JP2005520131A - 成分を特徴付けるための自動インプロセス比質量分析方法及びその装置 - Google Patents

Abstract

処理液（２）内の複数の被分析試料の直接自動分析のための方法である。本方法は、処理液のサンプルを提供するステップ（４）、複数の被分析試料の各々に関して濃縮済み同位体スパイクを混和させるステップ（２０）、サンプル内の被分析試料からイオンを生成させるステップ（２６）、各被分析試料（３４）の同定および量を決定するためにこのイオンを質量分析器（２８）に導入するステップ、並びにこの情報をマイクロプロセッサ（３６）に伝達するステップ、を含む。この処理はさらに、分析（６）を開始する前のサンプルの希釈（１０）および／または試薬（１８）または標準薬（１６）の添加を含むことがある。このイオンは、大気圧イオン化インタフェースを介して生成されることがある。情報はマイクロプロセッサ（３６）で処理されており、またこの情報は、処理液（２）への材料の添加、並びにサンプル抽出（４）、サンプルハンドリング（６）、サンプルイオン化（２６）および質量分析器（２８）を含む処理の態様を制御する役割を果たす。この処理を実行するための装置も提供している。

Description

（１．発明の分野）
本発明は、処理液の該当する化学的成分の直接測定による特性決定に至る高速インプロセス自動分析のための方法および装置に関する。より具体的には、本方法は、ある処理液内の化学試薬およびその反応生成物を同定および定量化するために、インプロセス同位体希釈しきい値および定量化計測質量分析法（ＩＰＭＳ）、並びに種分化同位体希釈質量分析法（ＳＩＤＭＳ）の技法を利用した同時計測の組み合わせを使用することが好ましい。さらに、本方法は、前記溶液内で溶存ポリマーを監視しかつポリマー分解を監視するために内部標準薬による定量化の技法も使用している。本装置は、液体サンプルの該当する化学的成分を同定および定量化するように構成されたインプロセス大気圧インタフェース質量分析器（ＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ）と結合された、流体ベース処理型自動分析（ＡＡＦＰ）のためのサンプルハンドリング計測器からなることが好ましい。
（２．関連文献の相互参照）
本出願は（ａ）１９９５年５月９日にＨｏｗａｒｄ Ｍ． Ｋｉｎｇｓｔｏｎに対して発行された、参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする発行済みの米国特許第５，４１４，２５９号、および（ｂ）１９９８年１月２９日に出願された、同じく参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする同時係属の特許出願第０９／０１５，４６９号、および（ｃ）２００１年１２月４日に出願された、同じく参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする第１０／００４，６２７号の番号をもつ同時係属の特許出願、および（ｄ）２００１年７月１３日に出願された、同じく参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする同時係属の仮特許出願第６０／３０５，４３７号に基づく通常出願である、２００２年２月２８日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｆｌｕｉｄ−Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ」と題する米国特許出願番号（受領した時点で加えるものとする）に関連する。

（３．従来技術の説明）
多くの処理液を特性決定し管理することは、その溶液の機能にとって重要である。特性決定の間に提供される情報によって、処理技術者は処理の質を評価すると共に、その結果を最適化させるようにその成分を調整することが可能となる。多くの場合、利用している化学的メカニズムの理解および制御にとって該当するすべての化学種に対する知見が重要である。該当するすべての化学種を同時に、かつリアルタイムに決定する能力は、化学的処理計測にとって未達成の目標となっている。こうした例の１つは、金属電気めっき（無電解めっきの電気溶着）浴内における添加物および試薬の濃度に関する監視である。析出した金属の特性は、析出溶液中に有機添加物を含有させることによって大幅な影響を受ける。歴史的に見て、これらの添加物には、金属の電気溶着速度およびその形態に対するこれらの効果を示すラベルである『アクセラレータ』、『サプレッサ』、『レベラ』および『ブライトナ』などの機能が割り当てられてきた。さらに、金属めっきの特性は、めっきを受ける金属の濃度に影響を受ける。金属めっきの間において、溶解性の陽極を使用すること、あるいは溶液に金属塩を添加すること、などによって金属を補充しないと、溶液内の金属は減少する。追加的な試薬はその溶液の導電率を維持するための電解液の機能を実行しており、溶液のｐＨを均衡させるために酸または塩基が添加され、かつ有機添加物の効果を増強するためにその他の成分が添加される。これらの成分の均衡は、高アスペクト比の形状に金属析出を欠陥なく実行しなければならないような半導体工業においては、より一層重要となる。集積回路アーキテクチャの微細化が進行するに連れて、有効金属の相互接続析出には厳格なめっき条件が必要となる。

適正なめっき条件を維持する際の最も基本的な方法は、析出の間に枯渇することが分かっているめっき用構成要素を析出の速度に応じて補充することである。この方法によって金属析出の速度を均一にすることが可能であるが、得られた薄膜は、ある研究では、有機添加物の分解の間に生成される炭素原子およびイオウ原子により増大する汚染物を含むことが分かっている。薄膜の汚染物の減少は多くの場合、次の２つの処理法、すなわち（ｉ）「バッチダンピング」、または（ｉｉ）めっき溶液のある比率が除去されかつ新鮮な溶液が補充されるような「ブリードアンドフィード」のいずれかによって達成されている。「ブリードアンドフィード」処理法で除去する溶液の比率、並びに「バッチダンピング」の頻度は、経験的に導出されるのが一般的である。溶液制御に関するこれら２つの方法は無駄が多く、また析出させた薄膜はある定常状態レベルの汚染を有する結果となる。薄膜の汚染レベルは依然として、処理汚染が大きく変動するのに従って変更を受け易い。

半導体工業では、汚染物は、最近提唱された「除去及び再現」方法を用いたより高いブリードアンドフィード速度によって制御されている。除去及び再現の工程には、すべての有機化合物を完全に除去し、続いて塩基めっき溶液を回収する前に新鮮な添加物を添加することが含まれる。しかしながら、この方式では、めっき処理に関する有益なデータが全く提供されず、またＥＣＰ［電気化学めっき］反応が微調整されるとき、予期しない結果となるのが当然のように思われるので、ＥＣＰの化学的性質の精細でリアルタイムの直接測定が極めて望ましい。

電気めっき浴の成分に関する部分情報を提供できる別の多くの従来技術が使用されるが、これらの従来技術は干渉を受けやすく、不完全であり、かつ低速である。

電気めっき又は無電解めっき浴の監視に関する最も一般的な方式は、電気化学的技法によるものである。電気化学的技法では、有機添加物の濃度に対して間接的な監視方法を使用している。添加物や副産物に対する直接的な測定は、検出器の電位範囲内でこれらが電気化学的に活性であり、かつ干渉が全く存在しない場合でない限り、不可能である。サイクリックボルタンメトリストリッピング（ＣＶＳ）と呼ばれる初期の電気化学的技法の１つでは、めっき溶液内に不活性の作用電極、又は指示電極を配置すること、並びにこの電極表面上に金属を析出させるのに十分な電位を印加すること、が必要である。次いでこの電位は、めっきした金属が酸化されるか、あるいは電極表面から引き剥がされる点まで、より正の方にシフトされるか。この引き剥がし波に対応する電流は、総電荷が得られるまで積算され、またこの電荷によって析出された金属の量が決定される。米国特許第４，１３２，６０５号を参照されたい。

この析出量は、めっき溶液の効率に間接的に関連してはいるが、錯体めっき混合物の成分に関する情報はほとんど提供しない。さらに、作用電極の表面は、添加副産物により汚染状態になる傾向があり、また実際に連続して使用すると感度が失われる。この従来技術に対する追跡的な改良は、単に、パルス式ＣＶＳ技法を導入することにより、その処理法に清掃工程を追加することによって、指示電極の作用寿命をある短い期間延長させるだけであった。

米国特許第４，９１７，７７７号には、完全には理解されないメカニズムによって汚染物が除去される清浄工程の後に開回路休止工程を挿入している改良技法の１つが開示されている。米国特許第４，９１７，７７７号を参照されたい。パルス式ＣＶＳのこれらの改良によって、指示電極の有効寿命が延長されるが、添加物や劣化副産物の特性決定に関する正確な情報は未知のままである。

別の多くの従来技術の開示が、添加物の濃度と析出処理の力学的挙動との関連付けを試みている。米国特許第４，３２４，６２１号では、析出の開始時点において基準電極と指示電極の間で過剰電位を計測することによって有機添加物を特性決定する試みがなされている。析出のために必要な過剰電位は、そのめっき溶液内の有機添加物、電解液、および不純物による影響を受ける。有機添加物のさまざまな濃度について、過剰電位と可逆金属還元電位との間のこの電位差を計測し、これらを薄膜の物理的状態と相関させることによって、めっき溶液の特性決定に対する間接的な方法が確立されるとされている。この技法の一種は、米国特許第４，４７９，８５２号に開示されてており、そこでは、指示電極が先ず析出金属でめっきされており、かつ平衡電位が過剰電位計測に関する基準の役割をする。これらの技法は、めっき溶液の状態に関する間接的なデータを提供しており、また添加物を１つのみ備えためっき溶液において最良に使用される。その各々が異なる方法でめっき効率に寄与している複数の添加物および不純物を備えた溶液では、上述の技法は、適正な浴管理で必要となる情報深度を提供することが不可能である。この困難さの根拠は、米国特許第５，１９２，４０３号によって開示されており、そこでは、２つの添加物の比を変更したときには、標準のＣＶＳ技法がもはや適用可能でないことが指摘されている。この特許で開示された解決法は、２つの添加物のうちの一方を異なる技法（ＨＰＬＣ）によって計測し、かつこの結果を電気化学的に得られた結果に適用することである。

