45％で得た。
工程3：実施例C1：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-クロロ-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で、4-{4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ}-2-クロロ-安息香酸(12)及びN,N-ジメチル-エチレン-ジアミンから調製した。
Figure 2005521631
Figure 2005521631
 工程1：2-ヒドロキシ-4-イソチオシアナト-安息香酸フェニルエステル(15)
表題化合物を、方法B工程1に類似した方法で、4-アミノ-2-ヒドロキシ-安息香酸フェニルエステル(14)から調製し、更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸フェニルエステル(16)
表題化合物を、方法A工程1に類似した方法で、2-ヒドロキシ-4-イソチオシアナト-安息香酸フェニルエステル(15)及び2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンから調製し、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程3：実施例D1：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-N-(2-フェニルアミド-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 DMF中の4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-ヒドロキシ-安息香酸フェニルエステル(16)及びN-フェニル-エチレン-ジアミン(5当量)の溶液を、70℃で1時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、得られた酢酸エチル中の残渣の溶液を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をHPLCで精製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS：C25H21F2N5O3S (M+H+)の計算値：510.1411。実測値：510.1422。
実施例D2：4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-ジメチルルアミノ-1RS-メチル-エチル)-2-ヒドロキシ-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、、実施例D1の方法D工程3に類似した方法で、4-{4-アミノ-5-[1-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-メタノイル]-チアゾール-2-イルアミノ}-2-ヒドロキシ-安息香酸フェニルエステル(16)及びN1,N1-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミンから調製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS：C25H21F2N5O3S (M+H+)の計算値：476.1568。実測値：476.1564。
Figure 2005521631
 工程1：2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン(19)
トルエン(50ml)中の4-ニトロ-フタル酸無水物(18； 0.96g, 5mmol)及びN,N-ジメチル-エチレンジアミン(0.5g, 5.5mmol)の反応溶液を、4時間還流した。反応溶液を、酢酸エチルで希釈し、0.1N NaOH、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物0.7gを収率53％で得、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：5-アミノ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(20)
メタノール(150ml)及び濃HCl (2ml)中の2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-ニトロ-イソインドール-1,3-ジオン(19； 0.70g, 2.6mmol)の溶液を、10％Pd/C (0.5g)で、20psi (1.4x105Pa)で2時間水素添加した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を塩酸塩として得、これを更に精製することなく使用した。
工程3：2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-イソチオシアナト-イソインドール-1,3-ジオン(21)
表題化合物を、方法B工程1に類似した方法で、5-アミノ-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン(20)から調製し、これを更に精製することなく使用した。
工程4：この工程は、方法A工程1に類似した方法で行った。
実施例E1：5-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオン
Figure 2005521631
 表題化合物を、、方法A工程1に類似した方法で、2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-イソチオシアナト-イソインドール-1,3-ジオン(21)及び2-ブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンから調製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS：C23H19F2N5O3S (M+H+)の計算値：472.1255。実測値：472.1244。
Figure 2005521631
 工程1：3-イソチオシアナト-安息香酸tert-ブチルエステル(24)
表題化合物を、方法B工程1に類似した方法で、3-アミノ-安息香酸t-ブチル(23)から調製し、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程2：3-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]}-安息香酸tert-ブチルエステル(25)