複数の有機添加物および不純物を備えた処理浴の状態に関してより多くの情報を提供するには、複雑かつ低速の校正スキームが一般に必要である。米国特許第５，１９２，４０３号には、通常の校正スキームが開示されており、そこでは、従来の校正曲線を作成するためにストック溶液に標準薬が複数回にわたって追加され、次いで未知のめっき浴の幾つかの分取を追加のストック溶液に添加し、この未知浴に対して同様の曲線を得る。この処理は長い時間を要し、また結果を得るのに２時間を要することがあり得る。添加物や不純物のより一層緩慢な変化は検出されることがない。この問題に対応するために、従来技術の電気化学的技法に対する最近の改良は計測速度の高速化することを含んでいる。たとえば、米国特許第５，１８２，１３１号では、提唱された改良は、計算型の方法による消費性成分の濃度の決定を組み合わせており、かつ消費性化合物の中間計測と結合させて計算値が検証されている。この技法では、析出表面の表面積が既知である必要がある。計算値に対する依存は、消費の速度が十分に確定されている場合にのみ有効となる。この技法は、副産物の監視や同定のため、あるいは予想可能な速度で消費されない添加物の定量化のためには役に立たない。

米国特許第６，２８０，６０２号には、レポート速度を上昇させようとする別の方法が示されている。これでは、比較電極を試験対象のめっき浴溶液に曝露させ続けることによって、その電気化学的レポート時間を短縮している。計測に先だって必要となる平衡化時間が短縮されるように、このことが実施されている。しかし、基準溶液の調製、校正溶液の調製、計測しようとする各構成要素に関する校正曲線の提供、並びに校正曲線と未知のサンプル曲線の両者の傾斜の比較という標準的な工程の各々を実行する必要がある。既存の技法に対する改良においても、錯体サンプルの調製および校正が依然として、計測の高速性に関する制約工程のままとなっている。Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎの米国特許第６，２８０，６０２号の別の目的は、既存の方法の精度を、好ましくは１０パーセント未満のレベルまで改善させることであった。

最近の出版物は、添加物および不純物を定量的に計測する目的で、個々の添加物を検出前に分離するためのクロマトグラフィの使用について紹介している。Ｂ．Ｎｅｗｔｏｎら、Ｐｒｏｃ． Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ．、Ｖ２０００−２７、１ページ、２０００年１２月。クロマトグラフィは、添加物および不純物を、その検出と干渉する可能性がある別の化学種から分離する役割を果たしている。この技術を使用しても干渉の問題が無くなることはなく、単に最小化されるだけである。Ｎｅｗｔｏｎの著作では、溶液内における硫酸および硫酸銅の過剰によって、添加物および副産物のうちの幾つかの検出が不明瞭になることに留意されたい。クロマトグラフィ法を使用することは、長い時間がかかると共に、上記で言及した電気化学的方法と同様にデータレポートの遅延を生じさせる。試験対象の溶液は、各添加物の同定と校正曲線の作成の両方によってこれらを定量化するために既知の濃度の標準有機添加物を用いてスパイク処理されなければならない。各分離工程を完了させるには、概ね２０分の溶離時間が必要である。さらに、クロマトグラフィ法では、予期しない副産物や汚染物の同定を可能とさせるデータは提供されない。その存在が処理に関する知識によって予測されない未知の化合物を同定するには、化合物を同定し、続いて合成およびサンプルのスパイク処理をするような別の方法を使用する必要がある。酸めっき浴に使用される高分子量ポリマーの分解に関する評価は、Ｎｅｗｔｏｎの場合に必要であった頑丈なクロマトグラフィ材料を使用して達成することは不可能である。

刷新的な処理の一部として同位体を使用するには、同様の構成要素を監視する、あるいは新規の方法を使用してこれらの計測を達成するような別の方法の検討が必要である。関心対象の構成要素の計測には同位体が使用されてきた。米国特許第４，９７５，３７８号は、クロマトグラフィにおける間接的検出の具体的な一方法を開示している。この方法は、検出しようとする関心対象の被分析試料の誘導体の形にした放射性元素を使用している。関心対象の非標識の被分析試料と関心対象の標識した放射性被分析試料とがクロマトグラフィ用カラムから一緒に出て、さらに関心対象の被分析試料の放射性のサインによって、関心対象の被分析試料を含むクロマトグラフィ部分の到達が分かる。これは間接的な検出方法である。この開示は極めて独特であり、カラムクロマトグラフィおよび間接的検出に限定される。

米国特許第５，６９６，３７８号は、同位体希釈を赤外線技法による検出と共に使用するフレーム赤外放射スペクトロメトリ（ＩＤ−ＦＩＲＥ）に基づいた塩素の決定について説明している。赤外線の使用は、質量分析法で使用されるサンプル調製と比較して１つの利点であると見られる。塩素と同位体濃縮済み塩素スパイクとの混合物を混合して熱的に励起し、同位体の赤外線計測を可能にしている。熱的励起は、錯体材料内の分析している化学種のうちの多くを変化または破壊させる可能性がある。この方法は単離した塩素ではうまく機能するが、錯体材料化合物内の塩素に関してや脆弱な構造での同定に関しては適当でない。このことは、そのサンプル調製が熱的処理ではなく、かつイオン化が計測処理に欠かせない極めて異なるメカニズムを利用している質量分析器測と基本的に極めて異なっている。

要約すると、化学的成分を計測し、定量するための従来技術の方法および装置は、ほとんどが低速で不正確な間接的方法からなると共に、処理液の最適化で必要となる情報のごく一部しか提供していない。最近の処理監視ツールは、収集できるだけのより多くの情報を提供するために、上述の従来技術をさまざまに組み合わせて使用している。従来技術の方法の何れの１つによっても、すべての添加物が良好な感度で短い分析時間で処理されることはない。

本発明は、処理液の複数の該当する化学的成分を直接計測しかつ迅速に特性決定するための方法および装置を提供する。これによれば、処理液の無機添加物及び有機添加物の両方を、改良した確度レベルで定量化することが可能である。さらに、無機添加物及び有機添加物の両方と一緒に、処理内の不純物および副産物を同時に監視することが可能である。情報は迅速に生成されており、これによりリアルタイムでの処理浴の特性決定が可能となる。

本発明で利用される一方法は、インプロセス同位体希釈しきい値および定量化計測質量分析法（ＩＰＭＳ）である。全体として、米国特許出願第１０／００４，６２７号を参照されたい。この方法を使用すると、ある処理液内の該当する化学種の定量化が、従来技術の校正方法に頼ることなく実現される。従来の校正技法は、標準溶液を使用し、標準液の濃度に対する計測器応答に関する校正曲線を作成している。従来技術では、校正曲線は処理液内でのある添加物の濃度を決定するために使用されている。ＩＰＭＳでは、比の計測を使用するため校正曲線に対する比較は不要である。このことは、添加物の濃度が校正曲線と比較して決定されており、定量化のために頻繁な再校正が必要となる従来の計測器動作から脱却している。ＩＰＭＳ法では、計測しようとする元素または化学種に関する濃縮済み同位体スパイクを、試験対象の処理液のサンプルと既知の比率で混合させている。この濃縮済み比の同位体は、処理液からの天然存在比の元素または化学種または分子と混合されており、また得られた比が計測器によって計測される。濃縮済み同位体の濃度が既知であり、かつ濃縮済みと天然同位体の比が既知であると、処理液内における元素または化学種の濃度を、概ね数パーセント未満の精度で分単位または秒単位で確定することができる。校正曲線ではなく同位体比を使用すると、頻繁な再校正を必要とする質量分析器の動作性能のドリフトは、もはや誤差源とならない。校正曲線との比較ではなく同位体比計測を使用すると、信号強度の上昇や低下も元素、化学種または分子の定量化に影響を及ぼさない。さらに、この計測処理は、別の方法では生ずることが多いＩＰＭＳ計測の偏りを生じることがない。

本発明に対する別の態様では、本発明で利用可能な方法は、種分析同位体希釈質量分析法（ＳＩＤＭＳ）である。全体として、米国特許第５，４１４，２５９号、および特許出願第０９／０１５，４６９号を参照されたい。分子やイオンの処理液成分に対する濃縮済みの安定同位体スパイク処理またはタグ付けによって、溶液分析を幾つかの機能の追加および改良を伴って実行することが可能となる。濃縮済み同位体構成要素の利点の１つは、質量スペクトルの該当する質量セクション内における絶対質量校正が可能なことである。濃縮済み同位体の元素および分子は、質量分析器の質量スケールの校正および安定性に関する精密な質量アンカーを決定する。質量分析器の強度ドリフトは、定量化に適用する際には分析上の重要性が低下する。定量化は、関心対象のインプロセス濃縮済み化学種または合成した濃縮済み化学種の同位体比に基づいている。無機、錯体化学種および分子に対するＩＰＭＳおよびＳＩＤＭＳの同時計測が単一の溶液内で処理される。これらの計測によって、計測器、たとえば質量分析器は、強度のドリフトが可能となり、また関心対象の被分析試料に対する定量化に影響を及ぼさないことが可能となる。