表題化合物を、方法A工程1に類似した方法で、t-ブチルブロモ-2',6'-ジフルオロ-アセトフェノンから調製し、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程3：3-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(26)
表題化合物を、方法B工程3から、3-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸tert-ブチルエステル(25)から調製し、これを更に精製することなく使用した。
Figure 2005521631
 工程4：この工程は、方法A工程3に類似した方法で行った。
実施例F1：3-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-N-(2-メチルアミノ-エチル)-ベンズアミド
Figure 2005521631
 表題化合物を、方法A工程3に類似した方法で、3-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(26)及びN1,N1-ジメチル-エチレンジアミンから調製した。
Figure 2005521631
 HRFABMS：C21H21F2N5O2S (M+H+)の計算値：446.1462。実測値：446.1473。
実施例G1-G396
下記表2に示された式の実施例G1-G396の全ての化合物は、各ウェルが材料10μmolを含有するように5％DIEA/DMF中の化合物(3)のストック溶液を96ディープ-ウェルプレートへ分注した以外は、方法A工程3に説明された一般的方法により、4-[4-アミノ-5-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸(3)及び対応するアミン(R-NH2)から、コンビナトリアルに合成した。その後、DMF中の対応するアミン10μmol及びHATU [O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-リン酸] 10μmolを、各プレートの個々のウェルに添加した。この反応混合物を、室温で16時間振盪した。反応溶媒を除去し、得られたコンビナトリアル化合物を、更に精製せずに、バイオアッセイに送った。
生化学的及び生物学的評価：
サイクリン-依存型キナーゼ活性を、放射性リン酸の[32P]ATP又は[33P]ATPからタンパク質基質への、酵素-触媒した時間依存型取込みの定量により測定した。特に記さない限りは、アッセイは、96-ウェルプレートにおいて総容量50μLで、10mM HEPES (N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸]) (pH7.4)、10mM MgCl2、25μMアデノシン三リン酸(ATP)、1mg/mLオボアルブミン、5μg/mLロイペプチン、1mMジチオスレイトール、10mMβ-グリセロリン酸、0.1mMバナジン酸ナトリウム、1mMフッ化ナトリウム、2.5mMエチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N'N'-四酢酸(EGTA)、2％(v/v)ジメチルスルホキシド、及び1反応につき0.03〜0.4μCi [32/33P]ATPの存在下で行った。反応は、酵素で開始し、30℃でインキュベーションし、20分後にエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を250mM添加することにより停止した。その後96-ウェルろ過用マニフォールドを用い、リン酸化された基質を、ニトロセルロース又はホスホセルロース膜上に捕獲し、組込まれなかった放射能を0.85％リン酸で洗浄を繰返すことにより除去した。放射能は、乾燥した膜を、リン光計に曝し定量した。
コンビナトリアルライブラリーからの化合物を、30nMの理論的化合物濃度でのCDK活性の阻害率(％)について、96-ウェルプレートからスクリーニングした。阻害は、2％(v/v)DMSOを含むが化合物は含有しない全ての反応成分を含んだ対照ウェルに対して測定し、酵素非存在下で測定したバックグラウンド放射能を減算した。個別の化合物の見かけのKi値は、様々なインヒビター化合物濃度の存在下における酵素活性をアッセイし、酵素非存在下で測定したバックグラウンド放射能を減算することにより、測定した。速度論的パラメータ(ATPに関するkcat、Km)を、通常のアッセイ条件下で、ATP濃度への初速度の依存性を決定することにより、各酵素について測定した。阻害データは、Kaleidagraph (Synergy Software)を用い、競合的阻害の式に合致するか、又はソフトウェアKineTic (BioKin社)を用い、競合的密着結合阻害(competitive tight binding inhibition)の式に合致した。
CDK4/サイクリンD網膜芽細胞腫キナーゼ活性の阻害：
ヒトCDK4及び遺伝的に切断された(1-264)サイクリンD3の複合体を、従来の生化学的クロマトグラフィー技術を用い、対応するバキュロウイルス発現ベクターで同時感染された昆虫細胞から精製した(例えば、Meijer及びKim、「Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases」、Methods in Enzymol.、283:113-128 (1997)参照)。この酵素複合体(5nM)を、基質として精製した組換え網膜芽細胞腫タンパク質断片(Rb)0.3〜0.5μgを使用し、アッセイした。遺伝子操作したRb断片(未変性の網膜芽細胞腫タンパク質の残基386-928；62.3kDa)は、未変性の106kDaタンパク質において認められる主要なリン酸化部位に加え、精製を容易にするための6個のヒスチジン残基タグを含んでいる。リン酸化されたRb基質は、ニトロセルロース膜上でのマイクロフィルトレーションにより捕獲し、及び前述のリン光計を用い定量した。密着結合インヒビターの測定のための、アッセイ期間を60分に延長し、この間、生成物形成の時間依存性は直線状であり、初速度条件は合致した。Ki値を、前述のように測定し表1に示した。阻害率は、前述のように計算し、表2に示した。
CDK2/サイクリンA網膜芽細胞腫キナーゼ活性の阻害：