本発明の更なる態様では、定量化方法は、溶液内で溶解したポリマーを特性決定しかつポリマー分解を監視するために使用される。重合の間に、広い範囲のモノマー鎖が生成される。これらは、使用する前にクロマトグラフィによってより狭い分布になるように分離されているが、依然として分子量が単一のモノマー単位の倍数だけ異なる一連の分子からなっている。したがって、ポリマーの質量スペクトルは、平均分子質量を中心としてポリマーの分子量分布を示す一連のピークからなることになる。ＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ計測器では、有極性の官能基を含むポリマーはそのイオン化処理法において、Ｈ^＋、Ｎａ^＋またはＮＨ_４ ^＋などの陽イオンを伴なう付加物の形成によって多重に電荷を取り込んでいる。多重荷電ポリマーによって生成される錯体スペクトルは、溶解したポリマーの平均分子量が得られるように逆コンボリュートすることができる。本発明の一実施形態では、錯体スペクトルは左コンボリュートされており、関心対象のポリマーを定量化するためにはむしろ、既知濃度の内部標準ポリマーによって生成させたピーク比を用いるアルゴリズムが使用される。標準ポリマーは、関心対象のポリマーに対して、イオン化処理法における挙動が同じであるが、平均分子量または終端の化学種だけが異なるようにして、化学的および物理的に十分類似している。この微妙な分子量の違いによって、関心対象のポリマーによって生成されるピークから、質量が若干シフトした追加のスペクトルが生成される。関心対象のポリマーの濃度が変化する時点を決定するためには、近傍のピークの比を監視かつ使用することができる。

本発明の更なる実施形態では、その方法および装置によって、無人状態での計測器動作が可能となる。これによって、処理液を連続かつ無人的に監視することが極めて望ましい多種多様な用途で本発明を使用することが可能となる。これらの用途の幾つかを挙げると、遠隔操作、終日監視、及び、悪環境条件であるか又は人の関与を最小限にしなければならない状況であるかのいずれかにおける動作、が含まれる。

別の実施形態では、その装置は、処理液のレベルを調整するために提供される標準試薬を監視することができる。この方式では、処理液の化学的性質の調整に使用される試薬内における溶液成分の劣化、試薬濃度の変化、または不純物の有無を、これらの試薬を処理液に添加する前にユーザに警報することができる。

この装置は、インプロセス大気圧インタフェース質量分析器（ＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ）の一修正形態である。ＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ装置は、液体内、本例示的ケースでは、電気めっき処理液内の元素成分または化合物、並びに化学種を同定および定量化するように設計されている。全体として、米国特許出願第１０／００４，６２７号を参照されたい。本発明の好ましい一実施形態では、無機、有機添加物、およびこれらを合成した化学種、並びにめっき溶液の溶液試薬を、単一の計測器を用いて迅速かつ同時に監視することができる。これによってユーザに対して、処理浴構成要素に関するリアルタイムで完全な特性決定が提供されると共に、これによりユーザは、めっき処理を最適化するように構成要素その他のパラメータを調整することができる。本発明は、電気めっき浴内の成分に対する特性決定を迅速かつ完全に提供することができる。

本装置に対する別の態様では、そのＡＰＩエレクトロスプレーインタフェースは、複数の導入システムを有しており、また装置のサンプル導入部分内にはどちらの導入システムでサンプルを送るのかを選択するための手段が設けられている。一方のエレクトロスプレー細管は、そのエレクトロスプレー処理が酸化性である正イオンモードのためのものである。他方は、そのエレクトロスプレー処理が還元性である負イオンモードのためのものである。単一のエレクトロスプレー細管を用いると、還元性処理の間にエレクトロスプレー細管の壁面に析出した金属が正、すなわち酸化性の処理の間に再導入され、誤ったデータとなることがあり得る。イオン化ソース内で別々の細管を使用すれば、この問題は解消する。

本装置に対するさらに別の態様では、本発明はフィードバック制御によってめっき溶液およびめっきパラメータの自動調整を可能にする情報を提供することができる。処理液の添加物レベルは、処理浴内でのその濃度がユーザが設定し、本発明が報告したしきい値レベル未満まで低下したときに、既知の量の新鮮添加物を導入することによって調整することが可能である。汚染物の制御が支配的問題となるケースでは、本発明は、無駄を最小限にしながら低レベルの処理汚染を維持するために、計測値を提供し、かつ「ブリードアンドフィード処理法」を制御することが可能である。

本発明の目的の１つは、処理液の化学的成分に対するインプロセス自動分析のための方法および装置を提供することである。

本発明のまた別の目的は、処理液の含量の制御を強化するために処理液内での化学試薬、並びに不純物の監視を容易にすることである。

本発明の別の目的は、処理液の多種多様な被分析試料に対する直接測定を容易にするようなシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、処理液内に試薬を自動的に補充するために作成したデータの使用を容易にするような処理法を提供することである。

本発明のまた別の目的は、処理液内の化学試薬および不純物を定性的かつ定量的に直接決定するようなシステムを提供することである。

本発明の方法および装置のまた別の目的は、処理液内で無機および有機の両方について予期しない副産物および汚染物の検出および同定をユーザに対して可能にするスペクトルデータを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、複数の被分析試料に関する分析を１つの計測器で実質的に同時に実施することである。

本発明のさらに別の目的は、こうした処理で電気めっき処理液として、並びに別の最終用途として利用されることがあるようなシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、処理液の有機および無機成分を自動的かつ直接的に計測するようなシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、こうしたシステムにおいて校正曲線の使用を不要にすることである。

本発明のさらに別の目的は、リアルタイム計測を容易にするようなシステムを提供することである。

本発明のまた別の目的は、質量分析器のドリフトを許容する方法および装置を、被分析試料の定量的決定に悪影響や大きな影響を及ぼすことなく利用することである。

本発明のさらに別の目的は、無人方式での動作、並びに遠隔箇所からの動作が可能であるようなシステムを提供することである。

本発明のまた別の目的は、複数の化学的成分を実質的に同時に監視することが可能であるようなシステムを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、必ずしもインプロセスでない溶液分析のためのシステムを提供することである。

本発明に関するこれらの目的および別の目的については、本明細書に添付した図面を参照しながら本発明の以下の説明を読むことによってさらに完全な理解が得られよう。

本明細書で用いる場合、「処理液」という用語には、（ａ）工業製造施設や実験室で利用される溶液、および（ｂ）水（ただし、これに限らない）を含む環境溶液、および（ｃ）化学的に分析するのが望ましいその他の溶液 が含まれるものとする。

本明細書で用いる場合、「錯体化学種」という用語は、有機成分および無機成分の両者を含む分子を意味している。

本明細書で用いる場合、「被分析試料」という用語には、有機化合物、無機化合物、元素、イオンおよび錯体化学種が含まれるものとする。

本明細書で用いる場合、「不純物」という用語には、（ａ）有機添加物分解の劣化生成物、（ｂ）汚染物、および（ｃ）消費された添加物の副産物 が含まれるものとする。

本明細書で用いる場合、「遠隔」という用語は、処理液サンプルがそこから抽出されるソースの直近でない箇所にあることを意味している。

本明細書で用いる場合、「リアルタイム」という用語は、ある処理に関連して使用された場合に、ある処理サイクルの持続時間と比べて短くかつこの時間を超えることがないような、ある時間期間を意味している。

図１を参照すると、本発明の方法の一形態の模式図が示されている。実行している分析の対象である処理液２は抽出されたサンプル４を有している。これは、連続または周期的に実施することが可能である。これは、サンプルハンドリング６に伝えられ、ある所望の添加によってサンプルの変質を許容する領域に至らせる。より具体的には、サンプルハンドリング６の位置において、所望であれば、このサンプルは最適な計測を容易にするため、また幾つかの例では手順のコストを低減させるために、希釈される（１０）ことがある。この希釈溶液は内部標準薬１６を含むことがある。たとえばポリマー分析のための付加物のｐＨの調整や制御などのその他の試薬１８が添加されることがある。定量化を容易にするために、サンプルハンドリングステーション６に、また所望であれば、希釈溶液１０に、ある種の内部標準薬１６が添加されることがある。ＡＰＩ−ＭＳ式の（大気圧イオン化の）スペクトロメータ処理のためのサンプルの調製を実施する際に利用される濃縮済み同位体２０は、本明細書でより詳細に記載することにする目的のために添加される。ＡＰＩは一般に、異なる時間期間で動作を受けている、正イオン用に１つ及び負イオン用に１つの２つのコンジットを有している。次いで、サンプルハンドリングユニット６内に含まれる変性されたサンプルは、ＡＰＩエレクトロスプレーインタフェース２６に導入され、ここでそのサンプルがイオンビームに変換され、さらにこのイオンビームは、抽出したサンプル内に含有される被分析試料に対する定量的分析および定性的分析の結果を確認する役割をするデータ収集３４を備えた質量分析器２８内に導入される。データ収集ユニット３４の出力は、コンピュータコントローラ３６に伝達され、コンピュータコントローラ３６によって、たとえば視覚表示、ハードコピー作成、あるいは追加的な処理を伴ったり伴わなかったりする保存のために、情報がデータ／情報報告ユニット３８に送出される。このコンピュータコントローラ３６は、線で示したように、サンプル抽出４が発生する時点の決定、サンプルハンドリングユニット６との相互作用、並びにＡＰＩエレクトロスプレーインタフェース２６および質量分析器２８の動作を出力する役割を果たしている。ある種の改善、並びに好ましい処理工程について以下において検討することにする。