CDK2は、公表された方法を用い、バキュロウイルス発現ベクターで感染した昆虫細胞から精製した(Rosenblattら、「Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2」、J. Mol. Biol.、230:1317-1319 (1993))。サイクリンAは、完全長組換えサイクリンAを発現しているE. coli細胞から精製し、切断したサイクリンA構築体を、限定されたタンパク質分解により作成し、前述のように精製した(Jeffreyら、「Mechanism of CDK Activation Revealed by the Structure of a Cyclin A-CDK2 Complex」、Nature、376:313-320 (1995))。CDK2及びタンパク質分解されたサイクリンAの複合体を調製し、及びゲルろ過により精製した。このアッセイのための基質は、CDK4アッセイのために使用されたRb基質断片と同じであり、CDK2/δサイクリンA及びCDK4/δサイクリンD3アッセイの方法は、CDK2は10nM又は19nMで存在した以外は、本質的に同じであった。このアッセイ時間は60又は75分間であり、その間、生成物形成の時間依存性は直線状であり、初速度条件は合致した。Ki値を、前述のように測定し表1に示した。及び阻害率は、前述のように計算し、表2に示した。
CDK1(cdc2)/サイクリンBヒストンH1キナーゼ活性の阻害：
ヒトCDK1(cdc2)及びサイクリンBの複合体は、New England Biolabs社(Beverly, MA)から購入した。あるいは、CDK1/グルタチオン-S-トランスフェラーゼ-サイクリンB1複合体は、対応するバキュロウイルス発現ベクターで同時感染した昆虫細胞からグルタチオンアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。このアッセイは、前述のように、30℃で、2.5ユニットのcdc2/サイクリンB、10μgヒストンH1タンパク質、及び1アッセイにつき0.1〜0.3μCi [32/33P]ATPを用い行った。リン酸化されたヒストン基質を、リン酸セルロースP81膜上に捕獲し、前述のようにリン光計を用いて定量した。Ki値は、前述の曲線-当てはめプログラムを用いて測定した。結果を表3に示した。
リン酸化されたFCF受容体及びLCKチロシンキナーゼ活性の阻害：
3個のアミノ酸置換を含む(L457V、C488A、及びC584S)、FGFR1チロシンキナーゼの細胞質ドメイン(アミノ酸456-766)のクローニング、発現及び精製は、先に説明されたように行った(Mohammadi、M., Schlessinger, J.、及びHubbard, S. R.、Cell、86:577-587 (1996))。このドメインは、バキュロウイルス発現ベクターを用い、Sf9昆虫細胞において発現し、タンパク質を通常の技術を用い精製した。LCKチロシンキナーゼは、昆虫細胞において、アミノ酸223から始まりアミノ酸509のタンパク質末端までのN-末端欠失として発現された。このタンパク質のN-末端は、2個のアミノ酸置換P223M及びC224Dも有した。キナーゼは、通常のクロマトグラフィー法を用いて精製した。
チロシンキナーゼ活性は、組合わせた連続分光光度計アッセイを用いて測定し、ここでリン酸化されたポリ(Glu、Tyr；4:1)基質及びADPの生成物は、ピルビン酸キナーゼが触媒したリン酸のホスホエノールピルビン酸からADPへの転移、それに伴うピルビン酸の生成及びATPの再生に組合わされる。ピルビン酸生成は次に、乳酸デヒドロゲナーゼが触媒下ピルビン酸の還元により、乳酸を生成し、同時にNADHがNAD+へと転換される。NADHの喪失は、340nmでの吸光度の測定によりモニタリングされる(例えば、Technikova-Dobrovaら、「Spectrophotometric Determination of Functional Characteristics of Protein Kinases with Coupled Enzymatic Assay」、FEBS Letters、292:69-72 (1991)参照)。酵素活性は、200mM HEPES (pH7.5)、2mMホスホエノールピルビン酸エステル、0.3mM NADH、20mM MgCl2、100μM ATP、5mM DTT、P-FGF又はP-LCKアッセイのために各々5.1又は25mMポリ(Glu,Tyr) 4:1、及びピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼが各々15ユニット/mLの存在下で測定した。リン酸化されたFGF受容体キナーゼは100nMで存在し、及びリン酸化されたLCKキナーゼは50nMで存在した。アッセイは、37℃で初速度条件下で行い、速度は、酵素非存在下で測定されたバックグラウンド速度に対して補正した。阻害率は、2％(v/v)DMSO存在下でアッセイした対照酵素に対して計算した。結果を表1に示す。
細胞増殖阻害：細胞傷害性の評価
細胞増殖の阻害は、テトラゾリウム塩アッセイを用いて測定し、これは、生存細胞の、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-[2H]-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)をホルマザンに還元する能力を基にしている(Mossman、Journal of Immunological Methods、65:55-58 (1983))。その後水に不溶性の紫色のホルマザン生成物を、分光光度的に検出した。HCT-116細胞株を、代表的癌細胞株として使用し、96-ウェルプレートにおいて増殖した。細胞を、135μl/ウェルで、McCoy's 5A培地に播種した。プレートは、インヒビター化合物の添加前に4時間インキュベーションした。異なる濃度のインヒビター化合物を、0.5％(v/v)ジメチルスルホキシド(15μL/ウェル)に添加し、細胞を37℃(5％ CO2)で3〜5日間インキュベーションした。インキュベーションの終了時に、MTTを、最終濃度0.2mg/mLになるよう添加し、細胞を37℃で4時間以上インキュベーションした。プレートを遠心し培地を除去した後、ホルマザン(ジメチルスルホキシドで溶解)の吸光度を540nmで測定した。増殖の50％阻害(IC50)又は90％阻害(IC90)を生じるインヒビター化合物の濃度を、インヒビター濃度、対、阻害率(％)の片対数プロットの直線部分から決定した。全ての結果は、0.5％(v/v)ジメチルスルホキシドのみで処理した対照細胞と比較した。AからF化合物のIC50及びIC90は、表1に示した。G化合物の0.25μM又は0.1μMでの阻害率は、表2に示した。
表1及び2に示した化合物について、式の-N(H)-基及びメチル基(-CH3)は、時に単純に、各々、「-N-」及び「-」と示し、及び塩の形の化合物は、それらの遊離塩基型で示した。表1及び2の両方とも、「NT」は試験しなかったことを示している。表2において「」は、R基が結合した式(F)の結合点を意味している。
Figure 2005521631
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Figure 2005521631
前記実施例は、式(I)の化合物、及び様々な酵素及び細胞増殖阻害に対するそれらの活性レベルを決定するために容易に行うことができるアッセイを例示している。このようなアッセイ又は他の当該技術分野において公知の適当なアッセイを用い、選択された標的に対する所望の活性レベルを有するインヒビターを選択することができることは明らかであろう。
本発明は、具体的かつ好ましい態様を参照し例証されているが、本発明は前述の説明によって制限されることはないが、添付された「特許請求の範囲」及びそれらの同等物によって定義される。

Claims (39)

  1. 式(I)で表わされる化合物：
    Figure 2005521631
     (式中、R1及びR2は、各々独立して、水素、又は置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択される。）からなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく、ここでR1及びR2は、両方とも水素ではないか；又は
    R1又はR2は、
    Figure 2005521631
     及び式(I)のフェニル環の2個の炭素原子と一緒に、式(I)のフェニル環に融合した5-又は6-員環構造を形成し、並びにこれは、置換されていないか、もしくは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z-CN(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択される。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基で置換され、並びにここで、前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分は、更に、-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；もしくは
    R1及びR2は、それらが結合した窒素原子と共に、1〜3個の追加のヘテロ原子を含んでも良い単環式又は融合もしくは非融合の多環式構造を形成し、この構造は、置換されていないか、もしくは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z-CN(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択された1個又は複数の置換基で置換され、並びにここで、前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分は、更に、-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；
    R3は、置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z-CN(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されたアリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキル基であり、並びにここで、前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分は、更に、-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；並びに
    Yは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-NO2、-NH2、-N-OH、N-ORc、-CN、-(CH2)Z-CN(式中、Zは0〜4である。）、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。)であり；
    もしくは、該化合物の医薬として許容できる塩、該化合物の医薬として許容できるプロドラッグ、該化合物の医薬として活性のある代謝産物、又は該代謝産物の医薬として許容できる塩。
  2. Yが、水素、OH、ハロゲン又はアルコキシ基である、請求項1記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  3. R3が、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ニトロ、-OH、アミド及び-SO2-アルキルからなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換されたアリール又はヘテロアリール基である、請求項1記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  4. C(O)NR1R2部分が、フェニル及びチアゾール環に連結しているアミンに対しメタ又はパラである、請求項1記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  5. C(O)NR1R2部分が、フェニル及びチアゾール環に連結しているアミンに対しパラである、請求項1記載の化合物又は塩。
  6. Yが、水素、又はアルキル、アルコキシ、もしくはハロゲン基であり；並びに
    R3が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-OH、アミド、及び-SO2-アルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項5記載の化合物又は塩。
  7. Yが水素であり；及び
    R3が、ハロゲン及びアルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項5記載の化合物又は塩。
  8. -C(O)NR1R2部分が、フェニル及びチアゾール環に連結しているアミンに対しパラであり、及びYがメタである、請求項1記載の化合物又は塩。
  9. Yは、水素、又はアルキル、アルコキシ、もしくはハロゲン基であり；並びに、