本装置の下位構成要素は、２００２年２月２８日に出願され、仮出願第６０／３０５，４３７号に基づく米国出願番号（受領した時点で加えるものとする）に開示されているタイプなど、適切な任意のタイプとすることができる。

本装置の好ましい一実施形態では、サンプルハンドリングおよび抽出モジュールは、装置内のミニリザーバによる配管によって処理浴、あるいは別の処理液ソースに接続されている。このミニリザーバによって、処理サンプルに対する高速転送点、並びに装置内で使用される濃縮済み同位体スパイク溶液からの処理液の分離が提供される。このミニリザーバによってさらに、処理液の近傍に、被分析試料のあらゆるロスに対抗するために配管壁との相互作用によって濃縮済み同位体溶液を添加することができ、かつサンプルハンドリング装置が定量分析の際に誤差を生じさせることがないような点が提供される。サンプルハンドリング装置を通るサンプルの推進力は多連ポンプ装置によって提供されることになる。多連ポンプ装置によれば、あるポンプにサンプルが装填され、またその直前のポンプがサンプルを検出器に推進させることが可能である。

本装置のさらに別の実施形態では、その濃度をイオン化および検出器への導入に最適なレベルまで調整するために、監視しようとする処理液を不活性溶剤で周知の方式で希釈することが可能である。これによって本装置は、低レベルの添加物、不純物、および副産物の検出のために、計測器の感度を最適化することが可能となる。

本装置に対する別の態様では、特性決定しようとするサンプルは、サンプル内の電解液濃度を低下させるなどの理由のため分析の前に希釈されることがある。この希釈は、監視方法の誤差を最小限にするために精密かつ一貫した実施としなければならない。一実施形態では、特性決定しようとするサンプルを液体クロマトグラフィ装置で通常使用されるサンプルループと物理的に同一の一定体積の取り込みリザーバを介してポンピングすることによってこれを達成している。次いで、精密な体積の希釈溶液を含んだポンピングリザーバ内に取り込んだサンプルを導くことが可能なバルブ機構が設けられている。本発明の一実施形態では、そのポンピングリザーバはシリンジポンプである。本発明の別の実施形態では、追加的なポンピングリザーバが設けられていると共に、サンプル溶液と希釈溶液の混合を可能にするために第１のポンピングリザーバと反対に動作させている。

追加の実施形態では、同位体濃縮済みスパイクは、直前の段落で記載したのと同様の方法で一定体積の取り込みリザーバを使用することによって精密かつ一貫して希釈されることがある。一実施形態では、可変の希釈を可能にさせるように、切り替え機構内に一定体積の複数のリザーバを並列に配置させることができる。

本装置の下位構成要素は、２００２年２月２８日に提出され、仮出願第６０／３０５，４３７号に基づく米国特許出願番号（受領した時点で加えるものとする）に開示されているタイプなど、適切な任意のタイプとすることができる。

図２を参照すると、フィードバック制御を表している本装置の一修正形態のブロック図が示されている。このシステムでは、処理液５０はサンプル抽出およびハンドリングユニット５２によって抽出されかつ送達されたサンプルを有している、またサンプル抽出およびハンドリングユニット５２は、次いでこれを（追加的材料を伴わせることや伴わせないことがある）ＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ計測器５４に送達しており、さらに複数の被分析試料に関する分析データを含むその出力は、分析に関する情報をコンピュータ制御６６に送達するデータ収集６０に送達される。コンピュータ制御６６は、処理試薬７０を制御している出力を有しており、この処理試薬７０は材料を処理液５０に送達し、これによって処理試薬濃度が調整される。

図３を参照すると、処理試薬を監視するために本発明で利用可能な装置の一形態の概要図が示されている。ある種の好ましいハードウェアは、２００２年２月２７日に提出された参照により本明細書に組み込むものとする米国特許出願番号（受領した時点で加えるものとする）号での出願の第１ページに開示されているが、代替的な装置は当業者には周知であろう。選択した特定の装置に関する詳細はここでは開示する必要がない。処理液８０は、適当な容器内に包含されていると共に、図１に関連して検討したようなサンプルに添加させようとするさまざまな追加的な材料に対応したサンプル抽出およびハンドリング８２用の装置を有している。このサンプルは、次いでＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ計測器８６内に導入され、そのデータはデータ収集８８で受信されると共に、図示した形態ではサンプル抽出およびハンドリングユニット８２並びにＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳ計測器８６を制御する出力を有するコンピュータ制御９０に送達される。

サンプル抽出８２は、処理試薬の状態を監視するためにコンピュータ制御９０の下で処理液リザーバ９２からサンプルを引き出すことがある。

適当な任意の質量分析器を利用することができるが、飛行時間型質量分析器、四重極、イオントラップまたはＩＣＲ（イオンサイクロトロン共鳴）など、１５００以上の質量分解能を有する高分解能の質量分析器を利用することが好ましい。

本発明の特徴の１つは、直接分析を実施することができる迅速で概ねリアルタイムの方法である。前処理が必要となることがあるような状況やこうした状況に関連する時点を除いて、本発明では一般に、複数の被分析試料に対する完全で直接的な定性および定量分析を約１０分未満で、また概ね約３分未満で完了することが可能である。

本発明は、濃縮済みの安定同位体を使用して処理液内の複数の被分析試料または化学種を迅速かつ精密に定量化することが可能な液体ハンドリング・インプロセス大気圧イオン化質量分析器の計測器のための方法および装置を提供する。化学種の形態をした濃縮済み同位体のスパイク処理は、既知量の濃縮済み同位体イオンを計測しようとする溶液に供給する「動的スパイク処理法」によって実現することができる。次いで、この濃縮済み同位体イオンは処理液内の処理化学成分によって錯体化される。これらの溶液の構成要素は、溶液内における錯体の安定性および天然存在比の同じ化学種を形成する形成定数に基づいて、動的相互作用で濃縮済み同位体を取り込んでいる。本方法のこの実施形態の一例を、この例におけるめっき溶液に関わる特定の分子の形態に関して論証する。一実施形態では、銅イオンとｂｉｓ（３−スルホプロピル）ジスルフィドとの錯体が動的に形成され［Ｃｕ（Ｏ_３Ｓ（ＣＨ_２）_３ＳＳ（ＣＨ_２）_３ＳＯ_３Ｈ］^＋（Ｃｕ’ＳＰＳ’化学種と呼ぶ）となる。銅のこの分子リガンドは、「アクセラレータ」と呼ばれ銅電気溶着溶液で使用される反応性の化学種のうちの１つである。この方式では、これに対して濃縮済み銅イオンによって同位体タグ付け（又は、スパイク処理）がなされ、さらに溶液内の関心対象の別の天然存在比の銅化学種と共に計測される。この動的スパイク処理法によって、溶液内において錯体同位体濃縮済み化学種の形成が可能となり、これによりこれらの化学種の定量化が可能となり、かつ分析のイオン化および化学操作部分で生成される下位化学種およびアーチファクトのトラッキングおよび同定が可能となる。この例のリガンド錯体、Ｃｕ’ＳＰＳ’化学種は、溶液内で濃縮済み同位体イオンによって動的に形成され、また下位化学種がイオン化処理法でこの同位体で標識したイオンから形成されると、これらの関連する下位化学種の化学操作（輸送や溶液修正）は、これらが同位体で標識されているためそのスペクトル内で識別可能となっている。この技法を使用する直接的応用を、エレクトロスプレーイオン化の後における硫酸銅の複数の化学種の水中での形成に関して示す。次の図４は、硫酸銅および硫酸によって溶液内に動的に形成されたこれらの化学種のうちの多くを同定している。

その計測を真の定量値に対応させるには、濃縮済み同位体の添加が使用される。通常は、エレクトロスプレー質量分析器において、サンプルのイオン含量（溶液全体の総イオン濃度）に逆比例する偏りが生成される。このために、異なるサンプル間、並びに差し引かねばならないブランクと代表値でありかつそこからブランクを差し引く対象となるサンプルとの間に偏りが生じる。通常は、このブランクにはマトリックスマッチングを適用しなければならない。しかし本発明では、この要件が不要となる。通常は校正曲線を使用することが必要であるが、これらのケースでは、イオン含量に基づいてこれらが偏りを受けており、単一の校正曲線は不適切となる。本発明では、直接インプロセス同位体希釈計測並びに種分析同位体希釈計測を使用することによって、そのブランクは、任意のサンプルマトリックスからの直接の差分を可能にする偏りのない真の応答を返す。このブランクはサンプルのイオン強度と異なる任意のイオン強度で計測されており、かつマトリックスマッチングの試みは全くなされていないため、このブランクには偏りがない。絶対信号強度が上昇（あるいは、低下）したとしても、同位体比によって、サンプル、ブランクまたはマトリックス溶液のイオン含量と無関係に、元素、化学種または分子の真の濃度が決定される。この真の値は、エレクトロスプレーイオン化ソース内のイオン収量のために偏りなしに得られる。

サンプルも同様に、エレクトロスプレーおよび別の技法を使用したイオン化強度に関して同じ相対強度依存性を有している。直接インプロセス同位体希釈並びに種分析同位体希釈計測を使用することによって、信号の相対強度はサンプルの被分析試料の定量化に影響を及ぼすことがなくなる。同位体比によって濃度の直接測定が確立されており、偏りのない濃度が実現される。この方法では、校正曲線の実行および正確な濃度の決定を可能とすることなく、未知のイオン強度および組成をもつ未知のサンプルを計測器内に配置させることが可能である。これらの濃度は、計測器のイオン強度、サンプルマトリックス組成および強度変動と無関係である。

この例では、関心対象の元素について元素形態および種分析された形態の両者をタグ付けできるだけの十分な速度で形成および平衡化を可能にするための、非錯体形状をした同位体のスパイク処理を示している。図５では、天然存在比の天然銅を表している。天然銅は、たとえば、Ｃｕ−６３およびＣｕ−６５がそれぞれ６９．０９％と３０．９１％である比を有している。図５では、この比を希釈電気めっき溶液内で観察することができる。図５は天然比を示すＣｕの単一荷電イオンを表しており、一方図６は濃縮済みＣｕ−６５による動的スパイク処理後のＣｕイオンを表している。図６では、変更された比が、９５％濃縮の分離Ｃｕ−６５同位体を既知量添加することによって希釈硝酸溶液から生成されている。この変更比は、天然同位体組成の希釈めっき溶液とＣｕ−６５（９５％濃縮）の同位体濃縮済み溶液との混合によって作成される。ここで、この新たな比を用いて、元の溶液内での天然銅の濃度を決定することができる。このデータは、上述しためっき溶液び希釈溶液に関して作成される。

この比を用いて、銅の濃度は、インプロセス同位体希釈質量分析法によって、校正曲線を使用することなくかつフロー処理ストリーム内の直接混合で決定することが可能である。同時に図４から、めっき溶液から作成されると共に、本処理のフィードバック制御のために使用可能な主要なめっき構造のうちの１つとすることがある質量／電荷３５７の近傍を中心とする化学種も動的にスパイク処理される。図７は、フローストリームにおいて動的にオンラインで形成される硫酸塩水溶液から形成された錯体化学種のうちの１つを表している。このことは、質量／電荷３５７の近傍に位置する図４の錯体に対応している。これらの化学種の各々は、この動的タグ付け手順において同時にタグ付けを受ける。元素および化学種の各々に対する定量的計測は、同様の動的スパイク処理手順内で同様の方式で定量化可能である。

図７では、個々の天然同位体化学種を表示している。これは錯体化学種であるため、この分子内の２つの重い元素（それぞれＣｕ及びＳ）の支配的な同位体によって生成される数学的に予測可能なパターンが存在する。この化学種の化学式は、Ｃｕ_２Ｈ_５Ｏ_１０Ｓ_２ ^±である。銅には２つの安定同位体があり、またイオウには支配的な同位体２つを伴う４つの同位体（Ｓ−３２、９５．０２％；Ｓ−３３、０．７５％；Ｓ−３４、４．２１％およびＳ−３６、０．０２％）があるため、一意のパターンが同定可能である。図７は、この銅硫酸溶液内のこの硫酸銅化学種に関して観察される天然パターンの計測値を示している。

この化学種の天然同位体パターンに対する理論的パターンを計算し、図８に示している。このパターンは、図７に示した同位体パターンと本質的に同じである。最小質量の同位体化学種では、ｍ／ｚ３５５の近傍において、理論値３５４．７９１６原子質量単位（ａ．ｍ．ｕ．）と測定値３５４．７９２２原子質量単位（ａ．ｍ．ｕ．）が一致する。

同位体パターンは、化学種を同定するが、その定量化は行わない。親元素から同時に観察される複数の脆弱な化学種の定量化は、従来技術では示されたことがない。従来の校正手段を用いたこの化学種の定量化は、この化学種をこの溶液内に排他的に作成し、この従来の計測を実施する方法が存在しない限り、実現することができない。本発明は、合成したり単離したりするにはデリケート過ぎるような一意の脆弱な化学種を定量化する方法、並びにこうした定量化を多くの別の定量的同定と同時に実施する方法を見いだしている。

動的な化学種スパイク処理の方法は、参照により本明細書に組み込むものとする特許に記載されている。この特許の改良点は、無機化学種および複数の化学種の動的スパイク処理とこれらの化学種の定量的同定との同時実行である。

図９では、同位体濃縮済み化学種はＣｕ_２Ｈ_５Ｏ_１０Ｓ_２ ^±の分子形態であり、ここで、組み込まれかつこの化学種パターンを正規のパターンからシフトさせている濃縮済み同位体は、一意の分離された同位体濃縮済み化学種を担う濃縮済みの組み込みＣｕ−６５を強調表示している。

このケースでは、無機イオンと複数の化学種の両者が、オンラインおよびほぼリアルタイムのインプロセスで動的にスパイク処理されている。これは、目標とする被分析試料に対する既知の分子形態を用いて単一の化学種が同位体スパイク処理を受けている上述の方法からの１つの進展となっている。ここで、このスパイク処理は動的であり、かつ溶液の複雑性と合致している。すべての形態を、添加される既知の同位体濃度、並びに既知量の当該同位体溶液と比較することが可能である。複数の化学種に対してこれまでのＩＤＭＳ法およびＳＩＤＭＳ法を使用することによって、溶液内に存在する元素および化学種を同時に定量的に決定することが可能となる。この方法では、２つの新規の態様が定量的同定に導入される。動的なスパイク処理、並びに脆弱な化学種を定量化する能力であり、これらは従来の校正方法を使用したのでは知ることができない。

第２の方法では、特定の化合物からすでに人為的に形成され、かつ溶液に添加した際に上述したＳＩＤＭＳおよびＩＰＭＳの同じ能力を生み出す化学種によってサンプル溶液をスパイク処理することが不可欠である。これらによって、インプロセス溶液内の被分析試料化学種に対するインプロセスまたはオンラインの種分析同位体希釈質量分析法（ＳＩＤＭＳ）が可能となる。アクセラレータ、サプレッサおよびリガンドの標識化学種などの同位体で標識した化学種は、これらの同位体濃縮済みの分子および錯体形態を用いて定性的かつ定量的に決定される。

同位体インプロセス解析によってさらに、より長い距離にわたるサンプルの輸送が可能となる。このことは、遠隔のソースにあるサンプルにスパイク処理すること、これによって輸送中に溶液構成要素が変化し、処理液の被分析試料の計測に誤差が生じるのを防止することによって達成される。サンプルを輸送前にソースの位置で即座にスパイク処理した時点で、サンプルは、ロスおよび化学種転移のために結果に偏りを生じないように輸送中の変質に強くなる。通常は、吸着やイオン交換などの配管壁からのロスや、サンプルの輸送が不完全であると、計測に偏りや誤差が生じることになる。これらの偏りは輸送の前に遠隔箇所でスパイク処理することによって回避される。関心対象の被分析試料の濃縮済みの同位体で標識した試料によってスパイク処理した後では、ＳＩＤＭＳおよびＩＰＭＳを用いたサンプル分析が輸送中に生じるロスに影響を受けることがない。その比は一定のままであり、輸送中のロスにより偏ることがない。さらに、輸送中に生じる可能性がある化学種の転移は分析されたときに標識された副産物として検出されており、また下位化学種はタグ付けされた化学種として同定可能である。化学種のタグ付けは、動的処理、または別々に実施され且つスパイク処理されてインプロセス溶液にされる合成方式のいずれか、あるいはこれらの両者によって実施される。

図１０は、（Ｃ_６Ｈ_１５Ｓ_４Ｏ_６）^＋という一定の化学式の導出に使用することができるｂｉｓ（３−スルホプロピル）ジスルフィドの特有の同位体パターンを表している。このパターンのピークの比は、人為的に作成した濃縮済み標準スパイク、およびＩＰＭＳによって定量化したｂｉｓ（３−スルホプロピル）ジスルフィドを用いて変化させることが可能である。

従来の校正曲線と異なり濃縮済み同位体のインプロセス添加を使用する校正によって、イオン化ソース、サンプルハンドリングハードウェアおよび質量分析器を含め主要なすべての構成要素を含む計測システムの安定を要求せずに済む能力が提供される。ここで、このことはイオン源の変動、質量分析器の変動および計測器オートメーションの変動を許容する長期的な定量評価を用いることによって例証される。図１１はエレクトロスプレー質量分析器の１２時間動作を、Ｃｕ、ＮｉおよびＺｎの定量化に関する従来の校正曲線と一緒に表している。

図１１は、時間の経過に従った質量分析器の質量分析の通常のドリフトを示している。このケースでは、その計測器を先ず校正し、次いでこの計測器を再校正を行わずに１２時間使用している。この例では、錯体分析ツールに通常見られる変動のためにこの同じ時間間隔にわたって、ＣｕおよびＮｉは上に１５％だけドリフトし、またＺｎは下に１０％だけドリフトしている。