    R3は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-OH、アミド、及び-SO2-アルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項8記載の化合物又は塩。
  10. Yは、水素であり；並びに、
    R3は、ハロゲン及びアルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項8記載の化合物又は塩。
  11. -C(O)NR1R2部分が、NH部分に対してパラであり：
    R1及びR2は、各々独立して、水素、又は置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく；ここでR1及びR2は、両方とも水素ではない、請求項1記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  12. Yは、水素、又はアルキル、アルコキシ、もしくはハロゲン基であり；及び
    R3は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-OH、アミド、及び-SO2-アルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項11記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  13. Yは、水素であり；及び
    R3は、ハロゲン及びアルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項11記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  14. -C(O)NR1R2部分が、NH部分に対してパラであり：
    R1は、水素であり；及び
    R2は、置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい、請求項1記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  15. Yは、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシ基からなる群より選択され；
    R3は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、-OH、アミド、及び-SO2-アルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項14記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  16. Yは、水素であり；及び
    R3は、ハロゲン及びアルキルからなる群より選択される、1個又は複数の置換基で置換された、単環式アリール又はヘテロアリール基である、請求項14記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  17. 式IIで表わされた化合物：
    Figure 2005521631
     (式中、R1は、水素、又は置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく、ここでR1及びR2は、両方とも水素ではなく；又は
    R4、R5及びR6は、各々独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択され、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい。)；又は、それらの医薬として許容できる塩、それらの医薬として許容できるプロドラッグ、それらの医薬として活性のある代謝産物、又は該代謝産物の医薬として許容される塩。
  18. R1は、置換されていないか、もしくはアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル基であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい、請求項17記載の化合物、塩、プロドラッグ又は代謝産物。
  19. R4、R5及びR6は、各々独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択される、請求項18記載の化合物、塩、プロドラッグ又は代謝産物。
  20. 前記アルキルが置換されている場合、これは、置換されていない、もしくは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル-(ヘテロシクロアルキル基)であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよく、又は
    置換されていない、もしくは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より独立して選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より独立して選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換された、アルキル-(アリール基)であり、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい、請求項18記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  21. R4、R5及びR6は、各々独立して、水素及びハロゲンから選択される、請求項21記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  22. R1は、置換されていない、もしくは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアリール、ハロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-NO2、-NH2、-N-OH、-N-ORc、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン
    Figure 2005521631