この同じ時間間隔にわたって校正方法として同位体比が使用可能であるような同位体スパイクのインプロセスの添加を使用することによって、Ｃｕ、ＮｉおよびＺｎの定量化のためにＩＰＭＳを使用するエレクトロスプレー質量分析器の１２時間動作を表した図１２は、計測統計限界内における安定性を示すと共に、計測器がドリフトしたとしても一貫した事実上同一の濃度を返している。このシステムによって計測器は、濃度を確定させるために同位体比を計測する一方で、その絶対強度がドリフトや変化を続けることが許容される。この方法によれば、従来の校正曲線計測を別に使用する必要がない。さらに、別の校正手順が全く存在せず、また各計測は元素、化学種および／または分子の濃度の直接測定となる。

質量分析器の強度ドリフトの定量化への影響がＩＰＭＳによって如何に低減または本質的に排除されるかの別の例を含めている。インプロセス同位体計測を使用した直接分析によれば、ソースが変動、またさらに計測器の変動が計測器の定量化にほとんどあるいは全く影響を及ぼさないため、エレクトロスプレーなどのより安定でないイオン源の使用が可能となる。さらに、信号強度の絶対的変化を通常は生じさせることになるような、バルブの切り替えやトラップされた気泡の存在など、サンプルに対する計測器操作はその計測器の確度に影響を及ぼすことがない。これを図１３に示している。図１３は、サンプルストリーム内の気泡によって引き起こされる可能性が最も大きく、信号の最大８０％の減少並びに激しい計測器信号の不安定性を生じさせる銅信号の不安定性を表している。実際のサンプル導入は、従来の校正手段により決定した濃度である１０ｐｐｂの銅濃度としている。

この図では、銅はバルブおよび溶液操作の間に計測される。このケースでは、一連の気泡が計測器内に入って計測器へのサンプル導入を遮断し、これによって総イオン強度の大幅な変動および周期的な減少が生じている。これらの遮断は、イオン化ソースおよび質量分析器、並びに計測の全体的な安定性に影響を及ぼす。こうなると通常は、定量的計測を実現することが不可能となる。幾つかの点における信号の低下は８０％の信号強度低下を超えている。

図１３に示した変動は、この例では１０ｐｐｂの銅の定量的計測としてＩＰＭＳを使用した場合に最小化される。

図１４は、気泡によって引き起こされる可能性が最も大きい銅信号の不安定性が、１０ｐｐｂの銅の計測を定量化するためにＩＰＭＳを使用することによって劇的に減少することを表している。ここで、この比は、質量分析器のピーク高またはピーク面積によって計算したものであり、気泡の存在によって生じる偏差は２０％未満まで低下している。図１４は、計測を定量化し、かつ計測器および溶液処理ノイズの影響を本質的に排除するために同位体比を用いている１０ｐｐｂの銅に関する同じ定量的データを表している。

本発明はさらに、これらの計測を実行するために事前の分離が全く不要である点において従来技術と異なっている。この方法では、元素、化学種および有機成分などの複数の被分析試料の直接分析を、事前に分離させることなく一緒にかつ同時に実施している。これによって、単一の計測で化学処理法に影響を及ぼすすべての構成要素の相関が可能となる。

計測器の飛行時間セクションによって、前記溶液内で溶解したポリマーを定量化し、特性決定しかつポリマー分解を監視するために必要となる質量分解能が提供される。図１５は、銅めっき溶液内で「サプレッサ」として使用されるポリマーの分子量分布を強調したスペクトルを表している。図１５は、３６００ＭＷのポリエチレングリコールサプレッサのＩＰ−ＡＰＩ−ＭＳスペクトルを表している。

しかし、質量スペクトルウィンドウｍ／ｚ＝４７５〜７００（図１５）は、ポリエチレングリコールポリマーから得られると期待されるような４４．０ａ．ｍ．ｕ．だけ離間されたピークからなるパターンを表していないが、均等の間隔としたピークの様相となっている。ナトリウム付加物を伴う図１６のＰＥＧ溶液に関するこれらのスペクトルを示す別の分析は、ピークの一連の分布が均等な間隔によって分割されたものとして明瞭化することができる。

この同じポリマーの主体と共に既知の濃度の異なる分子量のポリマーを使用すること、または異なる末端族を有する既知の濃度のポリマーを使用することによって、一連のピークが考察中のポリマーのピークから若干シフトすることになる。内部標準ポリマーの濃度は既知であり、２つのポリマーの間の関係は前もって実験的に確定されているため、未知のポリマーの濃度を決定することができる。この技法を使用すると、関心対象のポリマーの定量化と、ピークの高さが内部標準ポリマーを基準にして低下した際にポリマーが分解を開始する時点の特定と、の両方を行うことができる。この技法を、３６００の平均分子量を有するＰＥＧの質量スペクトルが、５５０の平均分子量およびメトキシドＭｅ末端族を有するＰＥＧの内部標準薬と混合されている次の図１７に表している。ここで、ｚ＝＋５族は、内部標準ＰＥＧ−Ｍｅ−５５０から近傍のピークを表すように拡張されている。

例
酸銅めっき溶液の一例を考慮する。
組成 ｐｐｍ単位での量の範囲
Ｃｕ^２＋（ＣｕＳＯ_４から） １０〜２０，０００
Ｃｌ⁻（ＨＣｌから） ４０〜１６０
有機添加剤（１以上）
レベラー（ポリアルキレンイミンなど） １〜５０
アクセラレータ（スルホスルフォン酸塩など） １０〜５０
サプレッサ（ポリエーテル添加剤など） １０〜１０００
さらに、この溶液は不純物を含むことがあり得る。

本発明は、めっき溶液を所望の化学範囲内に維持することを容易にする。

開示の都合上、電気めっき処理法で利用されるインプロセス溶液での利用に重点を置いているが、本発明はこれに限定されるものではなく、また多くの別の溶液分析で有利に利用することができることを理解されたい。たとえば、本発明は原子炉処理冷却水、飲料水、あるいは環境目的の監視用水に関連して利用されることがあり得る。

原子炉処理冷却水では、１０ｎｇ／ｇや多くの場合に１０ｐｇ／ｇ程度の低いレベルでの金属および錯体イオンの維持、またときには低下は、原子炉冷却水において必須である。中性子束に対する曝露によって、中性子の吸着並びに放射性元素の変換が生じる。幾つかの化学種ではさらに、冷却系の幾つかの重要な構成要素に対する腐食や誤動作を生じさせると共に、冷却系の濃度は、冷却水の、信頼できる使用、洗浄および環境廃棄の際に重要となる。これらのパラメータをオンラインでかつほぼリアルタイムで監視することは、これらの系に対する補正および最適化、並びに冷却系や排出箇所の高価な修復の回避にとって重要である。

飲料水や飲用に適した水を含む物質は、特定された国内の優先的ニーズを満たすためにリアルタイムの監視が必須であるような別の重要分野における別の例である。こうしたサンプルでは一般に、希釈は必要ではない。最近の特定された状況のうちの１つは、健康に関してよく知られている汚染物が監視されるのみならず、水中に意図的に入れられた毒物が高速レスポンスで監視される。全世界にわたる水道の分配系は一般に、この分配系への直接的な化学的介入に対して無防備である。建物または団地またはホテルまたはリゾートまたは政府施設は潜在的な標的である。今の時点の監視は、分配系において毎年１回から６回程度しか実施されておらず、この分配系中心施設から下流の結果は下水の漏れや別の天然存在比しか監視しておらず、またリアルタイムで毒性材料が監視されておらず、また故意の汚染を取り込んでいない。あるゆる蛇口が、テロリストや精神が不安定な個人やその集団によって誘導されたバックプレッシャを受ける潜在的な侵入点となる。無機物、有機物、有機金属、錯体化学種、並びにバクテリアおよびウイルス薬剤を同時に含む３００以上の一般化合物に対するリアルタイム計測を、リアルタイム計測器ベースのシステムで提供することが可能である。元素並びに化学種の単純で高度な計測は、特定の化学種の毒性がより高度でない計測器によって分析される金属イオンと比べて毒性の大きさが６桁大きいことがある場合に必要となる。このタイプの多くの化学種は、環境および医学の文献に見られる。これらの材料のすべてを同時かつ高い確度および速度で検出することを可能とさせる分解能を備えた、２から４５，０００ａ．ｍ．ｕ．の質量に関する検出能力を有する計測器があることが望ましい。分析検出における妥協を伴うことなく複数の箇所から計測器まで輸送することによって、計測器システムの別の一意の自動化属性のうちの多くを占めるような有効性を提供することが可能である。この保護監視システムは自動化システムとしてのみ実用可能となる。このシステムは、１日２４時間および延長した時間期間にわたって機能しなければならず、さらに多種多様な給水系で一意的とすることがある高性能の分析アルゴリズム法を用いて、一連の統制検査を反復して生成しかつその結果を確認しなければならない。これらの属性のすべてはさらに、そのソースおよび最終生成物が同じ属性を有するので、別の消耗材内の水の含有にも当てはまる。

同様に、本発明によれば、汚染、修復および法的要件の遵守を監視するために、液体に関する環境評価を提供することができる。

本発明によって、処理液の複数の被分析試料に対するインプロセス自動分析および特性決定のための有効な方法および関連する装置が提供されることを理解されたい。

したがって、本発明によって、処理液内の化学的被分析試料を分析するための有効な自動化方法および装置が提供されることを理解されたい。これはインプロセスで利用することができるので有利となり得る。本発明は、分析するサンプルをその中から採取した容器の位置またはその近傍における処理液の分析を容易にするのみならず、分析のために溶液サンプルを遠隔箇所まで、好ましくは、輸送中におけるサンプルの望ましくない変化が影響を及ぼさないように前処理をした後に、送達することを容易にしている。

本明細書には具体的な実施形態を例示を目的として記載しているが、添付の特許請求の範囲の規定に従って本発明を逸脱することなく、その詳細に関する多くの変形を実施することができることは当業者には明らかであろう。

本発明の方法の一形態を示す模式図である。 完全な試薬監視を利用する本発明の装置の一形態を示すフローチャートである。 フィードバック制御を有する本発明の装置の一形態を示すフローチャートである。 硫酸銅および硫酸によって形成される錯体を表している本発明による化学種同定に関して質量／電荷対振幅をプロットした図である。 希釈電気めっき溶液内で観察される天然銅比を示す図である。 天然同位体組成の希釈めっき溶液とＣｕ−６５に関する同位体濃縮済み溶液とを混合することによって生成される変更比を示す図である。 硫酸銅溶液内で計測した銅錯体化学種に関する天然同位体パターンを示す図である。 硫酸塩溶液内に銅化学種の溶液を有する化学種の支配的なイオンの理論的パターンを、銅およびイオウの主要な同位体を考慮して示す図である。 組み込まれかつこの化学種パターンを濃縮済み銅−６５を組み込んだ化学種の正規のパターンからシフトさせている濃縮済み同位体を表す同位体濃縮済み化学種を表しており、さらに濃縮済み同位体が組み込まれる場所が示されている図である。 ある特定のジスルフィドの特有の同位体パターン、ｂｉｓ（３−スルホプロピル）ジスルフィドを示す図である。 ニッケル、銅および亜鉛を定量化するためのエレクトロスプレー質量分析器の１２時間動作と従来の校正曲線との比較を示す図である。 銅、ニッケルおよび亜鉛の定量化のためのＩＰＭＳを使用しているエレクトロスプレー質量分析器の１２時間動作を示す図である。 サンプルストリーム内の気泡によって生ずる可能性が最も高い銅信号の不安定性を示す図である。 銅の計測の定量化のためにＩＰＭＳを使用することによって気泡によって生ずる可能性が最も高い銅信号の不安定性が低下されることを示す図である。 ポリエチレングリコールのＩＰ ＡＰＩ−ＭＳスペクトルを示す図である。 ナトリウム添加物によって形成されるポリエチレングリコール上の多重電荷に関して振幅対質量／電荷をプロットした図である。 ＰＥＧ３６００とナトリウムイオンを陽イオン付加物として使用する内部標準ＰＥＧ−Ｍｅ−５５０との混合物に関する振幅対質量／電荷の質量分析器プロット図である。

Claims (100)