     (式中、Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、Rbは、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、-CO-Rc、-CO-ORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-NRC-CO-Rd、-CO-NRdRe、-OH、Ar、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され、並びにRc、Rd及びReは、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、-C0Rf、-COORf、-O-CO-O-Rf、-O-CO-Rf、-OH、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルからなる群より選択され(式中、Rd及びReは、環化し、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基を形成することができる。)、並びにRfは、水素、アルキル、及びヘテロアルキルからなる群より選択されている。）からなる群より選択される1個又は複数の置換基により置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、並びにここで前記置換基に存在するアルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール部分のいずれかは、更に-NO2、-NH2、-CN、-(CH2)z-CN(式中Zは0〜4である。)、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアリール、
    Figure 2005521631
     、及び未置換のアルキル、未置換のアリール、未置換のシクロアルキル、未置換のヘテロシクロアルキル、及び未置換のヘテロアリール(式中、Ra、Rb、Rc、Rd及びReは、先に定義したものである。）からなる群より独立して選択される1個又は複数の置換基により置換されてもよい、請求項17記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  23. R4、R5及びR6は、各々独立して、水素及びハロゲンから選択される、請求項20記載の化合物、塩、プロドラッグ、又は代謝産物。
  24. 細胞増殖を変調する有効量の物質及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物であり、該物質が、請求項1記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬としての代謝産物からなる群より選択される、医薬組成物。
  25. プロテインキナーゼを阻害する有効量の物質及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物であり、該物質が、請求項1記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、又は医薬としての代謝産物からなる群より選択される、医薬組成物。
  26. 前記プロテインキナーゼが、CDK1、CDK1/サイクリン複合体、CDK2、CDK2/サイクリン複合体、CDK4、CDK4/サイクリン複合体、CDK6、CDK6/サイクリン複合体、FGF、又はLCKである、請求項22記載の医薬組成物。
  27. 細胞増殖を変調する有効量の物質及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物であり、該物質が、請求項17記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、又は医薬としての代謝産物からなる群より選択される、医薬組成物。
  28. プロテインキナーゼを阻害する有効量の物質及び医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物であり、該物質が、請求項17記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、又は医薬としての代謝産物からなる群より選択される、医薬組成物。
  29. 前記プロテインキナーゼが、CDK1、CDK1/サイクリン複合体、CDK2、CDK2/サイクリン複合体、CDK4、CDK4/サイクリン複合体、CDK6、CDK6/サイクリン複合体、VGEF、FGF、又はLCKである、請求項25記載の医薬組成物。
  30. 請求項1記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、又は医薬としての代謝産物を治療有効量、それを必要とする対象へ投与することを含む、制御できない細胞増殖に関連した病態又は障害を治療する方法。
  31. 病態又は障害が、腫瘍成長、血管新形成、ウイルス感染症、自己免疫疾患又は神経変性障害である、請求項27記載の方法。
  32. 請求項1記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬代謝産物を有効量、キナーゼ受容体へデリバリーすることを含む、プロテインキナーゼ受容体の活性を変調又は阻害する方法。
  33. プロテインキナーゼが、CDK複合体、VEGF、EGE、又はLCKである、請求項29記載の方法。
  34. 請求項17記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬代謝産物を治療有効量、それが必要な対象へ投与することを含む、制御できない細胞増殖に関連した病態又は障害を治療する方法。
  35. 病態又は障害が、腫瘍成長、血管新形成、ウイルス感染症、自己免疫疾患又は神経変性障害である、請求項31記載の方法。
  36. 請求項17記載の化合物、医薬として許容できる塩、医薬として許容できるプロドラッグ、医薬代謝産物を有効量、キナーゼ受容体へデリバリーすることを含む、プロテインキナーゼ受容体の活性を変調又は阻害する方法。
  37. プロテインキナーゼが、CDK複合体、VEGF、EGE、又はLCKである、請求項33記載の方法。
  38. 下記群から選択される化合物：
    Figure 2005521631
    Figure 2005521631
    Figure 2005521631
     又は、該化合物の医薬として許容できる塩。
  39. 実施例A1からA62、B1からB5、C、D1、D2、E、F、及びG1からG396からなる群より選択される化合物、又は該化合物の医薬として許容できる塩。
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Effective date: 20070723