1. 処理液の複数の被分析試料の直接自動分析の方法であって、
   複数の前記被分析試料を含む前記処理液のサンプルを提供するステップと、
   分析しようとする前記複数の被分析試料の各々の濃縮済み同位体スパイクを前記処理液サンプルと混和させ、これによって前記濃縮済み比の同位体と天然存在比の分析しようとする各被分析試料との混和を達成するステップと、
   前記スパイクからイオンを生成させるステップと、
   前記各被分析試料の同定および量を決定するために前記イオンを質量分析器に導入するステップと、
   前記情報をマイクロプロセッサに伝達するステップと、
   を含む方法。
2. こうした分析を実質的にリアルタイムで達成するステップを含む請求項１に記載の方法。
3. 前記マイクロプロセッサを利用して、イオンへの前記変換および前記質量分析器を制御するステップを含む請求項１に記載の方法。
4. 電気めっき処理で使用される前記処理液内で前記方法を利用するステップを含む請求項１に記載の方法。
5. 半導体ウェハを製造する前記電気めっき処理を含む請求項４に記載の方法。
6. 校正曲線の使用を必要とせずに前記方法を実行するステップを含む請求項４に記載の方法。
7. 工業化学処理法から取得した処理液サンプルに関して前記方法を利用するステップを含む請求項１に記載の方法。
8. こうした方法で使用可能な試薬溶液を分析するために前記方法を利用するステップを含む請求項４に記載の方法。
9. 前記処理液内への前記試薬溶液の導入前に前記方法を利用するステップを含む請求項８に記載の方法。
10. 前記被分析試料の前記処理液への添加を実施すべきか否かを前記マイクロプロセッサによって判定し、かつこうした添加を実施する場合にこうした操作を起動させるための信号を出力するステップを含む請求項１に記載の方法。
11. 前記質量分析器として高分解能の質量分析器を利用するステップを含む請求項１に記載の方法。
12. 前記イオンを大気圧イオン化インタフェースによって生成させるステップを含む請求項１に記載の方法。
13. 前記大気圧イオン化インタフェースとしてエレクトロスプレーインタフェースを利用するステップを含む請求項１に記載の方法。
14. 前記エレクトロスプレーインタフェース内で正イオン用の第１の細管および負イオン用の第２の細管を利用するステップを含む請求項１３に記載の方法。
15. 前記第１の細管および前記第２の細管を異なる時点で利用するステップを含む請求項１４に記載の方法。
16. 前記分析を前記処理液から遠隔の箇所で達成するステップを含む請求項１に記載の方法。
17. 前記遠隔箇所への前記サンプルの送達の前に、前記サンプルへの前記濃縮済み同位体スパイクの導入を達成するステップを含む請求項１６に記載の方法。
18. 水である処理液に対して前記方法を利用するステップを含む請求項１に記載の方法。
19. 原子炉冷却水である処理液に対して前記方法を利用するステップを含む請求項６に記載の方法。
20. 前記分析を達成する前に、前記サンプルを希釈するステップを含む請求項１に記載の方法。
21. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルに少なくとも１つの試薬を添加するステップを含む請求項１に記載の方法。
22. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルに少なくとも１つの標準薬を添加するステップを含む請求項１に記載の方法。
23. 前記方法によってポリマー劣化生成物を分析するステップを含む請求項２２に記載の方法。
24. 所定量の前記濃縮済み同位体スパイクを前記処理液内に導入するステップを含む請求項１に記載の方法。
25. 質量分析器ドリフトを補償することなく前記分析を実行するステップを含む請求項１に記載の方法。
26. 被分析試料およびその劣化生成物を前記方法によって分析するステップを含む請求項２２に記載の方法。
27. 処理液の複数の被分析試料の直接自動分析の方法であって、
    複数の前記被分析試料を含む前記処理液のサンプルを提供するステップと、
    分析しようとする前記複数の被分析試料の各々の内部標準薬を前記処理液サンプルと混和させ、これによって標準薬と前記分析しようとする被分析試料との混和を達成するステップと、
    前記混和からイオンを生成させるステップと、
    前記各被分析試料の同定および量を決定するために前記イオンを質量分析器に導入するステップと、
    前記情報をマイクロプロセッサに伝達するステップと、
    を含む方法。
28. イオン化処理法で分析しようとする前記被分析試料と同じ挙動となるように、前記各内部標準薬を、分析しようとするその関連する前記被分析試料と分子量が異なるが、分析しようとする前記被分析試料と化学的および物理的に十分に類似するように提供するステップを含む請求項２７に記載の方法。
29. 分析しようとする被分析試料の前記定量化が、前記内部標準薬と分析しようとする被分析試料とのピーク比を計測することによって実現されている請求項２７に記載の方法。
30. 処理液の複数の被分析試料の直接自動分析の方法であって、
    複数の前記被分析試料を含む前記処理液のサンプルを提供するステップと、
    前記サンプル内において、分析しようとする前記複数の被分析試料の各々の濃縮済み同位体スパイクを前記処理液サンプルと混和させ、これにより前記濃縮済み比の同位体と天然存在比の分析しようとする各被分析試料との混和を達成するステップと、
    前記スパイクからイオンを生成させ、かつ前記イオンに対して前記分析を達成するステップと、
    前記分析を実質的にリアルタイムで完了するステップと、
    を含む方法。
31. 前記マイクロプロセッサを利用して、イオンへの前記変換および前記質量分析器を制御するステップを含む請求項３０に記載の方法。
32. 電気めっき処理で使用される前記処理液内で前記方法を利用するステップを含む請求項３０に記載の方法。
33. 前記電気めっき処理を用いて半導体ウェハを製造するステップを含む請求項３２に記載の方法。
34. 校正曲線の使用を必要とせずに前記方法を実行するステップを含む請求項３２に記載の方法。
35. 工業化学処理法から取得した処理液サンプルに関して前記方法を利用するステップを含む請求項３０に記載の方法。
36. 電気めっき処理で使用可能な試薬溶液を分析するために前記方法を利用するステップを含む請求項３２に記載の方法。
37. 前記試薬溶液を分析するために、前記処理液内への前記試薬溶液の導入前に前記方法を利用するステップを含む請求項３６に記載の方法。
38. 前記被分析試料の前記処理液への添加を実施すべきか否かを前記マイクロプロセッサによって判定するステップと、
    こうした添加を実施する場合にこうした操作を起動させるための信号を出力するステップと、
    を含む請求項３１に記載の方法。
39. 前記イオンの前記分析を達成する際に高分解能の質量分析器を利用するステップを含む請求項３０に記載の方法。
40. 前記イオンを大気圧イオン化インタフェースによって生成させるステップを含む請求項３９に記載の方法。
41. 前記大気圧イオン化インタフェースとしてエレクトロスプレーインタフェースを利用するステップを含む請求項４０に記載の方法。
42. 前記エレクトロスプレーインタフェース内で正イオン用の第１の細管および負イオン用の第２の細管を利用するステップを含む請求項４１に記載の方法。
43. 前記処理の間に、前記第１の細管および前記第２の細管を異なる時点で利用するステップを含む請求項４２に記載の方法。
44. 前記分析を前記処理液から遠隔の箇所で達成するステップを含む請求項３０に記載の方法。
45. 前記遠隔箇所への前記サンプルの送達の前に、前記サンプルへの前記濃縮済み同位体スパイクの導入を達成するステップを含む請求項４４に記載の方法。
46. 水である処理液に対して前記方法を利用するステップを含む請求項３０に記載の方法。
47. 原子炉冷却水である処理液に対して前記方法を利用するステップを含む請求項３０に記載の方法。
48. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルを希釈するステップを含む請求項３０に記載の方法。
49. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルに少なくとも１つの試薬を添加するステップを含む請求項３０に記載の方法。
50. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルに少なくとも１つの標準薬を添加するステップを含む請求項３０に記載の方法。
51. 所定量の前記濃縮済み同位体スパイクを前記処理液内に導入するステップを含む請求項３０に記載の方法。
52. 前記分析を計測器ドリフトを補償することなく実行するステップを含む請求項３０に記載の方法。
53. 処理液の複数の被分析試料の直接自動分析の方法であって、
    複数の前記被分析試料を含む前記処理液のサンプルを提供するステップと、
    前記サンプル内にスパイク状の化学種を生成させるために、前記処理液内に濃縮済み同位体イオンを導入し、これにより前記サンプル内の前記被分析試料との錯体形成を達成させるステップと、
    前記スパイクからイオンを生成させるステップと、
    前記各被分析試料の同定および量を決定するために前記イオンを質量分析器に導入するステップと、
    前記情報をマイクロプロセッサに伝達するステップと、
    を含む方法。
54. 前記複数の被分析試料は、前記分析の前に前記処理液内に存在することが知られていない被分析試料を含んでいる請求項５３に記載の方法。
55. 前記被分析試料は、外部で合成しかつ単離するには不安定過ぎる被分析試料を含んでいる請求項５３に記載の方法。
56. 前記方法を利用して脆弱な被分析試料の断片を分析するステップを含む請求項５５に記載の方法。
57. 前記サンプル内で安定な化学種の形成を可能にするために前記サンプル内に同位体濃縮済みスパイクを導入するステップを含む請求項５３に記載の方法。
58. こうした分析を実質的にリアルタイムで達成するステップを含む請求項５３に記載の方法。
59. 前記マイクロプロセッサを利用して、イオンへの前記変換および前記質量分析器を制御するステップを含む請求項５３に記載の方法。
60. 電気めっき処理で使用される前記処理液内で前記方法を利用するステップを含む請求項５３に記載の方法。
61. 半導体ウェハを製造する前記電気めっき工程を含む請求項５９に記載の方法。
62. 工業化学処理法から取得した処理液サンプルに関して前記方法を利用するステップを含む請求項５３に記載の方法。
63. こうした方法で使用可能な試薬溶液を分析するために前記方法を利用するステップを含む請求項５９に記載の方法。
64. 前記処理液内への前記試薬溶液の導入前に前記方法を利用するステップを含む請求項６３に記載の方法。
65. 前記被分析試料の前記処理液への添加を実施すべきか否かを前記マイクロプロセッサによって判定し、かつこうした添加を実施する場合にこうした操作を起動させるための信号を出力するステップを含む請求項５３に記載の方法。
66. 前記質量分析器として高分解能の質量分析器を利用するステップを含む請求項５３に記載の方法。
67. 前記イオンを大気圧イオン化インタフェースによって生成させるステップを含む請求項５３に記載の方法。
68. 前記大気圧イオン化インタフェースとしてエレクトロスプレーインタフェースを利用するステップを含む請求項５３に記載の方法。
69. 前記エレクトロスプレーインタフェース内で正イオン用の第１の細管および負イオン用の第２の細管を利用するステップを含む請求項６８に記載の方法。
70. 前記第１の細管および前記第２の細管を異なる時点で利用するステップを含む請求項６９に記載の方法。
71. 前記分析を前記処理液から遠隔の箇所で達成するステップを含む請求項５３に記載の方法。
72. 前記遠隔箇所への前記サンプルの送達の前に、前記サンプル内への前記非錯体濃縮済み同位体スパイクの導入を達成するステップを含む請求項７１に記載の方法。
73. 水である処理液に対して前記方法を利用するステップを含む請求項５３に記載の方法。
74. 原子炉冷却水である処理液に対して前記方法を利用するステップを含む請求項６１に記載の方法。
75. 前記分析を達成する前に前記サンプルを希釈するステップを含む請求項５３に記載の方法。
76. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルに少なくとも１つの試薬を添加するステップを含む請求項５３に記載の方法。
77. 前記分析を達成する前に、前記処理液サンプルに少なくとも１つの標準薬を添加するステップを含む請求項５３に記載の方法。
78. 前記方法によってポリマー劣化生成物を分析するステップを含む請求項７７に記載の方法。
79. 前記処理液内に所定の量の前記非錯体の濃縮済み同位体スパイクを導入するステップを含む請求項５３に記載の方法。
80. 質量分析器ドリフトを補償することなく前記分析を実行するステップを含む請求項５３に記載の方法。
81. 処理液の複数の被分析試料を直接自動分析するための装置であって、
    前記処理液のサンプルを取得するためのサンプル抽出器と、
    前記サンプル内に導入するための被分析試料の少なくとも１つのソースと、
    分析しようとする前記被分析試料の各々に対する濃縮済み同位体スパイクのソースであって、サンプル内にこれを導入し、濃縮済み比の同位体と分析しようとする天然存在比の各被分析試料との混和を得るためのソースと、
    前記スパイクからイオンを生成させるためのイオン化装置と、
    前記イオンを受け取り、前記各被分析試料の同定および量を決定し、これらに関する情報を含んだ応答信号を送出するための質量分析器と、
    前記質量分析器の信号を受信するためのマイクロプロセッサと、
    を備える装置。
82. 前記マイクロプロセッサが、前記サンプル抽出器、前記イオン化装置および前記質量分析器の動作を制御するように構築されている請求項８１に記載の装置。
83. 前記マイクロプロセッサが、処理試薬の前記処理液への送達を制御するように構築されている請求項８２に記載の装置。
84. 前記サンプル抽出器が、分析のために処理試薬を除去するように構築されている請求項８１に記載の装置。
85. 希釈液体を前記サンプルに送達するように構築された希釈液体のソースを含む請求項８１に記載の装置。
86. 前記分析を実質的にリアルタイムで達成するように構築されている請求項８１に記載の装置。
87. 前記マイクロプロセッサは、電気めっき処理で利用される複数の被分析試料の前記直接自動分析を達成するように構築されている請求項８１に記載の装置。
88. 半導体ウェハの電気めっき製造に利用される処理液を分析するように構築されている請求項８７に記載の装置。
89. 前記分析を校正曲線の使用を必要とせずに達成するように構築されている請求項８１に記載の装置。
90. 前記試薬溶液を処理液が入った浴内に導入する前に前記試薬溶液分析を達成するように構築されている請求項８４に記載の装置。
91. 前記質量分析器は高分解能の質量分析器である請求項８１に記載の装置。
92. 前記イオン化装置は大気圧イオン化インタフェースである請求項８１に記載の装置。
93. 前記大気圧イオン化インタフェースはエレクトロスプレーインタフェースである請求項９２に記載の装置。
94. 前記エレクトロスプレーインタフェースが、その内部に正イオンを通過させるための第１の細管と、その内部に負イオンを通過させるための第２の細管と、を有している請求項９３に記載の装置。
95. 前記エレクトロスプレーインタフェースが、正イオンと負イオンが前記質量分析器に同時に送られないように前記第１の細管および前記第２の細管を異なる時点で利用するように構築されている請求項９４に記載の装置。
96. 前記処理液から遠隔箇所に配置されている請求項８１に記載の装置。
97. 前記濃縮済み同位体スパイクのソースが、前記遠隔箇所への前記サンプルの送達の前に前記濃縮済み同位体スパイクを前記サンプル内に導入するように構築されている請求項９６に記載の装置。
98. 水である処理液を分析するように構築されている請求項８１に記載の装置。
99. 原子炉冷却水である処理液を分析するように構築されている請求項８１に記載の装置。
100. 前記マイクロプロセッサが、前記分析を質量分析器ドリフトを補償することなく実行するように構築されている請求項８１に記載の装置。

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